VIRAMUNE 50mg / 5ml suspensie orală prospect medicament

Viramune 50 mg/5 ml suspensie orală

Fiecare ml de suspensie orală conține nevirapină 10 mg (sub formă de nevirapină hemihidrat).

Fiecare flacon conține nevirapină 2,4 g (sub formă de nevirapină hemihidrat) în 240 ml de Viramune suspensie orală.

Fiecare ml de suspensie orală conține zaharoză 150 mg, sorbitol 162 mg, para-hidroxibenzoat de metil1,8 mg și para-hidroxibenzoat de propil 0,24 mg

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Suspensie orală

Suspensie omogenă, de culoare albă sau aproape albă.

Viramune este indicat în terapia asociată cu alte antivirale pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți sau copii de orice vârstă infectați cu HIV-1 (vezi pct. 4.2).

Cea mai mare parte din experiența cu Viramune este în asociere cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu Viramune trebuie să se bazeze pe experiența clinică și pe testele la rezistență (vezi pct. 5.1) .

Viramune trebuie administrat de către medicii care au experiență în tratamentul infecției HIV.

Doza recomandată de Viramune este de 20 ml (200 mg) suspensie orală, o dată pe zi, în primele 14 zile (această perioadă de inițiere trebuie utilizată deoarece s-a observat că scade frecvența apariției erupțiilor cutanate), urmată apoi de 20 ml (200 mg) suspensie orală, de două ori pe zi, în combinație cu cel puțin înca doi agenți antiretrovirali.

Viramune este disponibil, de asemenea, sub formă de comprimate a 200 mg, pentru pacienții cu vârstade 16 ani și peste, sau pentru copiii mai mari, în special adolescenți, cu greutatea de 50 kg sau pestesau cu suprafața corporală mai mare de 1,25 m2.

Dacă se constată că a fost omisă o doză într-un interval de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai repede posibil. Dacă este omisă o doză și au trecut mai mult de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să ia numai doza următoare la ora obișnuită.

Pacienții care au prezentat erupție cutanată tranzitorie în decursul celor 14 zile de inițiere cu 200 mgpe zi, (4 mg/kg și zi sau 150 mg/m2 pe zi pentru copii și adolescenți), nu trebuie să crească doza de

Viramune până la dispariția acesteia. Erupția cutanată izolată trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Schema de tratament de 200 mg o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere și rezistență.

Pacienții care au întrerupt administrarea dozelor de nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, utilizând perioada de inițiere de două săptămâni.

Există efecte toxice care impun întreruperea tratamentului cu Viramune, vezi pct. 4.4.

Nu s-au efectuat investigații specifice cu nevirapină la pacienți cu vârsta peste 65 ani.

La pacienții cu insuficiență renală, care necesită dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină, după fiecare ședință de dializă. Pacienții cu CL cr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare/modificare a dozei, vezi pct. 5.2.

Nevirapina nu trebuie administrată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pughclasa C, vezi pct. 4.3). Nu este necesară modificarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 400 mg pentru niciun pacient. Viramune poate fi dozat la copii și adolescenți prin raportare, fie la aria suprafeței corporale (BSA), fie la greutatea corporală, după cum urmează: doza orală recomandată pentru copii și adolescenți de toate vârstele, în funcție de

BSA calculată cu formula lui Mosteller, este de 150 mg/m2 , o dată pe zi, timp de două săptămâni, urmată după aceea de 150 mg/m2, de două ori pe zi.

Calcularea volumului de Viramune suspensie orală (50 mg/5 ml) la copii și adolescenți, pe baza ariei suprafeței corporale, pornind de la 150 mg/m2:

Intervalul BSA (m2) Volum (ml)0,08-0,25 2,50,25-0,42 50,42-0,58 7,50,58-0,75 100,75-0,92 12,50,92-1,08 151,08-1,25 17,51,25+ 20

Îăț () × ()

Formula Mosteller: (²) =

Doza orală recomandată pentru copii cu vârsta până la 8 ani, în funcție de greutate, este de 4 mg/kg, o dată pe zi, timp de două săptămâni, urmată după aceea de 7 mg/kg de două ori pe zi. Doza orală recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste este de 4 mg/kg o dată pe zi, timp de două săptămâni, urmată după aceea de 4 mg/kg, de două ori pe zi.

Calcularea volumului de Viramune suspensie orală (50 mg/5 ml), la copii și adolescenți, după perioada de inițiere de două săptămâni:

Interval de greutate corporală (kg) Interval de greutate corporală (kg) Volum (ml)la copii cu vârsta < 8 ani, în funcție la copii și adolescenți cu vârstade greutate corporală, tratați cu ≥ 8 ani, în funcție de greutatea doze de 7 mg/kg. corporală , tratați cu doze de 4 mg/kg.1,79-5,36 3,13-9,38 2,55,36-8,93 9,38-15,63 58,93-12,50 15,63-21,88 7,512,50-16,07 21,88-28,12 1016,07-19,64 28,12-34,37 12,519,64-23,21 34,37-40,62 1523,21-26,79 40,62-46,88 17,526,79+ 46,88+ 20

La toți pacienții cu vârsta mai mică de 16 ani cărora li se administrează Viramune suspensie orală, trebuie verificată frecvent greutatea corporală sau BSA pentru a evalua dacă este necesară ajustarea dozei.

Este importatnt să fie administrată întreaga doză măsurată de Viramune suspensie orală. Acest lucru este asigurat prin utilizarea unei seringi dozatoare. Dacă este utilizat un alt dispozitiv de dozare (de exemplu capac dozator sau sau linguriță dozatoarepentru cantități mai mari), acesta trebuie clătit temeinic cu apă, iar soluția rezultată trebuie administrată de asemenea pacientului. Viramune poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Readministrare la pacienții care au necesitat întreruperea permanentă ca urmare a unei erupții cutanatetranzitorii severe, a unei erupții cutanate tranzitorii însoțite de simptome sistemice, reacții de hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestă secundare nevirapinei.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) sau la cei care au prezentat valori crescute ale ASAT sau ALAT de > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT inițiale sunt stabilizate < 5 LSVN.

Readministrare la pacienții care au avut anterior ASAT sau ALAT > 5 LSVN (limita superioara a normalului) în timpul tratamentului cu nevirapină și au prezentat reapariția modificărilor funcției hepatice după readministrarea nevirapină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu medicamente din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum)din cauza riscului de scădere a concentrațiilor plasmatice și de reducere a efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).

Viramune trebuie utilizat numai în asociere cu cel puțin alți 2 agenți antiretrovirali (vezi pct. 5.1)

Viramune nu trebuie utilizat ca unic antiretroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare antiretroviral a dus la rezistență virală.

Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă a pacienților pentru a evidenția apariția potențială a reacțiilor cutanate severe sau care pun viața în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET)) și hepatită severă/insuficiență hepatică severă. Riscul cel mai mare de apariție a reacțiilor adverse hepatice și a reacțiilor adverse cutanate apare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul de apariție a unor reacții adverse hepaticecontinuă să existe și după această perioadă și monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienții de sex feminin și pacienții cu un număr mărit de limfocite CD4+ (> 250/mm3 la femei adulte și > 400/mm3 la bărbați adulți) inițierea terapiei cu nevirapină se asociază cu risc crescut de apariție a evenimentelor adverse hepatice. dacă pacienții au concentrații detectabile în plasmă de ARN HIV-1, adică o concentrație ≥ 50 copii/ml la inițierea tratamentului cu nevirapină. Deoarece apariția cazurilor de hepatotoxicitate gravă și care pun viața în pericol, au fost observate în studiile controlate și necontrolate, predominant la pacienții cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, tratamentul cu nevirapină nu trebuie inițiat la femeile adulte cu numărul de limfocite CD4+ mai mare de 250 celule/mm3 sau pacienților bărbați adulți cu numărul de limfocite CD4+ mai mare de 400 celule/mm3, care au concentrații plasmatice detectabile de ARN HIV-1 până când nu se stabilește dacă beneficiile depășesc riscul administrării de nevirapină.

În unele cazuri leziunile hepatice au avansat chiar dacă tratamentul a fost întrerupt. Pacienții care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacții cutanate severe sau reacții de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină și să solicite imediat o evaluare medicală. După reacții hepatice, cutanate și de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).

Doza trebuie respectată cu strictețe, în special în timpul perioadei de 14 zile de inițiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu nevirapină au apărut în special, în primele 6 săptămâni de tratament, reacții adverse cutanate severe și care au pus în pericol viața pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupții cutanate, modificări sistemice și afectări viscerale. Pacienții trebuie monitorizați intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape dacă apare erupție cutanată izolată. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de simptome sistemice (cum sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgie sau artralgie sau stare generală alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a prezentat reacții de hipersensibilitate (caracterizate prin erupții cutanate însoțite de simptome sistemice, plus afectări viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia și disfuncții renale), vezi pct. 4.4.

Administrarea nevirapinei în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvența și gravitatea reacțiilor cutanate, cum este sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică.

La pacienții care au prezentat reacții adverse cutanate și/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a

Viramune) a arătat ca nu scade incidența erupțiilor cutanate tranzitorii asociate cu nevirapină și pot fi asociate cu o creștere a incidenței și severității acestora în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.

Au fost identificați unii factori de risc pentru dezvoltarea reacțiilor adverse cutanate grave, aceștia incluzând incapacitatea de a urma doza inițială de 200 mg pe zi (4 mg/kg sau 150 mg/m2 la copii și adolescenți) în timpul perioadei de inițiere a tratamentului și o perioadă lungă de timp între simptomele inițiale și consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de dezvoltare a erupțiilor cutanate decât bărbații, indiferent dacă tratamentul include sau nu nevirapină.

Pacienții trebuie instruiți că cea mai importantă reacție toxică pentru nevirapină este erupția cutanată.

Ei trebuie sfătuiți să anunțe imediat medicul lor despre orice erupție cutanată și să evite întârzierea consultului medical după apariția simptomelor inițiale. Majoritatea formelor de erupție cutanatăasociate cu nevirapină apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienții trebuie supravegheați atent pentru apariția erupțiilor cutanate în această perioadă. Pacienții trebuie instruiți că dacă apare orice formă de erupție cutanată în primele 2 săptămâni ale perioadei de inițiere nu trebuie să crească doza până la dispariția manifestărilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere și rezistență.

Orice pacient care prezintă forme severe de erupții cutanate sau erupții cutanate însoțite de simptome sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgii sau artralgii sau stare de disconfort general, trebuie să întrerupă medicamentul și să solicite imediat o evaluare medicală. La acești pacienți nevirapina nu trebuie readministrată.

Dacă pacienții prezintă erupții cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină, trebuie efectuate testele hepatice. Pacienții cu creșteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5 LSVN) trebuie să întrerupă definitiv nevirapina.

Dacă apare o reacție de hipersensibilitate, caracterizată prin erupție cutanată cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgii, mialgii și limfadenopatie, plus afectări viscerale, ca hepatită, eozinofilie, granulocitopenie și disfuncție renală, nevirapina trebuie întreruptă permanent și nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).

La pacienții tratați cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potențial letal, incluzând cazuri de hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită monitorizare atentă. Riscul apariției reacțiilor adverse hepatice este mai mare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe și după această perioadă și monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.

La pacienții care au prezentat reacții adverse cutanate și/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Creșterea nivelelor ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN și/sau infecție concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C la începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conțin nevirapinăsunt asociate cu un risc mai mare de reacții adverse hepatice.

Sexul feminin și numărul mai mare de limfocite CD4+, la inițierea tratamentului cu nevirapină la pacienți netratați anterior sunt asociate cu creșterea riscului de apariție a reacțiilor adverse hepatice.

Femeile prezintă un risc de 3 ori mai mare decât bărbații pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate cu erupție cutanată tranzitorie (5,8% comparativ cu 2,2%), iar pacienții ne tratațianterior, indiferent de sex, care au concentrații detectabile de ARN HIV-1 în plasmă, cu un număr crescut de limfocite CD4+ la începerea administrării de nevirapină, prezentă un risc mai mare de evenimente hepatice simptomatice asociate tratamentului cu nevirapină. Într-o analiză retrospectivă, predominant la pacienții cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare,femeile cu un număr de limfocite CD4+ > 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariție de reacții adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un număr de limfocite

CD4+ < 250 celule/mm3 (11,0% comparativ cu 0,9%). S-a observat un risc crescut la bărbații cu concentrații palsmatice detectabile de HIV-1 și cu un număr de limfocite CD4+ > 400 celule/mm3 (6,3% comparativ cu 1,2% la pacienții bărbați cu un număr de limfocite CD4+ < 400 celule/mm3).

Acest risc crescut de toxicitate bazat pe valoarea limită a numărului de limfocite CD4+ nu a fost detectat la pacienții cu încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (adică < 50 copii/ml).

Pacienții trebuie informați că reacțiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinănecesitând o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informați că apariția de simptome sugestive de hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină și să solicite imediat o evaluare medicală, care să includă și testarea funcțiilor hepatice.

Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină și pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate determinări/teste biochimice de laborator, care includ teste ale funcției hepatice.

S-au raportat teste ale funcției hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele câteva săptămâni ale tratamentului.

Creșteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise și nu sunt neapărat o contraindicație pentru utilizarea nevirapinei. Creșteri asimptomatice ale GGT nu sunt contraindicații pentru a continua tratamentul.

Monitorizarea testelor hepatice trebuie făcută la fiecare 2 săptămâni, în primele 2 luni de tratament, în luna 3 și apoi periodic. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită și/sau de hipersensibilitate.

Dacă ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale periodice. Nevirapina nu trebuie administrată la pacienți cu valori ASAT/ALAT > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT se stabilizează < 5 LSVN (vezi pct. 4.3).

Medicii și pacienții trebuie să fie atenți la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt anorexie, greață, icter, bilirubinemie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatică.

Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.

Dacă ASAT sau ALAT cresc > 5 LSVN în timpul tratamentului, nevirapina trebuie imediat întreruptă. Dacă ASAT sau ALAT revin la valorile inițiale și pacientul nu manifestă semne sau simptome de hepatită, erupție cutanată, simptome constituționale sau alte indicii sugestive ale unei disfuncții organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la caz la caz, începând cu doza de început de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg/zi. În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale funcției hepatice revin, atunci nevirapina trebuie întreruptă definitiv.

Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greață, vărsături, icter, ȘI rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcției hepatice moderate sau severe (excluzând GGT)), nevirapina trebuie întreruptă permanent.

Viramune nu trebuie readministrat la pacienții care au necesitat întreruperea permanentă pentru hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.

Siguranța și eficacitatea Viramune nu au fost stabilite la pacienți cu tulburări hepatice semnificative preexistente. Viramune este contraindicat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea

Child-Pugh clasa C, vezi pct. 4.3). Rezultatele de farmacocinetică sugerează că trebuie manifestată precauție când nevirapina este administrată la pacienți cu disfuncție hepatică moderată (clasificarea

Child-Pugh clasa B). Pacienții cu hepatită cronică B sau C tratați cu terapia asociată antiretrovirală au un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale. În cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiți informațiile relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienții cu afecțiuni hepatice pre-existente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvență mai mare tulburări ale funcției hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate și trebuie monitorizați conform practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice preexistente, la acești pacienți trebuie luate în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Profilaxia postexpunere: La indivizi neinfectați cu HIV, cărora li s-au administrat doze multiple de

Viramune în cadrul profilaxiei postexpunere (PPE), aceasta indicație nefiind autorizată, s-a raportat hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficiență hepatică care necesită transplant. Utilizarea Viramunenu a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce privește durata tratamentului și de aceea în mod special este nerecomandată.

Terapia combinată incluzând nevirapină nu este un tratament curativ pentru pacienții infectați HIV-1; pacienții pot continua să prezinte afecțiuni asociate cu infecția HIV-1 avansată, inclusiv infecții oportuniste.

Metode hormonale de contracepție altele decât acetatul de medroxiprogesteron depo (AMPD) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează Viramune, deoarece nevirapina poate să scadă concentrația plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv și pentru a reduce riscul de transmisie a infecției HIV, se recomandă utilizarea contracepției de barieră (de exemplu prezervative). În plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapină, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studii clinice, Viramune a fost asociat cu o creștere a HDL-colesterolului și o îmbunătățire generală a raportului dintre colesterolul total și HDL- colesterol. Cu toate acestea, nu se cunoaște impactul din punct de vedere clinic al acestor observații. În plus, nu s-a demonstrat că Viramune poate produce modificări ale glicemiei.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă dureri și artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Sindromul Reactivării Imune: La pacienții infectați cu HIV care au imunodeficiență avansată în momentul inițierii terapiei asociate pentru tratamentul antiviral (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportunisti reziduali și să producă pacienților stări grave din punct de vedere clinic, sau agravarea simtomelor. Astfel de reacții au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor săptămâni sau luni de inițiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecții micobacteriene focalizate și/sau generalizate, și pneumonie cu

Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat și atunci când este necesar se instituie tratamentul adecvat. De asemenea au fost raportate afecțiuni autoimune (ca de exemplu boala Gravesși hepatita autoimună) care au apărut în timpul instituirii reactivării autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este mai variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Datele farmacocinetice disponibile sugerează ca administrarea concomitentă de rifampicină și nevirapină nu este recomandată. În plus, nu este recomandată combinarea următoarelor medicamentecu Viramune: efavirenz, ketoconazol, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (în combinație cu cobicistat), atazanavir (în combinație cu ritonavir), fosamprenavir (dacă nu este administrat concomitent cu doze mici de ritonavir) (vezi pct. 4.5).

Granulocitopenia este asociată în mod frecvent cu zidovudina. De aceea, pacienții tratați concomitent cu nevirapină și zidovudină și în special copiii și adolescenții și pacienții tratați cu doze mai mari de zidovudină sau pacienții cu rezervă hematogenă redusă, în special cei cu boală HIV avansată, prezintă un risc crescut de granulocitopenie. La acești pacienți, parametrii hematologici trebuie atent monitorizați.

Zaharoză: Viramune suspensie orală conține zaharoză 150 mg pe ml. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorpție la glucoză-galactoză sau insuficiență la sucroză-isomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sorbitol: Viramune suspensie orală conține sorbitol 162 mg pe ml. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze/să li se administreze acest medicament.

Para-hidroxibenzoat de metil și para-hidroxibenzoat de propil: Viramune suspensie orală conține para-hidroxibenzoat de metil și para-hidroxibenzoat de propil, care pot sa producă reacții alergice (posibil întârziate).

Nevirapina este un inductor al CYP3A și potențial al CYP2B6, fenomenul de inducție metabolică este maxim în 2-4 săptămâni de la ințierea terapiei.

Concentrația plasmatică a medicamentelor care utilizează această cale metabolică a scăzut atunci când au fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacității terapeutice a medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate în asociere cu nevirapină.

Absorbția nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conțin un agent de tamponare alcalin.

Datele de interacțiune reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de încredere de 90% (IÎ 90%), când aceste date sunt disponibile. ND = nedetectabil, ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = fără efect.

Clase de medicamente Interacțiuni Recomandări privind administrarea în funcție de aria concomitentăterapeutică

ANTIINFECȚIOASE

Antiretrovirale

INRT

Didanozină ASC a didanozinei  1,08 Didanozina și Viramune pot fi 100-150 mg de două ori (0,92-1,27) administrate concomitent fără pe zi Cmin a didanozinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a didanozinei ↔ 0,98 (0,79-1,21)

Emtricitabină Emtricitabina nu este un Viramune și emtricitabina pot fi inhibitor al enzimelor umane administrate concomitant fără

CYP 450. ajustatrea dozelor.

Abacavir În microzomi hepatici umani, Viramune și abacavir pot fi abacavirul nu inhibă administrate concomitent fără izoenzimele cytocromului adjustarea dozelor.

P450.

Lamivudină Nu există modificări ale Lamivudina și Viramune pot fi 150 mg de două ori pe zi clearance-ului aparent și administrate concomitent fără volumului de distribuție al ajustarea dozelor.lamivudinei, sugerând lipsa efectului de inducție al nevirapinei asupra clearance-ului lamivudinei.

Stavudină: ASC a stavudinei  0,96 Stavudina și Viramune pot fi 30/40 mg de două ori pe (0,89-1,03) administrate concomitent fără zi Cmin a stavudinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a stavudinei 0,94 (0,86-1,03)

Nevirapină: concentrațiile par a fi nemodificate în comparație cu datele din antecedente.

Tenofovir Concentrațiile plasmatice ale Tenofovir și Viramune pot fi 300 mg o dată pe zi tenofovir rămân nemodificate administrate concomitent fără atunci când sunt administrate ajustarea dozelor.concomitent cu nevirapină.

Concentrațiile plasmatice de nevirapină nu au fost modificate în cazuladministrării concomitente cutenofovir.

Zidovudină ASC a zidovudinei  0,72 Zidovudina și Viramune pot fi 100-200 mg de trei ori pe (0,60-0,96) administrate concomitent fără zi Cmin a zidovudinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a zidovudinei  0,70 (0,49-1,04) Granulocitopenia este asociată în mod frecvent cu zidovudina. De aceea,

Nevirapină: Zidovudina nu are pacienții tratați concomitent cu efect asupra proprietăților nevirapină și zidovudină și în special farmacocinetice ale copiii și adolescenții și pacienții tratați nevirapinei. cu doze mai mari de zidovudină sau pacienții cu rezervă hematogenăredusă, în special cei cu boală HIV avansată, prezintă un risc crescut de granulocitopenie. La acești pacienți, parametrii hematologici trebuie atent monitorizați.

INNRT

Efavirenz ASC a efavirenz-ului  0,72 Nu se recomandă administrarea 600 mg o dată pe zi (0,66-0,86) concomitentă de efavirenz și Viramune

Cmin de efavirenz  0,68 (vezi pct. 4.4) datorită toxicității (0,65-0,81) crescute și deoarece această asociere

Cmax de efavirenz  0,88 nu îmbunătățește eficacitatea fiecărui (0,77-1,01) INNRT în parte(pentru rezultatele studiului 2NN, vezi pct. 5.1).

Etravirină Utilizarea concomitentă de Nu se recomandă administrarea etravirină împreună cu concomitentă de Viramune și INNRTnevirapină poate produce o (vezi pct. 4.4).micșorare semnificativă a concentrațiilor plasmatice de etravirină și pierderea efectelor terapeutice ale etravirinei.

Rilpivirină Nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea interacțiunile. concomitentă de Viramune și INNRT(vezi pct. 4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg: Nu se recomandă administrarea 300/100 mg o dată pe zi ASC a atazanavir-ului/r  concomitentă de aztazanavir/ritonavir400/100 mg o dată pe zi 0,58 (0,48-0,71) și Viramune (vezi pct. 4.4).

Cmin de atazanavir/r  0,28 (0,20-0,40)

Cmax de atazanavir/r  0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100 mg

ASC a atazanavir-ului  0,81 (0,65-1,02)

Cmin de atazanavir/r  0,41 (0,27-0,60)

Cmax de atazanavir/r  1,02 (0,85-1,24)(comparat cu 300/100 mg fără nevirapină)

ASC a nevirapinei  1,25 (1,17-1,34)

Cmin a nevirapineiă  1,32(1,22-1,43)

Cmax a nevirapinei  1,17(1,09-1,25)

Darunavir/ritonavir ASC a darunavir-ului  1,24 Darunavir și Viramune pot fi 400/100 mg de două ori (0,97-1,57) administrate concomitent fără pe zi Cmin de darunavir  1,02 ajustarea dozelor.

(0,79-1,32)

Cmax de daraunavir  1,40 (1,14-1,73)

ASC a nevirapinei  1,27 (1,12-1,44)

Cmin a nevirapinei  1,47 (1,20-1,82)

Cmax a nevirapinei  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir 1 400 mg ASC a amprenavir-ului  0,67 Nu se recomandă administrareade două ori pe zi (0,55-0,80) concomitentă de fosamprenavir și

Cmin de amprenavir  0,65 Viramune dacă fosamprenavir nu este (0,49-0,89) administrat concomitent cu ritonavir

Cmax de amprenavir  0,75 (vezi pct. 4.4).

(0,63-1,37)

ASC a nevirapinei  1,29 (1,19-1,40)

Cmin a nevirapinei  1,34 (1,21-1,49)

Cmax a nevirapinei  1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavir/ ritonavir ASC a amprenavir-ului ↔ Fosamprevir/ritonavir și Viramune pot 700/100 mg de două ori 0,89 (0,77-1,03) fi administrate concomitent fără pe zi Cmin de amprenavir 0,81 ajustarea dozelor.

(0,69-0,96)

Cmax de amprenavir ↔ 0,97 (0,85-1,10)

ASC a nevirapinei  1,14 (1,05-1,24)

Cmin a nevirapineiu 1,22 (1,10-1,35)

Cmax a nevirapinei  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir Pacienți adulți: În cazul asocierii cu Viramune, se (capsule) 400/100 mg de ASC a lopinavir-ului  0,73 recomandă creșterea dozei de două ori pe zi (0,53-0,98) lopinavir/ritonavir la 533/133 mg

Cmin de lopinavir  0,54 (4 capsule) sau 500/125 mg (0,28-0,74) (5 comprimate având fiecare o

Cmax de lopinavir  0,81 concentrație de 100/25 mg) de două ori (0,62-0,95) pe zi, administrată împreună cu alimente.

Nu este necesară ajustarea dozei de

Viramune în cazul administrării concomitente cu lopinavir.

Ritonavir ASC a ritonavir-ului  0,92 Ritonavir și Viramune pot fi 600 mg de două ori pe zi (0,79-1,07) administrate concomitent fără

Cmin de ritonavir  0,93 ajustarea dozelor.

(0,76-1,14)

Cmax de ritonavir  0,93 (0,78-1,07)

Nevirapină: Administrarea concomitentă de ritonavir nudetermină modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentrațiilor plasmatice de nevirapină.

Saquinavir/ritonavir Datele limitate disponibile cu Saquinavir/ritonavir și Viramune pot fi privire la administrarea administrate concomitent fără concomitentă de saquinavir ajustarea dozelor.capsule gelatinoase moi șiritonavir, nu sugerează nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic între saquinavir administrat concomitent cu ritonavir și nevirapină.

Tipranavir/ritonavir Nu s-au efectuat studii Tipranavir și Viramune pot fi 500/200 mg de două ori specifice privind interacțiunile administrate concomitent fără pe zi medicamentelor. Datele ajustarea dozelor.

limitate, disponibile dintr-un studiu de fază IIa cu pacienți infectați cu HIV, au evidențiat o scădere nesemnificativă din punct de vedere clinic de 20% a Cmin a TPV.

Inhibitori primari

Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, Enfuvirtida și Viramune pot fi nu sunt de așteptat interacțiuni administrate concomitent fără farmacocinetice semnificative ajustarea dozelor.

din punct de vedere clinic între enfuvirtidă și nevirapină.

Maraviroc ASC a maraviroc-ului  1,01 Maraviroc și Viramune pot fi 300 mg o dotă pe zi (0,6-1,55) administrate concomitent fără

Cmin de maraviroc ND ajustarea dozelor.

Cmax de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-2,52)comparativ cu valorile anterioare

Concentrațiile de nevirapină nu sunt măsurate, nu sunt de așteptat efecte.

Inhibitori ai integrazei

Elvitegravir/ Interacţiunea nu a fost Nu se recomandă administrarea cobicistat studiată. Cobicistat, un concomitentă de Viramune cu inhibitor al citocromului P450 elvitegravir în combinație cu cobicistat 3A inhibă semnificativ (vezi pct. 4.4).enzimele hepatice, precum și alte căi metabolice. Prin urmare, administrarea concomitentă ar duce probabil la niveluri plasmatice modificate de cobicistat și

Viramune.

Raltegravir Nu sunt disponibile date Raltegravir și Viramune pot fi 400 mg de două ori pe zi clinice. Datorită căii de administrate concomitent fără metabolizare a raltegravirului ajustarea dozelor. sunt de așteaptat interacțiuni.

Clarithromicină 500 mg ASC a claritromicinei  0,69 Expunerea la claritromicină a fost de două ori pe zi (0,62-0,76) scăzută semnificativ, iar expunerea

Cmin a claritromicinei  0,44 metabolitului 14-OH a crescut.

(0,30-0,64) Deoarece activitatea metabolitului

Cmax a claritromicinei  0,77 activ al claritromicinei împotriva (0,69-0,86) complexului intracelular al mycobacterium avium a scăzut, toate

ASC a metabolitului 14-OH activitățile împotriva acestuiclaritromicină  1,42 microorganism patogen pot fi (1,16-1,73) modificate. Trebuie luată în

C a metabolitului 14-OH considerare o terapie alternativă la minclaritromicină  0 (0,68-1,49) claritromicină, cum ar fi azitromicină.

C a metabolitului 14-OH Se recomandă monitorizarea atentă a maxclaritromicină  1,47 modificărilor hepatice.

(1,21-1,80)

ASC a nevirapinei  1,26

Cmin a nevirapinei  1,28

Cmax a nevirapinei  1,24 comparativ cu valorile anterioare.

Rifabutină ASC a rifabutinei  1,17 Nu se observă niciun efect 150 sau 300 mg o dată (0,98-1,40) semnificativ asupra principalilor pe zi Cmin a rifabutinei ↔ 1,07 parametri farmacocinetici ai rifabutinei (0,84-1,37) și Viramune. Rifabutina și Viramune

Cmax a rifabutinei  1,28 pot fi administrate concomitent fără (1,09-1,51) ajustarea dozelor.

Cu toate acestea datorită variabilității

ASC a metabolitului 25-O- mari între pacienți, unii pacienți pot desacetilrifabutină  1,24 prezenta creșteri ale concentrațiilor în (0,84-1,84) cazul expunerii la rifabutină și pot

Cmin a metabolitului 25-O- prezenta un risc crescut de intoxicație desacetilrifabutină  1,22 la rifabutină. Prin urmare, (0,86-1,74) administrarea concomitentă a acestor

C a metabolitului 25-O- medicamente trebuie efectuată cu maxdesacetilrifabutină  1,29 precauție.

(0,98-1,68)

A fost raportată o creștere nesemnificativă din punct de vedere clinic a clearance-ului aparent al nevirapinei (cu 9%)comparativ cu date farmacocinetice anterioare.

Rifampicină ASC a rifampicinei ↔ 1,11 Nu se recomandă administrarea 600 mg o dată pe zi (0,96-1,28) concomitentă a rifampicinei și

Cmin a rifampicinei ND Viramune (vezi pct. 4.4). Medicii care

Cmax a rifampicinei ↔ 1,06 trebuie să trateze pacienți infectați (0,91-1,22) concomitent și cu tuberculoză, și a căror schemă de tratament conține

ASC a nevirapinei  0,42 Viramune, pot lua în considerare

Cmin a nevirapinei  0,32 înlocuirea acestuia cu rifabutină.

Cmax a nevirapinei  0,50comparativ cu datele anterioare.

Fluconazol ASC a fluconazolului  0,94 Din cauza riscului crescut de expunere 200 mg o dată pe zi (0,88-1,01) la Viramune, administrarea

Cmin de fluconazol  0,93 concomitentă a acestor medicamente (0,86-1,01) trebuie efectuată cu prudență, iar

Cmax de fluconazol  0,92 pacienții trebuie monitorizați atent.

(0,85-0,99)

Expunerea la nevirapină: 100% în comparație cu datele anterioare în care a fost administrată doar nevirapina.

Itraconazol ASC a itraconazol-ului  0,39 Atunci când aceste două medicamente 200 mg o dată pe zi Cmin de itraconazol  0,13 sunt administrate concomitent, trebuie

Cmax de itraconazol  0,62 luată în considerare creșterea dozei de itraconazol.

Nu a apărut o diferență semnificativă a parametrilor farmacocinetici ai nevirapinei.

Ketoconazol ASC a ketoconazol-ului  Nu se recomandă administraea 400 mg o dată pe zi 0,28 (0,20-0,40) concomitentă de ketoconazol și

Cmin de ketoconazol ND Viramune (vezi pct. 4.4).

Cmax de ketoconazol  0,56 (0,42-0,73)

Concentrațiile plasmatice ale nevirapinei:  1,15-1,28 comparativ cu datele anterioare.

ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA CRONICĂ B SAU C

Adefovir Rezultatele studiilor in vitro Adefovir și Viramune pot fi au arătat un antagonism redus administrate concomitent fără al nevirapinei la adefovir (vezi ajustarea dozelor.pct. 5.1), fapt neconfirmat în studiile clinice și nu se așteaptă o scădere a eficacității. Adefovir nu influențează niciunul dintre izomerii CYP comuni cunoscuți ca fiind implicați în metabolismul medicamentos uman și care sunt excretați pe cale renală. Nu este de așteptat nicio interacțiune relevantă clinic.

Entecavir Entecavir nu este un substrat, Entecavir și Viramune pot fi inductor sau un inhibitor al administrate concomitent fără enzimelor citocromului P450 ajustarea dozelor.(CYP450). Având în vedere calea metabolică a entecavir, nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

Interferoni (pegilat Interferonii nu prezintă efecte Interferonii și Viramune pot fi interferon alfa 2a și alfa cunoscute asupra CYP 3A4 administrate concomitent fără 2b) sau 2B6. Nu se așteaptă nicio ajustarea dozelor.

interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

Ribavirin Rezultatele studiilor in vitro Ribavirin și Viramune pot fi au arătat un antagonism redus administrate concomitent fără al nevirapinei la adefovir (vezi ajustarea dozelor.pct. 5.1), fapt neconfirmat în studiile clinice și nu se așteaptă o scădere a eficacității. Ribavirin nu inhibă enzimele citochromului

P450, și studiile de toxicitate nu au dovedit faptul că ribavirin induce enzimele hepatice. Nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

Telbivudină Telbivudina nu este un Telbivudina și Viramune pot fi substrat, inductor sau un administrate concomitent fără inhibitor al sistemului ajustarea dozelor.enzimatic al citocromului

P450 (CYP450). Având în vedere calea metabolică a telbivudinei, nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

ANTIACIDE

Cimetidină Cimetidină: nu se observă Cimetidina și Viramune pot fi niciun efect semnificativ administrate concomitent fără asupra parametrilor ajustarea dozelor. farmacocinetici ai cimetidinei

Cmin a nevirapinei  1,07

ANTITROMBOTICE

Warfarină Interacțiunea între nevirapină Este necesară monitorizarea atentă a și medicamentul antitrombotic activității anticoagulante.warfarină este complexă, cu potențial de creștere și scăderea timpului de coagulare atunci când sunt administrate concomitent.

CONTRACEPTIVE

Acetat de ASC a AMPD  Administrarea concomitentă de medroxiprogesteron Cmax a AMPD  Viramune nu influențează efectul de depot (DMPA/AMPD) Cmin a AMPD  inhibare a ovulației al AMPD. AMPD 150 mg la fiecare 3 luni și Viramune pot fi administrate

Nevirapină ASC  1,20 concomitent fără ajustarea dozelor.

Nevirapină Cmax  1,20

Etinilestradiol (EE) ASC a EE  0,80 (0,67-0,97) Contraceptivele orale hormonale nu 0,035 mg Cmin de EE ND trebuie utilizate ca unică metodă

Cmax de EE  0,94 contraceptivă de către femeile care (0,79-1,12) utilizează Viramune (vezi pct. 4.4).

Dozele corespunzătoare de

Noretindronă (NET) ASC a NET  0,81 contraceptive hormonale (orale, sau 1,0 mg (o dată pe zi) (0,70-0,93) alte forme de administrare) altele decât

C a NET ND AMPD în asociere cu Viramune, nu au min

C a NET  0,84 (0,73-0,97) fost stabilite din punct de vedere al maxsiguranței și eficacității.

ANALGEZICE/OPIOIDE

Doza individuală de ASC a metadonei  0,40 Pacienții tratați cu metadonă, care metadonă (0,31-0,51) încep tratamentul cu Viramune, trebuie

Cmin a metadonei ND monitorizați pentru evidențierea

Cmax a metadonei  0,58 sevrajului, iar doza de metadonă (0,50-0,67) trebuie ajustată corespunzător.

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare Concentrațiile plasmatice ale Medicamentele pe bază de plante nevirapinei pot scădea dacă se medicinale conținând sunătoare nu administrează concomitent trebuie administrate concomitent cu medicamente pe bază de Viramune (vezi pct. 4.3). Dacă un plante medicinale conținând pacient utilizează deja sunătoare, sunătoare (Hypericum trebuie verificate concentrațiile perforatum). Aceasta se plasmatice ale nevirapinei și datorează inducției enzimelor încărcătura virală posibile și trebuie de metabolizare a întreruptă administrarea de sunătoare. medicamentului și/sau a Concentrațiile plasmetice ale proteinelor de transport de nevirapinei pot crește dacă se întrerupe către sunătoare. administrarea de sunătoare. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de Viramune. Efectul de inducție enzimatică poate persista cel puțin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

Alte informații:

Metaboliții nevirapinei: Studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea metaboliților hidroxilați ai nevirapinei nu a fost afectată de prezența dapsonei, rifabutinei, rifampicinei sau trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul și eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliților hidroxilați ai nevirapinei.

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă de contracepție, deoarece nevirapina poate scădea concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu indică apariția malformațiilor sau a toxicității feto/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la femele gestante de șobolan și iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct. 5.3). La gravide nu există studii adecvate și bine controlate.Se vor lua măsuri de precauție dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD4+ mai mare de 250 celule/mm3, cu concentrații plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml),acest lucru trebuie avut în vedere în momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că absența riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate inițial cu nevirapină și care prezintă încărcătură virală plasmatică nedetectată (mai puțin de 50 copii /ml ale HIV-1) și numărul de limfocite CD4+ mai mare de 250 celule/mm3 se aplică și la femeile gravide. Toate studiile randomizate asupra acestei probleme au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât și în metaanalize.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere s-a observat afectarea fertilității la șobolan.

Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați asupra faptului că pot prezenta reacții adverse, cum sunt fatigabilitate în timpul tratamentului cu Viramune. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienții manifestă fatigabilitate, trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacțiile adverse asociate cu Viramune cel mai frecvent raportate în timpul tuturor studiilor clinice au fost erupții cutanate tranzitorii, reacții alergice, hepatită, valori anormale ale testelor funcționale hepatice, greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febră, cefalee și mialgie.

Experiența după punerea pe piață a medicamentului a arătat că cele mai grave reacții adverse sunt sindromul Stevens-Jonhson și necroliza epidermică toxică, hepatite grave/insuficiență hepatică gravă și reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice caracterizate prin erupție cutanată cu simptome constituționale cum sunt febră, artralgii, mialgii și limfadenopatie, plus afectări viscerale, cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie și disfuncție renală. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct 4.4).

S-au raportat următoarele reacții adverse care pot fi datorate administrării de Viramune. Frecvența estimată are la bază cumularea datelor din studiile clinice pentru reacțiile adverse considerate a avea legătură cu tratamentul cu Viramune.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Frecvente granulocitopenie

Mai puțin frecvente anemie

Frecvente hipersensibilitate (inclusiv reacții anafilactice angioedem, urticarie)

Mai puțin frecvente reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice, reacție anafilactică

Rare erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice

Frecvente cefalee

Frecvente greață, vărsături, durere abdominală, diaree

Frecvente hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă și care pune viața în pericol)(1,9%)]

Mai puțin frecvente icter

Rare hepatită fulminantă (care poate fi letală)

Foarte frecvente erupții cutanate tranzitorii (12,5%)

Mai puțin frecvente sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală)(0,2%), angioedem, urticarie

Mai puțin frecvente artralgie, mialgie

Frecvente pirexie, fatigabilitate

Frecvente valori anormale ale testelor funcționale hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei, transaminaze crescute, valori serice crescute ale aspartataminotransferazei, valori serice crescute ale gamma-glutamiltransferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice, hipertransaminemie).

Mai puțin frecvente valori scăzute ale fosforului din sânge; valori crescute ale tensiunii arteriale

În studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea evenimentelor adverse (n = 28) raportate, pacienții la care s-a administrat placebo au prezentat o incidență mai mare a evenimentelor adverse de granulocitopenie (3,3%), comparativ cu cei tratați cu nevirapină (2,5%).

Reacțiile anafilacticee au fost observate în cursul supravegherii după punerea pe piață dar nu au fost observate în cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecvență a fost estimată prin calcul statistic pe baza numărului total de pacienți expuși la nevirapină în studiile clinice controlate randomizate (n = 2 718).

Scăderea valorilor fosforului din sânge și creșterea tensiunii arteriale au fost observate în studii clinice în care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabine.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, au fost raportate următoarele reacții adverse când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale: pancreatită, neuropatie periferică și trombocitopenie. Aceste reacții adverse sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente antiretrovirale și poate fi de așteptat să apară când nevirapină este utilizată în asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este puțin probabil ca aceste reacții adverse să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficiență hepato - renală.

La pacienții infectați cu HIV, cu imunodeficiență avansată la inițierea terapiei antiretroviralecombinate (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile asimptomatice sau oportuniste reziduale (vezi pct. 4.4). De asemenea au fost raportate afecțiuni autoimune (ca de exemplu boala

Graves și hepatita autoimună) care au apărut în timpul instituirii reactivării autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este mai variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori generali de risc dovediți, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvența acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Cea mai frecventă reacție adversă clinică a nevirapinei este erupția cutanată, cea datorată Viramuneapărând la 12,5% dintre pacienții la care s-au efectuat studii controlate cu regimuri terapeutice asociate.

Tipurile de erupții cutanate sunt de obicei erupții cutanate eritematoase maculo-papuloase ușoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, față și extremități. S-a raportat hipersensibilitate (reacție anafilactică, angioedem și urticarie). Erupțiile cutanate apar singure sau în contextul reacțieiadverse cu eozinofilie și simptome sistemice, caracterizate prin erupție cutanată tranzitorie cu simptome constituționale cum sunt febră, artralgii, mialgii și limfadenopatie plus afectări viscerale cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie și disfuncție renală.

Reacții cutanate severe și care pun viața în pericol au apărut la pacienții tratați cu nevirapină, incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale de NET, SSJ și reacție adverse cu eozinofilie și simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de erupții cutanate au apărut în primele 6 săptămâni de tratament și unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenție chirurgicală (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creșterile valorilor testelor funcției hepatice (TFH), incluzând ALAT, ASAT, GGT, bilirubina totală și fosfataza alcalină.

Creșterile asimptomatice ale nivelelor GGT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienții tratați cu nevirapină au fost raportate cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă și care a pus în pericol viața, incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai bun semn care anunță un eveniment hepatic grav, au fost reprezentate de valorile crescute ale testelor funcției hepatice comparativ cu valorile ințiale. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Bazându-se pe experiența dintr-un studiu clinic la 361 copii și adolescenți, în majoritate tratați cu tratament asociat cu ZDV sau/și ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapinăraportate au fost similare cu cele observate la adulți. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacțiune medicamentoasă, a apărut la 5/37 (13,5%) dintre pacienți. În ACTG 245, un studiu dublu-orb, controlat placebo, frecvența cazurilor de granulocitoză gravă, legate de administrarea medicamentuluia fost de 5/305 (1,6%). La acest grup populațional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens-

Johnson sau un sindrom de tranziție Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu se cunoaște antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu

Viramune la doze cuprinse între 800-6 000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienții au prezentat edem, eritem nodos, fatigabilitate, febră, cefalee, insomnie, greață, infiltrate pulmonare, erupții cutanate tranzitorii, vertij, vărsături, creșterea valorilor transaminazelor și scădere ponderală.

Toate aceste efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.

A fost raportat un caz de suprodozaj accidental masiv în cazul unui nou născut. Doza ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg și zi. Au fost observate neutropenie ușoară, izolată și hiperlactatemie, care au dispărut spontan în interval de o săptămână fără complicații clinice. Un an mai târziu dezvoltarea copilului a rămas normală

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05A G01

Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers transcriptazei sau aupra ADN polimerazelor eucariote ,  sau.

Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentrație inhibitorie 50) de 63 nM comparativ cu o varietate de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G și H și formele circulante recombinate (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG și CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate de 2 923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90nM. Valori similare CI50 au fost obținute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii celulare limfoblastice.

Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro față de izolatele HIV-1 din grupul O sau față de izolatele HIV-2.

Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi pct. 4.5) și a potențat antagonismul inhibitorului de protează ritonavir sau a inhibitorului de fuziune efuvirtidă. Nevirapina în asociere cu inhibitorii de protează amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavirși tipranavir, și cu INRT abacavir, didanozidă, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir și zidovudină, potențează activitatea sinergică anti HIV-1. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir și de medicamentul anti-

VHC ribavirin.

În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100-250 ori) la nevirapină.

Analize genotipice au demonstrat existența mutațiilor Y181C și/sau V106A ale genei RT a HIV-1 în funcție de tulpina virusului și de linia de celule utilizată. Timpul de apariție al rezistenței la nevirapină în culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alți câțiva

INNRT.

Analizele genotipice pe tulpinile izolate de la pacienții netratați anterior cu medicamente antiretrovirale și care au prezentat eșec virologic (n = 71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n = 25) sau de două ori pe zi (n = 46) în asociere cu lamivudină și stavudină timp de48 săptămâni, au arătat că tulpinile izolate de la 8/25 pacienți și respectiv 23/46 pacienți, au avut una sau mai multe dintre următoarele substituții asociate cu rezistență la INNRT:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L și M230L.

In vitro s-a observat apariția rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistență încrucișată la INNRT.

După eșecul virologic la nevirapină, este de așteptat apariția rezistenței încrucișate la efavirenz. În funcție de rezultatele testelor de rezistență poate fi administrat ulterior un tratament care să conțină etravirină. Rezistență încrucișată între nevirapină și alți inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puțin probabilă deoarece enzimele țintă implicate sunt diferite. În mod similar, potențialul unei rezistențe încrucișate între nevirapină și INRT este redus deoarece moleculele au diferite locuri de legare de revers transcriptază..

Viramune a fost evaluat atât la pacienții netratați anterior, cât și la pacienții tratați anterior.

Studiul dublu 2NN a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, care a comparat două medicamente INNRT nevirapină și efavirenz, ambele medicamente administrate simultan.

16 pacienți netratați anterior antiretroviral, cu ARN HIV-1 plasmatic inițial inițial > 5 000 copii/ml au fost înrolați pentru administrarea Viramune 400 mg o dată pe zi, Viramune 200 mg de două ori pe zi, efavirenz 600 mg o dată pe zi sau Viramune (400 mg) și efavirenz (800 mg) o dată pe zi, plus stavudină și lamivudină timp de 48 săptămâni.

Criteriul de evaluare final principal, eșecul terapeutic, a fost definit ca mai puțin de o scădere de 1 log10 a ARN HIV-1 plasmatic în primele 12 săptămâni sau două măsurători consecutive a peste 50 copii/ml începând din săptămâna a 24-a sau evoluția afecțiunii.

Vârsta medie a fost de 34 ani și circa 64% din pacienți au fost bărbați, numărul mediu al de limfocite

CD4+ a fost 170 și 190 celule pe mm3 în grupul tratat cu Viramune de două ori pe zi și, respectiv, în grupul tratat cu efavirenz. Nu au existat diferențe semnificative între caracteristicile demografice și inițiale ale grupurilor de tratament.

Compararea eficacității primare predeterminate a fost efectuată între grupul tratat cu Viramune de două ori pe zi și grupul tratat cu efavirenz.

Tratamentul cu nevirapină administrată de două ori pe zi și tratamentul cu efavirenz nu au fost semnificativ diferite (p = 0,091) în termeni de eficacitate, măsurată prin eșecul terapeutic sau oricare dintre componentele eșecului terapeutic, inclusiv eșecul virologic.

Administrarea concomitentă de nevirapină (400 mg) cu efavirenz (800 mg) a fost asociată cu cea mai mare frecvență de apariție a evenimentelor adverse și cu cea mai mare rată de eșec terapeutic (53,1%).

Deoarece tratamentul cu nevirapină asociată cu efavirenz nu a avut eficacitate sporită și a determinatmai multe evenimente adverse decât fiecare medicament luat separat, acest tratament nu este recomandat.

Douăzeci la sută dintre pacienții tratați cu nevirapină de două ori pe zi și 18% dintre pacienții tratați cu efavirenz au suferit cel puțin un eveniment advers de gradul 3 sau 4. Hepatita clinică raportată ca eveniment advers clinic a apărut la 10 (2,6%) și 2 (0,5%) pacienți din grupurile tratate cu nevirapină de două ori pe zi, respectiv cu efavirenz. Proporția pacienților care au prezentat cel puțin o reacție de gradul 3 sau 4 asociată cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator a fost de 8,3% pentru nevirapină administrată de două ori pe zi și 4,5% pentru efavirenz. Dintre pacienții care au prezentatreacții de gradul 3 sau 4 asociate cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator, proporția pacienților suprainfectați cu virusul hepatitei B sau C a fost de 6,7% și 20,0% în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi, respectiv 5,6% și 11,1% în grupul tratat cu efavirenz.

Acesta este un studiu retrospectiv, multicentric, care compară eficacitatea antivirală după 3 ani de tratament cu Viramune și efavirenz în combinație cu stavudină și lamivudină, la pacienți care au participat la studiul 2NN din săptămâna 49 până în săptămâna 144. Pacienți care au participat la studiul 2NN și care încă erau monitorizați activ în săptămâna 48, când studiul a fost închis, și erau încă sub tratament la clinica unde se desfășoară studiul, au fost rugați să participe la acest studiu. Criteriile de evaluare finale principale (procentul pacienților cu eșec terapeutic) și criteriile de evaluare finale secundare ale studiului, precum și schema terapeutică principală au fost similare studiului inițial 2NN.

Un răspuns durabil referitor la Viramune pentru cel puțin trei ani a fost dovedit în acest studiu și cu privire la eșecul therapeutic, a fost demonstrată o echivalență cu o marjă de 10% între Viramune200 mg de două ori pe zi și efavirenz. Ambele, criteriilele finale principale (p = 0,92) și criteriile finale secundare au arătat că nu există diferențe semnificative din punct de vedere statistic între efavirenz și

Viramune 200 mg de două ori pe zi.

Studiul NEFA este un studiu controlat, prospectiv, randomizat, care evaluează opțiunile terapeutice la pacienții cu încărcătură virală nedetectabilă, la care schema de tratament pe bază de inhibitori de protează (IP), a fost schimbată cu Viramune, efavirenz sau abacavir.

Studiul a evaluat 460 pacienți adulți cu concentrații plasmatice de ARN-HIV-1 mai mici de 200 c/ml cel puțin în ultimele șase luni, și tratați cu doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază și cel puțin un IP, și care au fost randomizați pentru schimbarea IP cu Viramune (155 pacienți), efavirenz (156) sau abacavir (149).

Criteriile finale principale au fost deces, evoluția afecțiunii spre sindromul imunodeficienței dobândite sau o creștere a concentrațiilor plasmatice de ARN HIV-1 la 200 copii/ml sau peste această valoare.

La 12 luni, estimările Kaplan-Meier referitoare la probabilitatea de a atinge criteriile finale principale au fost de 10% în grupul tratat cu Viramune, 6% în grupul tratat cu efavirenz și de 13% în grupul tratat cu abacavir (p = 0,10 conform unei analize a intenției de tratament).

Incidența totală a evenimentelor adverse a fost semnificativ mai mică (61 pacienți, sau 41%) în cadrul grupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat cu nevirapină (83 pacienți, sau 54%) sau cu efavirenz (89 pacienți, sau 57%). Un număr semnificativ de mic de pacienți din grupul tratat cu abacavir (9 pacienți, sau 6%) au înterupt medicamentul în cadrul studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu cei din grupul tratat cu nevirapină (26 pacienți, sau 17%) sau efavirenz (27 pacienți, sau 17%) (vezi tabelul de mai jos).

Au fost efectuate numeroase studii care au evaluat administrarea Viramune cu privire la transmiterea perinatală, în special HIVNET 012. Acest studiu a demonstrat o reducere semnificativă a transmiterii prin administrarea unei doze unice de nevirapină (13,1% (n = 310) la grupul tratat cu Viramune, comparativ cu 25,1% (n = 308) la grupul căruia i s-a administrat un regim ultre-scurt cu zidovudină (p = 0.00063)).

Administrarea de Viramune ca monoterapie a fost asociată cu dezvoltarea rezistenței la INNRT.

Administrarea unei doze unice de nevirapină mamelor sau sugari poate conduce la scăderea eficacității în cazul în care schema de tratament HIV care utilizează nevirapină este inițiată mai târziu în termen de 6 luni sau mai puțin la acești pacienți. Combinația altor antivirale cu o doză unică de nevirapină a atenuat apariția rezistenței la nevirapină. Atunci când sunt accesibile alte medicamente antiretrovirale, administrarea unei doze unice de Viramune ar trebui combinată cu medicamente antiretrovirale cu eficacitate suplimentară (așa cum se recomandă în ghidurile terapeutice recunoscute internațional).

Până în prezent, relevanța clinică a acestor date la populațiile din Europa nu a fost stabilită. În plus, în cazul în care se utilizează Viramune în doză unică pentru prevenirea transmiterii verticale a infecției cu HIV-1, riscul de hepatotoxicitate la mamă și la copil nu poate fi exclus.

Rezultatele analizei studiului clinic de 48 săptămâni din Africa de Sud BI 1100.1368 confirmă că dozele de nevirapină de 4/7 mg/kg și 150 mg/m2 administrate la grupurile de copii și adolescenți netratați anterior au fost bine tolerate și eficace. În ambele grupuri de tratament, s-a observat o îmbunătățire marcată a procentului de celule CD4+ după 48 de săptămâni. De asemenea, ambele scheme terapeutice au fost eficace în reducerea încărcăturii virale. În acest studiu de 48 săptămâni nu s-au observat date de siguranță neașteptate la niciunul dintre grupurile de tratament studiate.

S-a demonstrat că Viramune comprimate și suspensie orală sunt comparabile ca biodisponibilitate și pot fi administrate una în locul celeilalte la doze până la 200 mg.

Absorbție: Nevirapina este rapid absorbită (> 90%) după administrare orală la voluntari sănătoși și la adulți infectați cu HIV-1. Biodisponibilitatea absolută la 12 adulți sănătoși după administrarea unei doze unice a fost de 93 ± 9% (DS medie) pentru un comprimat de 50 mg și de 91 ± 8% pentru soluția orală. Concentrațiile plasmatice maxime ale nevirapinei de 2 ± 0,4 g/ml (7,5 M) s-a atins după 4 ore de la administrarea unei doze unice de 200 mg. După administrarea de doze multiple, concentrațiile maxime ale nevirapinei par să crească liniar la doze între 200-400 mg/zi. Datele raportate în literatură de la 20 pacienți infectați HIV arată la starea de echilibru Cmax de 5,74 g/ml (5,00-7,44) și Cmin de 3,73 g/ml (3,20-5,08) și ASC de 109,0 oră*g/ml (96,0-143,5) la pacienți care utilizează 200 mg nevirapină de 2 ori pe zi. Alte date publicate susțin aceste concluzii. Eficacitatea pe termen lung este mai probabilă la pacienți ale căror concentrații ale nevirapinei depășesc 3,5 g/ml.

Distribuție: Nevirapina este lipofilă și este în principal neionizată la pH-ul fiziologic. După administrarea intravenoasă la adulți sănătoși, volumul aparent de distribuție (Vdss) al nevirapinei a fost de 1,21 ± 0,09 l/kg sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta și este găsită în lapte. Nevirapina la concentrații plasmatice cuprinse între 1-10 g/ml se leagă în proporție de aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Concentrația nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om (n = 6) a fost de 45% (± 5%) din concentrația plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracțiunea nelegată de proteinele plasmatice.

Metabolizare și eliminare: Studiile in vivo efectuate la om și studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că nevirapina este metabolizată masiv pe calea citocromului P450, în câțiva metaboliți hidroxilați. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului P450 din grupa CYP3A deși alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu de masă echilibru/excreție la 8 voluntari sănătoși, de sex masculin cărora li s-a administrat doza de nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi până la starea de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de 14C-nevirapină, aproximativ 91,4 ± 10,5% din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3 ± 11,1%) reprezentînd principala cale de excreție comparativ cu materiile fecale (10,1 ± 1,5%). Mai mult de 80% din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugații metaboliților hidroxilați. Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea și excreția urinară a metaboliților glucuronoconjugați, reprezintă principala cale de metabolizare și de eliminare a nevirapinei la om.

Numai o mică fracțiune (< 5%) din radioactivitatea urinară (reprezentând < 3% din doza totală) a fost formată din substanța inițială; prin urmare, excreția renală joacă un rol minor în eliminarea substanței inițiale.

Nevirapina a dovedit acțiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica autoinducției se caracterizează printr-o creștere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o singură doză pe zi la 200-400 mg/zi pentru 2-4 săptămâni. De asemenea, autoinducția poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de înjumătățire plasmatic terminal prin eliminare de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproxinmativ 25-30 ore după administrarea repetată de doze de 200-400 mg/zi.

Insuficiență renală: Farmacocinetica nevirapinei administrată în doză unică s-a comparat la 23 pacienți cu disfuncție renală ușoară (50 ≤ Clcr < 80 ml/minut), moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) sau severă (Clcr < 30 ml/minut), insuficiența renală sau boală renală în ultim stadiu (ESRD) necesitând dializă și 8 pacienți cu funcție renală normală (Clcr > 80 ml/minut). Insuficiența renală (ușoară, moderată sau severă) nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei. Cu toate acestea, pacienții cu ESRD necesitînd dializă au prezentat o reducere de 43,5% a

ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliți ai nevirapinei în plasmă. Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu o doză de Viramune 200 mg în plus după fiecare dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Altfel, pacienți cu

Clcr ≥ 20 ml/minut nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină.

Insuficiență hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura insuficiența hepatică, prin compararea a 46 pacienți cu fibroză hepaticăușoară (n = 17: scor Ishak 1-2),moderată (n = 20: scor Ishak 3-4)sau gravă (n = 9: scor Ishak 5-6, clasificarea Child-Pugh clasa A în 8 pct., nu se aplică pentru scorul 1clasificarea Child-Pugh).

Pacienților din studiu li s-a administrat tratament antiretroviral conținând Viramune 200 mg de două ori pe zi, cu cel puțin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de 3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce privește profilulfarmacocinetic după doze repetate al nevirapinei și al celor cinci metaboliți oxidativi.

Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre acești pacienți cu fibroză hepatică au concentrațiile minime ale nevirapinei peste 9 000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentrației minime).

Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați cu atenție, în vederea evidențierii toxicității induse de medicament.

Într-un studiu farmacocinetic cu o doză unică de 200 mg nevirapină la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A, n = 6; clasificarea Child-Pugh clasa B, n = 4), o creștere semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient clasificarea Child-Pugh clasa

B cu ascită, ceea ce sugerează că pacienții cu agravare a funcției hepatice și ascită pot prezenta risc deacumulare a nevirapinei în circulația sistemică. Deoarece nevirapina își induce propriul metabolism la doze repetate, studiul cu o doză unică poate să nu reflecteze impactul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii după doze repetate (vezi pct. 4.4).

În studiul multinațional 2NN, grupul populațional farmacocinetic din substudiul de 77 pacienți a fost format incluzând 391 femei. Pacienții femei au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8% decât pacienții de sex masculin. Acestă diferență nu este considerantă relevantă din punct de vedere clinic. Deoarece nici greutatea corporală și nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influențat clearance-ul nevirapinei, efectul asupra sexului nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală.

Farmacocinetica nevirapinei la adulții infectați cu HIV-1 nu pare să se modifice cu vârsta (interval 19-68 ani) sau rasa (de culoare, hispanici sau caucazieni). Nevirapina nu a fost evaluată în mod deosebit la pacienții peste 65 ani.

Datele privind parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu clinic de 48 săptămâni la copii și adolescenți din Africa de Sud (BI 1100.1368) incluzând 123 pacienți

HIV-1 pozitivi, netratați anterior, cu vârste cuprinse între 3 luni și 16 ani; și o analiză consolidată a protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice SIDA la copii și adolescenți (GSCSCA) incluzând 495 pacienți cu vârste între 14 zile și 19 ani.

Datele de farmacocinetică de la 33 pacienți (vârsta medie între 0,77-13,7 ani) dintr-un grup intensiv de selecție demonstrează că clearance-ul nevirapinei crește o dată cu creșterea vârstei, în concordanță cu creșterea suprafeței corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m2 de două ori pe zi (după perioada de inițiere de două săptămâni cu 150 mg/m2 pe zi) produce o medie geometrică sau media concentrațiilor minime de nevirapină între 4-6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienții adulți). În plus, concentrațiile minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost comparabile.

Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 și 403 ale grupurilor de studii clinice SIDA la copii și adolescenți (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârstă mai mică de 3 luni (n = 17) înrolați în aceste studii GSCSCA. Concentrațiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul valorilor observate la adulți și la restul populației formate din copii și adolescenți, dar variabilitatea interindividuală a fost mai mare, în special la grupul de vârstă de două luni.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, altele decât cele observate în cadrul studiilor clinice pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la șobolan și șoarece. Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al enzimelor hepatice și nu datorită unui mod de acțiune genotoxic.

Carbomer

Para-hidroxibenzoat de metil (E218)

Para-hidroxibenzoat de propil (E216)

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată.

Nu este cazul.

3 ani

Medicamentul trebuie utilizat în decurs de 6 luni de la deschiderea flaconului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon alb din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu sistem de închidere securizat pentru copii din două piese (capac exterior din polietilenă, capacul interior din polipropilenă) cu garnitură din polietilenă. Fiecare flacon conține 240 ml suspensie orală.

Viramune suspensie orală trebuie agitat ușor înainte de administrare. Volumul care conține dozanecesară trebuie măsurat utilizând o seringă dozatoare. Viramune suspensie orală trebuie utilizat în 6 luni de la prima deschidere a flaconului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 17355216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/97/055/002

Data primei autorizări: 5 februarie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 decembrie 2012

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.