VIRAMUNE 400mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Viramune 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 400 mg de nevirapină (sub formă de nevirapină anhidră).

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 400 mg de lactoză monohidrat (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate cu eliberare prelungită, ovale, biconvexe de culoare galbenă. Comprimatele cu eliberare prelungită au dimensiuni de aproximativ 9,3 × 19,1 mm, fiind marcate cu V04 pe pe una dintre fețe și cu simbolul firmei pe cealaltă fața. Comprimatul cu eliberare prelungită nu trebuie divizat.

Viramune este indicat în terapia asociată cu alte antivirale pentru tratamentul pacienților infectați cu

HIV-1 adulți, adolescenți sau copii cu vârsta de trei ani și peste și care pot înghiți comprimate (vezi pct. 4).

Comprimatele cu eliberare prelungită nu sunt indicate pentru administrare în perioada de inițiere de 14 zile la pacienți care incep tratamentul cu nevirapină. Trebuie utilizate alte forme farmaceutice cu nevirapină, cum sunt comprimate cu eliberare imediată sau suspensie orală (vezi pct. 4.2).

Cea mai mare parte din experiența cu Viramune este în asociere cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu Viramune trebuie să se bazeze pe experiența clinică și pe testele la rezistență (vezi pct. 5.1).

Viramune trebuie administrat de către medicii care au experiență în tratamentul infecției HIV.

La pacienții care nu au fost expuși anterior și care încep tratamentul, doza recomandată de Viramune comprimate cu eliberare imediată este de un comprimat de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile (această perioadă de inițiere trebuie practicată deoarece s-a observat că scade frecvența erupțiilor cutanate), urmată de un comprimat cu eliberare prelungită de 400 mg, o dată pe zi, în asociere cu cel puțin alți 2 agenți antiretrovirali.

Pacienți aflați sub tratament cu Viramune comprimate cu eliberare imediată de două ori pe zi:

Pacienți aflați sub tratament cu Viramune comprimate cu eliberare imediată de două ori pe zi, în asociere cu alte antiretrovirale, pot schimba tratamentul cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită 400 mg administrat o dată pe zi în asociere cu alte antiretrovirale fără o perioadă de inițiere cu Viramune comprimate cu eliberare imediată.

Viramune trebuie combinat cu cel puțin încă doi agenți antiretrovirali. În cazul administrării terapiei combinate trebuie respectate dozele recomandate de producător.

Dacă se observă că a fost uitată o doză la mai puțin de 12 ore față de ora la care trebuia administrată, pacientul trebuie să ia doza următoare cât mai repede posibil. Dacă a fost uitată o doză și au trecut mai mult de 12 ore față de ora la care trebuia administrată, pacientul trebuie să ia numai doza următoare la ora obișnuită.

Conform recomandărilor de dozaj la copii și adolescenți, Viramune comprimate cu eliberare prelungită 400 mg poate fi utilizat de copii, conform schemei terapeutice pentru adulți, dacă:

- au vârsta ≥ 8 ani și greutatea de 43.8 kg sau mai mare

- au vârsta < 8 ani și greutatea de 25 kg sau mai mare sau

- au aria suprafeței corporale de 1.17 m2 sau mai mare sau conform formulei Mosteller.

Siguranța și eficacitatea Viramune comprimate cu eliberare prelungită la copii cu vârsta mai mică de 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Pentru copii cu vârsta mai mică de 3 ani și pentru toate celelalte grupuri de vârstă, greutate corporală și aria suprafeței corporale (BSA) este disponibilă suspensia orală, o formă farmaceutică cu eliberare imediată (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

În orice moment pe parcursul tratamentului, doza totală zilnică totală nu trebuie să depășească 400 mg pentru niciun pacient. Pacienții trebuie informați asupra necesității de a lua Viramune în fiecare zi așa cum a fost prescris.

Pacienții care dezvoltă o erupție cutanată tranzitorie în decursul celor 14 zile de inițiere, cu 200 mg pe zi, nu trebuie să înceapă tratamentul cu Viramune până la dispariția acesteia. Erupția cutanată tranzitorie izolată trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Schema de tratament de 200 mg

Viramune comprimate cu eliberare imediată administrat o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, , din cauza risculuiposibil de subexpunere și rezistență.

Pacienții care au întrerupt administrarea dozelor de nevirapinei pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, utilizând perioada de inițiere de două săptămâni cu Viramune cu eliberare imediată.

Există efecte toxice care impun întreruperea tratamentului cu Viramune, vezi pct. 4.4.

Nu s-au efectuat studii specifice cu nevirapină la pacienți cu vârstă peste 65 ani.

La pacienții adulți cu insuficiență renală, care necesită dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină cu eliberare imediată, după fiecare ședință de dializă. Pacienții cu

CLcr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare/modificare a dozei, vezi pct 5.2. La pacienți copii și adolescenți cu insuficiență renală, care necesită dializă, se recomandă, ca după fiecare ședință de dializă, să se administreze o doză suplimentară de Viramune suspensie orală sau de comprimate cu eliberare imediată reprezentând 50% din doza zilnică recomandată de Viramune suspensie orală sau comprimate cu eliberare imediată, care contracarează efectele dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Nu sunt disponibile studii cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită la pacienți cu insuficiență renală și ca urmare trebuie utilizat Viramune cu eliberare imediată.

Nevirapina nu trebuie administrată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pughclasa C, vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile studii cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită la pacienți cu insuficiență hepatică ca urmare și trebuie utilizat Viramune cu eliberare imediată.

Comprimatele cu eliberare prelungită trebuie administrate cu lichid și nu trebuie sfărâmate sau mestecate. Viramune poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Readministrare la pacienți care au necesitat întreruperea permanentă ca urmare a unei erupții cutanate severe, a unei erupții cutanate însoțite de simptome sistemice, reacții de hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestă apărute ca urmare a administrării de nevirapină.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) sau la cei care au prezentat valori crescute ale ASAT sau ALAT de > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT inițiale sunt stabilizate < 5 LSVN.

Readministrare la pacienți care au avut anterior ASAT sau ALAT > 5 LSVN (limita superioară a normalului) în timpul tratamentului cu nevirapină și la care au reapărut tulburări ale funcției hepatice după readministrarea nevirapină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu medicamente din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum)din cauza riscului de scădere a concentrațiilor plasmatice și de reducere a efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).

Viramune trebuie utilizat numai în asociere cu cel puțin alțe 2 mediamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

Viramune nu trebuie utilizat ca unic antiretroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare antiretroviral a determinat apariția rezistenței virale.

Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină reprezintă o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă a pacienților pentru a evidenția apariția potențială a reacțiilor cutanate severe sau care pun viața în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET)) și hepatită severă/insuficiență hepatică gravă. Riscul maxim de apariție a reacțiilor adverse hepatice și a reacțiilor adverse cutanate apare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul de apariție a unor reacții adverse hepaticecontinuă să existe și după această perioadă și monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienții de sex feminin și pacienții cu un număr crescut de limfocite CD4+ (> 250/mm3 la femei adulte și > 400/mm3 la bărbați adulți) inițierea tratamentului cu nevirapină se asociază cu risc crescut de apariție a evenimentelor adverse hepatice dacă pacienții au valori detectabile în plasmă de ARN HIV-1, adică o concentrație ≥ 50 copii/ml la inițierea tratamentului cu nevirapină. Deoarece cazurile de hepatotoxicitate gravă și care pot pune viața în pericol, au fost observate în studiile controlate și necontrolate predominant la pacienți cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, tratamentul cu nevirapină nu trebuie inițiat la femeile adulte având numărul de limfocite

CD4+ mai mare de 250 celule/mm3 sau la bărbați adulți având numărul de limfocite CD4+ mai mare de 400 celule/mm3, care au valori detectabile de ARN HIV-1 până când nu se stabilește dacă beneficiile depășesc riscul administrării de nevirapină.

În unele cazuri leziunile hepatice au evoluat deși tratamentul a fost întrerupt. Pacienții care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacții cutanate severe sau reacții de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină și să solicite imediat o evaluare medicală. După reacții hepatice, cutanate și de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).

Doza trebuie respectată cu strictețe, în special în timpul perioadei de inițiere cu durata de 14 zile de (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu nevirapină au apărut în special, în primele 6 săptămâni de tratament, reacții adverse cutanate severe și care au pus în pericol viața pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupții cutanate, modificări sistemice și afectări viscerale. Pacienții trebuie monitorizați intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape dacă apare erupție cutanată izolată. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de simptome sistemice (cum sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgii sau artralgii sau stare generală alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a prezentat reacții de hipersensibilitate (caracterizate prin erupții cutanate însoțite de simptome sistemice, plus afectări viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia și disfuncții renale), vezi pct. 4.4.

Administrarea de nevirapină în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvența și gravitatea reacțiilor cutanate, cum este sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică.

La pacienții care au prezentat reacții adverse cutanate și/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a Viramune cu eliberare imediată) a arătat că nu scade incidența erupțiilor cutanate asociate cu nevirapină și pot fi asociate cu o creștere a incidenței și severității acestora în primele 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.

Au fost identificați unii factori de risc pentru dezvoltarea reacțiilor adverse cutanate grave, aceștia incluzând incapacitatea de a urma doza zilnică de 200 mg pe zi în timpul perioadei de inițiere a tratamentului și o perioadă lungă de timp între simptomele inițiale și consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de dezvoltare a erupțiilor cutanate decât bărbații, indiferent dacă tratamentul include sau nu nevirapină.

Pacienții trebuie instruiți că cea mai importantă reacție toxică pentru nevirapină este erupția cutanată.

Ei trebuie sfătuiți să anunțe imediat medicul lor despre orice erupție cutanată și să evite întârzierea consultului medical după apariția simptomelor inițiale. Majoritatea formelor de erupție cutanată asociate cu nevirapină apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienții trebuie supravegheați atent pentru apariția erupțiilor cutanate în această perioadă.

Pacienții trebuie instruiți să nu înceapă tratamentul cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită dacă apare o erupție cutanată tranzitorie în primele 14 zile ale perioadei de inițiere a tratamentului cu

Viramune cu eliberare imediată. Schema de tratament prin administrarea unei doze de 200 mg de

Viramune cu eliberare imediată o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, din cauza unui posibil risc de subexpunere și rezistență.

Orice pacient care prezintă forme severe de erupții cutanate sau erupții cutanate însoțite de simptome sistemice precum febră, vezicule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgii sau artralgii sau stare generală de rău, trebuie să întrerupă medicamentul și să solicite imediat o evaluare medicală. La acești pacienți nevirapina nu trebuie readministrată.

Dacă pacienții prezintă erupții cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină, trebuie efectuate testele hepatice. Pacienții cu creșteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5 LSVN) trebuie să întrerupă definitiv nevirapina.

Dacă apare o reacție de hipersensibilitate, caracterizată prin erupție cutanată cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgii, mialgii și limfadenopatie, plus afectări viscerale, ca hepatită, eozinofilie, granulocitopenie și disfuncție renală, administrarea de nevirapina trebuie întreruptă permanent și nu trebuie reluată (vezi pct. 4.3).

La pacienții tratați cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potențial letal, incluzând cazuri de hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită monitorizare atentă. Riscul apariției reacțiilor adverse hepatice este mai mare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe și după această perioadă și monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.

La pacienții care au prezentat reacții adverse cutanate și/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Creșterea nivelelor ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSN și/sau infecția concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C la începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conțin nevirapină sunt asociate cu un risc mai mare de reacții adverse hepatice.

Sexul feminin și numărul mai mare de limfocite CD4+, la inițierea tratamentului cu nevirapină la pacienți netratați anterior sunt asociate cu creșterea riscului de apariție a reacțiilor adverse hepatice.

Într-o analiză retrospectivă a studiilor clinice coroborate cu Viramune comprimate cu eliberare imediată, femeile au prezentat un risc de 3 ori mai mare decât bărbații pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupției cutanate tranzitorii (5,8% comparativ cu 2,2%), iar pacienții netratați anterior, indiferent de sex, care au valori detectabile de ARN HIV-1 în plasmă, cu un număr crescut de limfocite CD4+ la începerea administrării de nevirapină, au prezentat un risc mai mare de evenimente hepatice simptomatice asociate tratamentului cu . Predominant la pacienții cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, femeile cu un număr de limfocite CD4+> 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariție de reacții adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un număr de limfocite CD4+ < 250 celule/mm3 (11,0% comparativ cu 0,9%). S-a observat un risc crescut la bărbații cu concentrații palsmatice detectabile de

HIV-1 și cu un număr de limfocite CD4+ > 400 celule/mm3 (6,3% comparativ cu 1,2% la pacienții bărbați cu un număr de limfocite CD4+ < 400 celule/mm3). Acest risc crescut de toxicitate bazat pe valoarea limită a numărului de limfocite CD4+ nu a fost detectat la pacienții cu încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (adică < 50 copii/ml).

Pacienții trebuie informați că reacțiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei necesitând o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informați că apariția de simptome sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină și să solicite imediat o evaluare medicală, care să includă și testarea funcțiilor hepatice.

Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină și pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate determinări/teste biochimice de laborator, care includ și teste ale funcției hepatice.

S-au raportat teste ale funcției hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele câteva săptămâni ale tratamentului.

Creșteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise și nu sunt neapărat o contraindicație pentru utilizarea nevirapinei. Creșteri asimptomatice ale GGT nu sunt contraindicații pentru a continua tratamentul.

Monitorizarea testelor hepatice trebuie realizată la interval de 2 săptămâni, în primele 2 luni de tratament, la 3 luni și apoi periodic. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită și/sau de hipersensibilitate.

La pacienți aflați deja în tratament cu Viramune cu eliberare imediată de două ori pe zi, care trec la o schemă de tratament cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită, nu este necesară modificarea intervalelor de monitorizare.

Dacă ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrată la pacienți cu valori ASAT/ALAT > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT se stabilizează < 5 LSVN (vezi pct. 4.3).

Medicii și pacienții trebuie să fie atenți la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt anorexie, greață, icter, bilirubinemie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatică.

Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.

Dacă ASAT sau ALAT cresc > 5 LSVN în timpul tratamentului, nevirapina trebuie imediat întreruptă. Dacă ASAT și ALAT revin la valorile inițiale și pacientul nu manifestă semne sau simptome de hepatită, erupție cutanată, simptome constituționale sau alte indicii sugestive ale unei disfuncții organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la caz la caz, începând cu doza de început de Viramune cu eliberare imediată de 200 mg o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de doza de Viramune comprimate cu eliberare prelungită 400 mg o dată pe zi. În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale funcției hepatice revin, atunci nevirapina trebuie întreruptă definitiv.

Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greață, vărsături, icter, ȘI rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcției hepatice moderate sau severe (excluzând GGT)), nevirapina trebuie întreruptă permanent.

Viramune nu trebuie readministrat la pacienții care au necesitat întreruperea permanentă pentru hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.

Siguranța și eficacitatea Viramune nu au fost stabilite la pacienți cu tulburări hepatice semnificative preexistente. Viramune este contraindicat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasificarea

Child-Pugh clasa C, vezi pct. 4.3). Rezultatele de farmacocinetică sugerează că trebuie manifestată precauție când nevirapina este administrată la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea

Child-Pugh clasa B). Pacienții cu hepatită cronică B sau C tratați cu terapia asociată antiretrovirală au un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale. În cazul terapiei antiretrovirale concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiți informațiile relevante din

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienții cu afecțiuni hepatice preexistente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvență mai mare tulburări ale funcției hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate și trebuie monitorizați conform practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice pre-existente, la acești pacienți trebuie luate în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Profilaxia postexpunere: La indivizi neinfectați cu HIV, cărora li s-au administrat doze multiple de

Viramune în cadrul profilaxiei postexpunere (PPE), această indicație nefiind autorizată, s-a raportat hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficiență hepatică care necesită transplant. Utilizarea Viramune nu a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce privește durata tratamentului și de aceea în mod special este nerecomandată.

Terapia asociată incluzând nevirapină nu este un tratament curativ pentru pacienții infectați HIV-1; pacienții pot continua să prezinte afecțiuni asociate cu infecția HIV-1 avansată, inclusiv infecții oportuniste.

Metode hormonale de contracepție, altele decât acetatul de medroxiprogesteron depot/depozit(AMPD) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează Viramune, deoarece nevirapina poate să scadă concentrația plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv și pentru a reduce riscul de transmisie a infecției HIV, se recomandă utilizarea contracepției de barieră (de exemplu prezervative). În plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapinei, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, Viramune a fost asociat cu o creștere a HDL-colesterolului și o îmbunătățire generală a raportului dintre colesterolul total și HDL- colesterol. Cu toate acestea, nu se cunoaște impactul din punct de vedere clinic al acestor observații. În plus, nu s-a demonstrat că Viramune poate produce modificări ale glicemiei.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă dureri și artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Sindromul Reactivării Imune: La pacienții infectați cu HIV care au imunodeficiență avansată în momentul inițierii terapiei asociate pentru tratamentul antiviral (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportuniști reziduali și să producă pacienților stări grave din punct de vedere clinic, sau agravarea simtomelor. Astfel de reacții au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor săptămâni sau luni de inițiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecții micobacteriene focalizate și/sau generalizate și pneumonie cu

Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat și atunci când este necesar se instituie tratamentul adecvat. De asemenea au fost raportate afecțiuni autoimune (ca de exemplu boala Gravesși hepatita autoimună) care au apărut în timpul instituirii reactivării autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este mai variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Datele farmacocinetice disponibile sugerează ca administrarea concomitentă de rifampicină și nevirapină nu este recomandată. În plus, nu este recomandată combinarea următoarelor medicamentecu Viramune: efavirenz, ketoconazol, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (în combinație cu cobicistat), atazanavir (în combinație cu ritonavir), fosamprenavir (dacă nu este administrat concomitent cu doze mici de ritonavir) (vezi pct. 4.5).

Granulocitopenia este asociată cu în mod frecvent zidovudina. De aceea, pacienții tratați concomitent cu nevirapină și zidovudină și în special copii și adolescenții și pacienții tratați cu doze mai mari de zidovudină sau pacienții cu rezervă hematogenă redusă, în special cei cu boală HIV avansată, prezintă un risc crescut de granulocitopenie. La acești pacienți, parametrii hematologici ai acestor pacienți trebuie atent monitorizați.

Lactoză: Viramune comprimate cu eliberare prelungită conține lactoză 400 mg de pe doză maximă zilnică recomandată.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Unii pacienți au raportat apariția în materiile fecale a unor resturi asemănătoare comprimatelor intacte.

Pe baza datelor disponibile până în prezent nu a fost evidențiat că acest lucru ar afecta răspunsul terapeutic.

Următoarele date au rezultat după utilizarea Viramune comprimate cu eliberare imediată, dar este de așteptat să fie valabile pentru toate formelede dozare.

Nevirapina este un inductor al CYP3A și potențial al CYP2B6, fenomenul de inducție metabolică estemaxim în 2-4 săptămâni de la ințierea terapiei.

Concentrația plasmatică a medicamentelor care utilizează această cale metabolică a scăzut atunci când au fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacității terapeutice a medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate în asociere cu nevirapină.

Absorbția nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conțin un tampon alcalin.

Datele de interacțiune reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de siguranță/încrederede 90% (IÎ90%), când aceste date sunt disponibile. ND = ne-detectabil, ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = fără efect.

Clase de Interacțiuni Recomandări privind medicamente în administrarea concomitentăfuncție de aria terapeutică

ANTIINFECȚIOASE

Antiretrovirale

INRT

Didanozină ASC a didanozinei  1,08 Didanozina și Viramune pot fi 100-150 mg de două (0,92-1,27) administrate concomitent fără ori pe zi Cmin a didanozinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a didanozinei ↔ 0,98 (0,79-1,21)

Emtricitabină Emtricitabina nu este un inhibitor al Viramune și emtricitabina pot fi enzimelor umane CYP 450. administrate concomitant fără ajustatrea dozelor.

Abacavir În microzomi hepatici umani, Viramune și abacavir pot fi abacavirul nu inhibă izoenzimele administrate concomitent fără cytocromului P450. adjustarea dozelor.

Lamivudină Nu există modificări ale clearance- Lamivudina și Viramune pot fi 150 mg de două ori pe ului aparent și volumului de administrate concomitent fără zi distribuție aparente al lamivudinei, ajustarea dozelor.

sugerând lipsa efectului de inducție al nevirapinei asupra clearance-ului lamivudinei.

Stavudină: ASC a stavudinei  0,96 Stavudina și Viramune pot fi 30/40 mg de două ori (0,89-1,03) administrate concomitent fără pe zi Cmin a stavudinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a stavudinei 0,94 (0,86-1,03)

Nevirapină: concentrațiile par a fi nemodificate în comparație cu datele din antecedente.

Tenofovir Concentrațiile plasmatice ale Tenofovir și Viramune pot fi 300 mg o dată pe zi tenofovir rămân nemodificate administrate concomitent fără atunci când sunt administrate ajustarea dozelor.concomitent cu nevirapină.

Concentrațiile plasmatice de nevirapină nu au fost modificate în cazul administrării concomitente cu tenofovir.

Zidovudină ASC a zidovudinei  0,72 Zidovudina și Viramune pot fi 100-200 mg de trei ori (0,60-0,96) administrate concomitent fără pe zi Cmin a zidovudinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a zidovudinei  0,70 Granulocitopenia este asociată în (0,49-1,04) mod frecvent cu zidovudina. De aceea, pacienții tratați concomitent

Nevirapină: Zidovudina nu are cu nevirapină și zidovudină efect asupra proprietăților concomitent și în special copii și farmacocinetice ale nevirapinei. adolescenții și pacienții tratați cu doze mai mari de zidovudină sau pacienții cu rezervă hematogenă redusă în special cei cu boală HIV avansată, prezintă un risc crescut de granulocitopenie. La acești pacienți parametrii hematologici ai acestor pacienți trebuie atent monitorizați.

INNRT

Efavirenz ASC a efavirenz-ului  0,72 Nu se recomandă administrarea 600 mg o dată pe zi (0,66-0,86) concomitentă de efavirenz și

Cmin de efavirenz  0,68 (0,65-0,81) Viramune (vezi pct. 4.4) datorită

Cmax de efavirenz  0,88 toxicității crescute și deoarece (0,77-1,01) această asociere nu îmbunătățește eficacitatea fiecărui INNRT în parte(pentru rezultatele studiului 2NN, vezi pct. 5.1 Viramune formulări cu eliberare imediată).

Etravirină Utilizarea concomitentă de Nu se recomandă administrarea etravirină împreună cu nevirapină concomitentă de Viramune și poate produce o micșorare INNRT(vezi pct. 4.4).semnificativă a concentrațiilor plasmatice de etravirină și pierderea efectelor terapeutice ale etravirinei.

Rilpivirină Nu au fost studiate interacțiunile. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Viramune și

INNRT(vezi pct. 4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg: Nu se recomandă administrarea 300/100 mg o dată pe ASC a atazanavir-ului/r  0,58 concomitentă de atazanavir/ritonavir zi (0,48-0,71) și Viramune(vezi pct. 4.4).400/100 mg o dată pe Cmin de atazanavir/r  0,28 zi (0,20-0,40)

Cmax de atazanavir/r  0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100 mg

ASC a atazanavir-ului/r  0,81 (0,65-1,02)

Cmin de atazanavir/r  0,41 (0,27-0,60)

Cmax de atazanavir/r  1,02 (0,85-1,24)(comparat cu 300/100 mg fără nevirapină)

ASC a nevirapinei  1,25 (1,17-1,34)

Cmin a nevirapinei  1,32 (1,22-1,43)

Cmax a nevirapinei  1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/ritonavir ASC a darunavir-ului  1,24 Darunavir și Viramune pot fi 400/100 mg de două (0,97-1,57) administrate concomitent fără ori pe zi Cmin de darunavir  1,02 ajustarea dozelor.

(0,79-1,32)

Cmax de daraunavir  1,40 (1,14-1,73)

ASC a nevirapinei  1,27 (1,12-1,44)

Cmin a nevirapinei  1,47 (1,20-1,82)

Cmax a nevirapinei  1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir ASC a amprenavir-ului  0,67 Nu se recomandă administrarea 1 400 mg de două ori (0,55-0,80) concomitentă de fosamprenavir și pe zi Cmin de amprenavir  0,65 Viramune dacă fosamprenavir nu (0,49-0,89) este administrat concomitent cu

C de amprenavir  0,75 ritonavir (vezi pct. 4.4).max(0,63-1,37)

ASC a nevirapinei  1,29 (1,19-1,40)

Cmin a nevirapinei  1,34 (1,21-1,49)

Cmax a nevirapinei  1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavir/ ASC a amprenavir-ului ↔ 0,89 Fosamprevir/ritonavir și Viramune ritonavir 700/100 mg (0,77-1,03) pot fi administrate concomitent fără de două ori pe zi Cmin de amprenavir 0,81 ajustarea dozelor.

(0,69-0,96)

Cmax de amprenavir ↔ 0,97 (0,85-1,10)

ASC a nevirapinei  1,14 (1,05-1,24)

Cmin a nevirapineiu 1,22 (1,10-1,35)

Cmax a nevirapinei  1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir Pacienți adulți: În cazul asocierii cu Viramune, se (capsule) 400/100 mg ASC a lopinavir-ului  0,73 recomandă o creștere a dozei de de două ori pe zi (0,53-0,98) lopinavir/ritonavir la 533/133 mg (4

Cmin de lopinavir  0,54 (0,28-0,74) capsule) sau 500/125 mg (5

Cmax de lopinavir  0,81 (0,62-0,95) comprimate având fiecare o concentrație de 100/25 mg) de două ori pe zi, administrată împreună cu alimente.

Nu este necesară ajustarea dozei de

Viramune în cazul administrării concomitente cu lopinavir.

Lopinavir/ritonavir Pacienți copii: La copii trebuie luată în considerare (soluție orală) ASC al lopinavir-ului  0,78 creșterea dozei de 300/75 mg/m2 de două (0,56-1,09) lopinavir/ritonavir la 300/75 mg/m2 ori pe zi Cmin de lopinavir  0,45 (0,25-0,82) de două ori pe zi administrată

Cmax de lopinavir  0,86 (0,64-1,16) împreună cu alimente, atunci când se administrează concomitent cu

Viramune, mai ales la pacienții la care se suspectează scăderea sensibilității la lopinavir/ritonavir.

Ritonavir ASC a ritonavir-ului  0,92 Ritonavir și Viramune pot fi 600 mg de două ori pe (0,79-1,07) administrate concomitent fără zi Cmin de ritonavir  0,93 ajustarea dozelor.

(0,76-1,14)

Cmax de ritonavir  0,93 (0,78-1,07)

Nevirapină: Administrarea concomitentă de ritonavir nu determină modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentrațiilor plasmatice de nevirapină.

Saquinavir/ritonavir Datele limitate disponibile cu Saquinavir/ritonavir și Viramune privire la administrarea pot fi administrate concomitent fără concomitentă de saquinavir capsule ajustarea dozelor.gelatinoase moi,și ritonavir, nu sugerează nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic între saquinavir administrat concomitent cu ritonavir și nevirapină.

Tipranavir/ritonavir Nu s-au efectuat studii specifice Tipranavir și Viramune pot fi 500/200 mg de două privind interacțiunile administrate concomitent fără ori pe zi medicamentelor. Datele limitate, ajustarea dozelor.

disponibile dintr-un studiu de fază IIa cu pacienți infectați cu

HIV, au evidențiat o scădere nesemnificativă din punct de vedere clinic de 20% a Cmin a TPV.

INHIBITORI PRIMARI

Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, nu Enfuvirtida și Viramune pot fi sunt de așteptat interacțiuni administrate concomitent fără farmacocinetice semnificative din ajustarea dozelor.punct de vedere clinic între enfuvirtidă și nevirapină

Maraviroc ASC a maraviroc-ului  1,01 Maraviroc și Viramune pot fi 300 mg o dotă pe zi (0,6-1,55) administrate concomitent fără

Cmin de maraviroc ND ajustarea dozelor.

Cmax de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-2,52) comparativ cu valorile anterioare

Concentrațiile de nevirapină nu sunt măsurate, nu sunt de așteptat efecte.

INHIBITORI AI INTEGRAZEI

Elvitegravir/cobicistat Interacţiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Cobicistat, un inhibitor al concomitentă de Viramune cu citocromului P450 3A inhibă elvitegravir în combinație cu semnificativ enzimele hepatice, cobicistat (vezi pct. 4.4).precum și alte căi metabolice. Prin urmare, administrarea concomitentă ar duce probabil la niveluri plasmatice modificate de cobicistat și Viramune.

Raltegravir Nu sunt disponibile date clinice. Raltegravir și Viramune pot fi 400 mg de două ori pe Având în vedere calea de administrate concomitent fără zi metabolizare a raltegravirului nu ajustarea dozelor.

sunt de așteaptat interacțiuni.

ANTIBIOTICE

Clarithromicină ASC a claritromicinei  0,69 Expunerea la claritromicină a fost 500 mg de două ori pe (0,62-0,76) scăzută semnificativ, iar expunerea zi Cmin a claritromicinei  0,44 metabolitului 14-OH a crescut.

(0,30-0,64) Deoarece activitatea metabolitului

Cmax a claritromicinei  0,77 activ al claritromicinei împotriva (0,69-0,86) complexului intracelular al mycobacterium avium a scăzut,

ASC a metabolitului 14-OH toate activitățile împotriva acestui claritromicină  1,42 (1,16-1,73) microorganism patogen pot fi

Cmin a metabolitului 14-OH modificate. Trebuie luată în claritromicină  0 (0,68-1,49) considerare o terapie alternativă la

Cmax a metabolitului 14-OH claritromicină, cum ar fi claritromicină  1,47 (1,21-1,80) azitromicină.

Se recomandă monitorizarea atentă a modificărilor hepatice.

ASC a nevirapinei  1,26

Cmin a nevirapinei  1,28

Cmax a nevirapinei  1,24 comparativ cu valorile anterioare.

Rifabutină ASC a rifabutinei  1,17 Nu se observă niciun efect 150 sau 300 mg o dată (0,98-1,40) semnificativ asupra principalilor pe zi Cmin a rifabutinei ↔ 1,07 parametrii farmacocinetici ai (0,84-1,37) rifabutinei și Viramune. Rifabutina

Cmax a rifabutinei  1,28 și Viramune pot fi administrate (1,09-1,51) concomitent fără ajustarea dozelor.

Cu toate acestea, din cauza

ASC a metabolitului 25-O- variabilității interindividuale desacetilrifabutină  1,24 mari,unii pacienți pot prezenta (0,84-1,84) creșteri ale concentrațiilor în cazul

Cmin a metabolitului 25-O- expunerii la rifabutină și pot desacetilrifabutină  1,22 prezenta un risc crescut de (0,86-1,74) intoxicație la rifabutină. Prin

Cmax a metabolitului 25-O- urmare, administrarea concomitentă desacetilrifabutină  1,29 a acestor medicamente trebuie (0,98-1,68) efectuată cu precauție.

A fost raportată o creștere nesemnificativă din punct de vedere clinic a clearance-ului aparent al nevirapinei (cu 9%) comparativ cu date farmacocinetice anterioare.

Rifampicină ASC a rifampicinei ↔ 1,11 Nu se recomandă administrarea 600 mg o dată pe zi (0,96-1,28) concomitentă a rifampicinei și

Cmin a rifampicinei ND Viramune (vezi pct. 4.4). Medicii

Cmax a rifampicinei ↔ 1,06 care trebuie să trateze pacienți (0,91-1,22) infectați concomitent și cu tuberculoză, și a căror schemă de

ASC a nevirapinei  0,42 tratament conține Viramune, pot lua

Cmin a nevirapinei  0,32 în considerare înlocuirea acestuia cu

Cmax a nevirapinei  0,50 rifabutină.

comparativ cu datele anterioare.

ANTIFUNGICE

Fluconazol ASC a fluconazolului  0,94 Din cauza riscului crescut de 200 mg o dată pe zi (0,88-1,01) expunere la Viramune,

Cmin de fluconazol  0,93 administrarea concomitentă a (0,86-1,01) acestor medicamente trebuie

Cmax de fluconazol  0,92 efectuată cu prudență, iar pacienții (0,85-0,99) trebuie monitorizați atent.

Expunerea la nevirapină: 100% în comparație cu datele anterioare, în care a fost administrată doar nevirapina.

Itraconazol ASC a itraconazol-ului  0,39 Atunci când aceste două 200 mg o dată pe zi Cmin de itraconazol  0,13 medicamente sunt administrate

C de itraconazol  0,62 concomitent, trebuie luată în maxconsiderare creșterea dozei de

Nevirapină: nu a apărut o diferență itraconazol.

semnificativă a parametrilor farmacocinetici ai nevirapinei.

Ketoconazol ASC a ketoconazol-ului  0,28 Nu se recomandă administraea 400 mg o dată pe zi (0,20-0,40) concomitentă de ketoconazol și

Cmin de ketoconazol ND Viramune (vezi pct. 4.4)..

Cmax de ketoconazol  0,56 (0,42-0,73)

Concentrațiile plasmatice ale nevirapinei:  1,15-1,28 comparativ cu datele anterioare.

ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA CRONICĂ B SAU C

Adefovir Rezultatele studiilor in vitro au Adefovir și Viramune pot fi arătat un antagonism redus al administrate concomitent fără nevirapinei la adefovir (vezi ajustarea dozelor.pct. 5.1), fapt neconfirmat în studiile clinice și nu se așteaptă o scădere a eficacității. Adefovir nu influențează niciunul dintre izomerii CYP comuni cunoscuți ca fiind implicați în metabolismul medicamentos uman și care sunt excretați pe cale renală. Nu este de așteptat nicio interacțiune relevantă clinic.

Entecavir Entecavir nu este un substrat, Entecavir și Viramune pot fi inductor sau un inhibitor al administrate concomitent fără enzimelor citocromului P450 ajustarea dozelor.(CYP450). Având în vedere calea metabolică a entecavir, nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

Interferoni (pegilat Interferonii nu prezintă efecte Interferonii și Viramune pot fi interferon alfa 2a și cunoscute asupra CYP 3A4 sau administrate concomitent fără alfa 2b) 2B6. Nu se așteaptă nicio ajustarea dozelor.

interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

Ribavirin Rezultatele studiilor in vitro au Ribavirin și Viramune pot fi arătat un antagonism redus al administrate concomitent fără nevirapinei la adefovir (vezi ajustarea dozelor.pct. 5.1), fapt neconfirmat în studiile clinice și nu se așteaptă o scădere a eficacității. Ribavirin nu inhibă enzimele citochromului

P450, și studiile de toxicitate nu au dovedit faptul că ribavirin induce enzimele hepatice. Nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

Telbivudină Telbivudina nu este un substrat, Telbivudina și Viramune pot fi inductor sau un inhibitor al administrate concomitent fără sistemului enzimatic al ajustarea dozelor.citocromului P450 (CYP450).

Având în vedere calea metabolică a telbivudinei, nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantă clinic.

ANTIACIDE

Cimetidină Cimetidină: nu se observă niciun Cimetidina și Viramune pot fi efect semnificativ asupra administrate concomitent fără parametrilor farmacocinetici ai ajustarea dozelor.cimetidinei

Cmin a nevirapinei  1,07

ANTITROMBOTICE

Warfarină Interacțiunea între nevirapină și Este necesară monitorizarea atentă a medicamentul antitrombotic activității anticoagulante.warfarină este complexă, cu potențial de creștere și scădere a timpului de coagulare atunci când sunt administrate concomitent.

CONTRACEPTIVE

Acetat de ASC a AMPD  Administrarea concomitentă de medroxiprogesteron Cmax a AMPD  Viramune nu influențează efectul de depot (AMPD) Cmin a AMPD  inhibare a ovulației al AMPD. 150 mg la interval de AMPD și Viramune pot fi 3 luni Nevirapină ASC  1,20 administrate concomitent fără

Nevirapină Cmax  1,20 ajustarea dozelor.

Etinil estradiol (EE) ASC a EE  0,80 (0,67-0,97) Contraceptivele orale hormonale nu 0,035 mg Cmin de EE ND trebuie utilizate ca unică metodă

Cmax de EE  0,94 (0,79-1,12) contraceptivă de către femeile care

Noretindronă (NET) ASC a NET  0,81 (0,70-0,93) utilizează Viramune (vezi pct. 4.4).

1,0 mg (o dată pe zi) C a NET ND Dozele corespunzătoare de min

C a NET  0,84 (0,73-0,97) contraceptive hormonale (orale, sau maxalte forme de administrare) altele decât AMPD în asociere cu

Viramune, nu au fost stabilite din punct de vedere al siguranței și eficacității.

ANALGEZICE/OPIODE

Doza individuală de ASC a metadonei  0,40 Pacienții tratați cu metadonă, care metadonă (0,31-0,51) încep tratamentul cu Viramune,

Cmin a metadonei ND trebuie monitorizați pentru

Cmax a metadonei  0,58 evidențierea sevrajului, iar doza de (0,50-0,67) metadonă trebuie ajustată corespunzător.

MEDICAMENTE DIN PLANTE MEDICINALE

Sunătoare Concentrațiile plasmatice ale Medicamentele din plante nevirapinei pot scădea dacă se medicinale pe bază de sunătoare nu administrează concomitent trebuie administrate concomitent cu medicamente din plante medicinale Viramune (vezi pct. 4.3). Dacă un pe bază de sunătoare (Hypericum pacient utilizează deja sunătoare, perforatum). Aceasta se datorează trebuie verificate concentrațiile inducției enzimelor de metabolizare plasmatice ale nevirapinei și a medicamentului și/sau a încărcătura virală posibile și trebuie proteinelor de transport de către întreruptă administrarea de sunătoare. sunătoare. Concentrațiile plasmetice ale nevirapinei pot crește dacă se întrerupe administrarea de sunătoare. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de

Viramune. Efectul de inducție enzimatică poate persista pentru cel puțin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

Alte informații:

Metaboliții nevirapinei: Studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea metaboliților hidroxilați ai nevirapinei nu a fost afectată de prezența dapsonei, rifabutinei, rifampicinei sau trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul și eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliților hidroxilați ai nevirapinei.

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă de contracepție, deoarece nevirapina poate scădea concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Datele disponibile în prezent cu privire la gravide nu indică apariția malformațiilor sau a toxicității feto/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la femele gestante de șobolan și iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct. 5.3). La gravide nu există studii adecvate și bine controlate. Se vor lua măsuri de precauție dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD4+ mai mare de 250 celule/mm3 cu concentrații plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml) acest lucru trebuie avut în vedere în momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că absența riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la inițierea terapiei cu nevirapină la femeile care au mai fost tratate și care prezintă încărcătură virală plasmatică nedetectată (mai puțin de 50 copii/ml ale HIV-1) și numărul de limfocite CD4+ mai mare de 250 celule/mm3 se aplică și la gravide. Toate studiile randomizate asupra acestei probleme au exclus gravidele, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât și în metaanalize.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

În studiile privind evaluarea toxicității asupra funcției de reproducere s-a observat afectarea fertilității la șobolan.

Nu s-au efectuat studii specifice privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie atenționați că, în timpul terapiei cu nevirapină, pot prezenta reacții adverse, precum ar fi fatigabilitate. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienții prezintă fatugabilitate, ei ar trebui să evite astfel de activități periculoase, cum sunt conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate administrării de Viramune comprimate cu eliberare prelungită la pacienți naivi/care nu au mai fost tratați anterior (inclusiv la administrarea de forme farmaceutice cu eliberare imediată în perioada de inițiere) în studiul clinic 1100.1486 (VERxVE) au fost erupții cutanate tranzitorii, greață, valori anormale ale testelor funcționale hepatice, cefalee, fatigabilitate, hepatită, dureri abdominale, diaree și febră. Nu au fost raportate reacții adverse noi pentru Viramune comprimate cu eliberare prelungită care să nu fi fost raportate anterior pentru

Viramune comprimate cu eliberare imediată și suspensie orală.

Experiența după punerea pe piață a nevirapinei a arătat că cele mai grave reacții adverse sunt sindromul Stevens-Jonhson și necroliza epidermică toxică, hepatite grave/insuficiență hepatică gravă și reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice, caracterizate prin erupție cutanată cu simptome constituționale cum sunt febră, artralgii, mialgii și limfadenopatie, plus afectări viscerale, cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie și disfuncție renală. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

S-au raportat următoarele reacții adverse care pot fi datorate administrării de Viramune comprimate cu eliberare prelungită. Frecvențele prezentate mai jos se bazează pe incidențele neprelucrate ale raportării incidenței reacțiilor adverse observate la adminsitrarea de Viramune cu eliberare imediată (perioada de inițiere, Tabelul 1) și Viramune comprimate cu eliberare prelungită (faza randomizată/de intreținere, Tabelul 2) la grupurile participante în studiul clinic 1100.1486 cuprinzând 68 pacienti tratați cu Viramune pe un tratament de fond cu tenofovir/emtricitaină.

Reacțiile adverse au fost clasificate, în ceea ce privește frecvența, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și, < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Perioada de inițiere cu Viramune forme farmaceutice cu eliberare imediată

Mai puțin frecvente granulocitopenie

Rare anemie

Mai puțin frecvente hipersensibilitate (inclusiv reacții anafilactice, angioedem, urticarie), reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice, reacție anafilactică

Frecvente cefalee

Frecvente durere abdominală, greață, diaree

Mai puțin frecvente vărsături

Mai puțin frecvente icter, hepatită fulminantă (care poate fi letală)

Rare hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă și care pune viața în pericol) (0,09%)

Foarte frecvente erupții cutanate tranzitorii (6,7%)

Mai puțin frecvente sindrom Stevens Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,2%), angioedem, urticarie

Mai puțin frecvente artralgie, mialgie

Frecvente fatigabilitate, pirexie

Mai puțin frecvente valori anormale ale testelor funcționale hepatice (concentrații plasmatice crescute ale alanin-aminotransferazei, concentrații plasmatice crescute ale transaminazelor,, concentrații plasmatice crescute ale aspartat-aminotransferazei, concentrații plasmatice crescute ale ale gamma-glutamil transferazei, concentrații plasmatice crescute ale ale enzimelor hepatice, hipertransaminazemie concentrații plasmatice scăzute ale fosfaților, tensiune arterială crescută.

Tabelul 2: Faza de întreținere cu Viramune comprimate cu eliberare pelungită

Mai puțin frecvente anemie, granulocitopenie

Mai puțin frecvente hipersensibilitate (inclusiv reacții anafilactice, angioedem, urticarie), reacțieadversă cu eozinofilie și simptome sistemice, reacție anafilactică

Frecvente cefalee

Frecvente durere abdominală, greață,vărsături, diaree

Frecvente hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă și care pune viața în pericol) (1,6%)

Mai puțin frecvente icter, hepatită fulminantă (care poate fi letală)

Frecvente erupții tranzitorii (5,7%)

Mai puțin frecvente sindrom Stevens Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,6%), angioedem, urticarie

Mai puțin frecvente artralgie, mialgie

Frecvente fatigabilitate

Mai puțin frecvente pirexie

Mai puțin frecvente valori anormale ale testelor funcționale hepatice (concentrații plasmatice crescute ale alanin-aminotransferazei, concentrații plasmatice crescute ale transaminazelor, concentrații plasmatice crescute ale aspartat-aminotransferazei, concentrații plasmatice crescute ale gamma-glutamil transferazei, concentrații plasmatice crescute ale enzimelor hepatice, hipertransaminazemie), concentrații plasmatice scăzute ale fosfaților, tensiune arterială crescută.

Următoarele reacții adverse au fost identificate în alte studii cu nevirapină sau în cadrul supravegherii după punerea pe piață, dar nu a fost observată în cadrul studiul clinic randomizat, controlat 1100.1486.

Deoarece, în timpul fazei de inițiere cu Viramune cu eliberare imediată, granulocitopenia, reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice, reacția anafilactică, icterul, hepatita fulminantă (care poate fi fatală), urticaria, concentrații plasmatice scăzute ale fosforaților și tensiune arterială crescută nu au fost observate în studiul clinic 1100.1486, categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul statistic bazat pe numărul total de pacienți expuși la nevirapină cu eliberare imediată în perioada de inițiere a studiului clinic randomizat, controlat 1100.1486 (n = 68).

Similar, în perioada de menținere a tratamentului cu Viramune cu elinberare prelungită, deoarece anemia, granulocitopenia, reacția anafilactică, icterul, sindromul Stevens -Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală), angioedem concentrații plasmatice scăzute ale fosfaților și tensiune arterială crescută nu au fost observate în studiul clinic 1100.1486, categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul statistic bazat pe numărul total de pacienți expuși la nevirapină cu eliberare prelungită în perioada de menținere a studiului clinic randomizat, controlat 1100.1486 (n = 505).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, au fost raportate următoarele reacții adverse când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale: pancreatită, neuropatie periferică și trombocitopenie. Aceste reacții adverse sunt, de obicei, asociate cu altemedicamente antiretrovirale și poate fi de așteptat să apară când nevirapina este utilizată în asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este puțin probabil ca aceste reacții adverse să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficiență hepato - renală.

La pacienții infectați cu HIV, cu imunodeficiență avansată la inițierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile asimptomatice sau oportuniste reziduale (vezi ct. 4.4). De asemenea au fost raportate afecțiuni autoimune (ca de exemplu boala

Graves și hepatita autoimună) care au apărut în timpul instituirii reactivării autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este mai variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori generali de risc dovediți, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvența acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Cea mai frecventă reacție adversă clinică a nevirapinei este erupția tranzitorie. Tipurile de erupții cutanate sunt de o regulă bicei erupții cutanate eritematoase maculo-papulare ușoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, față și extremități. S-a raportat hipersensibilitate (reacție anafilactică, angioedem și urticarie). Erupțiile cutanate apar singure sau în contextul reacției adversecu eozinofilie și simptome sistemice, caracterizate prin erupție cutană cu simptome constituționale, cum sunt febră, artralgii, mialgii și limfadenopatie plus afectări viscerale cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie și disfuncție renală.

Reacții cutanate severe și care pun viața în pericol au apărut la pacienții tratați cu nevirapină, incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale de NET, SSJ și reacție adversă cu eozinofilie și simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de erupții cutanate au apărut în primele 6 săptămâni de tratament și unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenție chirurgicală (vezi pct. 4.4).

În studiul clinic 1100.1486 (VERxVE), la paciențil netratați anterior cu antiretrovirale s-a administrat, în perioada de inițiere o doză de Viramune 200 mg cu eliberare imediată o dată pe zi timp de 14 zile (n = 68) și apoi au fost repartizați randomizat să li se administreze fie Viramune200 mg cu eliberare imediată de două ori pe zi, fie Viramune 400 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi.

Tuturor pacienților li s-a administrat ca tratament de fond tenofovir + emtricitabină. Datele de siguranță includ toate vizitele pacienților până la data când ultimul pacient a finalizat săptămâna 144 a studiului clinic. Aceasta include, de asemenea, date de siguranță pentru vizitele pacienților din extensia deschisă a studiului clinic de după săptămâna 144 (care dintre pacienți din fiecare grup de terapie care au finalizat faza oarbă de 144 săptămâni a studiului pot participa). Erupția cutanată tranzitorie severă sau care pune viața în pericol considerată asociată terapiei cu nevirapină a fost raportată la 1,1% dintre pacienții din grupurile de tratament cu Viramune cu eliberare imediată.

Erupția cutanată tranzitorie severă a fost raportată la 1,4% și 0,2% dintre pacienții din grupurile de tratament cu Viramune cu eliberare imediată și respectiv Viramune comprimate cu eliberare prelungităîn timpul fazei de randomizare. În timpul fazei de randomizare a acestui studiu nu au fost raportate erupții cutanate tranzitorii care pun viața în pericol (de grad 4) considerate ca fiind legate de

Viramune. În studiul clinic, au fost raportate șase cazuri de sindrom Stevens-Johnson,dintre toate unul apărând în primele 30 zile ale tratamentului cu nevirapină.

În studiul clinic 1100.1526 (TRANxITION), pacienți tratați cu Viramune 200 mg cu eliberare imediată administrat de două ori pe zi timp de cel puțin 18 săptămâni, au fost repartizați randomizat să li se administreze fie Viramune 400 mg comprimate cu eliberare prelungită(n 295), , fie să rămână la terapia cu Viramune cu eliberare imediată (n = 148). În acest studiu, nu au fost raportate erupții cutanate tranzitorii de gradul 3 sau 4, în nici unul dintre grupurile de tratament.

Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creșterile valorilor testelor funcționale hepatice (TFH), incluzând ALAT, ASAT, GGT, bilirubina totală și fosfataza alcalină.

Creșterile asimptomatice ale valorilor GGT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienții tratați cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă și care a pus în pericol viața, incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai bun semn care anunță un eveniment hepatic grav, a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcționale hepatice comparativ cu valorile inițiale. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

În studiul clinic 1100.1486 (VERxVE), la pacienții netratați anterior cu antiretrovirale s-a administrat, în perioada de inițiere Viramune 200 mg cu eliberare imediată o dată pe zi timp de 14 zile și apoi au fost repartizați randomizat să li se administreze fie Viramune200 mg cu eliberare imediată de două ori pe zi, fie Viramune 400 mg cu eliberare prelungită o dată pe zi. Tuturor pacienților li s-a administrat ca tratament de fond tenofovir + emtricitabină. Numărul mediu de limfocite CD4+ al pacienților la includerea în studiu a fost < 250 celule pe mm3 la femei și < 400 celule pe mm3 la bărbați. În acest studiu, au fost colectate prospectiv date privind posibile simptome hepatice. Datele de siguranță includ toate vizitele pacienților, până la data finalizării celor 144 săptămâni pentru ultimul pacient din studiu.

Incidența evenimentelor hepatice simptomatice a fost de 0,5% în timpul perioadei de inițiere cu

Viramune cu eliberare imediată. După perioada de inițiere, incidența evenimentelor hepatice simptomatice a fost de 2,4% în grupul de tratament cu Viramune cu eliberare imediată și de 1,6% la grupul de tratament cu Viramune cu eliberare prelungită. În ansamblu, incidența evenimentelor hepatice simptomatice a fost comparabilă între bărbații și femeile incluși în studiul VERxVE.

În studiul clinic 1100.1526 (TRANxITION), nu au fost raportate evenimente hepatice de gradul 3 sau 4, în niciunul dintre grupurile de tratament.

Bazându-se pe experiența clinică cu Viramune comprimate cu eliberare imediată și suspensie orală la 361 copii și adolescenți, în majoritate tratați cu tratament asociat cu ZDV sau/și ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost similare cu cele observate la adulți. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacțiune medicamentoasă, a apărut la 5/37 (13,5%) dintre pacienți. În ACTG 245, un studiu dublu-orb, controlat placebo, frecvența cazurilor de granulocitoză gravă, legate de administrarea medicamentului a fost de 5/305 (1,6%). La acest grup de pacienți s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson sau un sindrom de tranziție Stevens-

Johnson/necroliză epidermică toxică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu se cunoaște antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu

Viramune cu eliberare imediată la doze cuprinse între 800-6 000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienții au prezentat edem, eritem nodos, oboseală, febră, cefalee, insomnie, greață, infiltrate pulmonare, erupții cutanate, vertij, vărsături, creșterea valorilor transaminazelor și scăderea greutății. Toate aceste efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.

A fost raportat un caz de suprodozaj accidental masiv în cazul unui nou-născut. Doza ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg și zi. Au fost observate neutropenie ușoară, izolată și hiperlactatemie, care au dispărut spontan în interval de o săptămână fără complicații clinice. Un an mai târziu dezvoltarea copilului a rămas normală.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AG01.

Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers transcriptazei sau asupra ADN polimerazelor eucariote ,  sau.

Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentrație inhibitorie 50) de 63 nM comparativ cu o varietate de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G și H și formele circulante recombinate (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG și CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate de 2 923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90nM. Valori similare CI50 au fost obținute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii de celule limfoblastice. Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro față de izolatele

HIV-1din grupul O sau față de izolatele HIV-2.

Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi pct. 4.5) și a potențat antagonismul inhibitorului de protează ritonavir sau al inhibitorului de fuziune enfuvirtidă. Nevirapina în asociere cu inhibitorii de protează amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir și tipranavir, și cu INRT abacavir, didanozidă, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir și zidovudină, potențează activitatea sinergică anti HIV-1. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir și de medicamentul anti-

VHC ribavirin.

În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100-250 ori) la nevirapină.

Analize genotipice au demonstrat existența mutațiilor Y181C și/sau V106A ale genei RT a HIV-1, în funcție de tulpina virusului și de linia de celule utilizată. Timpul de apariție al rezistenței la nevirapină în culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alți câțiva

INNRT.

Analizele genotipice pe tulpinile izolate de la pacienții netratați anterior cu medicamente antiretrovirale și care au prezentat eșec virologic (n = 71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n = 25) sau de două ori pe zi (n = 46) în asociere cu lamivudină și stavudină timp de 48 săptămâni, au arătat că tulpinile izolate de la 8/25 pacienți și respectiv 23/46 pacienți, au avut una sau mai multe dintre următoarele substituții asociate cu rezistență la INNRT: Y181C, K101E,

G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L și M230L.

Analiza genotipică a fost efectuată pe tulpini izolate de la 86 pacienți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale, care au întrerupt studiul VERxVE (1100.1486) după ce au prezentat eșec virologic (recădere, răspuns parțial)sau ca urmre a unei reacții adverse sau care au avut o creștere tranzitorie a încărcăturii virale pe timpul derulării studiului. Analiza acestor mostre prelevate de pacienți tratați cu Viramune cu eliberare imediată de două ori pe zi sau cu Viramune cu eliberare prelungită o dată pe zi, în asociere cu tenofovir și emtricitabină, au arătat că tulpinile izolate de la 50 pacienți au prezentat mutații asociate cu rezistența previzibile la o schemă terapeutică pe bază de nevirapină. Dintre acești 50 pacienți, 28 au dezvoltat rezistentă la efavirenz și 39 au dezvoltat rezistență la etravirină (cea mai frecventă mutație asociată cu apariția rezistenței fiind Y181C). Nu au fost observate diferențe în funcție de forma farmaceutică administrată (cu eliberare imediată adminstrată de două ori pe zi sau cu eliberare prelungită adminstrată o dată pe zi).

Mutațiile observate la ieșirea din studiu au fost cele previzibile în cazul regimului terapeutic pe bază de nevirapină. Au fost observate două substituții noi la nivelul codonilor, asociate anterior cu rezistență la nevirapină: un pacient cu Y181I în grupul de tratament cu Viramune cu eliberare prelungită și un pacient cu Y188N în grupul de tratament cu Viramune cu eliberare imediată; rezistența la nevirapină a fost confirmată de fenotip.

In vitro s-a observat apariția rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistență încrucișată la INNRT.

După eșecul virologic la nevirapină, este de așteptat apariția rezistenței încrucișate la efavirenz. În funcție de rezultatele testelor de rezistență poate fi administrat ulterior un tratament care să conțină etravirină. Rezistență încrucișată între nevirapină și alți inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puțin probabilă deoarece enzimele țintă implicate sunt diferite. În mod similar, potențialul unei rezistențe încrucișate între nevirapină și INRT este redus deoarece moleculele au diferite locuri de legare de revers transcriptază.

Viramune a fost evaluat atât la pacienții netratați anterior, cât și la pacienții tratați anterior.

Eficacitate clinică a Viramune comprimate cu eliberare prelungită se bazează pe datele obținute timp de 48 săptămâni dintr-un studiu randomizat, dublu-orb, double-dummy de fază III (VERxVE - studiul 1100.1486), la pacienți netratați anterior și datele obținute timp de 24 săptămâni dintr-un studiurandomizat, deschis, la pacienți care au trecut de la terapia cu Viramune comprimate cu eliberare imediată administrat de două ori pe zi, la Viramune comprimate cu eliberare prelungită administrat o dată pe zi (TRANxITION - studiul 1100.152).

VERxVE (studiul 1100.1486) este un studiu de fază III, în care la pacienții netratați anterior s-a administrat Viramune 200 mg cu eliberare imediată o dată pe zi timp de 14 zile și apoi, au fost repartizați,randomizat sa li se administreze Viramune 200 mg cu eliberare imediată de două ori pe zi, fie Viramune 400 mg cu eliberare prelungită o dată pe zi. Toți pacienții au fost tratați cu tenofovir + emtricitabină, ca tratament de fond. Randomizarea a fost stratificată în funcție de valorile determinate ale ARN HIV-1 (≤ 100 000 copii pe ml și > 100 000 copii pe ml). Caracteristicile demografice selectate și parametrii inițiali legați de boală sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Caracteristici demografice și parametrii inițiali legați de boală în studiul 1100.1486

Viramune cu eliberare Viramune cu eliberareimediată prelungităn = 508* n = 505

- Bărbați 85% 85%

- Femei 15% 15%

- Albi/caucazieni 74% 77%

- Pacienți de culoare 22% 19%

- Asiatici 3% 3%

- Altele** 1% 2%

- America de Nord 30% 28%

- Europa 50% 51%

- America Latină 10% 12%

- Africa 11% 10%

Valori inițiale ale ARN HIV-1 (log10 copii pe ml) în plasmă

- Medie (SD) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7)

- ≤ 100 000 66% 67%

- > 100 000 34% 33%

Numărul inițial de celule limfocite CD4+ (celule pe mm3)

- Medie (SD) 228 (86) 230 (81)

Subtip HIV-1

- B 71% 75%

- Non-B 29% 24%

* Include 2 pacienți care au fost repartizați randomizat, dar nu au fost niciodată tratați cu medicație de tip orb.

** Include indieni americani/ nativi din Alaska și din insulele Hawai/Pacific.

Tabelul 2 prezintă rezultatele la săptămâna 48 ale studiului VERxVE (1100.1486). Aceste rezultate includ toți pacienții care au fost repartizați randomizat după perioada de inițiere de 14 zile cu

Viramune cu eliberare imediată și la care s-a administrat cel puțin o doză de medicație de studiu de tip orb.

Tabelul 2: Rezultatele înregistrate la săptămâna a 48-a din studiul 1100.1486*

Viramune cu Viramune cu eliberare imediată eliberare n = 506 prelungităn = 505

Răspuns virologic (ARN HIV-1 < 50 copii pe ml) 75,9% 81,0%

Eșec virologic 5,9% 3,2%

- Fără nici o scădere a încărcăturii virale până la 2,6% 1,0%săptămâna a 48-a

- Recădere 3,4% 2,2%

Medicația de studiu întreruptă înainte de săptămâna a 18,2% 15,8%48-a

- Deces 0,6% 0,2%

- Evenimente adverse 8,3% 6,3%

- Altele** 9,3% 9,4%

* Include pacienți la care s-a administrat cel puțin o doză din medicamentul de tip orb după repartizarearandomizată. Au fost excluși pacienții care au întrerupt tratamentul în perioada de inițiere.

** Include pierderea din urmărire, retrageri consimțite, absența complianței, absența eficacitatății, sarcină și altele.

La săptămâna a 48-a, media modificării numărului inițial de celule limfocite CD4+ a fost de 184 celule/mm3 și de 197 celule/mm3 în grupurile de tratatament cu Viramune cu eliberare imediată și, respectiv, Viramune cu eliberare prelungită.

Tabelul 3 prezintă rezultatele la săptămâna 48 din studiul 1100.1486 (după repartizarea randomizată) în funcțiede încărcătura virală inițială.

Tabelule 3: Rezultatele la săptămâna 48 în studiul 1100.1486 în funcție de încărcătura virală inițială*

Număr cu răspuns/număr total number Diferențe în %(%) (95% ÎI)

Viramune cu Viramune cu eliberare imediată eliberare prelungită

Concentrații plasmatice inițiale ale stratului încărcăturii virale HIV−1 (copii/ml)

- ≤ 100 000 240/303 (79,2%) 267/311 (85,0%) 6,6 (0,7, 12,6)

- > 100 000 144/203 (70,9%) 142/194 (73,2%) 2,3 (-6,6, 11,1)

Total 384/506 (75,9%) 409/505 (81,0%) 4,9 (-0,1, 10,0)**

* Include pacienți la care s-a administrat cel puțin o doză din medicamentul de tip orb după repartizarearandomizată. Au fost excluși pacienții care au întrerupt tratamentul în perioada de inițiere.

** Pe baza statisticii Cochran cu corecția continuității de calculare a variației

Procentul total de răspuns la tratament, observat în studul 1100.1486 (inclusiv perioada de inițiere), indiferent de formularea farmaceutică este de 793/68 = 74,3%. Numitorul 68 include 55 pacienți care au întrerupt tratamentulîn timpul perioadei de inițiere, cât și doi pacienți care au fost repartizațirandomizat, dar care nu au fost niciodată tratați cu doze randomizate. Numărătorul 793 reprezintă numărul de pacienți care au răspuns la tratament până la săptămâna 48 (384 din grupul cu eliberare imediată și 409 din grupul cu eliberare prelungită).

Lipide, modificări față de concentrațiile inițiale

Modificările față de concentrațiile inițiale ale lipidelor în condiții de repaus alimentar sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rezumat al determinărilor de laborator al concentrațiilor lipidelor la momentul inițial (screening) și lasăptămâna 48 din studiul 1100.1486

Viramune Viramunecu eliberare imediată cu eliberare prelungită

Săptămâ Săptămâ

Valori Modificare Valori Modificarena a 48- procen na a 48-inițialee inițiale procena a(medie) *uală (medie) tuală(medie) (medie)n = 503n = 407 n = 406 n = 505 n = 419n = 419

LDL (mg/dl) 98,8 110,0 +9 98,3 109,5 +7

HDL (mg/dl) 38,8 52,2 +32 39,0 50,0 +27

Colesterolemie totală 163,8 186,5 +13 163,2 183,8 +11(mg/dl)

Colesterolemie total /HDL 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12

Trigliceride (mg/dl) 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7

* Modificarea procentuală reprezintă valoarea mediană a modificărilor la același pacienț testat față de valorile inițiale și cele din săptămâna 48- și nu reprezintă o simplă diferență între media valorilor ințiale și, a valorilor la săptămâna a 48-a.

Pacienți care schimbă tratamentul de la Viramune cu eliberare imediată la Viramune cu eliberare prelungită

TRANxITION (studiul 1100.1526) este un studiu de fază III care a evaluat siguranța și activitatea antivirală la pacienți care au schimbat tratamentul de la Viramune cu eliberare imediată la Viramune cu eliberare prelungită. În acest studiu deschis, 443 pacienți aflați deja sub o tratament antiviral care include Viramune 200 mg cu eliberare imediată administrat de două ori pe zi și cu valori ale ARN

HIV-1 < 50 copii/ml au fost repartizați randomizat în raport de 2:1 la Viramune400 mg cu eliberare prelungită administrat o dată pe zi sau la Viramune 200 mg cu eliberare imediată administrat de două ori pe zi. Aproximativ jumătate dintre pacienți erau tratați cu tenofovir+emtricitabină, ca tratament de fond, iar la restul pacienților s-a administrat sulfat de abacavir+lamivudină sau zidovudină+lamivudină. Aproximativ jumătate dintre pacienți au fost tratați anterior cu Viramune cu eliberare imediată cel puțin 3 ani înainte de a fi incluși în studiul 1100.1526.

La 24 săptămâni după repartizarea randomizată în studiul TRANxITION, 92,6% și respectiv 93,6% dintre pacienții tratați cu Viramune 200 mg cu eliberare imediată administrat de două ori pe zi și, respectiv, cu Viramune 400 mg cu eliberare prelungită administrat o dată pe zi, au avut în continuare valori ale ARN HIV-1 < 50 copii/ml.

Rezultatele analizei studiului clinic de 48 săptămâni din Africa de Sud BI 1100.1368 confirmă că dozele de nevirapină de 4/7 mg/kg și 150 mg/m2 administrate la grupurile de copii și adolescenți netratați anterior au fost bine tolerate și eficace. În ambele grupuri de tratament, s-a observat o îmbunătățire marcată a procentului de celule CD4+ după 48 de săptămâni. De asemenea, ambele scheme terapeutice au fost eficace în reducerea încărcăturii virale. În acest studiu de 48 săptămâni nu s-au observat date de siguranță neașteptate la nici unul dintre grupurile de tratament studiate.

Parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au fost studiați într-un studiu în care s-a administrat o doză unică (studiul 1100.1485) de Viramune cu eliberare prelungită la 17 voluntari sănătoși.

Biodisponibilitatea relativă a nevirapinei atunci când a fost administrată ca doză unică de Viramune 400 mg comprimate cu eliberare prelungită, față de două comprimate Viramune 200 mg cu eliberare imediată, a fost de aproximativ 75%. Valoarea medie a concentrației plasmatice maxime a nevirapinei a fost de 2 060 ng/ml măsurat la o medie de 24,5 ore după administrarea de Viramune 400 mg comprimate cu eliberare prelungită.

De asemenea, parametrii farmacocinetici ai Viramune cu eliberare prelungită au fost studiați într-un studiu farmacocinetic cu doze repetate (studiul 1100.1489) la 24 pacienți infectați cu HIV-1, care au schimbat tratamentul cronic cu Viramune cu eliberare imediată cu o tratamentul cu Viramune cu eliberare prelungită. ASC0-24,ss și Cmin,ss pentru nevirapină, măsurate după 19 zile de administrare în condiții de repaus alimentara a Viramune400 g comprimate cu eliberare prelungită au fost de aproximativ 80% și, respectiv, 90% din ASC0-24,ss și Cmin,ss măsurate atunci când pacienții au fost tratați cu Viramune 200 mg comprimate cu eliberare imediată administrat de două aori pe zi.

Media geometrică a Cmin,ss pentru nevirapinei a fost de 2 770 ng/ml.

Atunci când Viramune cu eliberare prelungită a fost administrat împreună cu alimente bogate în lipide,

ASC0-24,ss și Cmin,ss pentru nevirapină au fost de aproximativ 94% și, respectiv, 98% din ASC0-24,ss și

Cmin,ss măsurate la pacienți la care s-a administrat Viramune comprimate cu eliberare imediată.

Diferențele în ceea ce privește profilul farmacocinetice ale nevirapinei, observate atunci când

Viramune comprimate cu eliberare prelungită a fost administrat în condiții de repaus alimentar sau cu alimente bogate în grăsimi, nu sunt relevante din punct de vedere clinic.Viramune comprimate cu eliberare prelungită poate fi administrat cu sau fără alimente.

Unii pacienți au raportat apariția în materiile fecale a unor resturi asemănătoare comprimatelor intacte.

Pe baza datelor disponibile până în prezent nu a fost evidențiat că acest lucru ar afecta răspunsul terapeutic.

Distribuție: Nevirapina este lipofilă și este în principal neionizată la pH-ul fiziologic. După administrarea intravenoasă la adulți sănătoși, volumul aparent de distribuție (Vdss) al nevirapinei afost de 1,21 ± 0,09 l/kg sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta și este găsită în lapte. Nevirapina la concentrații plasmatice cuprinse între 1-10 g/ml se leagă în proporție de aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Concentrația nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om (n = 6) a fost de 45% (± 5%) din concentrația plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracțiunea nelegată de proteinele plasmatice.

Metabolizare și eliminare: Studiile in vivo efectuate la om și studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că nevirapina este metabolizată masiv pe calea citocromului P450, în câțiva metaboliți hidroxilați. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului P450 din grupa CYP3A deși alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu de masă echilibru/excreție la 8 voluntari sănătoși, de sex masculin cărora li s-a administrat doza de nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi până la starea de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de 14C-nevirapină, aproximativ 91,4 ± 10,5% din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3 ± 11,1%) reprezentînd principala cale de excreție comparativ cu materiile fecale (10,1 ± 1,5%). Mai mult de 80% din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugații metaboliților hidroxilați. Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea și excreția urinară a metaboliților glucuronoconjugați, reprezintă principala cale de metabolizare și de eliminare a nevirapinei la om.

Numai o mică fracțiune (< 5%) din radioactivitatea urinară (reprezentând < 3% din doza totală) a fost formată din substanța inițială; prin urmare, excreția renală joacă un rol minor în eliminarea substanței inițiale.

Nevirapina a dovedit acțiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica autoinducției se caracterizează printr-o creștere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o singură doză pe zi la 200-400 mg/zi pentru 2-4 săptămâni. De asemenea, autoinducția poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de înjumătățire plasmatic terminal de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproxinmativ 25-30 ore după administrarea repetată de doze de 200-400 mg/zi.

Insuficiență renală: Farmacocinetica nevirapinei cu eliminare imediată administrată în doză unică a fost comparată la 23 pacienți cu disfuncție renală ușoară (50 ≤ Clcr < 80 ml/minut), moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) sau severă (Clcr < 30 ml/minut), insuficiența renală sau boală renală în ultim stadiu (ESRD) necesitând dializă și 8 pacienți cu funcție renală normală (Clcr > 80 ml/minut).

Insuficiența renală (ușoară, moderată sau severă) nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei. Totuși, subiecții cu ESRD necesitînd dializă au prezentat o reducere de 43,5% a ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliți ai nevirapinei în plasmă. Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu nevirapină comprimate cu eliberare imediată 200 mg în plus după fiecare dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei.

Altfel, pacienți cu Clcr ≥ 20 ml/minut nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină. La copii și adolescenți cu insuficiență renală, care necesită dializă, se recomandă, ca după fiecare ședință de dializă, pacienților să li se administreze o doză suplimentară de Viramune suspensie orală sau comprimate cu eliberare imediată, reprezentând 50% din doza zilnică recomandată de Viramunesuspensie orală sau comprimate cu eliberare imediată, care ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Nu există studii privind administrarea de Viramune comprimate cu eliberare prelungită la pacienți cu insuficiență renală ; ca urmare, la acești pacienți trebuie administrat

Viramune cu eliberare imediată.

Insuficiență hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura insuficiența hepatică, prin compararea a 46 pacienți cu fibroză hepatică ușoară (n = 17: scor Ishak 1-2), moderată (n = 20: scor Ishak 3-4) sau severă (n = 9: scor Ishak 5-6, clasificarea Child-Pugh clasa A în 8 pct., nu se aplică pentru scorul 1 clasificarea Child-Pugh).

Pacienților din studiu li s-a administrat tratament antiretroviral conținând Viramune comprimate cu eliberare imediată 200 mg de două ori pe zi, cu cel puțin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de 3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce privește profilul farmacocinetic după doze repetate al nevirapinei și al celor cinci metaboliți oxidativi.

Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre acești pacienți cu fibroză hepatică au concentrațiile minime ale nevirapinei peste 9 000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentrației minime).

Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați cu atenție, în vederea evidențierii toxicității induse de medicament.

Într-un studiu farmacocinetic cu o doză unică de Viramune comprimate cu eliberare imediată 200 mg, la pacienți infectați cu HIV-negativ cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasificarea Child-

Pugh clasa A, n = 6; clasificarea Child-Pugh clasa B, n = 4), o creștere semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient clasificarea Child-Pugh clasa B cu ascită, ceea ce sugerează că pacienții cu agravare a funcției hepatice și ascită pot prezenta risc de acumulare a nevirapinei în circulația sistemică. Deoarece nevirapina își induce propriul metabolism la doze repetate, studiul cu doză unică poate să nu reflecteze impactul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii după doze repetate (vezi pct. 4.4). Nu există studii privind administrarea de Viramune comprimate cu eliberare prelungită la pacienți cu insuficiență hepatică; ca urmare, la acești pacienți trebuie administrat

Viramune cu eliberare imediată.

În studiul multinațional 2NN, cu Viramune cu eliberare imediată grupul populațional farmacocinetic din substudiul de 77 pacienți a fost format incluzând 391 femei. Pacienții femei au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8% decât pacienții bărbați. Acestă diferență nu este considerantă relevantă din punct de vedere clinic. Deoarece nici greutatea corporală și nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influențat clearance-ul nevirapinei, efectul asupra sexului nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală.

În studiul 1100.1486, a fost evaluată influența sexului pacientului asupra farmacocineticii Viramune comprimate cu eliberare prelungită. Pacienții de sex feminin par să aibe concentrații mai mari (cu aproximativ 20-30%) înaintea administrării următoarei doze, atât în grupul de tratament, cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită, cât și în cel cu Viramune cu eliberare imediată.

Profilul farmacocinetical pacienților adulți infectați cu HIV-1, pare să nu se modifice în funcție de vârstă (cuprinsă între 18-68 ani). Viramune nu a fost evaluat în mod deosebit la pacienții peste 65 ani.

Pacienții de culoare (n = 80/grup), incluși în studiul 1100.1486 au avut concentrații înaintea administrării următoarei doze cu aproximativ 30% mai mari decât ale pacienților caucazieni (250-325 pacienți/grup),atît în grupul de tratament cu Viramune comprimate cu eliberare prelungită, cât și în cel cu Viramune cu eliberare imediată, timp de 48 săptămâni în care s-au administrat 400 mg pe zi.

Datele privind parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu clinic de 48 săptămâni la copii și adolescenți din Africa de Sud (BI 1100.1368), incluzând 123 pacienți

HIV-1 pozitivi, netratați anterior, cu vârste cuprinse între 3 luni și 16 ani; și o analiză consolidată a protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice SIDA la copii și adolescenți (GSCSCA) incluzând 495 pacienți cu vârste între 14 zile și 19 ani.

Datele de farmacocinetică de la 33 pacienți (vârsta medie între 0,77-13,7 ani) dintr-un grup intensiv de selecție demonstrează că clearance-ul nevirapinei crește o dată cu creșterea vârstei, în concordanță cu creșterea suprafeței corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m2 de două ori pe zi (după perioada de inițiere de două săptămâni cu 150 mg/m2 pe zi) produce o medie geometrică sau media concentrațiilor minime de nevirapină între 4-6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienții adulți). În plus, concentrațiile minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost comparabile.

Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 și 403 ale grupurilor de studii clinice SIDA la copii și adolescenți (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârstă mai mică de 3 luni (n = 17) înrolați în aceste studii GSCSCA. Concentrațiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul valorilor observate la adulți și la restul populației formate din copii și adolescenți, dar variabilitatea interindividuală a fost mai mare, în special la grupul de vârstă de două luni.

Profilul farmacocinetic al Viramune comprimate cu eliberare prelungită au fost evaluate în studiul 1100.1518. La optzeci și cinci de pacienți (cu vârsta de 3 până la < 18 ani) ) s-au administrat doze de

Viramune cu eliberare imediată, ajustate în funcție de greutatea corporală sau de aria suprafeței corporale, pentru o perioadă de minimum 18 săptămâni, iar apoi au fost trecuți pe Viramune comprimate cu eliberare prelungită (2 × 100 mg, 3 × 100 mg sau 1 × 400 mg o dată pe zi), în asociere cu alte antiretrovirale timp de 10 zile. Raporturile mediei geometrice observate între Viramune cu eliberare prelungită și Viramune cu eliberare imediată au fost ~90% pentru Cmin,ss și AUCss cu 90% interval de încredere, cuprins între 80%-125%; raportul pentru Cmax,ss a fost mai mic și în concordanțăcu forma farmaceutică cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Media geometrică a concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru înaintea administrării următoarei doze de

Viramune comprimate cu eliberare prelungită în funcție de doză și de concentrațiile minime, au fost de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml și 5 350 ng/ml la grupele de vârstă cuprinse între 3 până la < 6 ani, 6 până < 12 ani și, respectiv, 12 până < 18 ani. În general, expunerea la copii și adolescenți a fost similară cu cea observată la adulți tratați cu Viramune cu eliberare prelungită în studiul 1100.1486.

În studii de biodisponibilitate cu administrare de doze unice la grupuri paralele (studiile 1100.1517 și 1100.1531), administrarea de Viramune comprimate cu eliberare prelungită 50 mg și 100 mg, a determinat parametrii caracteristici pentru formele farmaceutice cu eliberare prelungită, de absorbție prelungită și concentrații maxime mai reduse, similare cu rezultatele obținute prin compararea comprimatelor cu eliberare prelungită de 400 mg cu Viramune 200 mg. comrimate cu eliberare imediată.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, altele decât cele observate în cadrul studiilor clinice pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la șobolan și șoarece. Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al enzimelor hepatice și nu datorită unui mod de acțiune genotoxic.

Lactoză (sub formă de monohidrat)

Hipromeloză

Oxid galben de fer

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

3 ani

În cazul flacoanelor, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 2 luni de la deschiderea flaconului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere care elierează unitatea dozată prin împingerea foliei din policlorura de vinil (PVC)/folie de aluminiu. Cutii cu 30 de comprimate cu eliberare prelungită sau 90 de comprimate cu eliberare prelungităsau

Flacon de plastic, din polietilenă de înaltă densitate (HDPE/PEÎD), cu un capac de plastic și cu o folie de inducție drept sigiliu.

Flacoane cu 180 comprimate cu eliberare prelungită.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 17355216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/97/055/007 (30 comprimate, flacon)

EU/1/97/055/008 (30 comprimate, blister)

EU/1/97/055/009 (90 comprimate, blister)

Data primei autorizări: 5 februarie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 decembrie 2012

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.