VIRAMUNE 400mg retardtabletten merkblatt medikamente

Viramune 400 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 400 mg Nevirapin (wasserfrei) als arzneilich wirksamen Bestandteil.

Jede Retardtablette enthält 400 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Gelbe, ovale, bikonvexe Retardtabletten. Die Retardtabletten haben einen Durchmesser von ungefähr9,3 × 19,1 mm. Eine Seite enthält die Prägung V04. Die andere Seite ist mit dem Firmenlogoversehen. Die Retardtablette darf nicht geteilt werden.

Viramune wird angewendet in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren. Die Kindermüssen in der Lage sein, die Tabletten zu schlucken (siehe Abschnitte 4.2).

Bei Patienten, die eine Nevirapin-Therapie beginnen, sind die Retardtabletten nicht für die 14-tägige

Einleitungsphase geeignet. Hierfür sollten andere Nevirapin-Darreichungsformen, wie die unverzögertfreisetzenden Viramune-Tabletten oder Viramune Suspension zum Einnehmen, angewendet werden(siehe Abschnitt 4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Viramune in Kombination mit nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmern. Die Entscheidung, welche Therapie nach einer Behandlung mit Viramunegewählt wird, sollte auf klinischer Erfahrung und Resistenztestung basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Viramune ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Behandlung der HIV-Infektion Erfahrung haben.

Patienten, bei denen eine Nevirapin-Therapie eingeleitet wird, wird während der ersten 14 Tage die

Einnahme von 1 × täglich 1 Tablette zu 200 mg unverzögert freisetzendes Viramune empfohlen.(Diese Einleitungsphase muss eingehalten werden, da sich herausgestellt hat, dass auf diese Weiseweniger häufig Hautausschlag auftritt). Darauf folgt dann 1 × täglich 1 Retardtablette zu 400 mg in

Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen.

Patienten, die bereits ein Behandlungsschema mit 2 × täglicher Einnahme von unverzögertfreisetzendem Viramune befolgen:

Patienten, die bereits ein Behandlungsschema mit 2 × täglicher Einnahme von unverzögertfreisetzendem Viramune in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen befolgen, könnenohne Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Viramune auf Viramune 400 mg Retardtabletten1 × täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt werden.

Viramune sollte mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen kombiniert werden. Für diegleichzeitig angewendeten Arzneimittel sind die Dosisempfehlungen der Hersteller zu befolgen.

Wird innerhalb von 12 Stunden nach der vorgesehenen Einnahmezeit bemerkt, dass eine Dosisvergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen. Wenn eine

Dosis vergessen wird und dies mehr als 12 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient nur dienächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche

Entsprechend den Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche können Viramune 400 mg

Retardtabletten auch von Kindern gemäß dem Dosierungsschema für Erwachsene eingenommenwerden, wenn sie

- mindestens 8 Jahre alt sind und mindestens 43,8 kg wiegen oder

- jünger als 8 Jahre sind und mindestens 25 kg wiegen oder

- eine Körperoberfläche von mindestens 1,17 m2 (berechnet unter Verwendung der Mosteller-

Formel) haben.

Kinder unter 3 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viramune Retardtabletten bei Kindern unter 3 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Für Kinder unter 3 Jahren und für alle anderen Alters-, Gewichts- und Körperoberflächegruppen stehteine unverzögert freisetzende Suspension zum Einnehmen zur Verfügung (siehe entsprechende'Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“).

Empfehlungen zur Dosisanpassung

Die Tagesgesamtdosis darf bei keinem Patienten und zu keinem Zeitpunkt während der Behandlung400 mg überschreiten. Die Patienten sollen angewiesen werden, Viramune täglich wie vorgeschriebeneinzunehmen.

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase mit 200 mg/Tag ein

Hautausschlag auftritt, darf die Behandlung mit Viramune Retardtabletten erst begonnen werden,wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Isoliert auftretender Hautausschlag istengmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema während der

Einleitungsphase mit 1 × täglich 200 mg unverzögert freisetzendem Viramune sollte nicht über einen

Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund desmöglichen Risikos von Unterdosierung und Resistenzentwicklung eine Behandlungsalternativegesucht werden.

Patienten, die die Nevirapin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Behandlung gemäßdem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase mitunverzögert freisetzendem Viramune wieder auf.

Es gibt toxische Wirkungen, die ein Absetzen von Viramune erfordern, siehe Abschnitt 4.4.

Nevirapin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigen, wird einezusätzliche Dosis von unverzögert freisetzendem Nevirapin zu 200 mg nach jeder Dialysebehandlungempfohlen. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 20 ml/min benötigen keine Dosisanpassung(siehe Abschnitt 5.2). Bei Kindern und Jugendlichen mit beeinträchtigter Nierenfunktion, die eine

Dialyse benötigen, wird nach jeder Dialyse eine zusätzliche halbe Tagesdosis von Viramune

Suspension zum Einnehmen oder unverzögert freisetzenden Tabletten empfohlen, um die Wirkung der

Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen. Viramune Retardtabletten wurden bei Patientenmit beeinträchtigter Nierenfunktion nicht untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes

Viramune angewendet werden.

Nevirapin darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe Abschnitt 4.3)nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Viramune Retardtabletten wurden bei

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes

Viramune angewendet werden.

Die Retardtabletten sind unzerkaut und ungeteilt mit Flüssigkeit einzunehmen. Viramune kann zu oderunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren

Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen,

Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis in Zusammenhang mit Nevirapinabgebrochen wurde.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh C) oder vorbestehenden

Serumspiegeln von Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) von mehrals dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs, wenn sich die Ausgangswerte von AST/ALTunter dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, deren AST- oder ALT-Serumspiegel während einer

Nevirapin-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies und bei denennach erneuter Gabe von Nevirapin wieder von der Norm abweichende Leberfunktionswerte auftraten(siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungenvon Viramune besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Viramune sollte ausschließlich zusammen mit mindestens zwei weiteren antiretroviral wirksamen

Substanzen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Viramune darf nicht als alleiniger antiretroviraler Wirkstoff angewendet werden, da die Monotherapiemit jedem antiretroviralen Arzneimittel erwiesenermaßen zu viraler Resistenz führt.

Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das potentielle

Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Auswirkungen auf die Haut (einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxisch epidermaler Nekrolyse [TEN]) undschwerwiegender Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das größte Risiko fürdas Auftreten von unerwünschten Wirkungen auf Leber und Haut besteht in den ersten6 Wochen der Therapie. Das Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse besteht jedoch auchüber diesen Zeitraum hinaus und die Überwachung sollte in kurzen Intervallen fortgesetztwerden. Bei Frauen und Patienten mit höheren CD4+-Zellzahlen (> 250 Zellen/mm3 beierwachsenen Frauen und > 400 Zellen/mm3 bei erwachsenen Männern) zu Beginn der

Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen,wenn bei ihnen zu Behandlungsbeginn im Plasma ≥ 50 HIV-1-RNA Kopien/ml nachweisbarsind. Da schwerwiegende, lebensbedrohliche Leberschädigungen sowohl in kontrollierten alsauch in nicht kontrollierten Studien überwiegend bei Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im

Plasma ≥ 50 Kopien/ml beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin beierwachsenen Frauen mit einer CD4+-Zellzahl > 250 Zellen/mm3 oder bei erwachsenen Männernmit einer CD4+-Zellzahl > 400 Zellen/mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA nur dann begonnenwerden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

In einigen Fällen schritt die Schädigung der Leber trotz abgebrochener Behandlung weitervoran. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegende

Hauterscheinungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapinabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Nevirapin darfnach schwerwiegenden Wirkungen auf Leber oder Haut oder nach

Überempfindlichkeitsreaktionen nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosierung, insbesondere die 14-tägige Einleitungsphase, muss strikt eingehalten werden(siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich letaler Verläufe, sindhauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen. Dazugehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und

Überempfindlichkeitsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung derkörperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen währendder ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig aufdas Auftreten eines isolierten Hautausschlages hin zu kontrollieren. Nevirapin muss bei allen Patientendauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag in Verbindungmit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödemen, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein), einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin muss bei allen Patientendauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in

Verbindung mit konstitutionellen Symptomen sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als

Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und

Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischepidermalen Nekrolyse, steigern.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Anwendung

Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Behandlung mitunverzögert freisetzendem Viramune) hat nachgewiesenermaßen die Wahrscheinlichkeit für das

Auftreten von durch Nevirapin ausgelösten Hautausschlägen nicht verringert und kann zu einem in

Häufigkeit und Schweregrad verstärkten Auftreten von Hautausschlägen während der ersten6 Wochen der Nevirapin-Therapie führen.

Einige Risikofaktoren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sindidentifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis während der

Einleitungsphase und große Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem

Aufsuchen des behandelnden Arztes. Frauen scheinen gegenüber Männern ein höheres Risiko für die

Entwicklung von Hautausschlägen zu haben, egal ob sie eine Nevirapin-Behandlung erhalten oder miteinem nicht Nevirapin-haltigen Regime behandelt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf

Nevirapin im Hautausschlag besteht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arztunverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren und jede Verzögerung zwischendem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die Mehrheit der in

Verbindung mit Nevirapin stehenden Hautausschläge tritt in den ersten 6 Wochen nach

Behandlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit sorgfältig hinsichtlich des

Auftretens von Hautausschlägen überwacht werden.

Den Patienten muss erklärt werden, dass, wenn ein Hautausschlag während der 14-tägigen

Einleitungsphase auftritt, mit der Einnahme von Viramune Retardtabletten so lange nicht begonnenwerden darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist. Das Dosierungsschema mit1 × täglich unverzögert freisetzendem Viramune zu 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehrals 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von

Unterdosierung und Resistenzentwicklung eine Behandlungsalternative gesucht werden.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mitkonstitutionellen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödem, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte das Arzneimittelabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei diesen Patientendarf die Behandlung mit Nevirapin nicht wieder aufgenommen werden.

Falls Patienten mit einem Verdacht auf Nevirapin-assoziierten Hautausschlag vorstellig werden,sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer mäßigen bisschwerwiegenden Erhöhung der Leberwerte (AST oder ALT über dem 5fachen der Obergrenze des

Normalbereichs) sollte die Behandlung mit Nevirapin dauerhaft beendet werden.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen

Symptomen wie Fieber, Myalgie, Arthralgie und Lymphadenopathie sowie Beteiligung innerer

Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungenäußert) auftritt, muss Nevirapin auf Dauer abgesetzt werden und darf nicht wieder eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Leber

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten ist es zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher

Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose, gekommen. Die ersten18 Wochen der Behandlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige Überwachung des

Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen ist in den ersten 6 Wochender Behandlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus mit einem gewissen Risikozu rechnen, so dass die Überwachung während der Behandlung in engen Intervallen fortgesetztwerden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten beobachtet, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-

Anwendung Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von AST oder ALT über dem 2,5fachen der Obergrenze des

Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit Hepatitis (Typ B und/oder C) zu Beginn einerantiretroviralen Therapie sind mit einem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während einerantiretroviralen Therapie im Allgemeinen, einschließlich eines Nevirapin-haltigen Regimes,verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit höherer CD4+-Zellzahl zu Beginn der

Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen. In einerretrospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien mit unverzögert freisetzendem Viramune,unterlagen Frauen einem 3fach höheren Risiko als Männer für die Entwicklung von symptomatischen,oft mit Hautausschlag einhergehenden hepatischen Ereignissen (5,8 % versus 2,2 %). Auch bei nichtvorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und höherer CD4+-Zellzahl zu

Beginn der Nevirapin-Behandlung bestand, unabhängig vom Geschlecht, ein höheres Risiko fürsymptomatische hepatische Ereignisse bei Behandlung mit Nevirapin. Von Patienten mit zumeist einer

HIV-1-Viruslast ≥ 50 Kopien/ml im Plasma hatten Frauen mit CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 ein12fach höheres Risiko für symptomatische hepatische Wirkungen verglichen mit Frauen, deren CD4+-

Zellzahl bei < 250 Zellen/mm3 lag (11 % versus 0,9 %). Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männernmit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma beobachtet, deren CD4+-Zellzahl > 400 Zellen/mm3 betrug(6,3 % versus 1,2 % bei Männern mit CD4+-Zellzahl < 400 Zellen/mm3). Bei Patienten mit nichtnachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma (d. h. < 50 Kopien/ml) wurde dieses, auf CD4+-

Schwellenwerten basierende, erhöhte Toxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Ereignisse wesentlichetoxische Reaktionen auf Nevirapin darstellen und deswegen eine engmaschige Überwachung währendder ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von

Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten, Nevirapin abzusetzen und sich unverzüglich einermedizinischen Untersuchung, einschließlich Leberfunktionstests, zu unterziehen.

Überwachung von Leberfunktionswerten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Leberfunktionstests, sollten vor Beginn der

Nevirapin-Therapie sowie in angemessenen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.

Unter Nevirapin wurden erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, in einigen Fällen bereits währendder ersten Behandlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Leberenzymkonzentrationen werden häufig beschrieben und stellennicht in jedem Fall eine Gegenanzeige für Nevirapin dar. Asymptomatische -GT-

Konzentrationsanstiege sind keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung.

Die Überprüfung der Leberfunktion sollte während der ersten 2 Behandlungsmonate alle 2 Wochen,außerdem im 3. Behandlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden. Ferner sollte eine

Überprüfung der Leberfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptomeentwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.

Bei Patienten, die bereits 2 × täglich unverzögert freisetzendes Viramune erhalten und die auf

Viramune Retardtabletten umgestellt werden, ist keine Änderung der regelmäßigen Kontrollenerforderlich.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT vor oder während der Therapie mehr als das 2,5fache der

Obergrenze des Normalbereichs betragen, sollte anlässlich der regelmäßigen Kontrollbesuche häufigereine Überprüfung der Leberfunktion erfolgen. Nevirapin darf bei Patienten mit AST oder ALT überdem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs so lange nicht angewendet werden, bis sich die

Ausgangswerte von AST/ALT unterhalb des 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisierthaben (siehe Abschnitt 4.3).

Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf frühe Anzeichen einer Hepatitis wie Anorexie, Nausea,

Ikterus, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrößerung oder Empfindlichkeit der Leber achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn diese

Symptome auftreten.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT während der Therapie auf mehr als das 5fache der

Obergrenze des Normalbereichs ansteigen, muss Nevirapin sofort abgesetzt werden. Sinken die

Serumspiegel von AST oder ALT auf die Ausgangswerte zurück und weist der Patient wederklinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch Hautausschläge, konstitutionelle

Symptome oder andere Befunde, die auf eine gestörte Organfunktion hindeuten, auf, besteht im

Einzelfall die Möglichkeit, die Nevirapin-Behandlung mit der Anfangsdosis von 200 mg/Tagunverzögert freisetzendem Viramune für die ersten 14 Tage und anschließend mit 400 mg/Tag

Viramune Retardtabletten fortzusetzen. In solchen Fällen ist eine häufigere Überprüfung der

Leberfunktionswerte erforderlich. Wenn erneut von der Norm abweichende

Leberfunktionswerte auftreten, ist Nevirapin dauerhaft abzusetzen.

Tritt eine klinisch manifeste Hepatitis auf, die sich durch Anorexie, Nausea, Erbrechen, Ikteruszusammen mit Laborbefunden wie mäßig oder stark veränderten Leberfunktionswerten(abgesehen von γ-Glutamyltransferase [γ-GT, GGT]) zeigt, muss die Viramune-Behandlungdauerhaft abgebrochen werden. Nevirapin darf Patienten, bei denen die Behandlung wegenklinisch manifester Nevirapin-bedingter Hepatitis abgebrochen wurde, nicht erneut gegebenwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viramune bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden

Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen. Viramune darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrundpharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Nevirapin bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mitchronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden,haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale Auswirkungen auf die Leber. Im

Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser

Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis,zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlimmerung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Postexpositionelle Prophylaxe: Von schwerwiegender Leberschädigung einschließlich Leberversagenmit Erfordernis einer Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-1-infizierter Patienten berichtetworden, die mehrere Dosen Viramune im Rahmen der postexpositionellen Prophylaxe (PEP), einernicht zugelassenen Anwendung, eingenommen hatten. Über die Verwendung von Viramune zur PEP,insbesondere auch hinsichtlich der Behandlungsdauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wirdnachdrücklich von einer derartigen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Nevirapin führt nicht zu einer Heilung der HIV-1-Infektion. Bei den

Patienten können weiterhin Krankheiten, die bei einer fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zubeobachten sind, auftreten, z. B. opportunistische Infektionen.

Hormonale Verhütungsmittel außer Depot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von Frauen,die Viramune einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden, da Nevirapineventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken kann. Deswegen und um das Risiko einer

HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome)empfohlen. Wird neben der Behandlung mit Nevirapin eine postmenopausale Hormontherapieangewendet, ist deren therapeutische Wirkung zu überwachen.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit der Behandlung der

Erkrankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlungauf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines

Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und

Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV - Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von

Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Im Rahmen von klinischen Studien stand Viramune mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins undeiner generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in

Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische Bedeutung dieser

Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für Viramune keine

Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-1-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kannsich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,die zu schweren klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweisewurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ARTbeobachtet. Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisiertemykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom istzu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Nevirapin nicht empfohlen. Ausserdem wird die gleichzeitige Anwendung derfolgenden Wirkstoffe mit Viramune nicht empfohlen: Efavirenz, Ketoconazol, Etravirin, Rilpivirin,

Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Atazanavir (in Kombination mit Ritonavir),

Fosamprenavir (sofern nicht gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet)(siehe

Abschnitt 4.5).

Granulozytopenien sind häufig mit Zidovudin assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Nevirapin und

Zidovudin erhalten, besonders bei Kindern und Jugendlichen, bei Patienten, die höhere Zidovudin-

Dosen erhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve, insbesondere beifortgeschrittener HIV-Erkrankung, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Granulozytopenie. Die hämatologischen Parameter dieser Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

Lactose: Viramune Retardtabletten enthalten in der empfohlenen Tageshöchstdosis 400 mg Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Einige Patienten haben über das Auftreten von Restbestandteilen in den Faeces berichtet, die intakten

Tabletten gleichen können. Auf Basis der bisher verfügbaren Daten hat sich kein Einfluss auf dastherapeutische Ansprechen gezeigt.

Die folgenden Daten wurden nach der Einnahme von unverzögert freisetzenden Viramune Tablettengewonnen. Es ist jedoch davon auszugehen, dass sie auf alle Darreichungsformen anwendbar sind.

Nevirapin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, mit einer maximalen

Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Mehrfachgaben.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wennsie zusammen mit Nevirapin angewendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirksamkeit von gemeinsam mit Nevirapin angewendeten Arzneimitteln, die der

P450-Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die mit einemalkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit einem 90%igen

Konfidenzintervall (90% KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt, = erhöht,  = verringert,  = keine Auswirkung.

Arzneimittel nach Wechselwirkungen Empfehlung zur

Anwendungsgebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIINFEKTIVA

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

NRTIs

Didanosin Didanosin AUC  1,08 (0,92-1,27) Didanosin und Viramune100-150 mg Didanosin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung2 × täglich Didanosin Cmax  0,98 (0,79-1,21) gleichzeitig angewendetwerden.

Emtricitabin Emtricitabin ist kein Inhibitor der Viramune und Emtricitabinhumanen CYP 450 Enzyme. können ohne Dosisanpassunggleichzeitig angewendetwerden.

Abacavir In humanen Lebermikrosomen hemmte Viramune und Abacavir

Abacavir Cytochrom P450-Isoformen können ohne Dosisanpassungnicht. gleichzeitig angewendetwerden.

Lamivudin Keine Veränderung der scheinbaren Lamivudin und Viramune150 mg 2 × täglich Clearance oder des können ohne Dosisanpassung

Verteilungsvolumens. Dies legt nahe, gleichzeitig angewendetdass Nevirapin keinen Induktionseffekt werden.auf die Lamivudin-Clearance hat.

Stavudin Stavudin AUC  0,96 (0,89-1,03) Stavudin und Viramune30/40 mg 2 × täglich Stavudin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Stavudin Cmax  0,94 (0,86-1,03) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Im Vergleich mit historischen

Kontrollgruppen waren die

Plasmaspiegel unverändert.

Tenofovir Tenofovir-Plasmaspiegel bleiben bei Tenofovir und Viramune300 mg 1 × täglich gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin können ohne Dosisanpassungunverändert. gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin-Plasmaspiegel werden durchdie gleichzeitige Anwendung von

Tenofovir nicht beeinflusst.

Zidovudin 100-200 mg Zidovudin AUC  0,72 (0,60-0,96) Zidovudin und Viramune3 × täglich Zidovudin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Zidovudin Cmax  0,70 (0,49-1,04) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Zidovudin hat keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Granulozytopenien sind häufig

Nevirapin. mit Zidovudin assoziiert. Bei

Patienten, die gleichzeitig

Nevirapin und Zidovudinerhalten, besonders bei

Kindern und Jugendlichen, bei

Patienten, die höhere

Zidovudin-Dosen erhaltenoder bei Patienten mitmangelnder

Knochenmarkreserve,insbesondere beifortgeschrittener HIV-

Erkrankung, besteht einerhöhtes Risiko für das

Auftreten von

Granulozytopenie. Diehämatologischen Parameterdieser Patienten sind sorgfältigzu überwachen.

NNRTIs

Efavirenz 600 mg Efavirenz AUC  0,72 (0,66-0,86) Die gleichzeitige Anwendung1 × täglich Efavirenz Cmin  0,68 (0,65-0,81) von Efavirenz und Viramune

Efavirenz Cmax  0,88 (0,77-1,01) (siehe Abschnitt 4.4) wirdwegen der additiven Toxizitätund des fehlenden Nutzenshinsichtlich der Wirksamkeitbeider NNRTIs gegenübereinem NNRTI alleine nichtempfohlen (bezüglich der

Ergebnisse der 2NN-Studiesiehe Abschnitt 5.1 Viramune

Formulierungen mitunverzögerter Freisetzung).

Etravirin Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung

Etravirin mit Nevirapin kann zu einer von Viramune und NNRTIssignifikanten Verminderung der wird nicht empfohlen (siehe

Plasmakonzentrationen von Etravirin Abschnitt 4.4).und einem Verlust der therapeutischen

Wirkung von Etravirin führen.

Rilpivirin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. von Viramune und NNRTIswird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

PROTEASEHEMMER

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg: Die gleichzeitige Anwendung300/100 mg Atazanavir/Ritonavir AUC  0,58 von Atazanavir/Ritonavir und1 × täglich (0,48-0,71) Viramune wird nicht400/100 mg Atazanavir/Ritonavir Cmin  0,28 empfohlen (siehe1 × täglich (0,20-0,40) Abschnitt 4.4).

Atazanavir/Ritonavir Cmax  0,72(0,60-0,86)

Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg:

Atazanavir/Ritonavir AUC  0,81(0,65-1,02)

Atazanavir/Ritonavir Cmin  0,41(0,27-0,60)

Atazanavir/Ritonavir Cmax  1,02(0,85-1,24)(verglichen mit 300/100 mg ohne

Nevirapin)

Nevirapin AUC  1,25 (1,17-1,34)

Nevirapin Cmin  1,32 (1,22-1,43)

Nevirapin Cmax  1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/Ritonavir Darunavir AUC  1,24 (0,97-1,57) Darunavir und Viramune400/100 mg Darunavir Cmin  1,02 (0,79-1,32) können ohne Dosisanpassung2 × täglich Darunavir Cmax  1,40 (1,14-1,73) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin AUC  1,27 (1,12-1,44)

Nevirapin Cmin  1,47 (1,20-1,82)

Nevirapin Cmax  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir Amprenavir AUC  0,67 (0,55-0,80) Die gleichzeitige Anwendung1 400 mg 2 × täglich Amprenavir Cmin  0,65 (0,49-0,85) von Fosamprenavir und

Amprenavir Cmax  0,75 (0,63-0,89) Viramune wird nichtempfohlen, wenn

Nevirapin AUC  1,29 (1,19-1,40) Fosamprenavir nicht

Nevirapin C  1,34 (1,21-1,49) gleichzeitig mit Ritonavirmin

Nevirapin C  1,25 (1,14-1,37) angewendet wird (siehemax

Abschnitt 4.4).

Fosamprenavir/Rito- Amprenavir AUC  0,89 (0,77-1,03) Fosamprenavir/Ritonavir undnavir 700/100 mg Amprenavir Cmin  0,81 (0,69-0,96) Viramune können ohne2 × täglich Amprenavir Cmax  0,97 (0,85-1,10) Dosisanpassung gleichzeitigangewendet werden.

Nevirapin AUC  1,14 (1,05-1,24)

Nevirapin Cmin  1,22 (1,10-1,35)

Nevirapin Cmax  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/Ritonavir Erwachsene Patienten: Eine Dosiserhöhung auf(Kapseln) 400/100 mg Lopinavir AUC  0,73 (0,53-0,98) 533/133 mg (4 Kapseln) oder2 × täglich Lopinavir Cmin  0,54 (0,28-0,74) 500/125 mg (5 Tabletten mit

Lopinavir Cmax  0,81 (0,62-0,95) je 100/25 mg)

Lopinavir/Ritonavir2 × täglich mit einer Mahlzeitwird in Kombination mit

Viramune empfohlen. Eine

Dosisanpassung von

Viramune ist bei gleichzeitiger

Anwendung mit Lopinavirnicht erforderlich.

Lopinavir/Ritonavir Kinder und Jugendliche: Bei Kindern ist eine(Lösung zum Lopinavir AUC  0,78 (0,56-1,09) Dosissteigerung von

Einnehmen) Lopinavir Cmin  0,45 (0,25-0,82) Lopinavir/Ritonavir auf300/75 mg/m2

Lopinavir Cmax  0,86 (0,64-1,16) 300/75 mg/m22 × täglich Körperoberfläche 2 × täglichmit einer Mahlzeit in Betrachtzu ziehen, wenn diese in

Kombination mit Viramuneangewendet werden. Dies giltbesonders für Patienten, beidenen eine verringerte

Empfindlichkeit gegenüber

Lopinavir/Ritonavir vermutetwird.

Ritonavir Ritonavir AUC  0,92 (0,79-1,07) Ritonavir und Viramune600 mg 2 × täglich Ritonavir Cmin  0,93 (0,76-1,14) können ohne Dosisanpassung

Ritonavir Cmax  0,93 (0,78-1,07) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Die gleichzeitige Anwendungmit Ritonavir führte zu keiner klinischrelevanten Veränderung des Nevirapin-

Plasmaspiegels.

Saquinavir/Ritonavir Begrenzte Daten zu mit Ritonavir Saquinavir/Ritonavir undgeboosterten Saquinavir Viramune können ohne

Weichgelatinekapseln lassen keine Dosisanpassung gleichzeitigklinisch relevanten Wechselwirkungen angewendet werden.zwischen mit Ritonavir geboostertem

Saquinavir und Nevirapin erwarten.

Tipranavir/Ritonavir Es wurden keine spezifischen Studien Tipranavir und Viramune500/200 mg zur Erfassung von Wechselwirkungen können ohne Dosisanpassung2 × täglich durchgeführt. gleichzeitig angewendet

Die begrenzten Daten aus einer werden.

Phase-IIa-Studie an HIV-infizierten

Patienten zeigten einen klinisch nichtsignifikanten Abfall von Tipranavir Cminum 20 %.

ENTRY-INHIBITOREN

Enfuvirtid Aufgrund des Stoffwechselweges Enfuvirtid und Viramunewerden keine klinisch signifikanten können ohne Dosisanpassungpharmakokinetischen Wechselwirkungen gleichzeitig angewendetzwischen Enfuvirtid und Nevirapin werden.erwartet.

Maraviroc Maraviroc AUC  1,01 (0,6-1,55) Maraviroc und Viramune300 mg 1 × täglich Maraviroc Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Maraviroc Cmax  1,54 (0,94-2,52) gleichzeitig angewendetverglichen mit historischen Kontrollen werden.

Nevirapin-Plasmakonzentrationenwurden nicht bestimmt, es wird keine

Beeinflussung erwartet.

INTEGRASE-INHIBITOREN

Elvitegravir/Cobicistat Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. Cobicistat, ein Cytochrom von Viramune und

P450 3A-Inhibitor, hemmt Elvitegravir in Kombination

Leberenzyme - sowie andere mit Cobicistat wird nicht

Stoffwechselwege - signifikant. Die empfohlen (siehegleichzeitige Anwendung würde daher Abschnitt 4.4).wahrscheinlich zu veränderten

Plasmaspiegeln von Cobicistat und

Viramune führen.

Raltegravir Es sind keine klinischen Daten Raltegravir und Viramune400 mg 2 × täglich verfügbar. Aufgrund des können ohne Dosisanpassung

Stoffwechselweges von Raltegravir wird gleichzeitig angewendetkeine Wechselwirkung erwartet. werden.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC  0,69 (0,62-0,76) Die Clarithromycin-500 mg 2 × täglich Clarithromycin Cmin  0,44 (0,30-0,64) Exposition war signifikant

Clarithromycin Cmax  0,77 (0,69-0,86) herabgesetzt, die Expositiondes Metaboliten 14-OH

Metabolit 14-OH Clarithromycin erhöht. Da der aktive

AUC  1,42 (1,16-1,73) Metabolit von Clarithromycin

Metabolit 14-OH Clarithromycin eine verringerte Aktivität

C  0 (0,68-1,49) gegen den Mycobacterium-min

Metabolit 14-OH Clarithromycin avium-intracellulare-Komplex

C  1,47 (1,21-1,80) hat, kann auch diemax

Gesamtaktivität gegen

Krankheitserreger verändert

Nevirapin AUC  1,26sein. Eine alternative Therapie

Nevirapin Cmin  1,28anstelle von Clarithromycin,

Nevirapin Cmax  1,24 wie beispielsweiseverglichen mit historischen Kontrollen Azithromycin, sollte in

Betracht gezogen werden.

Eine engmaschige

Überwachung hinsichtlicheiner Beeinträchtigung der

Leber wird empfohlen.

Rifabutin Rifabutin AUC  1,17 (0,98-1,40) Es wurden keine signifikanten150 oder 300 mg Rifabutin Cmin  1,07 (0,84-1,37) Auswirkungen auf die1 × täglich Rifabutin C Mittelwerte dermax  1,28 (1,09-1,51)pharmakokinetischen

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Parameter von Rifabutin und

AUC  1,24 (0,84-1,84) Viramune gesehen. Rifabutin

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin und Viramune können ohne

C  1,22 (0,86-1,74) Dosisanpassung gleichzeitigmin

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin angewendet werden. Jedoch

C  1,29 (0,98-1,68) kann es wegen der hohenmaxinterindividuellen Variabilität

Im Vergleich mit historischen Daten bei einigen Patienten zu einemwurde ein klinisch nicht relevanter beträchtlichen Anstieg der

Anstieg der scheinbaren Clearance von Rifabutin-Konzentration und

Nevirapin (um 9 %) berichtet. einem daraus resultierendenerhöhten Risiko einer

Rifabutin-Toxizität kommen.

Die gleichzeitige Anwendungsollte daher mit Vorsichterfolgen.

Rifampicin Rifampicin AUC  1,11 (0,96-1,28) Die gleichzeitige Anwendung600 mg 1 × täglich Rifampicin Cmin n.b. von Rifampicin und Viramune

Rifampicin Cmax  1,06 (0,91-1,22) wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Ärzte, die mit

Nevirapin AUC  0,42 Tuberkulose infizierte

Nevirapin C  0,32 Patienten behandeln müssenmin

Nevirapin C  0,50 und eine Viramunemaxverglichen mit historischen Daten enthaltende Therapieanwenden, sollten stattdessendie gleichzeitige Anwendungmit Rifabutin in Betrachtziehen.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol Fluconazol AUC  0,94 (0,88-1,01) Bei gleichzeitiger Anwendung200 mg 1 × täglich Fluconazol Cmin  0,93 (0,86-1,01) beider Arzneimittel sollte

Fluconazol C  0,92 (0,85-0,99) diese wegen der höherenmax

Viramune-Exposition mit

Nevirapin-Plasmaspiegel: 100 % besonderer Sorgfalt erfolgenverglichen mit historischen Daten zur und sollten die Patientenalleinigen Gabe von Nevirapin engmaschig überwachtwerden.

Itraconazol Itraconazol AUC  0,39 Bei gleichzeitiger Anwendung200 mg 1 × täglich Itraconazol Cmin  0,13 dieser beiden Arzneimittel

Itraconazol Cmax  0,62 sollte eine Dosiserhöhung von

Itraconazol in Betracht

Nevirapin: Die pharmakokinetischen gezogen werden.

Parameter von Nevirapin zeigten keinesignifikante Veränderung.

Ketoconazol Ketoconazol AUC  0,28 (0,20-0,40) Die gleichzeitige Anwendung400 mg 1 × täglich Ketoconazol Cmin n.b. von Ketoconazol und

Ketoconazol Cmax  0,56 (0,42-0,73) Viramune wird nichtempfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Nevirapin-Plasmaspiegel:  1,15-1,28verglichen mit historischen Kontrollen

VIROSTATIKA GEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B UND C

Adefovir Ergebnisse von in-vitro-Studien zeigten, Adefovir und Viramunedass Nevirapin durch Adefovir schwach können ohne Dosisanpassungantagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1). gleichzeitig angewendet

Dies wurde in klinischen Studien nicht werden.bestätigt; mit einer verminderten

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

Adefovir beeinflusste keine der üblichen

CYP-Isoformen, die bekanntermaßen ammenschlichen Arzneimittel-

Metabolismus beteiligt sind, und wirdrenal ausgeschieden. Es werden keineklinisch relevanten Wechselwirkungenerwartet.

Entecavir Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Entecavir und Viramune

Inhibitor des können ohne Dosisanpassung

Cytochrom-P450 (CYP 450)-Enzyms. gleichzeitig angewendet

Aufgrund des Stoffwechselweges von werden.

Entecavir werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Interferone Interferone haben keine bekannte Interferone und Viramune(pegyliertes Interferon Wirkung auf CYP3A4 oder 2B6. Es können ohne Dosisanpassungalfa-2a und alfa-2b) werden keine klinisch relevanten gleichzeitig angewendet

Wechselwirkungen erwartet. werden.

Ribavirin Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, Ribavirin und Viramunedass Nevirapin durch Ribavirin schwach können ohne Dosisanpassungantagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1). gleichzeitig angewendet

Dies wurde in klinischen Studien nicht werden.bestätigt; mit einer verminderten

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

Ribavirin hemmt nicht die

Cytochrom-P450-Enzyme.

Toxizitätsstudien ergaben keinen

Hinweis, dass Ribavirin Leberenzymeinduziert. Es werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Telbivudin Telbivudin ist kein Substrat, Induktor Telbivudin und Viramuneoder Inhibitor des können ohne Dosisanpassung

Cytochrom-P450 (CYP 450)-Enzyms. gleichzeitig angewendet

Aufgrund des Stoffwechselweges von werden.

Telbivudin werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

ANTAZIDA

Cimetidin Cimetidin: Es wurde keine signifikante Cimetidin und Viramune

Auswirkung auf die können ohne Dosisanpassungpharmakokinetischen Parameter von gleichzeitig angewendet

Cimetidin beobachtet. werden.

Nevirapin Cmin  1,07

ANTITHROMBOTIKA

Warfarin Die Interaktion zwischen Nevirapin und Eine engmaschigedem Antithrombotikum Warfarin ist Überwachung derkomplex. Bei gleichzeitiger Anwendung Gerinnungsparameter istkann es sowohl zur Zunahme als auch erforderlich.zur Abnahme der Gerinnungszeitkommen.

KONTRAZEPTIVA

Depot-Medroxypro- DMPA AUC  Die gleichzeitige Anwendunggesteron-Acetat DMPA Cmin  mit Viramune veränderte die(DMPA) DMPA Cmax  suppressive Wirkung von150 mg alle 3 Monate DMPA auf den Eisprungnicht. DMPA und Viramune

Nevirapin AUC  1,20 können ohne Dosisanpassung

Nevirapin C  1,20 gleichzeitig angewendetmaxwerden.

Ethinylestradiol (EE) EE AUC  0,80 (0,67-0,97) Frauen, die Viramune0,035 mg EE Cmin n.b. einnehmen, sollten keine

EE Cmax  0,94 (0,79-1,12) oralen hormonellen

Kontrazeptiva als einzige

Norethindron (NET) NET AUC  1,81 (0,70-0,93) Methode zur1,0 mg 1 × täglich NET C n.b. Schwangerschaftsverhütungmin

NET Cmax  0,84 (0,73-0,97) anwenden (siehe

Abschnitt 4.4). Welche

Dosierungen für hormonelle

Kontrazeptiva (oral oder inanderen Anwendungsformen)in Kombination mit Viramunehinsichtlich Sicherheit und

Wirksamkeit angemessen sind,wurde - mit Ausnahme der

Kombination mit DMPA -nicht ermittelt.

ANALGETIKA/OPIOIDE

Methadon Methadon AUC  0,40 (0,31-0,51) Patienten unter Methadon, die

Individuelle Dosierung Methadon Cmin n.b. eine Viramune-Therapiedes Patienten Methadon Cmax  0,58 (0,50-0,67) beginnen, sollten auf

Entzugssymptome beobachtetwerden; ihre Methadon-Dosisist entsprechend anzupassen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Nevirapin-Serumkonzentrationen Pflanzliche Zubereitungen, die(Hypericum können durch gleichzeitige Anwendung Johanniskraut enthalten,perforatum) von pflanzlichen Zubereitungen, die dürfen nicht gleichzeitig mit

Johanniskraut (Hypericum perforatum) Viramune angewendet werdenenthalten, verringert werden. Dies geht (siehe Abschnitt 4.3). Falls einauf die Induktion von Arzneimittel Patient bereits Johanniskrautmetabolisierenden Enzymen bzw. zu sich nimmt, sind

Transportproteinen durch Johanniskraut Nevirapin- und möglichstzurück. auch Virenkonzentrationen zuüberprüfen und ist die

Einnahme von Johanniskrautabzubrechen. Nach dem

Absetzen von Johanniskrautkönnen die Nevirapin-

Konzentrationen ansteigen.

Die Viramune-Dosierungkönnte einer Anpassungbedürfen. Die

Induktionswirkung kann nach

Absetzen von Johanniskraut2 Wochen und längeranhalten.

Weitere Angaben

Nevirapin-Metaboliten: In Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die

Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und

Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinträchtigt wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmtendie Bildung dieser Metaboliten signifikant.

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen orale Kontrazeptiva nicht als einzige Methode zur

Schwangerschaftsverhütung anwenden, weil Nevirapin die Plasmakonzentration dieser Arzneimittelverringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den

Fetus/das Neugeborene betreffende Toxizität. Bisher sind keine anderen einschlägigenepidemiologischen Daten verfügbar. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Rattenund Kaninchen durchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden(siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren

Frauen vor. Es ist Vorsicht geboten, wenn Nevirapin schwangeren Frauen verschrieben wird (siehe

Abschnitt 4.4). Da Lebertoxizität bei Frauen mit einer CD4+-Zellzahl > 250 mm3 und nachweisbarer

HIV-1-RNA im Plasma (≥ 50 Kopien/ml) häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei dertherapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wiees bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (< 50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma)und CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 zu Beginn der Nevirapin-Behandlung festgestellt wurde,auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sichspeziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, undauch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßigunterrepräsentiert.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilitätnachgewiesen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dasswährend der Nevirapin-Behandlung Nebenwirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Bei deraktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht geboten.

Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten (z. B. Teilnahmeam Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

Die in den klinischen Studien 1100.1486 (VERxVE) am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, diemit Viramune Retardtabletten bei bisher unbehandelten Patienten (einschließlich der Einleitungsphasemit unverzögert freisetzendem Viramune) in Verbindung gebracht wurden, waren Hautausschlag,

Übelkeit, abnormer Leberfunktionstest, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hepatitis, Bauchschmerzen,

Durchfall und Fieber. Es wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen für Viramune Retardtablettenbeobachtet, die nicht bereits für die unverzögert freisetzenden Viramune Tabletten und Viramune

Suspension zum Einnehmen identifiziert wurden.

Die Erfahrungen nach Markteinführung von Nevirapin zeigten als schwerwiegendste Nebenwirkungen

Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse, schwere Hepatitis bzw. Leberversagen undarzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von

Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgieund Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis,

Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert. Die ersten18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen engmaschige Überwachungerforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Von folgenden Nebenwirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendung von

Viramune Retardtabletten in Zusammenhang stehen. Die nachfolgenden Angaben zur Häufigkeitbasieren auf den Rohdaten zur Nebenwirkungsinzidenz, die in den Behandlungsgruppen mitunverzögert freisetzendem Viramune (Einleitungsphase, Tabelle 1) und Viramune Retardtabletten(randomisierte Phase/Erhaltungsphase, Tabelle 2) der klinischen Studie 1100.1486, in der1 068 Patienten Viramune und eine Therapie mit Tenofovir/Emtricitabin erhielten, beobachtet wurde.

Die Häufigkeit ist gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1: Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Viramune

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsgelegentlich: Granulozytopenieselten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystemsgelegentlich: Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

Urtikaria), arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystemshäufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktshäufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhoegelegentlich: Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungengelegentlich: Gelbsucht, fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)selten: Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen)(0,09 %)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebeshäufig: Hautausschlag (6,7 %)gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweisetödlichem Ausgang) (0,2 %), Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungengelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig: Fieber, Müdigkeit

Untersuchungengelegentlich: von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte

Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte -GT, erhöhte Leberenzymwerte,

Hypertransaminasaemie), verringerter Phosphorwert im Blut, erhöhter Blutdruck

Tabelle 2: Erhaltungsphase mit Viramune Retardtabletten

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsgelegentlich: Anämie, Granulozytopenie

Erkrankungen des Immunsystemsgelegentlich: Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

Urtikaria), arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystemshäufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktshäufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig: Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen)(1,6 %)gelegentlich: Gelbsucht, fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebeshäufig: Hautausschlag (5,7 %)gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweisetödlichem Ausgang) (0,6 %), Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungengelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig: Müdigkeitgelegentlich: Fieber

Untersuchungenhäufig: von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte

Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte -GT, erhöhte Leberenzymwerte,

Hypertransaminasaemie), verringerter Phosphorwert im Blut, erhöhter Blutdruck

Die folgenden Nebenwirkungen zeigten sich in anderen Nevirapin-Studien oder nach

Markteinführung, wurden jedoch nicht in der randomisierten, kontrollierten Studie 1100.1486beobachtet.

Da Granulozytopenie, arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, anaphylaktische Reaktionen, Gelbsucht, fulminante Hepatitis (mit möglicherweisetödlichem Ausgang), Urtikaria, verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck währendder Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Viramune nicht in Studie 1100.1486 beobachtetwurden, wurde die Häufigkeitskategorie anhand statistischer Berechnungen basierend auf der

Gesamtanzahl der Patienten ermittelt, die während der Einleitungsphase der randomisiertenkontrollierten klinischen Studie 1100.1486 unverzögert freisetzendes Nevirapin erhielten (n = 1 068).

Dementsprechend, da Anämie Granulozytopenie, anaphylaktische Reaktionen, Gelbsucht, Stevens-

Johnson-Syndrom/ toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise tödlichem Ausgang),

Angioödem, verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck während der Erhaltungsphasemit Viramune Retardtabletten in Studie 1100.1486 nicht beobachtet wurden, wurde die

Häufigkeitskategorie anhand statistischer Berechnungen basierend auf der Gesamtanzahl der Patientenermittelt, die während der Erhaltungsphase der randomisierten kontrollierten klinischen Studie1100.1486 Nevirapin-Retardtabletten erhielten (n = 505).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Von den folgenden Nebenwirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Nevirapin in Kombination mitanderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere Neuropathie und

Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen treten häufig in Verbindung mit anderen antiretroviralen

Substanzen auf und können erwartet werden, wenn Nevirapin in Kombination mit diesen angewendetwird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Behandlung mit Nevirapin zurückzuführen sind.

Selten wurde über hepatorenale Syndrome berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Haut- und Unterhautgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin ist Hautausschlag. Der Hautausschlag ist in der

Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit oder ohne

Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt. Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und Urtikaria) wurden berichtet.

Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit arzneimittelbedingten Reaktionen mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Hautausschlag zusammen mit anderenkonstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lymphadenopathie sowiezusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie,

Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungenauf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN).

Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden

Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre

Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten zuvor nicht antiretroviral behandelte Patienten 14 Tagelang 1 × täglich eine Einleitungsdosis von 200 mg an unverzögert freisetzendem Viramune (n = 1 068)und wurden dann randomisiert der Behandlung mit 200 mg an unverzögert freisetzendem Viramune2 × täglich oder Retardtabletten mit 400 mg Viramune 1 × täglich zugeteilt. Alle Patienten erhielten

Tenofovir und Emtricitabin als Basistherapie. Die Daten zur Sicherheit beinhalteten alle

Patientenvisiten bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient 144 Wochen der Studie vollendethatte. Diese schließen Sicherheitsdaten von Patientenvisiten der nach 144 Wochen durchgeführten

Open-Label-Extension-Studie ein (an der Patienten aller Behandlungsgruppen teilnehmen konnten, diedie verblindete Phase über 144 Wochen vollendet hatten). Schwerwiegender oder lebensbedrohlicher

Hautausschlag, der auf die Nevirapin-Behandlung zurückgeführt wurde, trat während der

Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Viramune bei 1,1 % der Patienten auf.

Schwerwiegende Hautausschläge traten während der randomisierten Phase bei 1,4 % der mitunverzögert freisetzendem Viramune behandelten Patienten bzw. bei 0,2 % der mit Viramune

Retardtabletten behandelten Patienten auf. Lebensbedrohliche (Grad 4) Hautausschläge, die in einemvermuteten Zusammenhang mit Viramune stehen, wurden während der randomisierten Phase dieser

Studie nicht berichtet. In der Studie wird von sechs Fällen mit Stevens-Johnson-Syndrom berichtet,die alle bis auf einen Fall innerhalb der ersten 30 Tage der Nevirapin-Behandlung auftraten.

In der Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die über mindestens 18 Wochen2 × täglich 200 mg an unverzögert freisetzendem Viramune erhalten hatten, randomisiert der Gruppe,die 1 × täglich Viramune 400 mg Retardtabletten (n = 295) erhielt, oder der Gruppe, bei der die

Behandlung mit unverzögert freisetzendem Viramune (n = 148) fortgesetzt wurde, zugeteilt. In dieser

Studie trat in keiner der Behandlungsgruppen ein Hautausschlag Grad 3 oder 4 auf.

Leber und Galle

Die meisten beobachteten Veränderungen von Laborwerten sind Anstiege von Leberfunktionswerten,darunter ALT, AST, -GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase. Am häufigsten sindasymptomatische Anstiege der -GT-Konzentration. Von Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von

Hepatitis (schwere und lebensbedrohliche Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter

Lebernekrose) sind bei mit Nevirapin behandelten Patienten festgestellt worden. Der beste Indikatorfür nachfolgende schwerwiegende hepatische Ereignisse waren erhöhte Leberfunktionswerte zu

Beginn der Behandlung. Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten zuvor unbehandelte Patienten 14 Tage lang 1 × täglicheine Einleitungsdosis von 200 mg unverzögert freisetzendem Viramune und wurden dann randomisiertder Behandlung mit 200 mg an unverzögert freisetzendem Viramune 2 × täglich oder Viramune400 mg Retardtabletten 1 × täglich zugeteilt. Alle Patienten erhielten Tenofovir und Emtricitabin als

Basistherapie. Die Patienten wurden mit CD4+-Zellzahlen von < 250 Zellen/mm3 (Frauen) und< 400 Zellen/mm3 (Männer) in die Studie aufgenommen. Daten zu möglichen Symptomen hepatischer

Ereignisse wurden in dieser Studie prospektiv erfasst. Die Daten zur Sicherheit beinhalten alle

Patientenvisiten bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie vollendethatte. Die Inzidenz von symptomatischen hepatischen Ereignissen während der Einleitungsphase mitunverzögert freisetzendem Viramune lag bei 0,5 %. Nach der Einleitungsphase lag die Inzidenzsymptomatischer hepatischer Ereignisse in der Gruppe der mit unverzögert freisetzendem Viramunebehandelten Patienten bei 2,4 %, während sie in der mit Viramune Retardtabletten behandelten

Gruppe 1,6 % betrug. Insgesamt war die Inzidenz symptomatischer hepatischer Ereignisse unter den indie VERxVE-Studie eingeschlossenen männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

In der Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden in keiner der Behandlungsgruppen klinischehepatische Ereignisse Grad 3 oder 4 beobachtet.

Gemäß der Erfahrung mit unverzögert freisetzendem Viramune und Viramune Suspension zum

Einnehmen mit 361 in klinischen Studien behandelten Kindern und Jugendlichen - von denen die

Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zidovudin und/oder Didanosin erhielten - waren diehäufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Nevirapin in Verbindung gebracht wurden, ähnlichdenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurde bei Kindern häufigerfestgestellt. In einer offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat Granulozytopenie - bewertet als in

Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehend - bei 5 von 37 Patienten (13,5 %) auf. In ACTG 245,einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, betrug die Häufigkeit schwerer in Zusammenhangmit dem Arzneimittel stehender Granulozytopenien 5 von 305 Patienten (1,6 %). Einzelfälle von

Stevens-Johnson-Syndrom oder Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syndrom zu toxischepidermaler Nekrolyse sind bei diesem Kollektiv beobachtet worden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für eine Nevirapin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Fälle von Überdosierungen mitunverzögert freisetzendem Viramune mit Tagesdosen zwischen 800 mg und 6 000 mg über bis zu15 Tage berichtet. Bei diesen Patienten wurden Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber,

Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit, pulmonale Infiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen,erhöhte Transaminasen und Gewichtsverlust beobachtet. All diese Erscheinungen verschwanden nachdem Absetzen von Nevirapin.

Es wurde ein Fall einer versehentlichen massiven Überdosierung bei einem Neugeborenen berichtet.

Die eingenommene Dosis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das 40fache. Eswurden eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die sich innerhalb einer

Woche ohne klinische Komplikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf des Kindeswar auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, nicht-nukleosidischer Reverser-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AG01

Nevirapin ist ein NNRTI des HIV-1. Nevirapin ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der reversen

Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder dereukaryoten DANN-Polymerasen , ,  oder  biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung in vitro

Der mediane EC50-Wert (50%ige Hemmkonzentration) von Nevirapin liegt bei 63 nM gegen ein

Testpanel von HIV-1-Isolaten der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H sowie vonzirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF, die sich inhumanembryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei einem Testpanel von 2 923 klinischen HIV-1-

Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere EC50-Wert 90 nM. Vergleichbare EC50-Wertewurden bei der Messung der antiviralen Aktivität von Nevirapin in peripheren mononuklearen

Blutzellen, bei von Monozyten abgeleiteten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien erreicht.

Nevirapin hatte in Zellkulturen keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O undgegen HIV-2-Isolate.

Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin in Kombination mit Efavirenz erwies sich in vitro als starkantagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit dem

Proteasehemmer Ritonavir oder dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Nevirapin zeigte eine additive bissynergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteasehemmern Amprenavir,

Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir und Tipranavir sowie mit den NRTIs Abacavir,

Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivitätvon Nevirapin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das Anti-HCV-

Arzneimittel Ribavirin antagonisiert.

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit (100-250fach) gegenüber Nevirapin entwickelnsich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-RT-Gens Y181Cund/oder V106A in Abhängigkeit von dem eingesetzten Virusstamm und der eingesetzten Zelllinie.

Die Zeit bis zum Eintreten einer Nevirapin-Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn zur

Auswahl Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, bei denenein virologisches Therapieversagen auftrat (n = 71) und die über 48 Wochen 1 × täglich (n = 25) oder2 × täglich (n = 46) mit Nevirapin in Kombination mit Lamivudin und Stavudin behandelt wurden,zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw. 23/46 Patienten eine oder mehrere der folgenden mit einer NNRTI-

Resistenz assoziierten Substitutionen enthielten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,

V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.

Eine genotypische Analyse wurde bei Isolaten von 86 zuvor antiretroviral unbehandelten Patientendurchgeführt, die die VERxVE-Studie (1100.1486) aufgrund eines virologischen Therapieversagens(Rebound, partielles Ansprechen) oder aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen oder beidenen es im Verlauf der Studie zu einem transienten Anstieg der Viruslast kam. Die Analyse dieser

Proben von Patienten, die 2 × täglich unverzögert freisetzendes Viramune oder 1 × täglich Viramune

Retardtabletten in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin erhielten, zeigte, dass Isolate von50 Patienten Resistenzmutationen aufwiesen, die bei einem Nevirapin-basierten Behandlungsschemaerwartet werden. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegenüber Efavirenz und 39eine Resistenz gegenüber Etravirin (die am häufigsten aufgetretene Resistenzmutation war Y181C). Esgab keine Unterschiede in Bezug auf die eingenommene Formulierung (Tabletten mit unverzögerter

Freisetzung 2 × täglich oder Retardtabletten 1 × täglich).

Die beobachteten Mutationen bei Therapieversagen waren Mutationen, die bei einem Nevirapin-basierten Behandlungsschema erwartet werden. Es wurden zwei neue Substitutionen an Codons, diezuvor mit Nevirapin-Resistenz assoziiert wurden, beobachtet: Ein Patient mit Y181I in der mit

Viramune Retardtabletten behandelten Gruppe und ein Patient mit Y188N in der mit unverzögertfreisetzendem Viramune behandelten Gruppe. Die Resistenz gegenüber Nevirapin wurde im Phänotypbestätigt.

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind,zu beobachten. Bei einem virologischen Therapieversagen mit Nevirapin ist eine Kreuzresistenz gegen

Efavirenz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der Resistenztestung kann im Anschluss ein Regimeangewandt werden, das Etravirin enthält. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und entweder HIV-

Proteasehemmern, HIV-Integrase-Inhibitoren oder HIV-Entry-Inhibitoren ist unwahrscheinlich, dasich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit einer

Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und den NRTIs gering, da die Moleküle verschiedene

Bindungsstellen an der reversen Transkriptase haben.

Viramune ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft worden.

Klinische Studien mit Retardtabletten

Die klinische Wirksamkeit von Viramune Retardtabletten basiert auf 48-Wochen-Daten einerrandomisierten, doppelblinden Double-Dummy-Phase-III-Studie (VERxVE - Studie 1100.1486) mitzuvor unbehandelten Patienten sowie auf 24-Wochen-Daten einer randomisierten, unverblindeten

Studie mit Patienten, deren Behandlung von der 2 × täglichen Einnahme von unverzögertfreisetzendem Viramune auf die 1 × tägliche Einnahme von Viramune Retardtabletten umgestelltwurde (TRANxITION - Studie 1100.1526).

Zuvor unbehandelte Patienten

Bei der VERxVE-Studie (Studie 1100.1486) handelt es sich um eine Phase-III-Studie, in der zuvorunbehandelte Patienten 1 × täglich 200 mg unverzögert freisetzendes Viramune über 14 Tageeinnahmen und dann randomisiert der Behandlung mit 200 mg unverzögert freisetzendem Viramune2 × täglich oder Viramune 400 mg Retardtabletten 1 × täglich zugeteilt wurden. Alle Patientenerhielten Tenofovir und Emtricitabin als Basisherapie. Die Randomisierung wurde durch Screeningder HIV-1-RNA-Konzentration (≤ 100 000 Kopien/ml und > 100 000 Kopien/ml) stratifiziert.

Ausgewählte Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn werden in Tabelle 1aufgeführt.

Tabelle 1: Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie 1100.1486

Viramune

Viramuneunverzögert

Retardtablettenfreisetzendn = 508* n = 505

Geschlecht- Männlich 85 % 85 %- Weiblich 15 % 15 %

Ethnische Zugehörigkeit- Weiß 74 % 77 %- Schwarz 22 % 19 %- Asiatisch 3 % 3 %- Sonstige** 1 % 2 %

Region- Nordamerika 30 % 28 %- Europa 50 % 51 %- Lateinamerika 10 % 12 %- Afrika 11 % 10 %

HIV-1-RNA im Plasma zu Studienbeginn (log10 Kopien/ml)- Mittelwert (Standardabweichung) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7)- ≤ 100 000 66 % 67 %- > 100 000 34 % 33 %

CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn (Zellen/mm3)- Mittelwert (Standardabweichung) 228 (86) 230 (81)

HIV-1 Subtyp- B 71 % 75 %- Nicht-B 29 % 24 %

* Einschließlich 2 Patienten, die zwar randomisiert wurden, die verblindeten Arzneimittel jedoch nie erhaltenhaben.

** Einschließlich indigene Völker Amerikas/Ureinwohner Alaskas und Hawaiianer/Ureinwohner derpazifischen Inseln.

Tabelle 2 enthält die Ergebnisse der VERxVE-Studie (1100.1486) nach Woche 48. Diese Ergebnissebeziehen sich auf alle Patienten, die nach der 14-tägigen Einleitungsphase mit unverzögertfreisetzendem Viramune randomisiert wurden und mindestens eine Dosis des verblindeten

Arzneimittels erhalten haben.

Tabelle 2: Ergebnisse der Studie 1100.1486 nach 48 Wochen*

Viramune Viramuneunverzögert freisetzend Retardtablettenn = 506 n = 505

Virologisches Ansprechen (HIV-1-RNA75,9 % 81,0 %< 50 Kopien/ml)

Virologisches Therapieversagen 5,9 % 3,2 %- Keine Unterdrückung bis Woche 48 2,6 % 1,0 %- Rebound 3,4 % 2,2 %

Abbruch der Einnahme des Arzneimittels18,2 % 15,8 %vor Woche 48- Tod 0,6 % 0,2 %- Unerwünschte Ereignisse 8,3 % 6,3 %- Sonstige** 9,3 % 9,4 %

* Einschließlich der Patienten, die nach der Randomisierung mindestens eine Dosis des verblindeten

Arzneimittels erhalten haben. Patienten, die die Behandlung während der Einleitungsphase abgebrochenhaben, wurden ausgeschlossen.

** Einschließlich Patienten, die aus der Beobachtung herausgefallen sind, die ihre Einverständniserklärungwiderrufen haben, die die Therapie nicht befolgt haben, die schwanger wurden, bei denen keine Wirkungbeobachtet wurde etc.

Nach Woche 48 lag die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf die CD4+-

Zellzahl bei der Gruppe, die mit unverzögert freisetzendem Viramune behandelt wurde, bei184 Zellen/mm3, während die mittlere Änderung für die mit Viramune Retardtabletten behandelte

Gruppe bei 197 Zellen/mm3 lag.

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Studie 1100.1486 in Woche 48 (nach der Randomisierung) im

Vergleich zur Viruslast bei Studienbeginn.

Tabelle 3: Ergebnisse der Studie 1100.1486 nach 48 Wochen im Vergleich zur Viruslast zu

Studienbeginn*

Anzahl der ansprechenden Patienten/Unterschied

Gesamtzahl (%) in %

Viramune Viramune (95 %-unverzögert Retardtabletten Konfidenz-freisetzend intervall)

Stratum für HIV-1-

Viruslast zu

Studienbeginn(Kopien/ml)- ≤ 100 000 240/303 (79,2 %) 267/311 (85,0 %) 6,6 (0,7; 12,6)- > 100 000 144/203 (70,9 %) 142/194 (73,2 %) 2,3 (−6,6; 11,1)

Insgesamt 384/506 (75,9 %) 409/505 (81,0 %) 4,9 (−0,1; 10,0)**

* Einschließlich der Patienten, die nach der Randomisierung mindestens eine Dosis des verblindeten

Arzneimittels erhalten haben. Patienten, die die Behandlung während der Einleitungsphase abgebrochenhaben, wurden ausgeschlossen.

** Basierend auf der Cochran-Statistik mit Kontinuitätskorrektur für die Varianzberechnung.

Der Gesamtprozentsatz der auf die Behandlung ansprechenden Patienten in Studie 1100.1486(einschließlich Einleitungsphase) liegt unabhängig von der Formulierung bei 793/1 068 = 74,3 %. Die

Anzahl von 1 068 beinhaltet 55 Patienten, die die Behandlung während der Einleitungsphaseabgebrochen haben und 2 Patienten, die zwar randomisiert wurden, aber nie mit der zugeteilten Dosisbehandelt wurden. 793 ist die Anzahl der Patienten, die bis Woche 48 auf die Behandlungangesprochen haben; 384 Patienten hatten unverzögert freisetzendes Viramune und 409 Patienten

Retardtabletten erhalten.

Lipidwerte, Änderung im Vergleich zu Studienbeginn

Die Änderungen der Nüchtern-Lipide im Vergleich zum Studienbeginn werden in Tabelle 4aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Lipid-Laborwerte zu Studienbeginn (Screening) und nach

Woche 48 - Studie 1100.1486

Viramune Viramuneunverzögert freisetzend Retardtabletten

Studien- Ände- Studien-

Woche 48 Woche 48 Ände-beginn rung beginn(Mittel- (Mittel- rung(Mittel-wert) * (Mittel-wert) in % wert) in %*wert)n = 407 n = 406 n = 419 n = 419n = 503 n = 505

LDL (mg/dl) 98,8 110,0 +9 98,3 109,5 +7

HDL (mg/dl) 38,8 52,2 +32 39,0 50,0 +27

Gesamtcholesterin (mg/dl) 163,8 186,5 +13 163,2 183,8 +11

Gesamtcholesterin/HDL 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12

Triglyzeride (mg/dl) 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7

* Die Änderung in % ist nicht die einfache Differenz zwischen den Mittelwerten zu Studienbeginn und den

Werten nach Woche 48, sondern der Median der Änderungen nach Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginnfür jeden einzelnen Patienten.

Patienten, die von unverzögert freisetzendem Viramune auf Viramune Retardtabletten umgestelltwerden

Die TRANxITION-Studie (Studie 1100.1526) ist eine Phase-III-Studie zur Bewertung der Sicherheitund der antiviralen Wirkung bei Patienten, die von unverzögert freisetzendem Viramune auf Viramune

Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten mit einem bereitsbestehenden antiviralen Behandlungsschema mit 200 mg unverzögert freisetzendem Viramune2 × täglich und mit einer HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml im Verhältnis von 2:1 randomisiert undeiner Behandlung mit Viramune 400 mg Retardtabletten 1 × täglich oder 200 mg an unverzögertfreisetzendem Viramune 2 × täglich zugeteilt. Ungefähr die Hälfte der Patienten erhielt eine

Basistherapie mit Tenofovir und Emtricitabin, während die restlichen Patienten Abacavirsulfat und

Lamivudin oder Zidovudin und Lamivudin erhielten. Ungefähr die Hälfte der Patienten war vor der

Teilnahme an der Studie 1100.1526 mindestens drei Jahre lang mit unverzögert freisetzendem

Viramune behandelt worden.

In der TRANxITION-Studie hatten 92,6 % der 2 × täglich mit 200 mg unverzögert freisetzendem

Viramune behandelten Patienten und 93,6 % der mit Viramune 400 mg Retardtabletten 1 × täglichbehandelten Patienten 24 Wochen nach der Randomisierung weiterhin eine HIV-1-RNA von< 50 Kopien/ml.

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen durchgeführten Studie (BI 1100.1368) bestätigten fürdie Nevirapin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m2 eine gute Verträglichkeit und

Wirksamkeit bei der Behandlung antiretroviral unbehandelter Kinder. Bei beiden Dosis-Regimenwurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des Anteils der CD4+-Zellen beobachtet.

Ebenso erwiesen sich beide Dosis-Regime als wirksam in der Verringerung der Viruslast. In dieser

Studie über 48 Wochen traten bei keinem der verwendeten Dosis-Regime unerwartete

Nebenwirkungen auf.

Die Pharmakokinetik von Nevirapin wurde in einer Einzeldosis-Studie (Studie 1100.1485) mit

Viramune Retardtabletten bei 17 gesunden Probanden untersucht. Die relative Bioverfügbarkeit von

Nevirapin lag in der Dosierung einer Viramune 400 mg Retardtablette im Vergleich zu zwei Viramune200 mg unverzögert freisetzenden Tabletten bei 75 %. Die mittlere maximale Nevirapin-

Plasmakonzentration betrug bei einer im Durchschnitt 24,5 Stunden nach der Einnahme von Viramune400 mg Retardtabletten durchgeführten Messung 2 060 ng/ml.

Die Pharmakokinetik von Viramune Retardtabletten wurde darüber hinaus auch in einer

Mehrfachdosis-Studie zur Pharmakokinetik (Studie 1100.1489) bei 24 Patienten mit HIV-1-Infektionuntersucht, die von einer Dauertherapie mit unverzögert freisetzendem Viramune auf Viramune

Retardtabletten umgestellt wurden. Die AUC0-24,ss und Cmin,ss, die für Nevirapin nach 19 Tagengemessen wurden, in denen Viramune 400 mg Retardtabletten 1 × täglich in nüchternem Zustandeingenommen wurden, betrugen ungefähr 80 % bzw. 90 % der bei Patienten unter einer Dosierung mit

Viramune 200 mg Tabletten mit unverzögerter Freisetzung 2 × täglich gemessenen AUC0-24,ss und

Cmin,ss. Der geometrische mittlere Cmin,ss-Wert für Nevirapin betrug 2 770 ng/ml.

Wenn die Dosis Viramune Retardtabletten mit einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil eingenommenwurde, betrugen die Werte für AUC0-24,ss und Cmin,ss ungefähr 94 % bzw. 98 % der Werte, die bei

Patienten gemessen wurden, die mit Viramune Tabletten mit unverzögerter Freisetzung behandeltwurden. Die beobachtete Differenz in der Pharmakokinetik von Nevirapin bei der Einnahme von

Viramune Retardtabletten im nüchternen oder im nicht nüchternen Zustand wird nicht als klinischrelevant eingestuft. Viramune Retardtabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Einige Patienten haben über das Auftreten von Restbestandteilen in den Faeces berichtet, die intakten

Tabletten gleichen können. Auf Basis der bisher verfügbaren Daten hat sich kein Einfluss auf dastherapeutische Ansprechen gezeigt.

Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen in nichtionisierter Form vor.

Nach der intravenösen Applikation an gesunden Erwachsenen betrug das Verteilungsvolumen (Vdss)von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Nevirapin beim Menschen ein großes

Verteilungsvolumen aufweist. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilchüber. Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60 % an Plasmaproteinegebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n = 6) betrug 45 %(± 5 %) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteinegebundenen Fraktion.

In-vivo-Studien bei Menschen und in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt,dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird (oxidative

Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Die Ergebnisse von in-vitro-

Studien mit humanen Lebermikrosomen sprechen dafür, dass die oxidative Verstoffwechslung von

Nevirapin vorwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt, obwohlandere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielen können. In einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudiewurden bei acht gesunden männlichen Probanden, bei denen mit 2 × täglich 200 mg Nevirapin Steady-

State-Bedingungen hergestellt worden waren, nach einmaliger Anwendung von 50 mg 14C-Nevirapinungefähr 91,4 ± 10,5 % der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgtevorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1 %, in den Faeces 10,1 ± 1,5 %). Mehr als80 % der im Urin bestimmten Radioaktivität stammte von Glucuronidkonjugaten hydroxylierter

Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glucuronidkonjugation und dierenale Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und

Ausscheidungsweg für Nevirapin beim Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (< 5 %) der im Urinbestimmten Radioaktivität (< 3 % der Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen.

Daher spielt die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz nur eine untergeordnete

Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Nevirapin ein Induktor der Enzyme des hepatischen Cytochrom-P450-

Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5 bis 2fache Zunahme derscheinbaren Nevirapin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn nach einereinmaligen Gabe die Behandlung mit 200 bis 400 mg täglich über 2-4 Wochen fortgesetzt wird. Die

Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der terminalen Halbwertszeit von

Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nachmehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Die Pharmakokinetik der unverzögert freisetzenden Nevirapin-Einzeldosis wurde bei 23 Patienten mitleichter (Kreatinin-Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min), mittlerer (Kreatinin-Clearancezwischen 50 ml/min und 30 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter30 ml/min), Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem Nierenleiden im Endstadium (ESRD)sowie bei 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über 80 ml/min) vergleichenduntersucht. Nierenfunktionsstörungen (leicht, mittel und schwer) führten zu keiner signifikanten

Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Bei den Patienten mit dialysepflichtigem ESRDergab sich hingegen eine 43,5%ige Verringerung der Nevirapin-AUC im Verlauf einer einwöchigen

Exposition. Außerdem erfolgte eine Anreicherung von Nevirapin-Hydroxymetaboliten im Plasma. Die

Ergebnisse sprechen dafür, dass eine über die Nevirapin-Therapie für Erwachsene hinausgehendeweitere Gabe einer 200 mg unverzögert freisetzenden Tablette nach jeder Dialyse helfen würde, die

Auswirkungen der Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen. Ansonsten sind für Patientenmit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 20 ml/min keine Nevirapin-Dosisanpassungenerforderlich. Bei Kindern und Jugendlichen mit beeinträchtigter Nierenfunktion, die eine Dialysebenötigen, wird eine zusätzliche halbe Tagesdosis von Viramune Suspension zum Einnehmen oderunverzögert freisetzenden Tabletten empfohlenen, um die Wirkung der Dialyse auf die Nevirapin-

Clearance auszugleichen. Viramune Retardtabletten wurden nicht bei Patienten mit beeinträchtigter

Nierenfunktion untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Viramune angewendet werden.

Eine Studie im Steady-State wurde an 46 Patienten mit leichter (n = 17; Ishak Score 1-2), mäßiger(n = 20; Ishak Score 3-4) oder schwerer (n = 9; Ishak Score 5-6, 8 Patienten mit Child-Pugh A bzw.1 Patient ohne verfügbaren Child-Pugh-Score) Leberfibrose als Maß der Leberfunktionsstörungvergleichend durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie einschließlich 2 × täglich 200 mgunverzögert freisetzendem Viramune für mindestens 6 Wochen bevor Proben zur Untersuchung der

Pharmakokinetik entnommen wurden. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3,4 Jahre. In dieser

Studie war die pharmakokinetische Disposition bei Mehrfachgabe weder für Nevirapin noch für diefünf oxidativen Metaboliten verändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15 % dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentrationüber 9 000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Talwertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungensollten sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittel-induzierten Toxizität untersucht werden.

In einer pharmakokinetischen Studie mit 200 mg unverzögert freisetzenden Viramune-Tabletten an

HIV-negativen Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 6;

Child-Pugh B, n = 4), in der 200 mg Nevirapin als Einzeldosis angewendet wurden, war bei einem

Child-Pugh B Patienten mit Aszites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin zu beobachten.

Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit einer Verschlechterung der Leberfunktion und Aszitesein Risiko einer Nevirapin-Akkumulation im systemischen Kreislauf vorliegt. Da eine Mehrfachgabevon Nevirapin den substanzeigenen Metabolismus induziert, wird durch die Einzeldosisstudie der

Einfluss der Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik bei Mehrfachgabe nicht widergespiegelt(siehe Abschnitt 4.4). Viramune Retardtabletten wurden nicht bei Patienten mit beeinträchtigter

Leberfunktion untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Viramune angewendet werden.

In der multinationalen 2NN-Studie mit unverzögert freisetzendem Viramune wurde eine Substudie zur

Pharmakokinetik an 1 077 Patienten (davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche Patienten zeigeneine um 13,8 % geringere Nevirapin-Clearance als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird alsklinisch nicht relevant angesehen. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI)einen Einfluss auf die Nevirapin-Clearance zeigten, lässt sich der geschlechtsspezifische Effekt nichtdurch die Körpergröße erklären.

Die Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Viramune Retardtabletten wurden inder Studie 1100.1486 untersucht. Weibliche Patienten tendieren sowohl bei der Einnahme von

Viramune Retardtabletten als auch von unverzögert freisetzendem Viramune zu höheren (ungefähr20-30 %) Talspiegeln.

Die Pharmakokinetik von Nevirapin bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion scheint sich mitfortschreitendem Alter (Altersbereich: 18 bis 68 Jahre) nicht zu verändern. Nevirapin ist nicht speziellan Patienten über 65 Jahre erprobt worden. Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n = 80/Gruppe) zeigtenin der Studie 1100.1486 sowohl in der mit unverzögert freisetzendem Viramune behandelten Gruppeals auch in der mit Viramune Retardtabletten behandelten Gruppe über 48 Behandlungswochen mit400 mg/Tag ungefähr 30 % höhere Talspiegel als Patienten mit weißer Hautfarbe (250-235 Patienten/Gruppe).

Die Daten zur Pharmakokinetik von Nevirapin stammen aus zwei größeren Quellen: einer in Südafrikadurchgeführten Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-1-positiven,antiretroviral unbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und einer konsolidierten

Analyse von fünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in die 495 Patienten im

Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77-13,7 Jahren) aus der Gruppe mitengmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters - entsprechend der Zunahme der

Körperoberfläche - eine Erhöhung der Nevirapin-Clearance. Bei einer Nevirapin-Dosierung von2 × täglich 150 mg/m2 (nach einer 14-tägigen Einleitungsphase von 1 × täglich 150 mg/m2) kommt eszu geometrisch mittleren oder mittleren Nevirapin-Talkonzentrationen zwischen 4-6 µg/ml (wie auf

Grundlage der bei Erwachsenen beobachteten Daten angestrebt). Weiters waren die beobachteten

Nevirapin-Talkonzentrationen bei beiden Dosierungsmethoden vergleichbar.

Die konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS Clinical

Trial Group erlaubt die Evaluierung der Daten der in diesen PACTG-Studien eingeschlossenen Kinderunter 3 Monaten (n = 17). Die beobachteten Plasmakonzentrationen von Nevirapin lagen innerhalb desbei erwachsenen Patienten und der übrigen pädiatrischen Population beobachteten Bereichs, zeigtenjedoch - insbesondere im 2. Lebensmonat - eine größere interindividuelle Variabilität.

Die Pharmakokinetik von Viramune Retardtabletten wurde in der Studie 1100.1518 untersucht.85 Patienten (3-18 Jahre) erhielten mindestens 18 Wochen lang eine an das Gewicht oder die

Körperoberfläche angepasste Dosis unverzögert freisetzendes Viramune und wurden dann für 10 Tageauf Viramune Retardtabletten (1 × täglich 2 × 100 mg, 3 × 100 mg oder 1 × 400 mg) in Kombinationmit anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt. Im Vergleich zu unverzüglich freisetzendem

Viramune lagen Cmin,ss und AUCss für Viramune Retardtabletten bei ca. 90% (geometrisches Mittel der

Verhältniswerte) mit 90 %-Konfidenzintervallen zwischen 80 % und 125 %; der Verhältniswert für

Cmax,ss war niedriger und mit einer 1 × täglichen Darreichungsform für Retardtabletten konsistent. Für

Viramune Retardtabletten betrugen die geometrischen Mittelwerte der Talspiegel im Steady State vorder nächsten Einnahme in den Altersgruppen 3-6 Jahre, 6-12 Jahre und 12-18 Jahre jeweils3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml und 5 350 ng/ml. Insgesamt war die Exposition bei Kindern mit dervergleichbar, die in der Studie 1100.1486 bei mit Viramune Retardtabletten behandelten Erwachsenenbeobachtet wurde.

In Einzeldosis-Studien mit Parallelgruppen zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit(Studien 1100.1517 und 1100.1531) wurden sowohl bei der Einnahme von Viramune 50 mg

Retardtabletten als auch von Viramune 100 mg Retardtabletten eine verlängerte Freisetzung mitverlängerter Resorption und geringeren maximalen Konzentrationen festgestellt, die mit den

Ergebnissen beim Vergleich einer Retardtablette mit 400 mg mit 200 mg unverzögert freisetzendem

Viramune vergleichbar sind.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

In Karzinogenitätsstudien induziert Nevirapin Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Befundesind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einengenotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

Lactose (als Monohydrat)

Hypromellose

Eisenoxid gelb

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Bei Verwendung von Flaschen ist das Arzneimittel nach Anbruch 2 Monate verwendbar.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Packung für die Erhaltungsdosis:

Packung in durchdrückbaren Blisterstreifen aus Polyvinylchlorid (PVC)-Aluminiumfolie. Umkartonenthält 30 oder 90 Retardtabletten.

Oder

Kunststoffflasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Kunststoffverschluss und

Induktionsfoliendichteinlage. Die Flaschen enthalten 30 Retardtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/97/055/007 (30 Tabletten, Flasche)

EU/1/97/055/008 (30 Tabletten, Blister)

EU/1/97/055/009 (90 Tabletten, Blister)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Februar 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Dezember 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.