WAINZUA 45mg soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Wainzua 45 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține eplontersen 45 mg (sub formă de eplontersen sodic) în 0,8 ml de soluție.

Fiecare ml conține eplontersen 56 mg (sub formă de eplontersen sodic).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede, incoloră până la galben (pH aproximativ 7,4 și osmolalitate 250 - 330 mOsm/kg).

Wainzua este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (Hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie în stadiul 1 sau stadiul 2.

Tratamentul trebuie prescris și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu amiloidoză ereditară mediată de transtiretină.

Doza recomandată de eplontersen este de 45 mg, administrată o dată pe lună.

La pacienții tratați cu Wainzua se recomandă suplimentar vitamina A în doză de aproximativ 2500 UI, fără a depăși 3000 UI pe zi (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie inițiat cât mai precoce după debutul simptomelor (vezi pct. 5.1).

Continuarea tratamentului la pacienții a căror boală progresează la polineuropatie în stadiul 3 reprezintă decizia medicului, pe baza evaluării generale a beneficiului și a riscului.

Dacă este omisă o doză de Wainzua, atunci următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Administrarea trebuie reluată la intervale lunare de la data ultimei doze; nu trebuie administrată o doză dublă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata filtrării glomerulare estimată [RFGe] ≥ 45 până la < 90 ml/min/1,73 m2). Eplontersen nu a fost studiat la pacienți cu RFGe < 45 ml/min/1,73 m2 sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2) și trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Eplontersen nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă și trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu transplant hepatic

Siguranța și eficacitatea Wainzua nu au fost evaluate la pacienți cărora li se efectuează transplant hepatic. Nu sunt disponibile date.

Siguranța și eficacitatea Wainzua la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Wainzua se administrează subcutanat. Wainzua este disponibil într-un stilou injector (pen) preumplut, destinat pentru o singură utilizare.

Prima injecție administrată de pacient sau de persoana care are grijă de pacient trebuie să fie efectuată sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății, cu calificare adecvată. Pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacienți trebuie să fie instruiți pentru administrarea subcutanată a Wainzua.

Stiloul injector (pen-ul) preumplut trebuie scos din frigider cu cel puțin 30 de minute înainte de utilizare și trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare. Nu trebuie utilizate alte metode de încălzire.

Înainte de utilizare soluția trebuie inspectată vizual. Soluția trebuie să fie incoloră până la galben. Nu utilizați soluția care conține particule vizibile, prezintă aspect tulbure sau modificări de culoare vizibile înainte de administrare.

Dacă pacientul își administrează singur Wainzua, acesta trebuie injectat în abdomen sau regiunea superioară a coapsei. Dacă injecția este administrată de persoana care are grijă de pacient, poate fi utilizată și regiunea postero-superioară a brațului.

Wainzua nu trebuie injectat în zonele cutanate care prezintă echimoze, sensibilitate, eritem sau indurații, în zonele cu cicatrici sau leziuni, iar regiunea periombilicală trebuie evitată.

Instrucțiunile detaliate pentru administrare utilizând stiloul injector (pen-ul) preumplut sunt furnizate în 'Instrucțiuni pentru utilizare”.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Deficitul de vitamina A

Pe baza mecanismului de acțiune, se anticipează că Wainzua va reduce nivelurile plasmatice de vitamina A (retinol) sub valorile normale (vezi pct. 5.1). Nivelurile plasmatice ale vitaminei A aflate sub limita inferioară a valorilor normale trebuie corectate, și orice simptome sau semne oculare ale deficitului de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Wainzua.

Pacienții cărora li se administrează Wainzua trebuie să ia suplimente orale cu vitamina A în doză zilnică de aproximativ, dar fără a depăși, 2500 UI (femei) până la 3000 UI (bărbați), pentru a reduce riscul potențial de simptome oculare cauzate de deficitul de vitamină A. Se recomandă trimiterea pacientului la consult oftalmologic dacă apar simptome oculare sugestive pentru deficitul de vitamină

A, care include reducerea vederii nocturne sau cecitate nocturnă, xeroftalmie persistentă, inflamație oculară, inflamația sau ulcerația corneei, îngroșarea corneei sau perforația corneei.

În primele 60 de zile de sarcină, atât concentrațiile prea mari cât și cele prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie să fie exclusă înainte de inițierea tratamentului, iar femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). Dacă o femeie vrea să rămână gravidă, Wainzua și suplimentele cu vitamina A trebuie întrerupte, și concentrațiile plasmatice de vitamina A trebuie monitorizate pentru revenirea la valorile normale înainte de sarcină.

În cazul unei sarcini neplanificate, tratamentul cu Wainzua trebuie întrerupt. Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică al eplontersen (vezi pct. 5.2), deficitul de vitamina A poate să apară chiar și după oprirea tratamentului. Nu se pot face recomandări privind utilizarea în continuare, sau întreruperea suplimentelor cu vitamina A în primul trimestru al unei sarcini neplanificate. Dacă se continuă administrarea suplimentelor de vitamina A, doza zilnică nu trebuie să depășească 3000 UI pe zi, din cauza lipsei datelor care să susțină utilizarea unor doze mai mari. Ulterior, administrarea de suplimente cu vitamina A în doză de 2500 UI până la 3000 UI pe zi trebuie reluată în al doilea și al treilea trimestru, dacă valorile plasmatice ale vitaminei A nu au revenit încă la normal, din cauza riscului crescut de deficit de vitamina A în trimestrul al treilea.

Nu se cunoaște dacă suplimentarea aportului de vitamina A în sarcină va fi suficientă în prevenirea deficitului de vitamina A la gravida care continuă tratamentul cu Wainzua. Cu toate acestea este puțin probabil ca dozele suplimentare de vitamină A care depășesc 3000 UI pe zi pe durata sarcinii să poată corecta nivelurile plasmatice de retinol, din cauza mecanismului de acțiune a eplontersen, și pot fi dăunătoare pentru mamă și făt.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doza de 0,8 ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase.

Studiile in vitro arată că eplontersen nu este un substrat sau un inhibitor al transportorilor, nu interacționează cu medicamente legate puternic de proteinele plasmatice și nu este un inhibitor sau inductor al enzimelor sistemului CYP.

Wainzua va scădea nivelurile plasmatice de vitamina A, care este esențială în dezvoltarea normală a fătului. Nu se cunoaște dacă administrarea de suplimente de vitamină A va fi suficientă pentru a scădea riscul pentru făt (vezi pct. 4.4). Din acest motiv, sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea terapiei cu Wainzua, iar femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace.

Dacă o femeie vrea să rămână gravidă, Wainzua și suplimentele cu vitamina A trebuie întrerupte, și nivelurile plasmatice de vitamina A trebuie monitorizate pentru revenirea la valorile normale înainte de sarcină (vezi pct. 4.4). Nivelurile plasmatice de vitamină A se pot menține scăzute mai mult de 15 săptămâni după ultima doză de tratament.

Nu există date privind administrarea eplontersen la femeia gravidă. Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului teratogen potențial care rezultă din niveluri variabile ale vitaminei A, Wainzua nu trebuie utilizat în sarcină și la femeile de vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. În cazul unei sarcini, trebuie efectuată o monitorizare atentă a fătului și a statusului vitaminei A, în special în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaște dacă eplontersen sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat.

Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Wainzua, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există informații cu privire la efectele eplontersen asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte asupra fertilității la bărbat sau femeie (vezi pct. 5.3).

Eplontersen nu are niciun efect sau are efecte neglijabile asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse în timpul tratamentului cu eplontersen au fost scăderea nivelului de vitamină A (97% dintre pacienți) și vărsăturile (9% dintre pacienți).

Datele privind siguranța reflectă expunerea la Wainzua pentru 144 de pacienți cu polineuropatie cauzată de hATTR (hATTR-PN) randomizați la eplontersen și care au primit cel puțin o doză de eplontersen. 130 de pacienți au finalizat perioada de tratament cu eplontersen până în Săptămâna 85.

Durata medie a tratamentului a fost de 541 de zile (interval cuprins între 57 până la 582 de zile).

Enumerarea reacțiilor adverse respectă clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (SOC, sistem, organ, class). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, termenii preferați sunt prezentați în ordine descrescătoare a frecvenței și apoi în ordine descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență pentru reacțiile adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse raportate pentru Wainzua

Clasificarea MedDRA pe Reacția adversă Frecvența aparate, sisteme și organe

Tulburări gastro-intestinale Vărsături Frecvente

Eritem la locul de injectare Frecvente

Tulburări generale și la nivelul

Durere la locul de injectare Frecvente locului de administrare

Prurit la locul de injectare Frecvente

Investigații diagnostice Nivel redus al vitaminei A Foarte frecvente*

*Pe baza rezultatelor de laborator cu niveluri ale vitaminei A sub limita inferioară a intervalului de valori normale în timpul studiului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un tratament specific în supradozajul cu eplontersen. În cazul unui supradozaj, trebuie asigurat tratament medical de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX21.

Eplontersen este o oligonucleotidă antisens (OAS) de tip chimeric 2′-O-2-metoxietil conjugată cu

N-acetilgalactozamină (GalNAc), cu o structură centrală mixtă de legături internucleotidice de fosforotioat și fosfat diester. Conjugatul GalNAc permite eliberarea țintită a OAS în hepatocite.

Legătura selectivă dintre eplontersen și ARN-ul mesager (ARNm) al transtiretinei (TTR) din hepatocite determină degradarea ambelor tipuri de ARNm al TTR, atât a tipului mutant, cât și a tipului sălbatic (normal). Aceasta inhibă sinteza proteinei TTR la nivel hepatic, ceea ce are ca rezultat reducerea semnificativă a valorilor proteinei TTR de tip mutant și de tip sălbatic eliberate din ficat în circulație.

În studiul clinic realizat la pacienții cu hATTR-PN tratați cu eplontersen, reducerea concentrațiilor plasmatice de TTR a fost observată la prima evaluare (Săptămâna 5), iar concentrațiile TTR au continuat să scadă până în Săptămâna 35. Reducerea susținută a nivelului TTR a fost observată pe toată durata tratamentului (85 de săptămâni). Reducerea procentuală medie (DS) a concentrației plasmatice de TTR față de momentul inițial a fost 82,1% (11,7) în Săptămâna 35, 83,0% (10,4) în

Săptămâna 65 și 81,8% (13,4) în Săptămâna 85 în grupul tratat cu eplontersen. O reducere similară a concentrației plasmatice de TTR față de momentul inițial a fost observată indiferent de sex, rasă, vârstă, regiune geografică, greutate corporală, prezența cardiomiopatiei, tratamentul anterior, statusul mutației Val30Met, stadiul bolii și diagnosticul clinic de cardiomiopatie amiloidă familială la momentul inițial.

TTR este o proteină de transport pentru proteina 4 de legare a retinolului, care este transportorul principal al vitaminei A (retinol). Astfel, se anticipează că reducerea concentrației plasmatice a TTR să determine reducerea retinolului plasmatic până la un nivel sub limita inferioară a valorilor normale.

Eficacitatea și siguranța eplontersen au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis (NEURO-TTRansform), care a inclus în total 168 de pacienți adulți cu hATTR-NP. Pacienții au fost randomizați în raport 6:1 pentru a li se administra o injecție subcutanată cu eplontersen 45 mg la intervale de 4 săptămâni (N=144) sau inotersen 284 mg săptămânal (N=24) ca grup de referință.

Dintre cei 144 de pacienți randomizați la eplontersen, 140 (97,2%) de pacienți au finalizat tratamentul până în Săptămâna 35, 135 (93,8%) au finalizat tratamentul până în Săptămâna 65.

Un grup extern de control cu placebo a inclus o cohortă de pacienți cărora li s-a administrat placebo într-un studiu pivot cu inotersen (NEURO-TTR): un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, la pacienți adulți cu hATTR-NP. În această cohortă a fost administrat placebo subcutanat o dată pe săptămână. Cele două studii au utilizat criterii identice de eligibilitate.

În general, caracteristicile grupului cu eplontersen și ale grupului extern cu placebo au fost similare, iar dezechilibrele potențiale în ceea ce privește caracteristicile importante de la momentul inițial (statusul mutației Val30Met, stadiul bolii și tratamentul anterior) au fost luate în considerare în analizele statistice prespecificate.

Pentru cei 144 de pacienți randomizați la eplontersen, vârsta mediană la momentul inițial a fost 51,5 ani (interval 24-82), 30,6% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 65 de ani și 69,4% au fost bărbați. Au fost identificate douăzeci (20) de variante diferite ale TTR: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%),

Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%), Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%) și altele (24,3%, inclusiv Ala97Ser (15%)). La momentul inițial, 79,9% dintre pacienți au avut boala în stadiul 1 (mobilitate neafectată; neuropatie ușoară senzitivă, motorie și autonomă la nivelul membrelor inferioare), 20,1% au avut boala în stadiul 2 (necesitatea asistenței pentru deplasare; afectare moderată la nivelul membrelor inferioare, membrelor superioare și a trunchiului) și nu au fost pacienți în stadiul 3 de boală. 69,4% dintre pacienți au avut tratament anterior cu tafamidis sau diflunisal.

La analiza din Săptămâna 66, obiectivele co-primare au inclus modificarea procentuală a concentrației plasmatice a TTR în Săptămâna 65 față de momentul inițial, modificarea scorului mNIS+7 față de momentul inițial și modificarea scorului total Norfolk QoL-DN în Săptămâna 66 față de momentul inițial, în toate situațiile cu eplontersen comparativ cu placebo.

mNIS+7 reprezintă o evaluare obiectivă a neuropatiei și constă din compunerea scorurilor NIS și

Modificat +7. În versiunea scorului mNIS+7 utilizată în studiu, NIS evaluează obiectiv deficitul funcțional al nervilor cranieni, forța musculară, reflexele și sensibilitatea, iar scorul Modificat +7 evaluează răspunsul frecvenței cardiace la inspir profund, testarea senzorială cantitativă (atingere-presiune și căldură-durere) și electrofiziologia nervilor periferici. Versiunea validată a scorului mNIS+7 utilizată în studiu avea valorile în intervalul -22,3 până la 346,3 puncte, cele mai mari scoruri reprezentând o severitate mai mare a bolii.

Chestionarul de evaluare a calității vieții pe scala Norfolk QoL-DN este completat de pacienți, și evaluează experiența subiectivă privind neuropatia sub următoarele aspecte: funcționare fizică/neuropatie a fibrelor groase, activități zilnice, simptome, neuropatie a fibrelor subțiri și neuropatia autonomă. Versiunea Norfolk QoL-DN utilizată în studiu avea valorile în intervalul -4 până la 136 de puncte, cele mai mari scoruri reprezentând o afectare mai mare.

Alte obiective secundare au fost testate formal ierarhic la analiza din Săptămâna 66 și au inclus modificarea simptomelor neuropatiei față de momentul inițial și modificarea scorului, în scorul componentei fizice din chestionarul de evaluare a sănătății, forma prescurtată cu 36 de itemi (versiunea 2), în scorul dizabilității din cauza polineuropatiei și în statusul nutrițional (modificarea indicelui de masă corporală).

Tratamentul cu eplontersen din studiul NEURO-TTRansform a demonstrat ameliorări semnificative statistic pentru toate criteriile de evaluare atât în Săptămâna 35, cât și în Săptămâna 66 (vezi

Tabelul 2) comparativ cu grupul extern cu administrare de placebo (toate valorile p < 0,0001).

Tabelul 2: Sumarul rezultatelor de eficacitate clinică din studiul NEURO-TTRansform

Medie (DS) Modificarea LSM/modificare Diferența LSM procentuală față de momentul eplontersen-

Analiză/obiectiv inițial, (ES estimată) [95% IÎ] placebo* Valoarea p [95% IÎ]

Placebo* Eplontersen Placebo* Eplontersen

Setul pentru N = 60 N = 144 N = 60 N = 144 analiza de siguranță

TTR seric, g/l 1 Inițial 0,15 (0,04) 0,23 (0,08) Săptămâna 35 -14,7% (2,2) -81,3% (1,8) -66,6% p < 0,0001 [-18,96, -10,44] [-84,83, -77,71] [-71,61, -61,53] Săptămâna 65 0,14 (0,04) 0,04 (0,02) -10,2% (2,2) -80,2% (1,8) -70,1% p < 0,0001 [-14,43, -5,87] [-83,75, -76,72] [-75,02, -65,15]

Scorul compus mNIS+71 Inițial 74,1 (39,0) 79,8 (42,3) Săptămâna 35 9,9 (1,9) 1,1 (1,8) -8,8 p = 0,0001 [6,29, 13,56] [-2,47, 4,77] [-13,21, -4,34] Săptămâna 66 96,6 (50,2) 79,7 (44,9) 26,3 (2,6) 3,2 (2,5) -23,1 p < 0,0001 [21,32, 31,38] [-1,75, 8,18] [-29,26, -17,01]

Scorul total

Norfolk QOL-DN1 Inițial 48,6 (27,0) 43,3 (26,2) Săptămâna 35 8,4 (2,1) -2,8 (2,1) -11,3 p < 0,0001 [4,30, 12,58] [-6,87, 1,19] [-16,26, -6,30] Săptămâna 66 58,9 (32,0) 35,6 (26,3) 13,7 (2,4) -5,5 (2,4) -19,3 p < 0, 0001 [8,92, 18,50] [-10,19, -0,91] [-24,99, -13,53]

Setul complet de N = 59 N = 141 N = 59 N = 141 analiză

Scorul 8,2 -0,0 -8,2 p < 0,0001 simptomelor [6,24, 10,12] [-1,92, 1,86] [-10,65, -5,76] neuropatiei și modificarea,

Săptămâna 66 2

Scorul componentei fizice din chestionarul de

- 4,46 0,85 5,31 evaluare a p < 0,0001 [-6,139, -2,770] [-0,711, 2,412] [3,195, 7,416] sănătății, forma prescurtată, cu 36 de itemi,

Săptămâna 65 2

Indicele de masă

- 90,8 corporală -8,1 82,7 [-112,84, p < 0,0001 modificat, [-28,55, 12,42] [54,64, 110,76]

- 68,69]

Săptămâna 65 2

* Grup extern cu placebo din alt studiu controlat randomizat (NEURO-TTR). 1 Pe baza unui test ANCOVA cu o abordare bazată pe referințe de imputare multiplă pentru datele lipsă, ajustat în funcție de scorul de propensitate ponderat, în care efectele categorice fixe au fost tratamentul, timpul, interacțiunea tratament în funcție de timp, stadiul bolii, mutația Val30M, tratamentul anterior, covariabilele fixe pentru valorile inițiale și interacțiunea valori inițiale în funcție de timp. În abordarea bazată pe referințele de imputare, datele lipsă din grupul cu placebo și datele lipsă din grupul de tratament cu eplontersen în timpul administrării sunt imputate conform ipotezei lipsei aleatorii din brațul de tratament. Pentru un pacient din grupul de tratament cu eplontersen care a întrerupt tratamentul, datele lipsă au fost imputate pe baza grupului placebo. 2 Pe baza unui MMRM ajustat în funcție de scorul de propensitate ponderat, în care efectele categorice fixe au fost tratamentul, timpul, interacțiunea tratament în funcție de timp, stadiul bolii, mutația Val30M, tratamentul anterior, covariabilele fixe pentru valorile inițiale și interacțiunea valori inițiale în funcție de timp.

ANCOVA = analiza covarianței; IÎ = interval de încredere; LSM = media celor mai mici pătrate; MMRM = model cu efecte mixte și măsurători repetate; mNIS+7 = scorul modificat privind afectarea din cauza neuropatiei +7; N = numărul de participanți din grup; Norfolk QoL-DN = chestionarul Norfolk privind calitatea vieții în neuropatia diabetică; DS = deviație standard; ES = eroare standard; TTR = transtiretină.

Obiectivul secundar de modificare față de momentul inițial a scorului PND în Săptămâna 65 a fost semnificativ statistic în favoarea eplontersen (p= 0,02). Mai mulți pacienți din grupul cu eplontersen au prezentat îmbunătățiri ale scorului PND față de momentul inițial comparativ cu grupul extern cu placebo (5,7% vs 3,4%) și mai puțini pacienți din grupul cu eplontersen au prezentat agravări față de momentul inițial comparativ cu grupul extern cu placebo (12,8% vs. 22,0%).

Pacienții cu administrare de eplontersen au raportat îmbunătățiri similare față de grupul cu administrare de placebo în ceea ce privește concentrația plasmatică a TTR, scorul compus mNIS+7 și scorurile totale Norfolk QoL-DN în toate subgrupurile, indiferent de vârstă, sex, rasă, regiune geografică, statusul mutației Val30Met, prezența cardiomiopatiei, diagnosticul clinic de cardiomiopatie amiloidă familială la momentul inițial și stadiul afecțiunii.

Până la finalul tratamentului cu eplontersen, în Săptămâna 85, au fost menținute reducerea concentrației de TTR și efectul observat asupra scorului compus mNIS+7, iar scorul total Norfolk

QoL-DN a rămas stabil.

În studiul clinic realizat la pacienți cu hATTR-NP, la finalul perioadei de tratament de 84 de săptămâni (durata mediană a tratamentului de 561 de zile (80 de săptămâni), interval cuprins între 57 până la 582 de zile) 58 de pacienți (40,3%) au dezvoltat anticorpi anti-medicament (ADA, anti-drug antibodies) în timpul administrării tratamentului. ADA la eplontersen au avut o tendință de persistență, debut tardiv (debut median la 223 de zile) și titru scăzut (titru median de vârf 200). La pacienții cu rezultat pozitiv la testul anticorpilor anti-eplontersen, nu s-a observat un impact semnificativ clinic asupra eficacității, siguranței, farmacocineticii sau farmacodinamiei eplontersen.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu eplontersen la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul amiloidozei mediate de transtiretină (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice ale Wainzua au fost evaluate prin măsurarea concentrațiilor plasmatice de eplontersen după administrarea subcutanată de doze unice și multiple (o dată la 4 săptămâni), la voluntari sănătoși și doze multiple (o dată la 4 săptămâni) la pacienți cu hATTR-NP.

În urma administrării subcutanate, eplontersen este absorbit rapid în circulația sistemică, cu un timp de aproximativ 2 ore până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime, pe baza estimărilor populaționale. Estimările populaționale la starea de echilibru după administrarea a 45 mg eplontersen o dată la 4 săptămâni la pacienții cu hATTR-NP pentru concentrațiile maxime (Cmax), concentrațiile minime (Cmin) și aria de sub curbă (ASCτ) au fost 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml și, respectiv, 1,95 μg oră/ml. Nu a fost observată nicio acumulare în plasmă a Cmax eplontersen și ASC după administrare repetată a dozelor (o dată la 4 săptămâni). S-a observat acumularea la Cmin, iar starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 17 săptămâni.

Eplontersen se leagă în procent mare de proteinele plasmatice umane (> 98%). Conform estimărilor populaționale, volumul aparent de distribuție central este 12,9 l și volumul aparent de distribuție periferic este 11100 l. După administrare subcutanată este de așteptat ca eplontersen să ajungă în principal la nivel hepatic și în cortexul renal.

Eplontersen este metabolizat, în principal la nivel hepatic de către endo- și exonucleaze, în fragmente scurte de oligonucleotide de mărimi diferite. Nu au fost raportați metaboliți majori circulanți la om.

Oligonucleotidele terapeutice, inclusiv eplontersen, nu sunt metabolizate pe calea enzimelor CYP.

Eplontersen este eliminat, în principal, prin metabolizare, urmată de excreția renală a metaboliților oligonucleotidici de mici dimensiuni. Fracția medie de OAS nemodificată eliminată în urină a fost sub 1% din doza administrată în 24 de ore. Timpul final de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 săptămâni, pe baza estimărilor populaționale.

La voluntarii sănătoși, Cmax și ASC pentru eplontersen au prezentat o creștere ușor mai mare față de dozele proporționale după administrarea subcutanată a unor doze unice, care au variat de la 45 la 120 mg (adică de la 1 până la 2,7 ori față de doza recomandată).

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, este puțin probabil ca greutatea corporală, sexul, rasa și mutațiile Val30Met să aibă un efect semnificativ clinic asupra expunerii la eplontersen.

Evaluările certe au fost limitate în unele cazuri, deoarece covariabilele au fost limitate de valorile globale mici.

Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește farmacocinetica între pacienții adulți și vârstnici (vârstă ≥ 65 ani).

Nu au fost efectuate studii clinice formale pentru a investiga efectul farmacocineticii eplontersen la pacienții cu insuficiență renală. O analiză populațională de farmacocinetică și farmacodinamie a arătat că nu există diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamia eplontersen la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (de la RFGe ≥ 45 până la < 90 ml/min). Eplontersen nu a fost studiat la pacienții cu RFGe < 45 ml/min sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.

Nu au fost efectuate studii clinice formale pentru a investiga efectul farmacocineticii eplontersen la pacienții cu insuficiență hepatică. O analiză populațională de farmacocinetică și farmacodinamie a arătat că nu există diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamia eplontersen la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ 1 × LSN și AST > 1 × LSN sau bilirubină totală > 1,0 până la 1,5 × LSN și orice valoare AST). Eplontersen nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 până la 3 × LSN și orice valoare

AST) sau severă (bilirubină totală > 3 până la 10 × LSN și orice valoare AST) sau la pacienții cu istoric de transplant hepatic.

Toxicologie generală

Administrarea repetată a eplontersen 24 mg/kg/săptămână timp de 13 săptămâni sau 25 mg/kg/lună timp de 9 luni la maimuțe a redus nivelul plasmatic al proteinei TTR cu 69% și, respectiv, 52%. Nu au fost raportate rezultate semnificative toxicologic în legătură cu această inhibare farmacologică a expresiei TTR.

Majoritatea datelor raportate după administrarea subcutanată repetată, pe o perioadă de până la 6 luni la șoareci și până la 9 luni la maimuțe, nu au fost dăunătoare și au avut legătură cu captarea și acumularea eplontersen în diferite tipuri de celule din mai multe organe provenind de la toate speciile de animale testate, inclusiv de la nivelul monocitelor/macrofagelor, celulelor epiteliale din tubul contort proximal renal, celulelor hepatice Kupffer și infiltratelor celulare histiocitare din ganglionii limfatici și de la locurile de injectare.

Într-un studiu de evaluare a toxicității cu durata de 13 săptămâni, la o singură maimuță a fost observată scăderea severă a numărului de trombocite asociată cu hemoragie spontană, manifestată ca hematom și peteșii, la cea mai mare doză testată (24 mg/kg/săptămână). Nu au fost observate rezultate similare la maimuțe la NOAEL de 6 mg/kg/săptămână, ceea ce corespunde unei creșteri de 70 de ori a ASC la om, la doza terapeutică de eplontersen recomandată.

Genotoxicitate/Carcinogenicitate

Eplontersen nu a prezentat potențial genotoxic in vitro și in vivo și nu a avut efecte carcinogene asupra șoarecilor transgenici ras.H2.

Eplontersen nu a avut efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrio-fetale la șoareci, la doze de aproximativ 38 de ori mai mari decât echivalentul dozei maxime recomandate la om, de 45 mg administrată o dată pe lună. Eplontersen nu prezintă activitate farmacologică la șoareci. În consecință, în acest studiu au putut fi surprinse numai efectele asociate cu proprietățile chimice ale eplontersen.

Totuși, nu au fost observate efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrio-fetale după administrarea la șoareci a unui analog al eplontersenului specific pentru șoareci, care a fost asociat cu o inhibare > 90% a expresiei ARNm pentru TTR.

Dihidrogen fosfat de sodiu dihidrat

Hidrogen fosfat disodic anhidru

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Wainzua poate fi păstrat în ambalajul original la o temperatură mai mică de 30°C până la 6 săptămâni, fără să fie necesară păstrarea la frigider. Dacă medicamentul nu este utilizat în 6 săptămâni, acesta trebuie eliminat.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Soluție sterilă pentru administrare injectabilă cu un volum de 0,8 ml într-o seringă de sticlă tip I, de unică folosință, având atașat un ac din oțel inoxidabil de 27 G ½ inch (12,7 mm), cu capac rigid de protecție a acului și dop din elastomer clorobutil siliconat, într-un stilou injector (pen) preumplut.

Ambalaj cu un stilou injector (pen) preumplut numai pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/24/1875/001

Data primei autorizări:

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.