TIBSOVO 250mg filmtabletten merkblatt medikamente

Tibsovo 250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 250 mg Ivosidenib.

Jede Filmtablette enthält Lactose-Monohydrat, entsprechend 9,5 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blaue, ovale Filmtabletten mit einer Länge von ca. 18 mm, mit der Prägung 'IVO' auf der einen Seiteund '250' auf der anderen Seite.

Tibsovo in Kombination mit Azacitidin wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitrat-Dehydrogenase-1(IDH1)-R132-Mutation, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind (siehe

Abschnitt 5.1).

Tibsovo als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, die zuvorbereits mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung soll unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Anwendungvon Arzneimitteln gegen Krebs haben.

Vor der Einnahme von Tibsovo muss bei den Patienten eine IDH1-R132-Mutation durch einengeeigneten diagnostischen Test nachgewiesen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 x 250 mg Tabletten), die einmal täglich oraleingenommen werden.

Die Behandlung mit Ivosidenib sollte am Tag 1 des ersten Zyklus begonnen werden, in Kombinationmit Azacitidin in einer Dosierung von 75 mg/m2 Körperoberfläche, intravenös oder subkutan, einmaltäglich an den Tagen 1-7 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Der erste Behandlungszyklus mit Azacitidinsollte mit 100 % der Dosis durchgeführt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestenssechs Zyklen lang behandelt werden.

Die Dosierung und die Art der Verabreichung von Azacitidin entnehmen Sie bitte der vollständigen

Produktinformation für Azacitidin.

Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis die Behandlung vom Patientennicht mehr vertragen wird, fortgesetzt werden.

Cholangiokarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 x 250 mg Tabletten), die einmal täglich oraleingenommen werden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis die

Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.

Verpasste oder verspätete Einnahme

Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wurde, sollen die Tablettenso bald wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der verpassten Dosis eingenommen werden. Zwei

Dosen dürfen nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Die Tabletten sollen amfolgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die

Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor Verabreichung und Überwachung

Vor Beginn der Behandlung muss ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden. Dasherzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) soll vor Beginn der Behandlung weniger als450 Millisekunden (ms) betragen. Bei einem anormalen QT-Intervall soll der Arzt das Nutzen-Risiko-

Verhältnis eines Behandlungsbeginns mit Ivosidenib gründlich abwägen. Liegt die QTc-Intervall-

Verlängerung zwischen 480 ms und 500 ms, soll die Behandlung mit Ivosidenib nur ausnahmsweiseerfolgen und nur unter engmaschiger Überwachung stattfinden.

Vor Behandlungsbeginn sowie danach mindestens einmal wöchentlich während der ersten 3 Wochender Therapie muss ein EKG erstellt werden. Anschließend muss dies monatlich erfolgen, sofern das

QTc-Intervall bei ≤ 480 ms bleibt. QTc-Intervall-Anomalien sollen umgehend behandelt werden(siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4). Sofern klinisch angezeigt, soll im Falle einer suggestiven

Symptomatik ein EKG erstellt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern,sowie die gleichzeitige Einnahme von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risikoeiner QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen und soll während der Behandlung mit Tibsovo nach

Möglichkeit vermieden werden. Wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist,soll Tibsovo bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet und eine engmaschige Kontrolle auf eine

QTc-Intervall-Verlängerung durchgeführt werden. Vor einer gleichzeitigen Anwendung soll ein EKGerstellt werden, eine wöchentliche Überwachung soll über mindestens 3 Wochen erfolgen und danach,wenn es klinisch angezeigt ist (siehe unten und Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Das komplette Blutbild und die Blutchemie sollen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo,mindestens einmal wöchentlich während des ersten Therapiemonats, einmal alle zwei Wochenwährend des zweiten Therapiemonats und, sofern klinisch angezeigt, bei jedem Arztbesuch währendder gesamten Therapiedauer untersucht werden.

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4- Inhibitoren

Wenn die Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werdenkann, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf einmal täglich 250 mg (1 x 250 mg Tablette)reduziert werden. Wenn der moderate oder starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, soll die Dosisvon Ivosidenib nach mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors auf 500 mg erhöht werden(siehe oben und Abschnitte 4.4 und 4.5).

Dosisanpassungen und Empfehlungen zum Umgang mit Nebenwirkungen

Tabelle 1 - Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Empfohlene Maßnahme

Differenzierungssyndrom * Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) sollten systemische Kortikosteroide für mindestens3 Tage verabreicht und erst nach Abklingen der

Symptome ausgeschlichen werden. Ein vorzeitiges

Absetzen kann zu einem Wiederauftreten der

Symptome führen.

* Einleitung einer hämodynamischen Überwachungbis zum Abklingen der Symptome und fürmindestens 3 Tage.

* Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo, wennschwere Anzeichen/Symptome länger als48 Stunden nach Beginn der systemischen

Kortikosteroid-Gabe anhalten.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit einmaltäglich 500 mg Ivosidenib, wenn sich die

Anzeichen/Symptome mildern oder sicherverringern und wenn sich der klinische Zustandverbessert.

Leukozytose (Anzahl der weißen * Einleitung der Behandlung mit Hydroxycarbamid

Blutkörperchen > 25 x 109/l oder ein gemäß den Behandlungsstandards/Leitlinien undabsoluter Anstieg der Gesamtanzahl der einer Leukapherese, sofern klinisch angezeigt.weißen Blutkörperchen > 15 x 109/l * Hydroxycarbamid erst ausschleichen, wenn sich diegegenüber dem Ausgangswert, siehe Leukozytose gebessert hat oder sie ganz

Abschnitte 4.4 und 4.8) abgeklungen ist. Ein vorzeitiges Absetzen kann zueinem Wiederauftreten führen.

* Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo, wenn sichdie Leukozytose nach der Behandlung mit

Hydroxycarbamid nicht gebessert hat.

* Nach Abklingen der Leukozytose Wiederaufnahmeder Behandlung mit einmal täglich 500 mg

Ivosidenib.

QTc-Intervall-Verlängerung ˃ 480 bis * Überwachen und Supplementieren der Elektrolyte500 ms je nach klinischer Indikation.(Grad 2, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und * Überprüfung und Anpassung der gleichzeitig4.8) verabreichten Arzneimittel mit bekannter QTc-

Intervall-verlängernder Wirkung (siehe Abschnitt4.5).

* Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo bis das

QTc-Intervall wieder ≤ 480 ms beträgt.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit einmaltäglich 500 mg Ivosidenib nach Absinken des QTc-

Intervalls auf ≤ 480 ms.

* EKG-Überwachung mindestens einmalwöchentlich für 3 Wochen und sofern klinischangezeigt, nach Rückkehr des QTc-Intervalls auf≤ 480 ms.

QTc-Intervall-Verlängerung ˃ 500 ms * Überwachen und Supplementieren der Elektrolyte(Grad 3, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und je nach klinischer Indikation.4.8) * Überprüfung und Anpassung der gleichzeitigverabreichten Arzneimittel mit bekannter QTc-

Intervall-verlängernder Wirkung (siehe Abschnitt4.5).

* Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo und

Überwachen des EKGs alle 24 Stunden bis das

QTc-Intervall wieder innerhalb von 30 ms des

Ausgangswertes oder ≤ 480 ms liegt.

* Im Falle einer QTc-Intervall-Verlängerung> 550 ms ist zusätzlich zur bereits vorgesehenen

Unterbrechung der Ivosidenib-Einnahme einekontinuierliche elektrokardiografische

Überwachung des Patienten zu erwägen, bis der

QTc-Wert wieder < 500 ms beträgt.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit einmaltäglich 250 mg Ivosidenib, wenn das QTc-Intervallwieder innerhalb von 30 ms des Ausgangswertesoder ≤ 480 ms liegt.

* Nach Rückkehr des QTc-Intervalls auf weniger als30 ms vom Ausgangswert oder ≤ 480 ms, EKG-

Kontrollen mindestens einmal wöchentlich für3 Wochen und sofern klinisch angezeigt.

* Wenn eine andere Ursache für die QTc-Intervall-

Verlängerung festgestellt wird, kann die Dosis aufeinmal täglich 500 mg Ivosidenib erhöht werden.

QTc-Intervall-Verlängerung mit * Stellen Sie die Behandlung endgültig ein.

Anzeichen/Symptomen einerlebensbedrohlichen ventrikulären

Arrhythmie(Grad 4, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und4.8)

Andere Nebenwirkungen des Grades 3 * Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo bis dieoder höher Toxizität auf Grad 1 oder niedriger oder auf den

Ausgangswert zurückgeht. Anschließende

Wiederaufnahme der Behandlung mit täglich500 mg (Toxizität Grad 3) oder täglich 250 mg(Toxizität Grad 4).

* Bei Wiederauftreten einer Toxizität des Grades 3(ein zweites Mal) ist die Tibsovo-Dosis auf 250 mgtäglich zu reduzieren, bis die Toxizität abklingt.

Anschließende Erhöhung der Dosis auf täglich500 mg.

* Absetzen von Tibsovo bei Wiederauftreten einer

Toxizität des Grades 3 (ein drittes Mal) oder beieiner Toxizität Grad 4.

Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer und Grad 4 ist lebensbedrohlich.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und5.2). Für Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit leichter (eGFR ≥ 60 bis ˂ 90 ml/min/1,73 m2) oder mäßiger (eGFR ≥ 30 bis˂ 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine empfohlene

Dosis für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) wurde nichtermittelt. Tibsovo muss daher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht undunter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Eine empfohlene Dosis für Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klassen B und C) wurde nicht ermittelt. Tibsovo muss daher bei Patienten mit mäßigerbzw. schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tibsovo bei Kindern und Jugendlichen ˂ 18 Jahren ist bishernicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Tibsovo ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Tabletten werden einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen. Die Patienten sollten 2

Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Einnahme der Tabletten nichts essen (siehe Abschnitt 5.2). Die

Tabletten sollen im Ganzen mit Wasser geschluckt werden.

Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, Grapefruit und Grapefruitsaft während der

Behandlung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Ferner sollen sie darauf aufmerksam gemachtwerden, das im Tablettenbehältnis enthaltene Silicagel-Trockenmittel nicht zu schlucken (siehe

Abschnitt 6.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren oder Dabigatran (siehe Abschnitt 4.5).

Angeborenes Long-QT-Syndrom.

Plötzlicher Tod oder polymorphe ventrikuläre Arrhythmie in der Familienanamnese.

QT/QTc-Intervall > 500 ms, unabhängig von der Korrekturmethode (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Unter der Behandlung mit Ivosidenib wurden Fälle des Differenzierungssyndroms berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn unbehandelt, kann dies lebensbedrohlich oder tödlich sein (siehe unten und

Abschnitt 4.2). Das Differenzierungssyndrom geht mit einer schnellen Proliferation und

Differenzierung von myeloischen Zellen einher. Zu den Symptomen gehören: nichtinfektiöse

Leukozytose, peripheres Ödem, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödem,

Pneumonie, Perikarderguss, Hautausschlag, Hyperhydratation, Tumorlysesyndrom und ein erhöhter

Kreatininwert.

Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome des Differenzierungssyndroms informiert unddarauf hingewiesen werden, dass sie sich bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich an ihren Arztwenden müssen und dass sie die Patientenkarte zur sicheren Anwendung stets bei sich tragen müssen.

Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sind bis zum Abklingen der Symptome und fürmindestens 3 Tage systemische Kortikosteroide zu verabreichen und eine hämodynamische

Überwachung einzuleiten.

Wenn eine Leukozytose beobachtet wird, ist eine Behandlung mit Hydroxycarbamid gemäß den

Behandlungsstandards/ Leitlinien und, sofern klinisch angezeigt, eine Leukapherese einzuleiten (siehe

Abschnitt 4.5).

Kortikosteroide und Hydroxycarbamid sind erst nach Abklingen der Symptome auszuschleichen. Die

Symptome des Differenzierungssyndroms können bei vorzeitigem Absetzen der Kortikosteroid-und/oder Hydroxycarbamid-Behandlung erneut auftreten. Wenn schwere Symptome nach Beginn dersystemischen Kortikosteroid-Gabe mehr als 48 Stunden anhalten, ist die Behandlung mit Tibsovo zuunterbrechen. Die Behandlung kann mit einmal täglich 500 mg Ivosidenib wieder aufgenommenwerden, wenn die Symptome mäßig sind oder sich verringern und sich der klinische Zustand des

Patienten gebessert hat.

QTc-Intervall-Verlängerung

Unter der Behandlung mit Ivosidenib wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Ein EKG muss vor Beginn der Behandlung, mindestens einmal wöchentlich während der ersten 3

Therapiewochen und danach, wenn das QTc-Intervall ≤ 480 ms bleibt, monatlich durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.2). Alle Anomalien sollen umgehend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sofern klinisch angezeigt, soll im Falle einer suggestiven Symptomatik ein EKG durchgeführt werden.

Bei schwerem Erbrechen und/oder Durchfall muss eine Bewertung der Serumelektrolytanomalien,insbesondere der Hypokaliämie und des Magnesiums, durchgeführt werden.

Die Patienten sind über das Risiko einer QT-Verlängerung und die damit verbundenen Anzeichen und

Symptome (Herzklopfen, Schwindel, Synkope oder sogar Herzstillstand) zu informieren und daraufhinzuweisen, dass sie sich bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen.

Die gleichzeitige Gabe von QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln sowie von moderaten oderstarken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen und sollwährend der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn die Anwendungeiner geeigneten Alternative nicht möglich ist, ist Tibsovo bei diesen Patienten mit Vorsichtanzuwenden und eine engmaschige Kontrolle auf eine QTc-Intervall-Verlängerung durchzuführen.

Vor einer gleichzeitigen Anwendung soll ein EKG durchgeführt werden, für mindestens 3 Wochensoll eine wöchentliche Überwachung stattfinden und danach je nach klinischer Indikation. Dieempfohlene Dosis von Ivosidenib soll auf einmal täglich 250 mg reduziert werden, wenn die

Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Wenn die Gabe von Furosemid (ein OAT3-Substrat) klinisch indiziert ist, um Anzeichen/Symptomedes Differenzierungssyndroms zu behandeln, sind die Patienten engmaschig auf Elektrolytstörungenund auf eine QTc-Intervall-Verlängerung zu überwachen.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytanomalien sind während der Behandlungmit Ivosidenib engmaschig unter Durchführung regelmäßiger EKG- und Elektrolyt-Kontrollen zuüberwachen.

Tibsovo ist dauerhaft abzusetzen, wenn bei Patienten eine QTc-Intervall-Verlängerung mit Anzeichenoder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Ivosidenib sollte bei Patienten mit Albuminwerten unterhalb des Normbereichs oder beiuntergewichtigen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) nicht ermittelt. Tibsovo soll bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe istengmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) nicht ermittelt. Tibsovo soll bei Patienten mitmäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden und diese

Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Tibsovo soll bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ivosidenib induziert CYP3A4 und kann daher die systemische Exposition gegenüber CYP3A4-

Substraten verringern.

Wenn die Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol nicht vermieden werden kann, sollen die

Patienten hinsichtlich des Verlusts der antimykotischen Wirksamkeit dieser Arzneimittel überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo einen

Schwangerschaftstest durchführen und eine Schwangerschaft während der Therapie vermeiden (siehe

Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der

Behandlung mit Tibsovo und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Ivosidenib kann die systemische Konzentration von hormonellen Verhütungsmitteln vermindern,weshalb die gleichzeitige Anwendung einer Barriere-Methode zur Empfängnisverhütung empfohlenwird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Tibsovo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollen Tibsovo nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei'.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ivosidenib

Ivosidenib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren(z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum))wird voraussichtlich die Plasmakonzentration von Ivosidenib verringern und ist während der

Behandlung mit Tibsovo kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Klinische Studien zur Bewertung der

Pharmakokinetik von Ivosidenib in Gegenwart eines CYP3A4-Induktors wurden nicht durchgeführt.

Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Ivosidenib und200 mg Itraconazol einmal täglich über 18 Tage die AUC von Ivosidenib um 169 % (90 % CI: 145;195), ohne dass sich die Cmax veränderte. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten oder starken

CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Ivosidenib. Dies kann das Risiko einer QTc-

Intervall-Verlängerung erhöhen. Daher sollen während der Behandlung mit Tibsovo, wann immermöglich, geeignete Alternativen, die keine moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren sind, in

Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist, sollendie Patienten mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich einer QTc-Intervall-Verlängerungüberwacht werden. Wenn die Verwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nichtvermieden werden kann, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg einmal täglichreduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

* Moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u.a.: Aprepitant, Ciclosporin, Diltiazem, Erythromycin,

Fluconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft, Isavuconazol, Verapamil.

* Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u.a.: Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Ritonavir, Voriconazol.

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (z. B.

Anti-Arrhythmika, Fluorchinolone, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Triazol-Antimykotika), kann das

Risiko einer QTc-Intervall-Verlängerung erhöhen und soll während der Behandlung mit Tibsovo nach

Möglichkeit vermieden werden. Wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist,sollen die Patienten mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich einer QTc-Intervall-

Verlängerung überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Auswirkungen von Ivosidenib auf andere Arzneimittel

Wechselwirkungen mit Transportern

Ivosidenib hemmt P-gp und hat das Potenzial, P-gp zu induzieren. Daher kann es die systemische

Exposition gegenüber Wirkstoffen, die überwiegend durch P-gp transportiert werden (z. B.

Dabigatran), verändern. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Ivosidenib hemmt OAT3, das organische Anionen-transportierende Polypeptid 1B1 (OATP1B1) unddas organische Anionen-transportierende Polypeptid 1B3 (OATP1B3). Daher kann es die systemische

Exposition gegenüber OAT3 oder OATP1B1/1B3-Substraten erhöhen. Die gleichzeitige

Verabreichung von OAT3-Substraten (z. B. Benzylpenicillin, Furosemid) oder sensitiven

OATP1B1/1B3-Substraten (z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) soll während der

Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten sollenmit Vorsicht behandelt werden, wenn die Verwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist.

Wenn die Gabe von Furosemid klinisch indiziert ist, um Anzeichen/Symptome eines

Differenzierungssyndroms zu behandeln, sind die Patienten engmaschig auf Elektrolytstörungen undhinsichtlich einer QTc-Intervall-Verlängerung zu überwachen.

Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme

Ivosidenib induziert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und kann CYP2C19 induzieren. Daherkann es die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme verringern. Geeignete

Alternativen, die keine CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- oder CYP2C9-Substrate mit einer geringentherapeutischen Breite oder CYP2C19-Substrate sind, sollten während der Behandlung mit Tibsovo in

Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich eines Verlusts der Substrateffizienz zuüberwachen, wenn die Anwendung solcher Arzneimittel nicht vermieden werden kann (siehe

Abschnitt 5.2).

* Zu den CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite gehören u.a.: Alfentanil,

Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus.

* Zu den CYP2B6-Substraten mit geringer therapeutischer Breite gehören u.a.:

Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon.

* Zu den CYP2C8-Substraten mit geringer therapeutischer Breite gehören u.a.: Paclitaxel,

Pioglitazon, Repaglinid.

* Zu den CYP2C9-Substraten mit geringer therapeutischer Breite gehören u.a.: Phenytoin,

* Zu den CYP2C19-Substraten gehört u.a.: Omeprazol.

Itraconazol oder Ketoconazol dürfen wegen des zu erwartenden Verlustes der antimykotischen

Wirksamkeit nicht gleichzeitig mit Tibsovo angewendet werden.

Ivosidenib kann die systemische Konzentration von hormonellen Verhütungsmitteln vermindern,weshalb die gleichzeitige Anwendung einer Barriere-Methode zur Empfängnisverhütung fürmindestens 1 Monat nach der letzten Dosis empfohlen wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGTs)

Ivosidenib hat das Potenzial UGTs zu induzieren und kann daher die systemische Expositiongegenüber Substraten dieser Enzyme (z. B. Lamotrigin, Raltegravir) verringern. Geeignete

Alternativen, die keine UGT-Substrate sind, sollen während der Behandlung mit Tibsovo in Betrachtgezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich des Verlusts der Wirksamkeit von UGT-Substraten zuüberwachen, wenn die Anwendung solcher Arzneimittel nicht vermieden werden kann (siehe

Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo einen

Schwangerschaftstest durchführen und eine Schwangerschaft während der Therapie vermeiden (siehe

Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen währendder Behandlung mit Tibsovo und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Ivosidenib kann die systemische Konzentration von hormonellen Verhütungsmitteln vermindern.

Daher wird die gleichzeitige Anwendung einer alternativen Verhütungsmethode, wie eine Barriere-

Methode, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ivosidenib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tibsovo während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Patientinnen müssen überdas potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn Tibsovo während der Schwangerschaftangewendet wird oder wenn eine Patientin (oder die Partnerin eines behandelten männlichen

Patienten) während der Behandlung oder im Zeitraum von einem Monat nach der letzten Dosisschwanger wird.

Es ist nicht bekannt, ob Ivosidenib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es wurdenkeine Studien an Tieren durchgeführt, um die Ausscheidung von Ivosidenib und seiner Metaboliten indie Milch zu bewerten. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossenwerden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens 1 Monat nach der letzten

Dosis unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Ivosidenib auf die Fertilität vor. Es wurden keine

Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um den Einfluss von Ivosidenib zu beurteilen. Unerwünschte

Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in einer 28-tägigen Studie zur Toxizität beiwiederholter Gabe beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nichtbekannt.

Ivosidenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Ermüdung und Schwindelgefühl wurden bei einigen Patienten unter Ivosidenib berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen (40 %), Neutropenie (31 %), Thrombozytopenie(28 %), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (21 %) und Schlaflosigkeit (19 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Differenzierungssyndrom (8 %) und

Thrombozytopenie (3 %).

Bei Patienten, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, lag die Häufigkeitdes Abbruchs der Behandlung mit Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen bei 6 %.

Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (1 %),

Schlaflosigkeit (1 %), Neutropenie (1 %) und Thrombozytopenie (1 %).

Die Häufigkeit einer Dosisunterbrechung von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 35 %.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Neutropenie (24 %),

QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (7 %), Thrombozytopenie (7 %), Leukopenie (4 %) und

Differenzierungssyndrom (3 %).

Die Häufigkeit einer Dosisreduktion von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 19 %.

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm (10 %), Neutropenie (8 %) und Thrombozytopenie (1 %).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf der Studie AG120-C-009, in die 72 Patienten mitneu diagnostizierter AML eingeschlossen waren, welche randomisiert mit Ivosidenib (500 mg täglich)in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovobetrug 8 Monate (Spanne 0,1 bis 40,0 Monate).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen beruhen auf den Häufigkeiten von unerwünschten Ereignissenjeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie z. B.die Krankheit, andere Arzneimittel oder nicht damit zusammenhängende Gründe.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 2 - Nebenwirkungen bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die in der klinischen Studie

AG120-C-009 mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (N=72)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Differenzierungssyndrom, Leukozytose,

Lymphsystems Thrombozytopenie, Neutropenie

Häufig Leukopenie

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Nervensystems Häufig Periphere Neuropathie

Erkrankungen des Sehr häufig Erbrechen1

Gastrointestinaltrakts Häufig Oropharyngeale Schmerzen

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Knochenerkrankungen

Untersuchungen Sehr häufig QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm1 Der Sammelbegriff umfasst Erbrechen und Würgen.

Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Ermüdung (43 %), Übelkeit (42 %), Abdomialschmerz (35 %),

Durchfall (35 %), verminderter Appetit (24 %), Aszites (23 %), Erbrechen (23 %), Anämie (19 %) und

Hautausschlag (15 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Aszites (2 %), Hyperbilirubinämie (2 %)und cholestatische Gelbsucht (2 %).

Bei Patienten, die mit Ivosidenib behandelt wurden, lag die Häufigkeit eines Behandlungsabbruchsaufgrund von Nebenwirkungen bei 2 %. Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren Aszites(1 %) und Hyperbilirubinämie (1 %).

Die Häufigkeit einer Dosisunterbrechung von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 16 %.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Hyperbilirubinämie(3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), Aszites(2 %) und Ermüdung (2 %).

Die Häufigkeit einer Dosisreduktion von Ivosidenib aufgrund von Nebenwirkungen betrug 4 %.

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm (3 %) und periphere Neuropathie (1 %).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf der Studie AG120-C-005, in die 123 Patienten miteinem vorbehandelten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinom eingeschlossenwaren, welche randomisiert mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich behandelt wurden. Die mediane

Dauer der Behandlung mit Tibsovo betrug 2,8 Monate (Spanne 0,1 bis 45,1 Monate; Mittelwert(Standardabweichung [SD]) 6,7 (8,2) Monate).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen beruhen auf der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissenjeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie z. B.die Krankheit, andere Arzneimittel oder nicht damit zusammenhängende Gründe.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 3 - Nebenwirkungen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Cholangiokarzinom, die in der klinischen Studie AG120-C-005 mit Ivosidenib behandelt wurden(N=123)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Anämie

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Aszites, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit,

Abdominalschmerz

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Cholestatische Gelbsucht,

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Ausschlag1

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Ermüdung

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Stürze

Untersuchungen Sehr häufig Aspartat-Aminotransferaseerhöht, Bilirubin im Blut erhöht

Häufig QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm,

Alanin-Aminotransferase erhöht,

Leukozytenzahl erniedrigt,

Thrombozytenzahl vermindert1 Der Sammelbegriff beinhaltet Hautausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, Erythem, makulösen

Ausschlag, exfoliative generalisierte Dermatitis, Medikamentenausschlag und

Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (siehe Abschnitte 4.2 und4.4)

In der Studie AG120-C-009 mit 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Tibsovo in

Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, trat bei 14 % ein Differenzierungssyndrom auf. Kein

Patient brach die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund des Differenzierungssyndroms ab. Bei einer

Minderheit der Patienten war eine Dosisunterbrechung (3 %) zur Behandlung der

Anzeichen/Symptome erforderlich. Von den 10 Patienten, bei denen ein Differenzierungssyndromauftrat, erholten sich alle nach der Behandlung oder nach einer Dosisunterbrechung mit Tibsovo. Diemediane Zeit bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms betrug 20 Tage. Das

Differenzierungssyndrom trat bereits 3 Tage und bis zu 46 Tage nach Behandlungsbeginn während der

Kombinationstherapie auf.

QTc-Intervall-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5)

In der Studie AG120-C-009, bei der 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML mit Ivosidenib in

Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, wurde bei 21 % eine QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm festgestellt, wobei diese bei 11 % vom Grad 3 oder höher war.

Basierend auf der Analyse der EKGs wurde bei 15 % der Patienten, die mit Ivosidenib in Kombinationmit Azacitidin behandelt wurden und bei denen mindestens eine EKG-Bewertung nach Studienbeginndurchgeführt wurde, ein QTc-Intervall ˃ 500 ms festgestellt. 24 % hatten eine QTc-Verlängerung˃ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert. Ein Prozent (1 %) der Patienten brach die Behandlung mit

Ivosidenib aufgrund einer QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm ab. Bei 7 % bzw. 10 % der

Patienten war eine Dosisunterbrechung bzw. -reduktion erforderlich. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten der QT-Verlängerung bei den mit Ivosidenib behandelten Patienten betrug 29 Tage. QT-

Verlängerungen im Elektrokardiogramm traten bereits 1 Tag und bis zu 18 Monate nach Beginn der

Behandlung auf.

In der Studie AG120-C-005, bei der 123 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Cholangiokarzinom mit einer Ivosidenib-Monotherapie behandelt wurden, wurden bei 10 % der

Patienten eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm festgestellt, wobei diese bei 2 % vom Grad 3oder höher war.

Basierend auf der Analyse der EKGs hatten 2 % der Patienten ein QTc-Intervall ˃ 500 ms und 5 %eine QTc-Intervallverlängerung ˃ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert. Bei 3 % der Patienten wareine Dosisreduktion zur Behandlung von Anzeichen/Symptomen erforderlich. Die mediane Zeit biszum Auftreten einer QT-Verlängerung bei Patienten, die mit Ivosidenib in Monotherapie behandeltwurden, betrug 28 Tage. QT-Verlängerungen im Elektrokardiogramm traten bereits 1 Tag und bis zu23 Monate nach Beginn der Behandlung auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) wurde nicht ermittelt. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) wurde eine Tendenz zu einer höheren Inzidenz von

Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2.).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist es wahrscheinlich, dass sich die Toxizität als Verschlimmerung dermit Ivosidenib assoziierten Nebenwirkungen manifestiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten solltenengmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt kein spezifisches Antidot im Fall einer Überdosierung von Ivosidenib.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; andere antineoplastische Mittel

ATC-Code: L01XX62

Ivosidenib ist ein Inhibitor des mutierten IDH1-Enzyms. Das mutierte IDH1-Enzym wandelt Alpha-

Ketoglutarat (α-KG) in 2-Hydroxyglutarat (2-HG) um, welches die zelluläre Differenzierung blockiertund die Tumorentstehung sowohl bei hämatologischen als auch bei nicht-hämatologischen

Malignomen fördert. Der Wirkmechanismus von Ivosidenib, der über seine Fähigkeit zur Reduktionvon 2-HG und zur Wiederherstellung der zellulären Differenzierung hinausgeht, ist nicht vollständigfür alle Indikationen geklärt.

Mehrere Dosen von täglich 500 mg Ivosidenib verringerten die Plasmakonzentrationen von 2-HG bei

Patienten mit hämatologischen Malignomen und Cholangiokarzinomen mit IDH1-Mutation auf Werte,die denen von gesunden Probanden nahekommen. Im Knochenmark von Patienten mithämatologischen Malignomen und in der Tumorbiopsie von Patienten mit Cholangiokarzinom wurdeeine Verringerung der mittleren 2-HG-Konzentrationen (% Variationskoeffizient [% CV]) auf 93,1 %(11,1 %) bzw. 82,2 % (32,4 %) festgestellt.

Basierend auf einer Analyse von 173 Patienten mit AML, die einmal täglich 500 mg Ivosideniberhielten, wurde unter Verwendung eines Ivosidenib-Konzentrations-QTc-Modells einekonzentrationsabhängige QTc-Intervall-Verlängerung von etwa 17,2 ms (90 % CI: 14,7; 19,7) im

Steady-State-Cmax vorhergesagt. Basierend auf einer Analyse von 101 Patienten mit

Cholangiokarzinom, die täglich 500 mg Ivosidenib erhielten, wurde eine konzentrationsabhängige

QTc-Intervall-Verlängerung von etwa 17,2 ms (90 % CI: 14,3; 20,2) im Steady-State-Cmax nach einertäglichen Dosis von 500 mg beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tibsovo wurde in einer randomisierten, multizentrischen,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (AG120-C-009) an 146 erwachsenen Patientenmit zuvor unbehandelter AML mit einer IDH1-Mutation untersucht, die für eine intensive

Induktionschemotherapie nicht in Frage kamen, da sie mindestens eines der folgenden Kriterienerfüllten: 75 Jahre oder älter, einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-

Status von Grad 2, schwere Herz- oder Lungenerkrankung, Leberfunktionsstörung mit Bilirubin > 1,5-fache der oberen Norm, Kreatinin-Clearance < 45 ml/min oder andere Komorbiditäten. Bei allen

Patienten wurde unter Verwendung des Abbott RealTimeTM IDH-1-Assay eine Genmutationsanalyseaus Knochenmark und/oder peripherem Blut zur zentralen Bestätigung der IDH1-Mutationdurchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 500 mg Tibsovo oder einentsprechendes Placebo oral einmal täglich in Kombination mit Azacitidin 75 mg/m2/Tag subkutanoder intravenös jede vierte Woche eine Woche lang bis zum Ende der Studie, bis zum Fortschreitender Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.

Das mediane Alter der mit Tibsovo behandelten Patienten betrug 76 Jahre (Spanne: 58 bis 84). 58 %der Patienten waren männlich. 21 % waren asiatische Patienten, 17 % waren Patienten weißer

Hautfarbe (Kaukasier) und für 61 % liegen keine weiteren Angaben vor. 19 % der Patienten hatteneinen ECOG-Perfomance-Status 0, 44 % einen ECOG 1 und 36 % einen ECOG 2.75 % der Patienten hatten eine de novo AML. Bewertet von Prüfärzten, basierend auf den klinischen

Praxisrichtlinien des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) für Onkologie (2017) hatten4 % der Patienten ein geringes, 67 % ein intermediäres/mittleres und 26 % ein hohes/sonstigeszytogenetisches Risiko.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis des primären Wirksamkeitsendpunktes, dem ereignisfreien

Überleben (EFS), ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Versagen der Behandlung, einem

Rückfall nach Remission oder dem Tod durch jegliche Ursache, beurteilt. Als Therapieversagen wurdedas Nichterreichen einer kompletten Remission (complete remission, CR) bis Woche 24 definiert. Das

Gesamtüberleben (overall survival, OS), die CR-Rate, CR+CR mit partieller hämatologischer

Regeneration (CR+CRh) und die Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) warenwichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (Tabelle 4 und Abbildung 1).

Tabelle 4 - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit neu diagnostizierter AML in

Kombination mit Azacitidin

Endpunkt Ivosidenib Placebo +(500 mg täglich) Azacitidin+ Azacitidin

N=72 N=74

Ereignisfreies Überleben (EFS), Ereignisse (%) 46 (63,9) 62 (83,8)

Therapieversagen 42 (58,3) 59 (79,7)

Rückfall 3 (4,2) 2 (2,7)

Tod 1 (1,4) 1 (1,4)

Hazard Ratio1 (95 % CI) 0,33 (0,16; 0,69)

OS-Ereignisse (%) 28 (38,9) 46 (62,2)

Medianes OS (95 % CI) Monate 24,0 (11,3; 34,1) 7,9 (4,1; 11,3)

Hazard Ratio1 (95 % CI) 0,44 (0,27; 0,73)

CR, n (%) 34 (47,2) 11 (14,9)95 % CI2 (35,3; 59,3) (7,7; 25,0)

Odds Ratio3 (95 % CI) 4,76 (2,15; 10,50)

CR + CRh-Rate, n (%) 38 (52,8) 13 (17,6)95 % CI2 (40,7; 64,7) (9,7; 28,2)

Odds Ratio3 (95% CI) 5,01 (2,32; 10,81)

CR + CRi-Rate, n (%) 39 (54,2) 12 (16,2)95 % CI2 (42,0; 66,0) (8,7; 26,6)

Odds Ratio3 (95 % CI) 5,90 (2,69; 12,97)

CI: Konfidenzintervall; CR = Komplette Remission; CRh = Komplette Remission mit teilweiserhämatologischer Regeneration; CRi = Komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer

Regeneration; OS = Gesamtüberleben; PR = Partielle Remission.

1 Die Hazard Ratio wird anhand eines Cox proportional Hazards Model ermittelt, das nach den

Randomisierungsfaktoren (AML-Status und geografische Region) stratifiziert ist, wobei PBO+AZA als

Nenner dient.2 Das CI des Prozentsatzes wird mit der Methode nach Clopper und Pearson (exakte Binomialmethode)berechnet.3 Die Cochran-Mantel-Haenszel-Schätzung (CMH) für die Odds Ratio wird mit PBO+AZA als Nennerberechnet.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS)

AG120=Ivosidenib

Eine aktualisierte OS-Analyse, die bei 64,2 % (N = 95) der Ereignisse durchgeführt wurde, bestätigteden Gesamtüberlebensvorteil von Tibsovo in Kombination mit Azacitidin im Vergleich zu Placebo in

Kombination mit Azacitidin mit einem medianen OS von 29,3 Monaten bzw. 7,9 Monaten(HR = 0,42; 95 % CI: 0,27 bis 0,65).

Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom

Die Wirksamkeit von Tibsovo wurde in einer randomisierten (2:1), multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie AG120-C-005) an 185 erwachsenen Patientenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutationuntersucht, deren Krankheit nach mindestens einer, aber nicht mehr als zwei vorangegangenen

Behandlungen, einschließlich mindestens einer Gemcitabin- oder 5-FU-haltigen Therapie,fortgeschritten war, und die eine voraussichtliche Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten hatten.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich 500 mg Tibsovo oral oder einentsprechendes Placebo bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Anzahl dervorangegangenen Therapien (1 oder 2). Geeignete Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden,durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung durch einen Prüfarzt auf Tibsovoumgestellt werden. Genmutationsanalysen zur zentralen Bestätigung der IDH1-Mutation aus

Tumorgewebebiopsien wurden bei allen Patienten mit dem OncomineTM Dx-Target-Test durchgeführt.

Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 33 bis 83). Die Mehrheit der Patienten war weiblich(63 %), 57 % waren Kaukasier/weißer Hautfarbe. 37 % hatten einen ECOG-Performance Status von 0und 62 % von 1. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten, 47 %hatten zwei Vortherapien. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einintrahepatisches Cholangiokarzinom (91 %) und 92 % hatten Metastasen. In beiden Armen hatten70 % der Patienten eine R132C-Mutation, 15 % eine R132L-Mutation, 12 % eine R132G-Mutation,1,6 % eine R132S-Mutation und 1,1 % eine R132H-Mutation.

Der primäre Endpunkt bezüglich der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), dasvom Independent Radiology Center (IRC) gemäß der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) v1.1 bestimmt wurde und als die Zeit ab der Randomisierung bis zum Fortschreiten der

Erkrankung oder bis zum Tod durch jegliche Ursache definiert war.

Das Gesamtüberleben (OS) war ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Wie nach Protokoll erlaubt,wechselte ein großer Teil (70,5 %) der Patienten im Placebo-Arm zu Tibsovo, nachdem die Krankheitnach Einschätzung des Prüfarztes radiologisch fortgeschritten war.

Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Cholangiokarzinom

Endpunkt Ivosidenib Placebo(500 mg täglich)

Progressionsfreies Überleben (PFS) nach IRC- N=124 N=61

Bewertung

Ereignisse, n (%) 76 (61) 50 (82)

Krankheitsprogression 64 (52) 44 (72)

Tod 12 (10) 6 (10)

Medianes PFS, Monate (95 % CI) 2,7 (1,6; 4,2) 1,4 (1,4; 1,6)

Hazard Ratio (95 % CI)1 0.37 (0.25, 0.54)p-Wert2 <0.0001

PFS-Rate (%)36 Monate 32,0 NE12 Monate 21,9 NE

Ivosidenib Placebo(500 mg täglich)

Gesamtüberleben4 N=126 N=61

Todesfälle, n (%) 100 (79) 50 (82)

Medianes OS (Monate, 95 % CI) 10,3 (7,8; 12,4) 7,5 (4,8; 11,1)

Hazard Ratio (95 % CI)1 0,79 (0,56, 1,12)p-Wert2 0,093

IRC: Unabhängiges Radiologiezentrum (Independent Radiology Center);

CI: Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar.

1Die Hazard Ratio wird anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells berechnet. Der

Stratifikationsfaktor ist die Anzahl der vorherigen Therapielinien zum Zeitpunkt der Randomisierung.2 Der p-Wert wird anhand des einseitigen stratifizierten Log-Rank-Tests berechnet, ohne Anpassung für das

Crossover. Der Stratifizierungsfaktor ist die Anzahl der vorherigen Therapielinien zum Zeitpunkt der

Randomisierung.3 Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung. Keiner der Patienten, die auf Placebo randomisiert waren,erreichte ein PFS von 6 Monaten oder länger.4 Die OS-Ergebnisse basieren auf der abschließenden OS-Analyse (basierend auf 150 Todesfällen;

Datenschnitt: 30. Mai 2020), die 16 Monate nach der abschließenden PFS-Analyse (Datenschnitt: 31. Januar2019) erfolgte.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (PFS) nach IRC

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tibsovo in der Behandlung aller Erkrankungen, die indie Kategorie der malignen Neoplasien fallen (mit Ausnahme von Tumoren des Zentralnervensystemssowie von Neoplasien des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes) und zur Behandlung vonmalignen Neoplasien des Zentralnervensystems, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlagevon Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tibsovo in der Behandlung der akuten myeloischen

Leukämie eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in eineroder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Insgesamt 10 klinische Studien haben zur Charakterisierung der klinischen Pharmakologie von

Ivosidenib beigetragen. Fünf Studien wurden an gesunden Probanden und drei Studien an Patientenmit fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen durchgeführt, darunter zwei Studien an Patienten mit

Cholangiokarzinom. Zwei Studien wurden an Patienten mit neu diagnostizierter AML durchgeführt,die Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin erhielten. Die pharmakokinetischen Endpunkte wurdenin Plasma und Urin untersucht. Die pharmakodynamischen Endpunkte wurden in Plasma, Urin,

Tumorbiopsie und Knochenmark (nur in Studien mit Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen

Erkrankungen) untersucht.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von 500 mg Ivosidenib war bei Patienten mit neu diagnostizierter

AML und Cholangiokarzinom vergleichbar.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg betrug die mediane Zeit bis zur maximalen

Plasmakonzentration Cmax (Tmax) bei neu diagnostizierten AML-Patienten, die mit einer Kombinationaus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und bei Patienten mit Cholangiokarzinom etwa2 Stunden.

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib (500 mg

Tagesdosis) und Azacitidin behandelt wurden, lag die mittlere Steady-State-Cmax bei 6 145 ng/ml(CV %: 34) und die mittlere Steady-State-AUC bei 106 326 ng·h/ml (CV %: 41).

Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die mittlere Cmax 4 060 ng/ml (% CV: 45) nach einer

Einzeldosis von 500 mg und 4 799 ng/ml (CV %: 33) im Steady-State bei 500 mg täglich. Die AUCbetrug 86 382 ng·h/ml (CV %: 34).

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidinbehandelt wurden, betrug das Akkumulationsverhältnis etwa 1,6 für die AUC und 1,2 für Cmax und bei

Patienten mit Cholangiokarzinom etwa 1,5 für die AUC und 1,2 für Cmax, über einen Monat, wenn

Ivosidenib in einer Dosierung von 500 mg täglich gegeben wurde. Steady-State-Plasmaspiegel wurdeninnerhalb von 14 Tagen nach einmal täglicher Gabe erreicht.

Nach Gabe einer Einzeldosis mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 900 bis 1 000 Kalorien, 56 % bis 60 %

Fett) wurden bei gesunden Probanden signifikante Anstiege der Ivosidenib Cmax (um ca. 98 %;90 % CI: 79; 119) und AUCinf (um ca. 25 %) beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen von Ivosidenib im Steady-State (Vc/F) 3,20 l/kg (CV %: 47,8) bei Patienten mitneu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandeltwurden, und 2,97 l/kg (CV %: 25,9) bei Patienten mit Cholangiokarzinom, die mit einer Ivosidenib-

Monotherapie behandelt wurden.

Ivosidenib war die vorherrschende Komponente (> 92 %) der Gesamtradioaktivität im Plasma vongesunden Probanden. Ivosidenib wird in erster Linie über oxidative Wege, größtenteils durch CYP3A4vermittelt, verstoffwechselt. In geringem Maße finden auch N-Dealkylierungen und hydrolytische

Verstoffwechslungen statt.

Ivosidenib induziert CYP3A4 (einschließlich seines eigenen Metabolismus), CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9 und kann CYP2C19 und UGTs induzieren. Daher kann es die systemische Expositiongegenüber Substraten dieser Enzyme verringern (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6).

Ivosidenib hemmt P-gp in-vitro und hat das Potenzial, P-gp zu induzieren. Daher kann es diesystemische Exposition gegenüber Wirkstoffen, die überwiegend durch P-gp transportiert werden,verändern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ivosidenib in klinisch relevanten Konzentrationen das Potenzialhat, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 zu hemmen und dass es daher die systemische Expositiongegenüber OAT3-, OATP1B1- oder OATP1B3-Substraten erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidinbehandelt wurden, betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady-State4,6 l/Stunde (35 %) mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 98 Stunden (42 %).

Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im

Steady-State 6,1 l/Stunde (31 %) mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 129 Stunden(102 %).

Bei gesunden Probanden wurden 77 % einer oralen Einzeldosis von Ivosidenib in den Faecesnachgewiesen, wobei 67 % in unveränderter Form vorlagen. Ungefähr 17 % einer oralen Einzeldosiswurden im Urin nachgewiesen, wobei 10 % unverändert vorlagen.

Linearität/Nichtlinearität

Die AUC und Cmax von Ivosidenib stiegen dosisunterproportional von 200 mg auf 1 200 mg einmaltäglich an (0,4- bis 2,4-fache der empfohlenen Dosis).

Bei älteren Patienten bis zu 84 Jahren wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten im

Alter von 85 Jahren oder älter ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) wurdenkeine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die

Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR< 30 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtiger Nierenfunktionsstörung ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.2).

Unter Verwendung der NCI-Klassifikation wurden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörungkeine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die

Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung istbei Patienten mit neu diagnostizierter AML und mit Cholangiokarzinom nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.2). Es liegen keine PK-Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor, die nach der

Child-Pugh-Klassifikation stratifiziert sind.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib in

Abhängigkeit von Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder ECOG-Performance-Status beobachtet.

Das Potenzial von Ivosidenib für eine QT-Verlängerung wurde in präklinischen in-vitro- und in-vivo-

Studien bei klinisch relevanten Plasmaspiegeln nachgewiesen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Tierstudien mit klinisch relevanten Expositionen führte Ivosidenib zu hämatologischen Anomalien(Hypozellularität des Knochenmarks, Lymphoiddepletion, verringerte Erythrozytenmasse zusammenmit extramedullärer Hämatopoese in der Milz), gastrointestinaler Toxizität, Auffälligkeiten an der

Schilddrüse (Follikelzellhypertrophie/Hyperplasie bei Ratten), Lebertoxizität (erhöhte Transaminasen,

Gewichtszunahmen, hepatozelluläre Hypertrophie und Nekrose bei Ratten und hepatozelluläre

Hypertrophie in Verbindung mit erhöhtem Lebergewicht bei Affen) sowie Nierenbefunden (tubuläre

Vakuolisierung und Nekrose bei Ratten).

Die beobachteten toxischen Wirkungen auf das hämatologische System, das gastrointestinale Systemund die Nieren waren reversibel, während die toxischen Wirkungen auf Leber, Milz und Schilddrüseauch am Ende der Erholungsphase noch zu beobachten waren.

Genotoxizität und Karzinogenität

Ivosidenib war in herkömmlichen in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätstests weder mutagen nochklastogen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ivosidenib nicht durchgeführt.

Mit Ivosidenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 28-tägigen Studie an Ratten zur

Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde bei weiblichen Tieren bei nicht verträglichen Dosen,die etwa dem 1,7-fachen der klinischen Exposition entsprachen (basierend auf der AUC), eine

Uterusatrophie beobachtet, die nach einer 14-tägigen Erholungsphase reversibel war. Bei männlichen

Tieren, die vorzeitig eingeschläfert wurden, wurde eine Hodendegeneration bei nicht verträglichen

Dosen beobachtet, die etwa dem 1,2-fachen der klinischen Exposition entsprachen (basierend auf der

AUC).

In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten traten bei fehlender maternaler Toxizität eingeringeres fetales Körpergewicht und eine verzögerte Skelettverknöcherung auf. Bei Kaninchenwurden maternale Toxizität, spontane Fehlgeburten, vermindertes fetales Körpergewicht, erhöhte

Abortrate nach der Implantation, verzögerte Skelettverknöcherung und Abweichungen in derviszeralen Entwicklung (kleine Milz) beobachtet. Tierstudien deuten darauf hin, dass Ivosidenib die

Plazenta passiert und im fötalen Plasma gefunden wird. Bei Ratten und Kaninchen betrugen die Werteohne schädliche Wirkung für die embryo-fetale Entwicklung das 0,4-fache bzw. 1,4-fache derklinischen Exposition (basierend auf der AUC).

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Natriumdodecylsulfat (E487)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Flasche festverschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche aus High-Density-Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen(PP) und einer mit Polyethylen (PE) beschichteten Induktions-Heißsiegelfolie. Jede Flasche enthält 60

Filmtabletten und ein Silikagel-Trockenmittel in einem HDPE-Behälter.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot92284 Suresnes cedex

Frankreich

EU/1/23/1728/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Mai 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.