VIRAMUNE 50mg / 5ml suspension zum einnehmen merkblatt medikamente

Viramune 50 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen

Jeder Milliliter der Suspension zum Einnehmen enthält 10 mg Nevirapin (als Hemihydrat).

Jede Flasche enthält 2,4 g Nevirapin (als Hemihydrat) in 240 ml Viramune Suspension zum

Einnehmen.

Jeder Milliliter der Suspension zum Einnehmen enthält 150 mg Sucrose, 162 mg Sorbitol, 1,8 mg

Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,24 mg Propyl-4-hydroxybenzoat.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Suspension zum Einnehmen

Weiße bis gelblich weiße homogene Suspension.

Viramune wird angewendet in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters (siehe

Abschnitt 4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Viramune in Kombination mit nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmern. Die Entscheidung, welche Therapie nach einer Behandlung mit Viramunegewählt wird, sollte auf klinischer Erfahrung und Resistenztestung basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Viramune ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Behandlung der HIV-Infektion Erfahrung haben.

Patienten ab 16 Jahren

Für Viramune wird folgende Dosis empfohlen: 1 × täglich 20 ml (200 mg) Suspension zum

Einnehmen während der ersten 14 Tage (diese Einleitungsphase sollte beachtet werden, da dadurch die

Häufigkeit des Auftretens von Hautausschlag verringert wird), gefolgt von 2 × täglich 20 ml (200 mg)

Suspension zum Einnehmen, in Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviral wirksamen

Substanzen.

Viramune ist für Patienten ab 16 Jahren oder für ältere Kinder, besonders Jugendliche, mit einem

Körpergewicht über 50 kg oder einer Körperoberfläche über 1,25 m2 auch in Form von Tabletten zu200 mg erhältlich.

Wird innerhalb von 8 Stunden nach der vorgesehenen Einnahmezeit bemerkt, dass eine Dosisvergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen. Wenn eine

Dosis vergessen wird und dies mehr als 8 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient nur dienächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Empfehlungen zur Dosisanpassung

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase, in der 200 mg/Tag (bzw.1 × täglich 4 mg/kg oder 1 × täglich 150 mg/m2 bei Kindern) angewendet werden, ein Hautausschlagauftritt, darf die Viramune-Dosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständigzurückgebildet hat. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschig zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema mit 1 × täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum vonmehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikosvon Unterdosierung und Resistenzentwicklung eine Behandlungsalternative gesucht werden.

Patienten, die die Nevirapin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Behandlung gemäßdem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase wieder auf.

Es gibt toxische Wirkungen, die ein Absetzen von Viramune erfordern, siehe Abschnitt 4.4.

Nevirapin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigen, wird eine zusätzliche

Nevirapin-Dosis zu 200 mg nach jeder Dialysebehandlung empfohlen. Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance ≥ 20 ml/min benötigen keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Nevirapin darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe Abschnitt 4.3)nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Gesamttagesdosis von 400 mg darf bei keinem Patienten überschritten werden. Viramune wirdbei Kindern entweder nach Körperoberfläche oder nach Körpergewicht gemäß dem nachfolgenden

Schema dosiert:

Nach Körperoberfläche ist die empfohlene orale Dosis für Kinder aller Altersgruppen 1 × täglich150 mg/m2 für 2 Wochen, gefolgt von 2 × täglich 150 mg/m2.

Berechnung des Volumens (unter Verwendung der Mosteller-Formel) der Viramune Suspension zum

Einnehmen (50 mg/5 ml), benötigt für eine Kinder-Dosierung von 150 mg/m2 auf Basis der

Körperoberfläche:

Bereich Körper-oberfläche (m2) Volumen (ml)0,08-0,25 2,50,25-0,42 50,42-0,58 7,50,58-0,75 100,75-0,92 12,50,92-1,08 151,08-1,25 17,51,25+ 20

Größe (cm) x Gewicht (kg)

Mosteller-Formel: Körperoberfläche () =

Nach Körpergewicht ist die empfohlene orale Dosis für Kinder bis 8 Jahre 1 × täglich 4 mg/kg für2 Wochen gefolgt von 2 × täglich 7 mg/kg. Für Patienten ab 8 Jahren ist die empfohlenen Dosis1 × täglich 4 mg/kg für 2 Wochen gefolgt von 2 × täglich 4 mg/kg.

Berechnung des Volumens der Viramune Suspension zum Einnehmen (50 mg/5 ml), benötigt für eine

Kinder-Dosierung nach 14-tägiger Einleitungsphase:

Bereich Körpergewicht (kg) Bereich Körpergewicht Volumen (ml)für Kinder < 8 Jahren (kg)(Dosierung 7 mg/kg) für Kinder ≥ 8 Jahren(Dosierung 4 mg/kg)1,79-5,36 3,13-9,38 2,55,36-8,93 9,38-15,63 58,93-12,50 15,63-21,88 7,512,50-16,07 21,88-28,12 1016,07-19,64 28,12-34,37 12,519,64-23,21 34,37-40,62 1523,21-26,79 40,62-46,88 17,526,79+ 46,88+ 20

Alle Patienten unter 16 Jahren, die Viramune Suspension zum Einnehmen erhalten, müssen ihr

Körpergewicht oder ihre Körperoberfläche häufig überprüfen lassen, so dass festgestellt werden kann,ob eine Dosisanpassung notwendig ist.

Es ist wichtig, dass die vollständige Dosis der Viramune Suspension zum Einnehmen verabreichtwird. Dies wird durch die Verwendung einer Dosierspritze unterstützt. Wird eine andere Messhilfeverwendet (z. B. für höhere Dosierungen ein Messbecher oder ein Teelöffel), muss diese gründlich mit

Wasser abgespült und die Spülflüssigkeit ebenfalls dem Patienten verabreicht werden. Viramune kannzu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren

Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen,

Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis in Zusammenhang mit Nevirapinabgebrochen wurde.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh C) oder bei vorbestehenden

Serumspiegeln von Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) von mehrals dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs, wenn sich die Ausgangswerte von AST/ALTunter dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, deren AST- oder ALT-Serumspiegel während einer

Nevirapin-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies und bei denennach erneuter Gabe von Nevirapin wieder von der Norm abweichende Leberfunktionswerte auftraten(siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungenvon Nevirapin besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Viramune sollte ausschließlich zusammen mit mindestens zwei weiteren antiretroviral wirksamen

Substanzen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Viramune darf nicht als alleiniger antiretroviraler Wirkstoff angewendet werden, da die Monotherapiemit jedem antiretroviralen Arzneimittel erwiesenermaßen zu viraler Resistenz führt.

Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das potentielle

Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Auswirkungen auf die Haut (einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxisch epidermaler Nekrolyse [TEN]) undschwerwiegender Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das größte Risiko fürdas Auftreten von unerwünschten Wirkungen auf Leber und Haut besteht in den ersten6 Wochen der Therapie. Das Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse besteht jedoch auchüber diesen Zeitraum hinaus und die Überwachung sollte in kurzen Intervallen fortgesetztwerden. Bei Frauen und Patienten mit höheren CD4+-Zellzahlen (> 250 Zellen/mm3 beierwachsenen Frauen und > 400 Zellen/mm3 bei erwachsenen Männern) zu Beginn der

Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen,wenn bei ihnen zu Behandlungsbeginn im Plasma ≥ 50 HIV-1-RNA Kopien/ml nachweisbarsind. Da schwerwiegende, lebensbedrohliche Leberschädigungen sowohl in kontrollierten alsauch in nicht kontrollierten Studien überwiegend bei Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im

Plasma ≥ 50 Kopien/ml beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin beierwachsenen Frauen mit einer CD4+-Zellzahl > 250 Zellen/mm3 oder bei erwachsenen Männernmit einer CD4+-Zellzahl > 400 Zellen/mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA nur dann begonnenwerden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

In einigen Fällen schritt die Schädigung der Leber trotz abgebrochener Behandlung weitervoran. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegende

Hauterscheinungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapinabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Nevirapin darfnach schwerwiegenden Wirkungen auf Leber oder Haut oder nach

Überempfindlichkeitsreaktionen nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosierung, insbesondere die 14-tägige Einleitungsphase, muss strikt eingehalten werden(siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich letaler Verläufe, sindhauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen. Dazugehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und

Überempfindlichkeitsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung derkörperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen währendder ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig aufdas Auftreten eines isolierten Hautausschlages hin zu kontrollieren. Nevirapin muss bei allen Patientendauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag in Verbindungmit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödemen, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein), einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin muss bei allen Patientendauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in

Verbindung mit konstitutionellen Symptomen sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als

Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und

Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischepidermalen Nekrolyse, steigern.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Anwendung

Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Viramune-

Behandlung) hat nachgewiesenermaßen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von durch Nevirapinausgelösten Hautausschlägen nicht verringert und kann zu einem in Häufigkeit und Schweregradverstärkten Auftreten von Hautausschlägen während der ersten 6 Wochen der Nevirapin-Therapieführen.

Einige Risikofaktoren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sindidentifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis von 200 mg(bzw. bei Kindern 1 × täglich 4 mg/kg oder 1 × täglich 150 mg/m2) während der Einleitungsphase undgroße Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen desbehandelnden Arztes. Frauen scheinen gegenüber Männern ein höheres Risiko für die Entwicklungvon Hautausschlägen zu haben, egal ob sie eine Nevirapin-Behandlung erhalten oder mit einem nicht

Nevirapin-haltigen Regime behandelt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf

Nevirapin im Hautausschlag besteht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arztunverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren und jede Verzögerung zwischendem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die Mehrheit der in

Verbindung mit Nevirapin stehenden Hautausschläge tritt in den ersten 6 Wochen nach

Behandlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit sorgfältig hinsichtlich des

Auftretens von Hautausschlägen überwacht werden. Den Patienten muss erklärt werden, dass, wennein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung so langenicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist. Das Dosierungsschema mit1 × täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Abdiesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und

Resistenzentwicklung eine Behandlungsalternative gesucht werden. Die sorgfältige Überwachung der

Kinder und Jugendlichen muss unbedingt gewährleistet sein, speziell in den ersten18 Behandlungswochen, da es anders als bei Erwachsenen bei diesen Patienten wenigerwahrscheinlich ist, dass sie Hautreaktionen bemerken oder davon berichten.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mitkonstitutionellen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödem, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte das Arzneimittelabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei diesen Patientendarf die Behandlung mit Nevirapin nicht wieder aufgenommen werden.

Falls Patienten mit einem Verdacht auf Nevirapin-assoziierten Hautausschlag vorstellig werden,sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer mäßigen bisschwerwiegenden Erhöhung der Leberwerte (AST oder ALT über dem 5fachen der Obergrenze des

Normalbereichs) sollte die Behandlung mit Nevirapin dauerhaft beendet werden.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen

Symptomen wie Fieber, Myalgie, Arthralgie und Lymphadenopathie sowie Beteiligung innerer

Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungenäußert) auftritt, muss Nevirapin auf Dauer abgesetzt werden und darf nicht wieder eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Leber

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten ist es zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher

Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose, gekommen. Die ersten18 Wochen der Behandlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige Überwachung des

Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen ist in den ersten 6 Wochender Behandlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus mit einem gewissen Risikozu rechnen, so dass die Überwachung während der Behandlung in engen Intervallen fortgesetztwerden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten beobachtet, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-

Anwendung Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von AST oder ALT über dem 2,5fachen der Obergrenze des

Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit Hepatitis (Typ B und/oder C) zu Beginn einerantiretroviralen Therapie sind mit einem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während einerantiretroviralen Therapie im Allgemeinen, einschließlich eines Nevirapin-haltigen Regimes,verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit höherer CD4+-Zellzahl zu Beginn der

Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen. Frauenunterliegen einem 3fach höheren Risiko als Männer für die Entwicklung von symptomatischen, oft mit

Hautausschlag einhergehenden hepatischen Ereignissen (5,8 % versus 2,2 %). Auch bei nichtvorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und höherer CD4+-Zellzahl zu

Beginn der Nevirapin-Behandlung besteht, unabhängig vom Geschlecht, ein höheres Risiko fürsymptomatische hepatische Ereignisse bei Behandlung mit Nevirapin. In einer retrospektiven

Übersicht von Patienten zumeist mit nicht supprimierter HIV-1-Viruslast ≥ 50 Kopien/ml im Plasmahatten Frauen mit CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 ein 12fach höheres Risiko für symptomatischehepatische Wirkungen verglichen mit Frauen, deren CD4+-Zellzahl bei < 250 Zellen/mm3 lag (11 %versus 0,9 %). Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im

Plasma beobachtet, deren CD4+-Zellzahl > 400 Zellen/mm3 betrug (6,3 % versus 1,2 % bei Männernmit CD4+-Zellzahl < 400 Zellen/mm3). Bei Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma(d. h. < 50 Kopien/ml) wurde dieses, auf CD4+-Schwellenwerten basierende, erhöhte Toxizitätsrisikonicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Ereignisse wesentlichetoxische Reaktionen auf Nevirapin darstellen und deswegen eine engmaschige Überwachung währendder ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von

Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten, Nevirapin abzusetzen und sich unverzüglich einermedizinischen Untersuchung, einschließlich Leberfunktionstests, zu unterziehen.

Überwachung von Leberfunktionswerten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Leberfunktionstests, sollten vor Beginn der

Nevirapin-Therapie sowie in angemessenen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.

Unter Nevirapin wurden erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, in einigen Fällen bereits währendder ersten Behandlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Leberenzymkonzentrationen werden häufig beschrieben und stellennicht in jedem Fall eine Gegenanzeige für Nevirapin dar. Asymptomatische -GT-

Konzentrationsanstiege sind keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung.

Die Überprüfung der Leberfunktion sollte während der ersten 2 Behandlungsmonate alle 2 Wochen,außerdem im 3. Behandlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden. Ferner sollte eine

Überprüfung der Leberfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptomeentwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT vor oder während der Therapie mehr als das 2,5fache der

Obergrenze des Normalbereichs betragen, sollte anlässlich der regelmäßigen Kontrollbesuche häufigereine Überprüfung der Leberfunktion erfolgen. Nevirapin darf bei Patienten mit AST oder ALT überdem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs so lange nicht angewendet werden, bis sich die

Ausgangswerte von AST/ALT unterhalb des 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisierthaben (siehe Abschnitt 4.3).

Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf frühe Anzeichen einer Hepatitis wie Anorexie, Nausea,

Ikterus, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrößerung oder Empfindlichkeit der Leber achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn diese

Symptome auftreten.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT während der Therapie auf mehr als das 5fache der

Obergrenze des Normalbereichs ansteigen, muss Nevirapin sofort abgesetzt werden. Sinken die

Serumspiegel von AST oder ALT auf die Ausgangswerte zurück und weist der Patient wederklinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch Hautausschläge, konstitutionelle

Symptome oder andere Befunde, die auf eine gestörte Organfunktion hindeuten, auf, besteht im

Einzelfall die Möglichkeit, die Nevirapin-Behandlung mit der Anfangsdosis von 200 mg/Tag fürdie ersten 14 Tage und anschließend mit 400 mg/Tag fortzusetzen. In solchen Fällen ist einehäufigere Überprüfung der Leberfunktionswerte erforderlich. Wenn erneut von der Normabweichende Leberfunktionswerte auftreten, ist Nevirapin dauerhaft abzusetzen.

Tritt eine klinisch manifeste Hepatitis auf, die sich durch Anorexie, Nausea, Erbrechen, Ikteruszusammen mit Laborbefunden wie mäßig oder stark veränderten Leberfunktionswerten(abgesehen von -Glutamyltransferase [-GT, GGT]) zeigt, muss die Nevirapin-Behandlungdauerhaft abgebrochen werden. Viramune darf Patienten, bei denen die Behandlung wegenklinisch manifester Nevirapin-bedingter Hepatitis abgebrochen wurde, nicht erneut gegebenwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viramune bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden

Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen. Viramune darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrundpharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Nevirapin bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mitchronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden,haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale Auswirkungen auf die Leber. Im

Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser

Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis,zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlimmerung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Postexpositionelle Prophylaxe: Von schwerwiegender Leberschädigung einschließlich Leberversagenmit Erfordernis einer Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-1-infizierter Patienten berichtetworden, die mehrere Dosen Viramune im Rahmen der postexpositionellen Prophylaxe (PEP), einernicht zugelassenen Anwendung, eingenommen hatten. Über die Verwendung von Viramune zur PEP,insbesondere auch hinsichtlich der Behandlungsdauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wirdnachdrücklich von einer derartigen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Nevirapin führt nicht zu einer Heilung der HIV-1-Infektion. Bei den

Patienten können weiterhin Krankheiten, die bei einer fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zubeobachten sind, auftreten, z. B. opportunistische Infektionen.

Hormonale Verhütungsmittel außer Depot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von Frauen,die Nevirapin einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden, da Viramuneeventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken kann. Deswegen und um das Risiko einer

HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome)empfohlen. Wird neben der Behandlung mit Nevirapin eine postmenopausale Hormontherapieangewendet, ist deren therapeutische Wirkung zu überwachen.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit der Behandlung der

Erkrankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlungauf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines

Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und

Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV - Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von

Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Im Rahmen von klinischen Studien stand Viramune mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins undeiner generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in

Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische Bedeutung dieser

Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für Viramune keine

Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-1-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kannsich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,die zu schweren klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweisewurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ARTbeobachtet. Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisiertemykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom istzu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Nevirapin nicht empfohlen. Ausserdem wird die gleichzeitige Anwendung derfolgenden Wirkstoffe mit Viramune nicht empfohlen: Efavirenz, Ketoconazol, Etravirin, Rilpivirin,

Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Atazanavir (in Kombination mit Ritonavir),

Fosamprenavir (sofern nicht gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet) (siehe

Abschnitt 4.5)

Granulozytopenien sind häufig mit Zidovudin assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Nevirapin und

Zidovudin erhalten, besonders bei Kindern und Jugendlichen, bei Patienten, die höhere Zidovudin-

Dosen erhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve, insbesondere beifortgeschrittener HIV-Erkrankung, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Granulozytopenie. Die hämatologischen Parameter dieser Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

Sucrose: Viramune Suspension zum Einnehmen enthält 150 mg Sucrose pro Milliliter. Patienten mitseltenen hereditären Störungen wie Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder einem

Sucrose-Isomaltase-Defizit sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sorbitol: Viramune Suspension zum Einnehmen enthält 162 mg Sorbitol pro Milliliter. Patienten mithereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten.

Methyl- und Propyl-4-hydroxybenzoat: Viramune Suspension zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat, welche allergische Reaktionen (möglicherweiseverzögert) auslösen können.

Nevirapin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, mit einer maximalen

Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Mehrfachgaben.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wennsie zusammen mit Nevirapin angewendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirksamkeit von gemeinsam mit Nevirapin angewendeten Arzneimitteln, die der

P450-Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die mit einemalkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit einem 90%igen Konfidenz-

Intervall (90 % KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt,  = erhöht, = verringert,  = keine Auswirkung.

Arzneimittel nach Wechselwirkungen Empfehlung zur

Anwendungsgebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIINFEKTIVA

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

NRTIs

Didanosin Didanosin AUC  1,08 (0,92-1,27) Didanosin und Viramune100-150 mg Didanosin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung2 × täglich Didanosin Cmax  0,98 (0,79-1,21) gleichzeitig angewendetwerden.

Emtricitabin Emtricitabin ist kein Inhibitor der Viramune und Emtricitabinhumanen CYP 450 Enzyme. können ohne Dosisanpassunggleichzeitig angewendetwerden.

Abacavir In humanen Lebermikrosomen hemmte Viramune und Abacavir

Abacavir Cytochrom P450-Isoformen können ohne Dosisanpassungnicht. gleichzeitig angewendetwerden.

Lamivudin Keine Veränderung der scheinbaren Lamivudin und Viramune150 mg 2 × täglich Clearance oder des Verteilungsvolumens. können ohne Dosisanpassung

Dies legt nahe, dass Nevirapin keinen gleichzeitig angewendet

Induktionseffekt auf die Lamivudin- werden.

Clearance hat.

Stavudin Stavudin AUC  0,96 (0,89-1,03) Stavudin und Viramune30/40 mg 2 × täglich Stavudin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Stavudin Cmax  0,94 (0,86-1,03) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Im Vergleich mit historischen

Kontrollgruppen waren die Plasmaspiegelunverändert.

Tenofovir Tenofovir-Plasmaspiegel bleiben bei Tenofovir und Viramune300 mg 1 × täglich gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin können ohne Dosisanpassungunverändert. gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin-Plasmaspiegel werden durchdie gleichzeitige Anwendung von

Tenofovir nicht beeinflusst.

Zidovudin Zidovudin AUC  0,72 (0,60-0,96) Zidovudin und Viramune100-200 mg Zidovudin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung3 × täglich Zidovudin Cmax 0,70 (0,49-1,04) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Zidovudin hat keinen Einflussauf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Granulozytopenien sindhäufig mit Zidovudinassoziiert. Bei Patienten, diegleichzeitig Nevirapin und

Zidovudin erhalten, besondersbei Kindern und

Jugendlichen, bei Patienten,die höhere Zidovudin-Dosenerhalten oder bei Patientenmit mangelnder

Knochenmarkreserve,insbesondere beifortgeschrittener HIV-

Erkrankung, besteht einerhöhtes Risiko für das

Auftreten von

Granulozytopenie. Diehämatologischen Parameterdieser Patienten sindsorgfältig zu überwachen.

NNRTIs

Efavirenz 600 mg Efavirenz AUC  0,72 (0,66-0,86) Die gleichzeitige Anwendung1 × täglich Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81) von Efavirenz und Viramune

Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01) (siehe Abschnitt 4.4) wirdwegen der additiven Toxizitätund des fehlenden Nutzenshinsichtlich der Wirksamkeitbeider NNRTIs gegenübereinem NNRTI alleine nichtempfohlen (bezüglich der

Ergebnisse der 2NN-Studiesiehe Abschnitt 5.1).

Etravirin Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung

Etravirin mit Nevirapin kann zu einer von Viramune und NNRTIssignifikanten Verminderung der wird nicht empfohlen (siehe

Plasmakonzentrationen von Etravirin und Abschnitt 4.4).einem Verlust der therapeutischen

Wirkung von Etravirin führen.

Rilpivirin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. von Viramune und NNRTIswird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

PROTEASEHEMMER

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg: Die gleichzeitige Anwendung300/100 mg Atazanavir/Ritonavir AUC  0,58 von Atazanavir/Ritonavir und1 × täglich (0,48-0,71) Viramune wird nicht400/100 mg Atazanavir/Ritonavir Cmin  0,28 empfohlen (siehe1 × täglich (0,20-0,40) Abschnitt 4.4).

Atazanavir/Ritonavir Cmax  0,72(0,60-0,86)

Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg:

Atazanavir/Ritonavir AUC  0,81(0,65-1,02)

Atazanavir/Ritonavir Cmin  0,41(0,27-0,60)

Atazanavir/Ritonavir Cmax  1,02(0,85-1,24)(verglichen mit 300/100 mg ohne

Nevirapin)

Nevirapin AUC  1,25 (1,17-1,34)

Nevirapin Cmin  1,32 (1,22-1,43)

Nevirapin Cmax  1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/Ritonavir Darunavir AUC  1,24 (0,97-1,57) Darunavir und Viramune400/100 mg Darunavir Cmin  1,02 (0,79-1,32) können ohne Dosisanpassung2 × täglich Darunavir Cmax  1,40 (1,14-1,73) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin AUC  1,27 (1,12-1,44)

Nevirapin Cmin  1,47 (1,20-1,82)

Nevirapin Cmax  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir Amprenavir AUC  0,67 (0,55-0,80) Die gleichzeitige Anwendung1 400 mg 2 × täglich Amprenavir Cmin  0,65 (0,49-0,85) von Fosamprenavir und

Amprenavir Cmax  0,75 (0,63-0,89) Viramune wird nichtempfohlen, wenn

Nevirapin AUC  1,29 (1,19-1,40) Fosamprenavir nicht

Nevirapin C  1,34 (1,21-1,49) gleichzeitig mit Ritonavirmin

Nevirapin C  1,25 (1,14-1,37) angewendet wird (siehemax

Abschnitt 4.4).

Fosamprenavir/Rito- Amprenavir AUC  0,89 (0,77-1,03) Fosamprenavir/Ritonavir undnavir 700/100 mg Amprenavir Cmin  0,81 (0,69-0,96) Viramune können ohne2 × täglich Amprenavir Cmax  0,97 (0,85-1,10) Dosisanpassung gleichzeitigangewendet werden.

Nevirapin AUC  1,14 (1,05-1,24)

Nevirapin Cmin  1,22 (1,10-1,35)

Nevirapin Cmax  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/Ritonavir Erwachsene Patienten: Eine Dosiserhöhung auf(Kapseln) 400/100 mg Lopinavir AUC  0,73 (0,53-0,98) 533/133 mg (4 Kapseln) oder2 × täglich Lopinavir Cmin  0,54 (0,28-0,74) 500/125 mg (5 Tabletten mit

Lopinavir Cmax  0,81 (0,62-0,95) je 100/25 mg)

Lopinavir/Ritonavir2 × täglich mit einer Mahlzeitwird in Kombination mit

Viramune empfohlen. Eine

Dosisanpassung von

Viramune ist beigleichzeitiger Anwendung mit

Lopinavir nicht erforderlich.

Lopinavir/Ritonavir Kinder und Jugendliche: Bei Kindern ist eine(Lösung zum Lopinavir AUC  0,78 (0,56-1,09) Dosissteigerung von

Einnehmen) Lopinavir Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavir/Ritonavir auf300/75 mg/m2

Lopinavir Cmax  0,86 (0,64-1,16) 300/75 mg/m22 × täglich Körperoberfläche 2 × täglichmit einer Mahlzeit in Betrachtzu ziehen, wenn diese in

Kombination mit Viramuneangewendet werden. Dies giltbesonders für Patienten, beidenen eine verringerte

Empfindlichkeit gegenüber

Lopinavir/Ritonavir vermutetwird.

Ritonavir Ritonavir AUC  0,92 (0,79-1,07) Ritonavir und Viramune600 mg 2 × täglich Ritonavir Cmin  0,93 (0,76-1,14) können ohne Dosisanpassung

Ritonavir Cmax  0,93 (0,78-1,07) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Die gleichzeitige Anwendungmit Ritonavir führte zu keiner klinischrelevanten Veränderung des Nevirapin-

Plasmaspiegels.

Saquinavir/Ritonavir Begrenzte Daten zu mit Ritonavir Saquinavir/Ritonavir undgeboosterten Saquinavir Viramune können ohne

Weichgelatinekapseln lassen keine Dosisanpassung gleichzeitigklinisch relevanten Wechselwirkungen angewendet werden.zwischen mit Ritonavir geboostertem

Saquinavir und Nevirapin erwarten.

Tipranavir/Ritonavir Es wurden keine spezifischen Studien zur Tipranavir und Viramune500/200 mg Erfassung von Wechselwirkungen können ohne Dosisanpassung2 × täglich durchgeführt. gleichzeitig angewendet

Die begrenzten Daten aus einer werden.

Phase-IIa-Studie an HIV-infizierten

Patienten zeigten einen klinisch nichtsignifikanten Abfall von Tipranavir Cminum 20 %.

ENTRY-INHIBITOREN

Enfuvirtid Aufgrund des Stoffwechselweges werden Enfuvirtid und Viramunekeine klinisch signifikanten können ohne Dosisanpassungpharmakokinetischen Wechselwirkungen gleichzeitig angewendetzwischen Enfuvirtid und Nevirapin werden.erwartet.

Maraviroc Maraviroc AUC  1,01 (0,6-1,55) Maraviroc und Viramune300 mg 1 × täglich Maraviroc Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Maraviroc Cmax  1,54 (0,94-2,52) gleichzeitig angewendetverglichen mit historischen Kontrollen werden.

Nevirapin-Plasmakonzentrationenwurden nicht bestimmt, es wird keine

Beeinflussung erwartet.

INTEGRASE-INHIBITOREN

Elvitegravir/Cobicistat Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. Cobicistat, ein Cytochrom von Viramune und

P450 3A-Inhibitor, hemmt Elvitegravir in Kombination

Leberenzyme - sowie andere mit Cobicistat wird nicht

Stoffwechselwege - signifikant. Die empfohlen (siehegleichzeitige Anwendung würde daher Abschnitt 4.4).wahrscheinlich zu veränderten

Plasmaspiegeln von Cobicistat und

Viramune führen.

Raltegravir Es sind keine klinischen Daten verfügbar. Raltegravir und Viramune400 mg 2 × täglich Aufgrund des Stoffwechselweges von können ohne Dosisanpassung

Raltegravir wird keine Wechselwirkung gleichzeitig angewendeterwartet. werden.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC  0,69 (0,62-0,76) Die Clarithromycin-500 mg Clarithromycin Cmin  0,44 (0,30-0,64) Exposition war signifikant2 × täglich Clarithromycin Cmax  0,77 (0,69-0,86) herabgesetzt, die Expositiondes Metaboliten 14-OH

Metabolit 14-OH Clarithromycin erhöht. Da der aktive

AUC  1,42 (1,16-1,73) Metabolit von Clarithromycin

Metabolit 14-OH Clarithromycin eine verringerte Aktivität

C  0 (0,68-1,49) gegen den Mycobacterium-min

Metabolit 14-OH Clarithromycin avium-intracellulare-

C  1,47 (1,21-1,80) Komplex hat, kann auch diemax

Gesamtaktivität gegen

Krankheitserreger verändert

Nevirapin AUC  1,26sein. Eine alternative Therapie

Nevirapin Cmin  1,28anstelle von Clarithromycin,

Nevirapin Cmax  1,24 wie beispielsweiseverglichen mit historischen Kontrollen Azithromycin, sollte in

Betracht gezogen werden.

Eine engmaschige

Überwachung hinsichtlicheiner Beeinträchtigung der

Leber wird empfohlen.

Rifabutin Rifabutin AUC  1,17 (0,98-1,40) Es wurden keine signifikanten150 oder 300 mg Rifabutin Cmin 1,07 (0,84-1,37) Auswirkungen auf die1 × täglich Rifabutin Cmax 1,28 (1,09-1,51) Mittelwerte derpharmakokinetischen

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Parameter von Rifabutin und

AUC  1,24 (0,84-1,84) Viramune gesehen. Rifabutin

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin und Viramune können ohne

C  1,22 (0,86-1,74) Dosisanpassung gleichzeitigmin

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin angewendet werden. Jedoch

Cmax  1,29 (0,98-1,68) kann es wegen der hoheninterindividuellen Variabilität

Im Vergleich mit historischen Daten bei einigen Patienten zuwurde ein klinisch nicht relevanter einem beträchtlichen Anstieg

Anstieg der scheinbaren Clearance von der Rifabutin-Konzentration

Nevirapin (um 9 %) berichtet. und einem darausresultierenden erhöhten

Risiko einer Rifabutin-

Toxizität kommen. Diegleichzeitige Anwendungsollte daher mit Vorsichterfolgen.

Rifampicin Rifampicin AUC  1,11 (0,96-1,28) Die gleichzeitige Anwendung600 mg 1 × täglich Rifampicin Cmin n.b. von Rifampicin und

Rifampicin Cmax  1,06 (0,91-1,22) Viramune wird nichtempfohlen (siehe

Nevirapin AUC  0,42 Abschnitt 4.4). Ärzte, die mit

Nevirapin C  0,32 Tuberkulose infiziertemin

Nevirapin C Patienten behandeln müssenmax  0,50verglichen mit historischen Daten und eine Viramuneenthaltende Therapieanwenden, sollten stattdessendie gleichzeitige Anwendungmit Rifabutin in Betrachtziehen.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol Fluconazol AUC  0,94 (0,88-1,01) Bei gleichzeitiger Anwendung200 mg 1 × täglich Fluconazol Cmin  0,93 (0,86-1,01) beider Arzneimittel, sollte

Fluconazol Cmax  0,92 (0,85-0,99) dies wegen der höheren

Viramune-Exposition mit

Nevirapin-Plasmaspiegel: 100 % besonderer Sorgfalt erfolgenverglichen mit historischen Daten zur und sollten die Patientenalleinigen Gabe von Nevirapin engmaschig überwachtwerden.

Itraconazol Itraconazol AUC  0,39 Bei gleichzeitiger Anwendung200 mg 1 × täglich Itraconazol Cmin  0,13 dieser beiden Arzneimittel

Itraconazol Cmax  0,62 sollte eine Dosiserhöhung von

Itraconazol in Betracht

Nevirapin: Die pharmakokinetischen gezogen werden.

Parameter von Nevirapin zeigten keinesignifikante Veränderung.

Ketoconazol Ketoconazol AUC  0,28 (0,20-0,40) Die gleichzeitige Anwendung400 mg 1 × täglich Ketoconazol Cmin n.b. von Ketoconazol und

Ketoconazol Cmax  0,56 (0,42-0,73) Viramune wird nichtempfohlen (siehe

Nevirapin-Plasmaspiegel:  1,15-1,28 Abschnitt 4.4).

verglichen mit historischen Kontrollen

VIROSTATIKA GEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B UND C

Adefovir Ergebnisse von in-vitro-Studien zeigten, Adefovir und Viramunedass Nevirapin durch Adefovir schwach können ohne Dosisanpassungantagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1). gleichzeitig angewendet

Dies wurde in klinischen Studien nicht werden.bestätigt; mit einer verminderten

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

Adefovir beeinflusste keine der üblichen

CYP-Isoformen, die bekanntermaßen ammenschlichen Arzneimittel-Metabolismusbeteiligt sind, und wird renalausgeschieden. Es werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Entecavir Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Entecavir und Viramune

Inhibitor des können ohne Dosisanpassung

Cytochrom-P450 (CYP 450)-Enzyms. gleichzeitig angewendet

Aufgrund des Stoffwechselweges von werden.

Entecavir werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Interferone Interferone haben keine bekannte Interferone und Viramune(pegyliertes Interferon Wirkung auf CYP3A4 oder 2B6. Es können ohne Dosisanpassungalfa-2a und alfa-2b) werden keine klinisch relevanten gleichzeitig angewendet

Wechselwirkungen erwartet. werden.

Ribavirin Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, Ribavirin und Viramunedass Nevirapin durch Ribavirin schwach können ohne Dosisanpassungantagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1). gleichzeitig angewendet

Dies wurde in klinischen Studien nicht werden.bestätigt; mit einer verminderten

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

Ribavirin hemmt nicht die

Cytochrom-P450-Enzyme.

Toxizitätsstudien ergaben keinen

Hinweis, dass Ribavirin Leberenzymeinduziert. Es werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Telbivudin Telbivudin ist kein Substrat, Induktor Telbivudin und Viramuneoder Inhibitor des können ohne Dosisanpassung

Cytochrom-P450 (CYP 450)-Enzyms. gleichzeitig angewendet

Aufgrund des Stoffwechselweges von werden.

Telbivudin werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

ANTAZIDA

Cimetidin Cimetidin: Es wurde keine signifikante Cimetidin und Viramune

Auswirkung auf die pharmakokinetischen können ohne Dosisanpassung

Parameter von Cimetidin beobachtet. gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin Cmin  1,07

ANTITHROMBOTIKA

Warfarin Die Interaktion zwischen Nevirapin und Eine engmaschigedem Antithrombotikum Warfarin ist Überwachung derkomplex. Bei gleichzeitiger Anwendung Gerinnungsparameter istkann es sowohl zur Zunahme als auch zur erforderlich.

Abnahme der Gerinnungszeit kommen.

KONTRAZEPTIVA

Depot-Medroxypro- DMPA AUC  Die gleichzeitige Anwendunggesteron-Acetat DMPA Cmin  mit Viramune veränderte die(DMPA) DMPA Cmax  suppressive Wirkung von150 mg alle 3 Monate DMPA auf den Eisprungnicht. DMPA und Viramune

Nevirapin AUC  1,20 können ohne Dosisanpassung

Nevirapin C  1,20 gleichzeitig angewendetmaxwerden.

Ethinylestradiol (EE) EE AUC  0,80 (0,67-0,97) Frauen, die Viramune0,035 mg EE Cmin n.b. einnehmen, sollten keine

EE Cmax  0,94 (0,79-1,12) oralen hormonellen

Kontrazeptiva als einzige

Norethindron (NET) NET AUC  1,81 (0,70-0,93) Methode zur1,0 mg 1 × täglich NET C n.b. Schwangerschaftsverhütungmin

NET C  0,84 (0,73-0,97) anwenden (siehemax

Abschnitt 4.4). Welche

Dosierungen für hormonelle

Kontrazeptiva (oral oder inanderen Anwendungsformen)in Kombination mit Viramunehinsichtlich Sicherheit und

Wirksamkeit angemessensind, wurde - mit Ausnahmevon DMPA - nicht ermittelt.

ANALGETIKA/OPIOIDE

Methadon Methadon AUC  0,40 (0,31-0,51) Patienten unter Methadon, die

Individuelle Methadon Cmin n.b. eine Viramune-Therapie

Dosierung des Methadon Cmax  0,58 (0,50-0,67) beginnen, sollten auf

Patienten Entzugssymptome beobachtetwerden; ihre Methadon-Dosisist entsprechend anzupassen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Nevirapin-Serumkonzentrationen können Pflanzliche Zubereitungen,(Hypericum durch gleichzeitige Anwendung von die Johanniskraut enthalten,perforatum) pflanzlichen Zubereitungen, die dürfen nicht gleichzeitig mit

Johanniskraut (Hypericum perforatum) Viramune angewendet werdenenthalten, verringert werden. Dies geht (siehe Abschnitt 4.3). Fallsauf die Induktion von Arzneimittel ein Patient bereitsmetabolisierenden Enzymen bzw. Johanniskraut zu sich nimmt,sind Nevirapin- und möglichst

Transportproteinen durch Johanniskraut auch Virenkonzentrationen zuzurück. überprüfen und ist die

Einnahme von Johanniskrautabzubrechen. Nach dem

Absetzen von Johanniskrautkönnen die Nevirapin-

Konzentrationen ansteigen.

Die Viramune-Dosierungkönnte einer Anpassungbedürfen. Die

Induktionswirkung kann nach

Absetzen von Johanniskraut2 Wochen und längeranhalten.

Weitere Angaben

Nevirapin-Metaboliten: In Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die

Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und

Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinträchtigt wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmtendie Bildung dieser Metaboliten signifikant.

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen orale Kontrazeptiva nicht als einzige Methode zur

Schwangerschaftsverhütung anwenden, weil Nevirapin die Plasmakonzentration dieser Arzneimittelverringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den Fetus /das Neugeborene betreffende Toxizität. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen

Daten verfügbar. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten und Kaninchendurchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden (siehe

Abschnitt 5.3). Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Es ist Vorsicht geboten, wenn Nevirapin schwangeren Frauen verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4).

Da Lebertoxizität bei Frauen mit einer CD4+-Zellzahl > 250 mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA im

Plasma (≥ 50 Kopien/ml) häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidungin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wiees bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (< 50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma)und CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 zu Beginn der Nevirapin-Behandlung festgestellt wurde,auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sichspeziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, undauch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßigunterrepräsentiert.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilitätnachgewiesen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dasswährend der Viramune-Behandlung Nebenwirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Bei deraktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht geboten.

Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten (z. B. Teilnahmeam Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

Die über alle Studien hinweg am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Viramune in

Verbindung gebracht wurden, waren Hautausschlag, allergische Reaktionen, Hepatitis, abnormer

Leberfunktionstest, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber,

Kopfschmerzen und Myalgie.

Die Erfahrungen nach Markteinführung zeigten als schwerwiegendste Nebenwirkungen Stevens-

Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse, schwere Hepatitis bzw. Leberversagen undarzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von

Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgieund Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis,

Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert. Die ersten18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen engmaschige Überwachungerforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Von folgenden Nebenwirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendung von

Viramune in Zusammenhang stehen. Die geschätzten Häufigkeiten basieren auf Nebenwirkungen, dieaus den gesammelten Daten mehrerer klinischer Studien stammen und für die ein Zusammenhang mitder Viramune-Behandlung in Betracht gezogen wurde.

Die Häufigkeit ist gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (> 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemshäufig: Granulozytopeniegelegentlich: Anämie

Erkrankungen des Immunsystemshäufig: Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

Urtikaria)gelegentlich: anaphylaktische Reaktionenselten: arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Erkrankungen des Nervensystemshäufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktshäufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig: Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche

Leberschädigungen)(1,9 %)gelegentlich: Gelbsuchtselten: fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebessehr häufig: Hautausschlag (12,5 %)gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweisetödlichem Ausgang) (0,2 %), Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungengelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig: Fieber, Müdigkeit

Untersuchungenhäufig: von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte

Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte -GT, erhöhte Leberenzymwerte,

Hypertransaminasaemie)gelegentlich: verringerter Phosphorwert im Blut, erhöhter Blutdruck

In Studie 1100.1090, aus der die Mehrzahl der in Zusammenhang mit Nevirapin stehenden Meldungenzu Nebenwirkungen (n = 28) stammt, kamen Granulozytopenien bei Patienten unter Plazebo häufigervor als bei Patienten unter Nevirapin (3,3 % versus 2,5 %).

Anaphylaktische Reaktionen traten nach Markteinführung auf, wurden jedoch nicht in randomisierten,kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitsangaben wurden anhand einerstatistischen Berechnung ermittelt, basierend auf der Gesamtzahl an Patienten, die Nevirapin inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien erhielten (n = 2 718).

Verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck wurden in klinischen Studien beigleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und Emtricitabin beobachtet.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Von den folgenden Nebenwirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Nevirapin in Kombination mitanderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere Neuropathie und

Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen treten häufig in Verbindung mit anderen antiretroviralen

Substanzen auf und können erwartet werden, wenn Nevirapin in Kombination mit diesen angewendetwird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Behandlung mit Nevirapin zurückzuführen sind.

Selten wurde über hepatorenale Syndrome berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Haut- und Unterhautgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin ist Hautausschlag; in kontrollierten klinischen

Studien trat ein Viramune-bedingter Hautausschlag, bei 12,5 % der Patienten unter

Kombinationsbehandlung auf.

Der Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse

Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.

Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und Urtikaria) wurdenberichtet. Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit arzneimittelbedingten Reaktionen mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Hautausschlag zusammen mit anderenkonstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lymphadenopathie sowiezusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie,

Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungenauf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN).

Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden

Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre

Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leber und Galle

Die meisten beobachteten Veränderungen von Laborwerten sind Anstiege von Leberfunktionswerten,darunter ALT, AST, -GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase. Am häufigsten sindasymptomatische Anstiege der -GT-Konzentration. Von Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von

Hepatitis (schwere und lebensbedrohliche Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter

Lebernekrose) sind bei mit Nevirapin behandelten Patienten festgestellt worden. Der beste Indikatorfür nachfolgende schwerwiegende hepatische Ereignisse waren erhöhte Leberfunktionswerte zu

Beginn der Behandlung. Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Gemäß der Erfahrung mit 361 in klinischen Studien behandelten Kindern und Jugendlichen - vondenen die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zidovudin und/oder Didanosinerhielten - waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Nevirapin in Verbindunggebracht wurden, ähnlich denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurdebei Kindern häufiger festgestellt. In einer offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat

Granulozytopenie - bewertet als in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehend - bei 5 von37 Patienten (13,5 %) auf. In ACTG 245, einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, betrugdie Häufigkeit schwerer in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehender Granulozytopenien 5 von305 Patienten (1,6 %). Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Übergangssyndrom vom

Stevens-Johnson-Syndrom zu toxisch epidermaler Nekrolyse sind bei diesem Kollektiv beobachtetworden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für eine Nevirapin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Fälle von Überdosierungen mit

Tagesdosen zwischen 800 mg und 6 000 mg über bis zu 15 Tage berichtet. Bei diesen Patientenwurden Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit,pulmonale Infiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und

Gewichtsverlust beobachtet. All diese Erscheinungen verschwanden nach dem Absetzen von

Nevirapin.

Es wurde ein Fall einer versehentlichen massiven Überdosierung bei einem Neugeborenen berichtet.

Die eingenommene Dosis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das 40fache. Eswurden eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die sich innerhalb einer

Woche ohne klinische Komplikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf des Kindeswar auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, nicht-nukleosidischer Reverser-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AG01

Nevirapin ist ein NNRTI des HIV-1. Nevirapin ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der reversen

Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder dereukaryoten DNA-Polymerasen , , , oder  biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung in vitro

Der mediane EC50-Wert (50%ige Hemmkonzentration) von Nevirapin liegt bei 63 nM gegen ein

Testpanel von HIV-1-Isolaten der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H sowie vonzirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF, die sich inhuman-embryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei einem Testpanel von 2 923 klinischen

HIV-1-Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere EC50-Wert 90 nM. Vergleichbare EC50-

Werte wurden bei der Messung der antiviralen Aktivität von Nevirapin in peripheren mononuklearen

Blutzellen, bei von Monozyten abgeleiteten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien, erreicht.

Nevirapin hatte in Zellkulturen keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O undgegen HIV-2-Isolate.

Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin in Kombination mit Efavirenz erwies sich in vitro als starkantagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit dem

Proteasehemmer Ritonavir oder dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Nevirapin zeigte eine additive bissynergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteasehemmern Amprenavir,

Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir und Tipranavir sowie mit den NRTIs Abacavir,

Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivitätvon Nevirapin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das Anti-HCV-

Arzneimittel Ribavirin antagonisiert.

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit (100-250fach) gegenüber Nevirapin entwickelnsich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-RT-Gens Y181Cund/oder V106A in Abhängigkeit von dem eingesetzten Virusstamm und der eingesetzten Zelllinie.

Die Zeit bis zum Eintreten einer Nevirapin-Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn zur

Auswahl Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, bei denenein virologisches Therapieversagen auftrat (n = 71) und die über 48 Wochen 1 × täglich (n = 25) oder2 × täglich (n = 46) mit Nevirapin in Kombination mit Lamivudin und Stavudin behandelt wurden,zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw. 23/46 Patienten eine oder mehrere der folgenden mit einer NNRTI-

Resistenz assoziierten Substitutionen enthielten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,

V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind,zu beobachten. Bei einem virologischen Therapieversagen mit Nevirapin ist eine Kreuzresistenz gegen

Efavirenz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der Resistenztestung kann im Anschluss ein Regimeangewandt werden, das Etravirin enthält. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und entweder HIV-

Proteasehemmern, HIV-Integrase-Inhibitoren oder HIV-Entry-Inhibitoren ist unwahrscheinlich, dasich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit einer

Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und den NRTIs gering, da die Moleküle verschiedene

Bindungsstellen an der reversen Transkriptase haben.

Viramune ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft worden.

Studien an bisher unbehandelten Patienten2NN-Studie

Bei der Studie mit zwei Nicht-Nukleosiden (2NN) handelte es sich um eine randomisierte, offene,multizentrische, prospektive Studie zum Vergleich der NNRTIs Nevirapin und Efavirenz sowie der

Kombination beider Arzneimittel.

1 216 bisher nicht mit einer antiretroviralen Therapie vorbehandelte Patienten mit einer HIV-1-RNA-

Plasmakonzentration > 5 000 Kopien/ml zu Studienbeginn wurden 1 × täglich 400 mgViramune,2 × täglich 200 mg Viramune, 1 × täglich 600 mg Efavirenz oder 1 × täglich Viramune (400 mg) und

Efavirenz (800 mg) jeweils plus Stavudin und Lamivudin zugeordnet und über 48 Wochen behandelt.

Der primäre Endpunkt (Therapieversagen) wurde definiert als ein Rückgang der HIV-1-RNA-

Plasmakonzentration von weniger als 1 log10 während der ersten 12 Wochen oder zweiaufeinanderfolgender Messungen von mehr als 50 Kopien/ml ab Woche 24 oder eine Progression der

Erkrankung.

Das mediane Alter betrug 34 Jahre, ungefähr 64 % der Studienteilnehmer waren männlichen

Geschlechts. Die mediane CD4+-Zellzahl lag bei 170 pro mm3 in der mit Viramune 2 × täglich bzw.bei 190 Zellen pro mm3 in der mit Efavirenz behandelten Gruppe. Zwischen diesen

Behandlungsgruppen traten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der demografischen

Eigenschaften bzw. der Eigenschaften zu Studienbeginn auf.

Der vorher festgelegte Vergleich zur primären Wirksamkeit wurde zwischen Viramune 2 × täglich undder mit Efavirenz behandelten Therapiegruppe durchgeführt.

Die Behandlung mit Nevirapin 2 × täglich und jene mit Efavirenz zeigten keine signifikanten

Unterschiede (p = 0,091) im Hinblick auf das gemessene Therapieversagen, oder einesanderen

Bestandteiles eines Therapieversagens einschließlich eines virologischen Therapieversagens.

Die gleichzeitige Einnahme von Nevirapin (400 mg) und Efavirenz (800 mg) ging mit der höchsten

Frequenz klinisch unerwünschter Ereignisse und der höchsten Rate an Therapieversagen (53,1 %)einher. Da die Therapie mit der Kombination aus Nevirapin plus Efavirenz keine zusätzliche

Wirksamkeit zeigte und mehr unerwünschte Ereignisse verursachte, als die separate Anwendung mitjedem Arzneimittel, wird diese Therapie nicht empfohlen.

Bei 20 % der Patienten, denen Nevirapin 2 × täglich zugeordnet war, und bei 18 % der Patientendenen Efavirenz zugeordneten war, trat mindestens ein klinisch unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4auf. Bei 10 (2,6 %) bzw. 2 (0,5 %) der Patienten aus der mit Nevirapin 2 × täglich behandelten Gruppebzw. aus der Efavirenz-Gruppe wurde eine klinische Hepatitis als klinisch unerwünschtes Ereignisberichtet. Der Anteil an Patienten mit mindestens einer leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3oder 4 lag bei Nevirapin 2 × täglich bei 8,3 % und bei Efavirenz bei 4,5 %. Bei Patienten mit einerleberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3 oder 4 lag der Anteil der zusätzlich mit dem Hepatitis B-oder Hepatitis C-Virus infizierten Personen bei 6,7 % und 20,0 % in der mit Nevirapin 2 × täglichbehandelten Gruppe sowie bei 5,6 % und 11,1 % in der Efavirenz-Gruppe.

2NN-Nachbeobachtungsstudie über 3 Jahre

Hierbei handelt es sich um eine retrospektive multizentrische Studie mit Patienten der 2NN-Studie, inder die 3-jährige antivirale Wirksamkeit von Viramune und Efavirenz jeweils in Kombination mit

Stavudin und Lamivudin von der 49. bis zur 144. Behandlungswoche verglichen wird. Zu Studienendenach Woche 48 noch immer aktiv nachbeobachtete und im Prüfzentrum behandelte Teilnehmer der2NN-Studie wurden gebeten, an dieser Studie mitzuwirken. Die primären Endpunkte der Studie(Prozentsatz der Patienten mit Therapieversagen) und die sekundären Endpunkte der Studie, sowie dieantiretrovirale Begleitbehandlung ähnelten der ursprünglichen 2NN-Studie.

In dieser Studie wurde ein dauerhaftes Therapieansprechen auf Viramune über mindestens 3 Jahrenachgewiesen und die Gleichwertigkeit hinsichtlich eines Therapieversagens in einem Bereich von10 % wurde für Viramune 2 × täglich 200 mg und Efavirenz belegt. Sowohl die primären (p = 0,92)als auch die sekundären Endpunkte zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen

Efavirenz und Viramune 2 × täglich 200 mg.

Studien an vorbehandelten Patienten

NEFA-Studie

Die NEFA-Studie ist eine kontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur Beurteilung von

Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit nicht feststellbarer Viruslast, die von einer auf einem

Proteasehemmer beruhenden Therapie auf entweder Viramune, Efavirenz oder Abacavir umgestelltwurden.

In dieser Studie wurden 460 Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Untersuchung zwei nukleosidische

Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie mindestens einen Proteasehemmer einnahmen und deren

HIV-1-RNA-Plasmaspiegel über wenigstens die vorangegangenen 6 Monate bei weniger als200 Kopien/ml lag, randomisiert auf eine Umstellung von Proteasehemmern auf Viramune(155 Patienten), Efavirenz (156 Patienten) oder Abacavir (149 Patienten) verteilt.

Der primäre Studienendpunkt war der Tod, die Progression zu AIDS oder ein Anstieg der HIV-1-

RNA-Spiegel auf 200 Kopien/ml oder mehr.

Nach 12 Monaten betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen zur Wahrscheinlichkeit, mit der der

Endpunkt erreicht wurde, bei der Viramune-Gruppe 10 %, der Efavirenz-Gruppe 6 % und bei der

Abacavir-Gruppe 13 % (p = 0,10 entsprechend einer ITT-Analyse).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse lag in der Abacavir-Gruppe signifikant niedriger(61 Patienten oder 41 %) als in der Nevirapin-Gruppe (83 Patienten oder 54 %) oder der Efavirenz-

Gruppe (89 Patienten oder 57 %). Signifikant weniger Patienten setzten das Arzneimittel in der

Abacavir-Gruppe (9 Patienten oder 6 %) aufgrund unerwünschter Ereignisse ab als in der Nevirapin-

Gruppe (26 Patienten oder 17 %) oder in der Efavirenz-Gruppe (27 Patienten oder 17 %).

Perinatale Übertragung

Zur Untersuchung der Wirksamkeit von Viramune hinsichtlich der Prävention einer perinatalen

Übertragung wurden zahlreiche Studien, insbesondere die Studie HIVNET-012, durchgeführt. Diese

Studie zeigte eine signifikant verminderte Übertragung nach Anwendung einer Einzeldosis Nevirapin(13,1 % [n = 310] in der Viramune-Gruppe gegenüber 25,1% [n = 308] in der ultrakurzen Zidovudin-

Gruppe [p = 0,00063]). Die Monotherapie mit Viramune wurde mit der Entwicklung einer NNRTI-

Resistenz in Verbindung gebracht. Eine Einzeldosis Nevirapin kann bei Mutter oder Kind zur

Verminderung der Wirksamkeit einer Nevirapin-basierten HIV-Therapie führen, wenn sie bei diesen

Patienten innerhalb von 6 Monaten begonnen wird. Die Kombination anderer antiretroviraler

Arzneimittel mit einer Einzeldosis Nevirapin schwächt die Resistenzentwicklung gegen Nevirapin ab.

Wenn andere antiretrovirale Arzneimittel verfügbar sind, sollte die Einzeldosis Viramune (wie ininternational anerkannten Leitlinien empfohlen) mit zusätzlichen wirksamen antiretroviralen

Arzneimitteln kombiniert werden.

Die klinische Relevanz dieser Daten bei europäischen Populationen wurde noch nicht nachgewiesen.

Außerdem kann das Risiko einer Lebertoxizität bei Mutter und Kind im Falle einer Behandlung miteiner Einzeldosis Viramune zur Verhinderung der vertikalen Übertragung der HIV-1-Infektion nichtausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen durchgeführten Studie (BI 1100.1368) bestätigten fürdie Nevirapin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m2 eine gute Verträglichkeit und

Wirksamkeit bei der Behandlung antiretroviral unbehandelter Kinder. Bei beiden Dosis-Regimenwurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des Anteils der CD4+-Zellen beobachtet.

Ebenso erwiesen sich beide Dosis-Regime als wirksam in der Verringerung der Viruslast. In dieser

Studie über 48 Wochen traten bei keinem der verwendeten Dosis-Regime unerwartete

Nebenwirkungen auf.

Für Viramune Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde eine vergleichbare Bioverfügbarkeitsowie die Austauschbarkeit bei Dosen bis zu 200 mg nachgewiesen.

Nevirapin wird nach oraler Anwendung bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Erwachsenengut resorbiert (> 90 %). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nacheinmaliger Anwendung einer Tablette zu 50 mg 93 ± 9 % (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger

Anwendung einer oralen Lösung 91 ± 8 %. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im Plasma(2 ± 0,4 µg/ml; 7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Anwendung einer 200 mg-

Dosis erreicht. Nach mehreren Dosen scheinen die maximalen Nevirapin-Konzentrationen in einem

Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Literaturdaten von 20 HIV-infizierten

Patienten lassen auf ein Steady-State-Cmax von 5,74 µg/ml (5,00-7,44) und -Cmin von 3,73 µg/ml(3,20-5,08) mit einer AUC von 109,0 h × µg/ml (96,0-143,5) schließen, wenn die Patienten 2 × täglich200 mg Nevirapin eingenommen hatten. Andere publizierte Daten unterstützen diese

Schlussfolgerung. Eine langfristige Wirksamkeit scheint bei den Patienten am wahrscheinlichsten zusein, deren minimale Nevirapin-Plasmaspiegel 3,5 µg/ml übersteigen.

Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen in nichtionisierter Form vor.

Nach der intravenösen Applikation an gesunden Erwachsenen betrug das Verteilungsvolumen (Vdss)von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Nevirapin beim Menschen ein großes

Verteilungsvolumen aufweist. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilchüber. Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60 % an Plasmaproteinegebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n = 6) betrug 45 %(± 5 %) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteinegebundenen Fraktion.

In-vivo-Studien bei Menschen und in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt,dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird (oxidative

Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Die Ergebnisse von in-vitro-

Studien mit humanen Lebermikrosomen sprechen dafür, dass die oxidative Verstoffwechslung von

Nevirapin vorwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt, obwohlandere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielen können. In einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudiewurden bei acht gesunden männlichen Probanden, bei denen mit 2 × täglich 200 mg Nevirapin Steady-

State-Bedingungen hergestellt worden waren, nach einmaliger Anwendung von 50 mg 14C-Nevirapinungefähr 91,4 ± 10,5 % der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgtevorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1 %, in den Faeces 10,1 ± 1,5 %). Mehr als80 % der im Urin bestimmten Radioaktivität stammte von Glucuronidkonjugaten hydroxylierter

Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glucuronidkonjugation und dierenale Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und

Ausscheidungsweg für Nevirapin beim Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (< 5 %) der im Urinbestimmten Radioaktivität (< 3 % der Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen.

Daher spielt die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz nur eine untergeordnete

Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Nevirapin ein Induktor der Enzyme des hepatischen Cytochrom-P450-

Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5 bis 2fache Zunahme derscheinbaren Nevirapin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn nach einereinmaligen Gabe die Behandlung mit 200 bis 400 mg täglich über 2-4 Wochen fortgesetzt wird. Die

Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der terminalen Halbwertszeit von

Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nachmehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Die Pharmakokinetik der Nevirapin-Einzeldosis wurde bei 23 Patienten mit leichter (Kreatinin-

Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min), mittlerer (Kreatinin-Clearance zwischen 50 ml/minund 30 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min),

Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem Nierenleiden im Endstadium (ESRD) sowie bei8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über 80 ml/min) vergleichenduntersucht. Nierenfunktionsstörungen (leicht, mittel und schwer) führten zu keiner signifikanten

Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Bei den Patienten mit dialysepflichtigem ESRDergab sich hingegen eine 43,5%ige Verringerung der Nevirapin-AUC im Verlauf einer einwöchigen

Exposition. Außerdem erfolgte eine Anreicherung von Nevirapin-Hydroxymetaboliten im Plasma. Die

Ergebnisse sprechen dafür, dass eine über die Nevirapin-Therapie hinausgehende weitere Gabe von200 mg Viramune nach jeder Dialyse helfen würde, die Auswirkungen der Dialyse auf die Nevirapin-

Clearance auszugleichen. Ansonsten sind für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens20 ml/min keine Nevirapin-Dosisanpassungen erforderlich.

Eine Studie im Steady-State wurde an 46 Patienten mit leichter (n = 17; Ishak Score 1-2), mäßiger(n = 20; Ishak Score 3-4) oder schwerer (n = 9; Ishak Score 5-6, 8 Patienten mit Child-Pugh A bzw.1 Patient ohne verfügbaren Child-Pugh-Score) Leberfibrose als Maß der Leberfunktionsstörungvergleichend durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie einschließlich 2 × täglich 200 mg

Viramune für mindestens 6 Wochen bevor Proben zur Untersuchung der Pharmakokinetik entnommenwurden. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3,4 Jahre. In dieser Studie war die pharmakokinetische

Disposition bei Mehrfachgabe weder für Nevirapin noch für die fünf oxidativen Metabolitenverändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15 % dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentrationüber 9 000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Talwertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungensollten sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittel-induzierten Toxizität untersucht werden.

In einer pharmakokinetischen Studie an HIV-negativen Patienten mit leichter und mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) in der 200 mg Nevirapin als

Einzeldosis angewendet wurden, war bei einem Child-Pugh B Patienten mit Aszites ein signifikanter

Anstieg der AUC von Nevirapin zu beobachten. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit einer

Verschlechterung der Leberfunktion und Aszites ein Risiko einer Nevirapin-Akkumulation imsystemischen Kreislauf vorliegt. Da eine Mehrfachgabe von Nevirapin den substanzeigenen

Metabolismus induziert, wird durch die Einzeldosisstudie der Einfluss der Leberfunktionsstörung aufdie Pharmakokinetik bei Mehrfachgabe nicht widergespiegelt (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht und ältere Patienten

In der multinationalen 2NN-Studie wurde eine Substudie zur Pharmakokinetik an 1 077 Patienten(davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche Patienten zeigen eine um 13,8 % geringere Nevirapin-

Clearance als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird als klinisch nicht relevant angesehen. Daweder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) einen Einfluss auf die Nevirapin-

Clearance zeigten, lässt sich der geschlechtsspezifische Effekt nicht durch die Körpergröße erklären.

Die Pharmakokinetik von Nevirapin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen scheint weder vom Alter (ineinem Bereich von 19-68 Jahren) noch der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasisch, negroid oderhispanoamerikanisch) abhängig. Nevirapin ist nicht speziell an Patienten über 65 Jahre erprobtworden.

Die Daten zur Pharmakokinetik von Nevirapin stammen aus zwei größeren Quellen: einer in Südafrikadurchgeführten Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-1-positiven,antiretroviral unbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und einer konsolidierten

Analyse von fünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in die 495 Patienten im

Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77-13,7 Jahren) aus der Gruppe mitengmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters - entsprechend der Zunahme der

Körperoberfläche - eine Erhöhung der Nevirapin-Clearance. Bei einer Nevirapin-Dosierung von2 × täglich 150 mg/m2 (nach einer 14-tägigen Einleitungsphase von 1 × täglich 150 mg/m2) kommt eszu geometrisch mittleren oder mittleren Nevirapin-Talkonzentrationen zwischen 4-6 µg/ml (wie auf

Grundlage der bei Erwachsenen beobachteten Daten angestrebt). Weiters waren die beobachteten

Nevirapin-Talkonzentrationen bei beiden Dosierungsmethoden vergleichbar.

Die konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS Clinical

Trial Group erlaubt die Evaluierung der Daten der in diesen PACTG-Studien eingeschlossenen Kinderunter 3 Monaten (n = 17). Die beobachteten Plasmakonzentrationen von Nevirapin lagen innerhalb desbei erwachsenen Patienten und der übrigen pädiatrischen Population beobachteten Bereichs, zeigtenjedoch - insbesondere im 2 Lebensmonat - eine größere interindividuelle Variabilität.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

In Karzinogenitätsstudien induziert Nevirapin Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Befundesind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einengenotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

Carbomer

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (E216)

Sorbitol

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Das Arzneimittel sollte innerhalb von 6 Monaten nach Anbruch aufgebraucht werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit zweiteiligem kindersicheren Verschluss(äußere Schicht: weißes Polyethylen; innere Schicht: Polypropylen), darin Dichteinlage aus

Polyethylen. Eine Flasche enthält 240 ml Suspension zum Einnehmen.

Viramune Suspension zum Einnehmen ist vor der Verabreichung vorsichtig zu schütteln. Dieerforderlichen Dosierungsvolumina sollten unter Verwendung einer Dosierspritze abgemessenwerden. Viramune Suspension zum Einnehmen sollte innerhalb von 6 Monaten nach dem Öffnenaufgebraucht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/97/055/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Februar 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Dezember 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.