TIBSOVO 250mg comprimate filmate prospect medicament

Tibsovo 250 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ivosidenib 250 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat echivalent cu lactoză 9,5 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat oval, de culoare albastră, cu diametru de 18 mm, marcat cu “IVO” pe o față și cu “250” pe cealaltă față.

Tibsovo administrat în asociere cu azacitidina este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) nou diagnosticată, cu o mutație izocitrat dehidrogenază-1 (IDH1)

R132, care nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie de inducție standard (vezi pct. 5.1).

Tibsovo administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic, cu o mutație IDH1 R132, care au primit anterior cel puțin o linie de tratament sistemic (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de a lua Tibsovo, pacienții trebuie să aibă confirmarea unei mutații IDH1 R132 folosind un test de diagnostic adecvat.

Doza recomandată este de 500 mg ivosidenib (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi.

Tratamentul cu ivosidenib trebuie început în Ciclul 1 Ziua 1 în asociere cu azacitidină în doza de 75 mg/m2 suprafață corporală (SC), administrată intravenos sau subcutanat, o dată pe zi, în zilele 1-7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Primul ciclu de tratament cu azacitidină trebuie administrat la 100% din doză. Se recomandă ca pacienții să fie tratați pentru minimum 6 cicluri. Pentru doza și metoda de administrare a azacitidinei, vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru azacitidină.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.

Colangiocarcinom

Doza recomandată este de 500 mg ivosidenib (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.

Doze administrate tardiv sau omise

Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, comprimatele trebuie luate cât mai curând posibil în decurs de 12 ore după doza omisă. Nu trebuie administrate două doze în decurs de 12 ore. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.

Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de administrare și monitorizare

Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG). QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) trebuie să fie mai mic de 450 ms înainte de inițierea tratamentului și, în prezența unui interval QT anormal, medicii trebuie să reevalueze cu atenție raportul beneficiu/risc al inițierii tratamentului cu ivosidenib. În cazul în care prelungirea intervalului QTc este între 480 ms și 500 ms, inițierea tratamentului cu ivosidenib trebuie să rămână excepțională și să fie însoțită de o monitorizare atentă.

O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms. Modificările intervalului QTc trebuie gestionate prompt (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4). În caz de simptomatologie sugestivă, trebuie efectuată o ECG după cum este indicat clinic.

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă, pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice (vezi mai jos și pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Hemoleucograma completă și testele biochimice sanguine trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Tibsovo, cel puțin o dată pe săptămână în prima lună de tratament, o dată la două săptămâni în a doua lună și la fiecare vizită medicală pe durata terapiei, conform indicațiilor clinice.

Modificarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4

Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg (1 comprimat x 250 mg) o dată pe zi. Dacă inhibitorul moderat sau puternic CYP3A4 este întrerupt, trebuie crescută doza de ivosidenib la 500 mg după cel puțin 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului CYP3A4 (vezi mai sus și pct. 4.4 și 4.5).

Recomandări privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse

Tabelul 1 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse

Reacție adversă Recomandări privind ajustarea dozei

Sindrom de diferențiere * Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se (vezi pct. 4.4 și 4.8) administrează corticosteroizi sistemici timp de minimum 3 zile și se reduce doza numai după dispariția simptomelor. Întreruperea prematură poate duce la reapariția simptomelor.

* Se inițiază monitorizarea hemodinamică până la dispariția simptomelor și timp de minimum 3 zile.

* Se întrerupe administrarea Tibsovo dacă semnele/simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea corticosteroizilor sistemici.

* Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi când semnele/simptomele sunt moderate sau mai scăzute și în caz de ameliorare a stării clinice.

Leucocitoză (număr de leucocite > 25 x * Se inițiază tratamentul cu hidroxicarbamidă 109/l sau o creștere absolută a numărului conform standardelor instituționale de îngrijire și total de leucocite > 15 x 109/l față de leucofereză, după cum este indicat clinic. valoarea inițială, vezi pct. 4.4 și 4.8) * Dozele de hidroxicarbamidă se reduc numai după ce leucocitoza se ameliorează sau se remite.

Întreruperea prematură poate duce la recidivă.

* Se întrerupe Tibsovo dacă leucocitoza nu s-a ameliorat după iniţierea hidroxicarbamidei.

* Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi când leucocitoza s-a remis.

Prelungirea intervalului QTc ˃ 480 ms * Se monitorizează valorile electroliților și se până la 500 ms (Gradul 2, vezi suplimentează, după cum este indicat clinic. pct. 4.4, 4.5 și 4.8) * Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc (vezi pct. 4.5).

* Se întrerupe Tibsovo până când intervalul QTc revine la ≤ 480 ms.

* Se reia tratamentul cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la ≤ 480 ms.

* Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la ≤ 480 ms.

Prelungirea intervalului QTc ˃ 500 ms * Se monitorizează valorile electroliților și se (Gradul 3, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8) suplimentează, după cum este indicat clinic.

* Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc (vezi pct. 4.5).

* Se întrerupe Tibsovo și se monitorizează ECG la fiecare 24 de ore până când intervalul QTc revine în interval de 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms.

* În cazul prelungirii intervalului QTc > 550 ms, pe lângă întreruperea administrării de ivosidenib deja programată, se ia în considerare plasarea pacientului sub monitorizare electrocardiografică continuă până când intervalul QTc revine la valori < 500 ms.

* Se reia tratamentul cu 250 mg ivosidenib o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms.

* Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms.

* Doza de ivosidenib poate fi crescută până la 500 mg pe zi dacă este identificată o etiologie alternativă pentru prelungirea intervalului QTc.

Prelungirea * Se oprește permanent tratamentul. intervalului QTc și semne/simptome de aritmie ventriculară care pun în pericol viața (Gradul 4, vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8)

Alte reacții adverse de Gradul 3 sau mai * Se întrerupe Tibsovo până când toxicitatea se mare reduce la Gradul ≤ 1, sau revine la starea de la momentul inițial, apoi se reia administrarea cu 500 mg pe zi (toxicitate de Gradul 3) sau 250 mg pe zi (toxicitate de Gradul 4).

* Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a doua oară), se reduce doza de Tibsovo la 250 mg pe zi până când toxicitatea se remite, apoi se reia doza de 500 mg pe zi.

* Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a treia oară) sau toxicitatea de Gradul 4 reapare, se întrerupe tratamentul cu Tibsovo Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani, vezi pct. 4.8 și 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR ≥ 60 până la ˂ 90 ml/minut/1,73 m2) sau moderată (eGFR ≥ 30 până la ˂ 60 ml/minut/1,73 m2). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR ˂ 30 ml/minut/1,73 m2).

Tibsovo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). Tibsovo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Tibsovo la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Tibsovo se administrează pe cale orală.

Comprimatele se iau o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să mănânce nimic timp de 2 ore înainte și până la 1 oră după administrarea comprimatelor (vezi pct. 5.2).

Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă.

Pacienții trebuie sfătuiți să evite grepfrutul și sucul de grepfrut în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5).

De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită desicantul de silicagel găsit în flaconul cu comprimate (vezi pct. 6.5).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 sau dabigatran (vezi pct. 4.5).

Sindrom QT lung congenital.

Istoric familial de moarte subită sau aritmie ventriculară polimorfă.

Interval QT/QTc > 500 ms, indiferent de metoda de corecție (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sindrom de diferențiere la pacienții cu leucemie acută mieloidă

În urma tratamentului cu ivosidenib a fost raportat sindrom de diferențiere (vezi pct. 4.8). Sindromul de diferențiere poate pune viața în pericol sau poate fi letal dacă nu este tratat (vezi mai jos și pct. 4.2).

Sindromul de diferențiere este asociat cu proliferarea și diferențierea rapidă a celulelor mieloide.

Simptomele includ: leucocitoză non-infecțioasă, edem periferic, pirexie, dispnee, revărsat pleural, hipotensiune arterială, hipoxie, edem pulmonar, pneumonită, revărsat pericardic, erupție cutanată, supraîncărcare cu lichide, sindrom de liză tumorală și creștere a creatininei. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele sindromului de diferențiere, trebuie sfătuiți să-și contacteze imediat medicul dacă acestea apar și este nevoie să poarte cu ei, în orice moment, cardul de avertizare a pacientului.

Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se administrează corticosteroizi sistemici și se inițiază monitorizarea hemodinamică până la remiterea simptomelor și timp de minimum 3 zile.

Dacă se observă apariția leucocitozei, se inițiază tratamentul cu hidroxicarbamidă conform standardelor instituționale de îngrijire și leucofereză, după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.5).

Corticosteroizii și hidroxicarbamida se reduc numai după remiterea simptomelor. Simptomele sindromului de diferențiere pot recidiva odată cu întreruperea prematură a tratamentului cu corticosteroizi și/sau hidroxicarbamidă. Tratamentul cu Tibsovo se întrerupe dacă semnele/simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore după inițierea corticosteroizilor sistemici și se reia tratamentul cu ivosidenib 500 mg o dată pe zi când semnele/simptomele sunt moderate sau scăzute și la îmbunătățirea stării clinice a pacientului.

Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în urma tratamentului cu ivosidenib (vezi pct. 4.8).

O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de terapie și ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms (vezi pct. 4.2). Orice anomalie trebuie tratată prompt (vezi pct. 4.2). În caz de simptomatologie sugestivă trebuie efectuată o

ECG conform indicațiilor clinice. În caz de vărsături severe și/sau diaree trebuie efectuată o evaluare a dezechilibrelor electrolitice, în special a hipokaliemiei și a magneziului.

Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de prelungire a intervalului QT, semnele și simptomele acestuia (palpitații, amețeli, sincopă sau chiar stop cardiac) și trebuie sfătuiți să-și contacteze imediat medicul dacă acestea apar.

Administrarea concomitentă de medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc sau de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent în caz de prelungire a intervalului QTc, dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice. Doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg o dată pe zi dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Dacă administrarea de furosemid (un substrat OAT3) este indicată clinic pentru a gestiona semnele/simptomele sindromului de diferențiere, pacienții trebuie monitorizați atent pentru dezechilibre electrolitice și prelungirea intervalului QTc.

În timpul tratamentului cu ivosidenib, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau dezechilibre electrolitice trebuie monitorizați atent, cu verificare periodică a ECG și a electroliților.

Tratamentul cu Tibsovo trebuie întrerupt definitiv dacă pacienţii dezvoltă prelungirea intervalului QTc cu semne sau simptome de aritmie care pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.2).

Ivosidenibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care au fie valori ale albuminei sub limitele normale, fie sunt subponderali.

Siguranța și eficacitatea ivosidenibului nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR ˂ 30 ml/minut/1,73 m2). Tibsovo trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea ivosidenibului nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). Tibsovo trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Tibsovo trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) (vezi pct. 4.8).

Substraturi CYP3A4

Ivosidenibul induce CYP3A4 și, prin urmare, poate scădea expunerea sistemică la substraturile

Pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea eficacității antifungice dacă utilizarea itraconazolului sau ketoconazolului nu poate fi evitată (vezi pct. 4.5).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu

Tibsovo și trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.

Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră (vezi pct. 4.5 şi 4.6).

Intoleranța la lactoză

Tibsovo conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectul altor medicamente asupra ivosidenib

Ivosidenibul este un substrat CYP3A4. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum)) să scadă concentrațiile plasmatice ale ivosidenib și este contraindicată în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze farmacocinetica ivosidenibului în prezența unui inductor CYP3A4.

Inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4

La subiecții sănătoși, administrarea unei doze unice de 250 mg ivosidenib și 200 mg itraconazol o dată pe zi, timp de 18 zile, a crescut ASC a ivosidenib cu 169% (IÎ 90%: 145, 195), fără modificarea Cmax.

Administrarea concomitentă de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 crește concentrațiile plasmatice ale ivosidenib. Acest lucru poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie luate în considerare ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo, alternative adecvate care nu sunt inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent în caz de prelungire a intervalului QTc, dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de ivosidenib trebuie redusă la 250 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

* Inhibitorii moderați ai CYP3A4 includ: aprepitant, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, grepfrut și suc de grepfrut, isavuconazol, verapamil.

* Inhibitorii puternici ai CYP3A4 includ: claritromicină, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol.

Medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc

Administrarea concomitentă de medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc (de exemplu, antiaritmice, fluorochinolone, antagoniști ai receptorilor 5-HT3, antifungice triazolice) poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo. Pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc dacă nu este posibilă utilizarea unei alternative adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Efectul ivosidenib asupra altor medicamente

Interacțiuni cu transportori de medicamente

Ivosidenibul inhibă P-gp și are potențialul de a induce P-gp. Prin urmare, poate modifica expunerea sistemică la substanțele active care sunt transportate predominant de P-gp (de exemplu, dabigatran).

Administrarea concomitentă de dabigatran este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ivosidenibul inhibă OAT3, polipeptidul organic de transport al anionilor 1B1 (OATP1B1) și polipeptidul organic de transport al anionilor 1B3 (OATP1B3). Prin urmare, poate crește expunerea sistemică la substraturile OAT3 sau OATP1B1/1B3. Administrarea concomitentă a substraturilor

OAT3 (de exemplu, benzilpenicilină, furosemid) sau a substraturilor sensibile OATP1B1/1B3 (de exemplu, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină) trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Tibsovo (vezi pct. 5.2). Pacienții trebuie tratați cu precauție dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru dezechilibre electrolitice și prelungirea intervalului QTc, dacă administrarea de furosemid este indicată clinic pentru a gestiona semnele/simptomele sindromului de diferențiere.

Inducție enzimatică

Enzimele citocromului P450 (CYP)

Ivosidenibul induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și poate induce CYP2C19. Prin urmare, poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime. În timpul tratamentului cu Tibsovo trebuie luate în considerare alternative adecvate care nu sunt substraturi CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 sau CYP2C9 cu un indice terapeutic îngust sau substraturi CYP2C19. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierdere a eficacității substratului dacă utilizarea unor astfel de medicamente nu poate fi evitată (vezi pct. 5.2).

* Substraturile CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust includ: alfentanil, ciclosporină, everolimus, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus.

* Substraturile CYP2B6 cu un indice terapeutic îngust includ: ciclofosfamidă, ifosfamidă, metadonă.

* Substraturile CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust includ: paclitaxel, pioglitazonă, repaglinidă.

* Substraturile CYP2C9 cu un indice terapeutic îngust includ: fenitoină, warfarină.

* Substraturile CYP2C19 includ: omeprazol.

Itraconazolul sau ketoconazolul nu trebuie utilizate concomitent cu Tibsovo din cauza pierderii preconizate a eficacității antifungice.

Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră timp de cel puţin 1 lună după ultima doză (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Uridin difosfat glucuronoziltransferaze (UGT-uri)

Ivosidenibul are potențialul de a induce UGT-urile și, prin urmare, poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, lamotrigină, raltegravir). În timpul tratamentului cu

Tibsovo trebuie luate în considerare alternative adecvate care nu sunt substraturi UGT. Pacienții trebuie monitorizați pentru pierdere a eficacității substratului UGT dacă utilizarea unor astfel de medicamente nu poate fi evitată (vezi pct. 5.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu

Tibsovo și trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.

Ivosidenibul poate scădea concentraţiile sistemice ale contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive alternative, cum ar fi contraceptivele tip barieră (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu există date adecvate privind utilizarea ivosidenibului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tibsovo nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul potențial pentru făt dacă este utilizat în timpul sarcinii sau dacă o pacientă (sau partenera unui pacient de sex masculin tratat) rămâne gravidă în timpul tratamentului sau în perioada de o lună de la ultima doză.

Nu se cunoaște dacă ivosidenibul și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua excreția ivosidenibului și a metaboliților acestuia în lapte.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Tibsovo și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.

Nu există date la om privind efectul ivosidenibului asupra fertilităţii. Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale pentru a evalua efectul ivosidenibului. Reacții adverse asupra organelor de reproducere au fost observate într-un studiu de toxicitate cu doze repetate de 28 de zile (vezi pct. 5.3).

Relevanța clinică a acestor efecte este necunoscută.

Ivosidenibul are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienţi care iau ivosidenib au fost raportate fatigabilitate şi ameţeli (vezi pct. 4.8) care trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Leucemie acută mieloidă nou diagnosticată, în asociere cu azacitidină

Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsăturile (40%), neutropenia (31%), trombocitopenia (28%), intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă (21%), insomnia (19%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost sindromul de diferențiere (8%) și trombocitopenia (3%).

La pacienții tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină, frecvența întreruperii tratamentului cu ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 6%. Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (1%), insomnia (1%), neutropenia (1%) și trombocitopenia (1%).

Frecvența întreruperii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 35%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea dozei au fost neutropenia (24%), prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (7%), trombocitopenia (7%), leucopenia (4%) și sindromul de diferențiere (3%).

Frecvența reducerii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 19%. Reacțiile adverse care au condus la reducerea dozei au fost prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (10%), neutropenia (8%) și trombocitopenia (1%).

Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe Studiul AG120-C-009, care a inclus 72 pacienți cu LAM nou diagnosticată, randomizați și tratați cu ivosidenib (500 mg pe zi) în asociere cu azacitidină. Durata medie a tratamentului cu Tibsovo a fost de 8 luni (interval de la 0,1 la 40,0 luni). Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de orice cauză, unde o proporție a evenimentelor pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât ivosidenibul, cum sunt boala, alte medicamente sau cauze fără legătură.

Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Reacții adverse la medicament raportate la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină în studiul clinic AG120-C-009 (N=72)

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacții adverse sisteme şi organe

Tulburări Foarte frecvente Sindrom de diferențiere, leucocitoză, hematologice și trombocitopenie, neutropenie limfatice Frecvente Leucopenie

Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee, amețeli nervos Frecvente Neuropatie periferică

Tulburări Foarte frecvente Vărsături1 gastro-intestinale Frecvente Durere orofaringiană

Tulburări Foarte frecvente Dureri ale extremităților, artralgii, dureri ale musculo-scheletice şi ale spatelui ţesutului conjunctiv

Investigații diagnostice Foarte frecvente Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă 1 Termenul grupat include vărsături și eructație.

Colangiocarcinom local avansat sau metastatic, tratat anterior

Cele mai frecvente reacții adverse au fost oboseala (43%), greața (42%), durerile abdominale (35%), diareea (35%), scăderea apetitului (24%), ascita (23%), vărsăturile (23%), anemia (19%) și erupțiile cutanate (15%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost ascita (2%), hiperbilirubinemia (2%) și icterul colestatic (2%).

La pacienţii trataţi cu ivosidenib, frecvenţa întreruperii tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 2%. Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost ascita (1%) și hiperbilirubinemia (1%).

Frecvența întreruperii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 16%. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea dozei au fost hiperbilirubinemia (3%), creșterea alanin-aminotransferazei (3%), creșterea aspartat-aminotransferazei (3%), ascita (2%) și fatigabilitatea (2%).

Frecvența reducerii dozei de ivosidenib din cauza reacțiilor adverse a fost de 4%. Reacțiile adverse care au condus la reducerea dozei au fost intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă (3%) și neuropatia periferică (1%).

Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe Studiul AG120-C-005, care a inclus 123 pacienți cu colangiocarcinom tratat anterior, avansat local sau metastatic, randomizați și tratați cu 500 mg ivosidenib o dată pe zi. Durata mediană a tratamentului cu Tibsovo a fost de 2,8 luni (interval 0,1 până la 45,1 luni; medie (deviație standard [DS]) 6,7 (8,2) luni).

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de orice cauză, unde o proporție a evenimentelor pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât ivosidenibul, cum sunt boala, alte medicamente sau cauze fără legătură.

Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: Reacții adverse la medicament raportate la pacienții cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic tratați cu ivosidenib în studiul clinic AG120-C-005 (N=123)

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacții adverse sisteme şi organe

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Anemie limfatice

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Scădere a apetitului nutriție

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Neuropatie periferică, cefalee nervos

Tulburări Foarte frecvente Ascită, diaree, vărsături, greață, dureri gastro-intestinale abdominale

Tulburări hepatobiliare Frecvente Icter colestatic, hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Erupții cutanate1 ţesutului subcutanat

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Fatigabilitate nivelul locului de administrare Frecvente Căderi

Investigații diagnostice Foarte frecvente Creșteri ale aspartat-aminotransferazei, creșteri ale valorilor service ale bilirubinei

Frecvente Prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă, creșteri ale alanin-aminotransferazei, scăderi ale numărului de leucocite, scăderi ale numărului de trombocite 1 Termenul grupat include erupții cutanate, erupții maculo-papulare, eritem, erupții maculare, dermatită exfoliativă generalizată, erupție la medicament și hipersensibilitate la medicament.

Sindrom de diferențiere la pacienții cu leucemie acută mieloidă (vezi pct. 4.2 și 4.4)

În studiul AG120-C-009, 14% dintre cei 72 pacienți cu LAM nou diagnosticată tratați cu Tibsovo în asociere cu azacitidină au prezentat sindrom de diferențiere. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu ivosidenib din cauza sindromului de diferențiere, iar întreruperea dozei (3%) pentru a gestiona semnele/simptomele a fost necesară la o minoritate de pacienți. Dintre cei 10 pacienți care au prezentat sindrom de diferențiere, toți și-au revenit după tratament sau după întreruperea dozei de Tibsovo.

Timpul median până la debutul sindromului de diferențiere a fost de 20 zile. Sindromul de diferențiere a apărut cel mai devreme la 3 zile și până la 46 zile de la inițierea tratamentului în timpul terapiei asociate.

Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5)

În studiul AG120-C-009, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă a fost raportată la 21% dintre cei 72 pacienți cu LAM nou diagnosticată tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină; 11% au experimentat reacții de Gradul 3 sau mai mare. Pe baza analizei ECG-urilor, 15% dintre pacienții tratați cu ivosidenib în asociere cu azacitidină, care au avut cel puțin o evaluare ECG suplimentară față de cea inițială, au prezentat un interval QTc ˃ 500 ms, 24% au avut o creștere a intervalului QTc ˃ 60 ms față de valoarea inițială. Un procent (1%) dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu ivosidenib din cauza prelungirii intervalului QT pe electrocardiogramă, iar întreruperea și reducerea dozei au fost necesare la 7% și, respectiv, 10% dintre pacienți. Timpul median până la debutul prelungirii intervalului QT la pacienții tratați cu ivosidenib a fost de 29 zile. Intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă a apărut cel mai devreme în prima zi și până la 18 luni de la inițierea tratamentului.

În studiul AG120-C-005, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă a fost raportată la 10% dintre cei 123 pacienţi cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic trataţi cu ivosidenib în monoterapie; 2% au prezentat reacții de Gradul 3 sau mai mare. Pe baza analizei ECG-urilor, 2% dintre pacienți au avut o prelungire a intervalului QTc ˃ 500 ms, iar 5% au prezentat o prelungire a intervalului QTc ˃ 60 ms față de valoarea inițială. Reducerea dozei pentru gestionarea semnelor/simptomelor a fost necesară la 3% dintre pacienți. Timpul median până la apariția prelungirii intervalului QT la pacienții tratați cu ivosidenib în monoterapie a fost de 28 zile. Intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă a apărut cel mai devreme în prima zi și până la 23 luni de la inițierea tratamentului.

Siguranța și eficacitatea ivosidenibului nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C). O tendință către o incidență mai mare a reacțiilor adverse a fost observată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.*.

În caz de supradozaj, toxicitatea se poate manifesta ca o exacerbare a reacţiilor adverse asociate cu ivosidenib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați atent și trebuie să li se acorde îngrijiri de susținere adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ivosidenib.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; alte medicamente antineoplazice, codul ATC:

L01XX62

Ivosidenib este un inhibitor al enzimei mutante IDH1. Enzima mutantă IDH1 transformă alfa-ketoglutaratul (α-KG) în 2-hidroxiglutarat (2-HG), care blochează diferențierea celulară și promovează tumorigeneza atât în afecțiunile maligne hematologice, cât și non-hematologice. Mecanismul de acțiune al ivosidenibului, dincolo de capacitatea sa de a reduce 2-HG și de a restabili diferențierea celulară, nu este pe deplin înțeles în toate indicațiile.

Dozele multiple de ivosidenib 500 mg pe zi au scăzut concentrațiile plasmatice de 2-HG la pacienții cu afecțiuni hematologice maligne și colangiocarcinom cu mutație IDH1 la niveluri apropiate de cele observate la subiecții sănătoși. În măduva osoasă a pacienților cu afecțiuni hematologice maligne și în biopsia tumorală a pacienților cu colangiocarcinom, reducerea medie (% coeficient de variație [%CV]) a concentrațiilor de 2-HG a fost de 93,1% (11,1%) și, respectiv, 82,2% (32,4%).

Folosind un model QTc-concentrație de ivosidenib, o prelungire a intervalului QTc dependentă de concentrație de aproximativ 17,2 ms (IÎ 90%: 14,7, 19,7) a fost prezisă la Cmax la starea de echilibru pe baza unei analize a 173 pacienți cu LAM care au primit 500 mg ivosidenib o dată pe zi. O prelungire a intervalului QTc dependentă de concentrație de aproximativ 17,2 ms (IÎ 90%: 14,3, 20,2) a fost observată la Cmax la starea de echilibru după o doză zilnică de 500 mg pe baza unei analize a 101 pacienți cu colangiocarcinom cărora li s-a administrat ivosidenib 500 mg zilnic (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Leucemie acută mieloidă nou diagnosticată, în asociere cu azacitidină

Eficacitatea și siguranța Tibsovo au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo (AG120-C-009) la 146 pacienți adulți cu LAM netratată anterior, cu o mutație IDH1, care nu erau eligibili pentru chimioterapie de inducție intensivă, pe baza a cel puțin unul dintre următoarele criterii: vârsta de 75 ani sau mai mare, status de performanță al Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, boală cardiacă sau pulmonară severă, insuficiență hepatică cu bilirubină > 1,5 ori limita superioară a normalului, clearance-ul creatininei < 45 ml/minut sau alte comorbidități. Analiza mutației genice pentru confirmarea centrală a mutației IDH1 din măduva osoasă și/sau din sângele periferic a fost efectuată pentru toți subiecții folosind testul Abbott

RealTime™ IDH1. Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie Tibsovo 500 mg, fie placebo administrat oral o dată pe zi, în asociere cu azacitidină 75 mg/m2/zi administrată subcutanat sau intravenos, timp de 1 săptămână la fiecare 4 săptămâni, până la sfârșitul studiului, progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Vârsta medie a pacienţilor trataţi cu Tibsovo a fost 76 ani (interval: 58 până la 84); 58% erau bărbați; 21% asiatici, 17% erau albi, 61% nu au fost raportate; și au avut un status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (19%), 1 (44%) sau 2 (36%). Șaptezeci și cinci la sută dintre pacienți au avut LAM de novo. În general, pacienții prezentau un risc citogenetic bun (4%), intermediar (67%) sau slab/altul (26%), așa cum a fost evaluat de investigatori pe baza ghidurilor de practică clinică în oncologie ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017).

Eficacitatea s-a bazat pe obiectivul final de eficacitate principal al supraviețuirii fără evenimente (SFE), măsurată de la data randomizării până la eșecul tratamentului, recidiva din remisiune sau decesul din orice cauză. Eșecul tratamentului a fost definit ca eșecul de a obține remisiunea completă (RC) până în săptămâna 24. Supraviețuirea globală (SG), rata RC, RC + RC cu rata de recuperare hematologică parțială (RC + RCh) și rata de răspuns obiectiv (RRO) au fost obiectivele secundare cheie ale eficacității.

Tabelul 4 - Rezultate de eficacitate la pacienții cu LAM nou diagnosticată, în asociere cu azacitidină

Criteriu final Ivosidenib Placebo + (500 mg pe zi) + azacitidină azacitidină

N=72 N=74

Supraviețuire fără evenimente, evenimente (%) 46 (63,9) 62 (83,8)

Eșecul tratamentului 42 (58,3) 59 (79,7)

Recidivă 3 (4,2) 2 (2,7)

Deces 1 (1,4) 1 (1,4) Rata de risc1 (IÎ 95%) 0,33 (0,16, 0,69)

SG evenimente (%) 28 (38,9) 46 (62,2) SG mediană, luni (IÎ 95%) 24,0 (11,3, 34,1) 7,9 (4,1, 11,3)

Rata de risc1 (IÎ 95%) 0,44 (0,27, 0,73)

RC, n (%) 34 (47,2) 11 (14,9) IÎ2 95% (35,3, 59,3) (7,7, 25,0) Riscul relativ3 (IÎ 95%) 4,76 (2,15, 10,50)

Rata RC + RCh, n (%) 38 (52,8) 13 (17,6) IÎ2 95% (40,7, 64,7) (9,7, 28,2) Riscul relativ3 (IÎ 95%) 5,01 (2,32, 10,81)

Rata RC + RCi, n (%) 39 (54,2) 12 (16,2) IÎ2 95% (42,0, 66,0) (8,7, 26,6) Riscul relativ3 (IÎ 95%) 5,90 (2,69, 12,97)

IÎ: interval de încredere; RC = remisiune completă; RCh = remisiune completă cu recuperare hematologică parțială; RCi = remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă; SG = Supraviețuire globală; RP =

Răspuns parțial.

1 Rata de risc este estimată utilizând un model de riscuri proporționale Cox stratificat conform factorilor de stratificare a randomizării (starea LAM și regiunea geografică) cu placebo + azacitidină (PBO+AZA) ca numitor 2 IÎ procentual se calculează prin metoda Clopper și Pearson (Testul exact Binomial). 3 Estimarea Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pentru riscul relativ este calculată cu PBO+AZA ca numitor.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea globală (SG) z+tidonc02GAP-b1revOla: ks i R t1.0 d Cnesro Cenzurat

GA AdbIC5,1lnc3+iP%ame o9z(t.4)=7G-120+azacitidină, mediana (IÎ 95%) =24.0 (11.3,34.1) Placebo+azacitidină, mediana (IÎ 95%)=7.9 ((4.1,11.3) 0.80.60.40.20.0 Număr de pacienți cu risc:

AG-120+azacitidină 72 58 53 42 38 33 29 24 29 15 13 7 4 4 2 2 1

Placebo+azacitidină 74 53 38 29 23 25 11 9 9 6 5 4 3 3 00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Supraviețuire globală (luni)

AG120=ivosidenib

O analiză actualizată a SG, efectuată la 64,2% (N = 95) dintre evenimente, a confirmat beneficiul asupra supraviețuirii globale al Tibsovo în asociere cu azacitidină, comparativ cu placebo în asociere cu azacitidină, cu o SG mediană de 29,3 luni față de 7,9 luni (RR = 0,42; IÎ 95%: 0,27 până la 0,65).

Colangiocarcinom local avansat sau metastatic, tratat anterior

Eficacitatea Tibsovo a fost evaluată într-un studiu clinic de fază 3 randomizat (2:1), multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul AG120-C-005) la 185 pacienți adulți cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic cu mutație IDH1 R132, a căror boală a progresat după cel puțin 1 dar nu mai mult de 2 regimuri de tratament anterioare, incluzând cel puțin un regim care conține gemcitabină sau 5-FU și o supraviețuire așteptată ≥ 3 luni.

Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie Tibsovo 500 mg administrat oral o dată pe zi, fie placebo corespondent, până la progresia bolii sau la dezvoltarea unei toxicități inacceptabile.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de terapii anterioare (1 sau 2). Pacienților eligibili care au fost randomizați să primească placebo li s-a permis să treacă în celălalt grup pentru a primi Tibsovo, după progresia bolii documentată radiografic, așa cum a fost evaluată de Investigator.

Analiza mutației genetice pentru confirmarea centrală a mutației IDH1 din biopsia țesutului tumoral a fost efectuată la toți subiecții folosind Testul Țintă OncomineTM Dx.

Vârsta medie a fost de 62 ani (interval: 33 până la 83). Majoritatea pacienților au fost femei (63%), 57% au fost albi și 37% au avut un status de performanță ECOG de 0 (37%) sau 1 (62%). Toți pacienții au primit cel puțin o linie anterioară de terapie sistemică și 47% au primit două linii anterioare. Majoritatea pacienților aveau colangiocarcinom intrahepatic (91%) la diagnostic și 92% aveau boală metastatică. În ambele brațe, 70% dintre pacienți au avut o mutație R132C, 15% au avut o mutație R132L, 12% au avut o mutație R132G, 1,6% au avut o mutație R132S și 1,1% au avut o mutație R132H.

Probabilitatea de supraviețuire globală

Măsura principală a rezultatului eficacității a fost supraviețuirea în absența progresiei bolii (Progression Free Survival - PFS) determinată de Centrul Independent de Radiologie (IRC -

Independent Radiology Center), în conformitate cu Criteriile de Evaluare a Răspunsului în

Tumorile Solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) v1.1, care a fost definită ca timp de la randomizare până la progresia bolii sau deces din orice cauză.

Supraviețuirea globală (SG) a fost un criteriu final secundar de eficacitate. După cum a fost permis prin protocol, o proporție mare (70,5%) dintre pacienții din brațul placebo au fost eligibili să fie transferați pentru a primi Tibsovo în urma progresiei bolii documentată radiografic, așa cum a fost evaluat de Investigator.

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 5.

Tabelul 5 - Rezultate de eficacitate la pacienții cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic

Criteriu final Ivosidenib Placebo (500 mg pe zi)

Supraviețuire în absența progresiei bolii N=124 N=61 (PFS) evaluată de IRC Evenimente, n (%) 76 (61) 50 (82) Progresia bolii 64 (52) 44 (72) Deces 12 (10) 6 (10) PFS mediană, luni (IÎ 95%) 2,7 (1,6, 4,2) 1,4 (1,4, 1,6) Rata de risc (IÎ 95%),37 (0,25, 0,54) Valoarea p 2 <0,0001

Rata PFS (%)3 6 luni 32,0 FE 12 luni 21,9 FE Ivosidenib Placebo (500 mg pe zi)

Supraviețuire globală (SG)4 N=126 N=61 Decese, n (%) 100 (79) 50 (82) SG mediană (luni) (IÎ 95%) 10,3 (7,8, 12,4) 7,5 (4,8, 11,1) Rata de risc (IÎ 95%),79 (0,56, 1,12)

Valoarea p 2 0,093

IRC: Independent Radiology Center; IÎ: Interval de încredere; FE = fără estimare; 1 Rata de risc este calculată din modelul de regresie Cox stratificat. Factorul de stratificare este numărul de linii anterioare de terapii la randomizare. 2 Valoarea p este calculată din testul log-rank stratificat unilateral, fără ajustarea pentru încrucișare. Factorul de stratificare este numărul de linii anterioare de terapii la randomizare. 3 Bazat pe estimarea Kaplan-Meier. Niciun pacient randomizat la placebo nu a atins PFS de 6 luni sau mai mult. 4 Rezultatele SG se bazează pe analiza finală a SG (bazată pe 150 de decese; data limită de colectare a datelor: 30 Mai 2020) care a avut loc la 16 luni după analiza finală a PFS (data limită de colectare a datelor: 31 Ianuarie 2019).

Figura 2: Curbele Kaplan Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii (PFS) evaluată de IRC b:i ks iivl auSr(M)nthos1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20b Durata supraviețuirii (luni) r Număr de pacienți cu risc:

Placebo 61 46 11 6 4 1vnIsiodei Ivosidenib 124 105 54 40 36 28 22 16 14 10 9 6 5 4 3 3 2 + Ivosidenib + PPlalacceebboo

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea globală

Mthsn(o ilarvuS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36bPalsIevoc Durata supraviețuirii (luni)

Număr de pacienți cu risc:

Placebo 61 50 43 35 29 27 28 17 12 8 4 4 2 1

Ivosidenib 126 113 97 85 72 62 53 48 42 32 25 18 14 10 7 6 5 2+ Ivosidenib + Placebo

Probabilitatea de supraviețuire în absența progresiei bolii tyilboS FrPabpvivalSru

Probabilitatea de supraviețuire

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tibsovo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tuturor afecțiunilor incluse în categoria neoplasmelor maligne (cu excepția tumorilor sistemului nervos central, a neoplasmelor hematopoietice și a țesutului limfoid) și în tratamentul neoplasmelor maligne ale sistemului nervos central.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tibsovo la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul leucemiei mieloide acute (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Un total de 10 studii clinice au contribuit la caracterizarea farmacologiei clinice a ivosidenibului. Au fost efectuate cinci studii la subiecți sănătoși și 3 studii au fost efectuate la pacienți cu afecțiuni maligne avansate, inclusiv 2 studii la pacienți cu colangiocarcinom. Au fost efectuate două studii la pacienți cu LAM nou diagnosticată, cărora li s-a administrat ivosidenib în asociere cu azacitidină.

Criteriile finale farmacocinetice au fost evaluate în plasmă și urină. Criteriile finale farmacodinamice au fost evaluate în plasmă, urină, biopsie tumorală și măduvă osoasă (numai pentru studiile la pacienți cu afecțiuni maligne avansate).

Farmacocinetica la starea de echilibru a ivosidenibului 500 mg a fost comparabilă între pacienții cu

LAM nou diagnosticată și cu colangiocarcinom.

După administrarea unei doze orale unice de 500 mg, timpul mediu până la Cmax (Tmax) a fost de aproximativ 2 ore la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină și la pacienții cu colangiocarcinom.

La pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib (doză zilnică de 500 mg) și azacitidină, Cmax medie la starea de echilibru a fost de 6145 ng/ml (coeficient de variație CV%: 34) și

ASC medie la starea de echilibru a fost de 106326 ng·hr /ml (coeficient de variație CV%: 41).

La pacienții cu colangiocarcinom, Cmax medie a fost de 4,060 ng/ml (coeficient de variație CV%: 45) după o doză unică de 500 mg și 4799 ng/ml (coeficient de variație CV%: 33) la starea de echilbru pentru doza de 500 mg pe zi. ASC a fost de 86382 ng·hr/ml (coeficient de variație CV%: 34).

Ratele de acumulare au fost de aproximativ 1,6 pentru ASC și 1,2 pentru Cmax la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină și de aproximativ 1,5 pentru ASC și 1,2 pentru Cmax la pacienții cu colangiocarcinom, peste o lună, când ivosidenib a fost administrat în doza de 500 mg pe zi. Valorile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în decurs de 14 zile de la administrarea unei doze zilnice.

Creșteri semnificative ale Cmax de ivosidenib (cu aproximativ 98%; IÎ 90%: 79, 119) și ASCinf (cu aproximativ 25%) au fost observate după administrarea unei doze unice cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 de calorii, 56% până la 60% grăsime) la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2).

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, volumul mediu aparent de distribuție pentru ivosidenib la starea de echilibru (Vc/F) este de 3,20 l/kg (CV%: 47,8) la pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină și 2,97 l/kg (CV%: 25,9) la pacienții cu colangiocarcinom tratați cu ivosidenib în monoterapie.

Ivosidenibul a fost componenta predominantă (> 92%) a radioactivității totale în plasma de la subiecții sănătoși. Este metabolizat în principal prin căile oxidative mediate în mare măsură de CYP3A4, cu contribuții minore ale căilor metabolice de N-dealchilare și hidrolitice.

Ivosidenibul induce CYP3A4 (inclusiv metabolismul propriu), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și poate induce CYP2C19 și UGT-urile. Prin urmare, poate scădea expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.6).

Ivosidenibul inhibă P-gp in vitro și are potențialul de a induce P-gp. Prin urmare, poate modifica expunerea sistemică la substanțele active care sunt transportate predominant de P-gp (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Studiile in vitro sugerează că ivosidenibul are potențialul de a inhiba OAT3, OATP1B1 și OATP1B3 la concentrații relevante clinic și, prin urmare, poate crește expunerea sistemică la substraturile OAT3,

OATP1B1 sau OATP1B3 (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu LAM nou diagnosticată tratați cu asocierea de ivosidenib și azacitidină, clearance-ul mediu aparent al ivosidenibului la starea de echilibru a fost de 4,6 l/oră (35%), cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 98 ore (42%).

La pacienții cu colangiocarcinom, clearance-ul mediu aparent al ivosidenibului la starea de echilibru a fost de 6,1 l/oră (31%), cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 129 ore (102%).

La subiecții sănătoși, 77% dintr-o singură doză orală de ivosidenib a fost găsită în fecale, din care 67% a fost recuperată nemodificată. Aproximativ 17% dintr-o singură doză orală a fost găsită în urină, din care 10% a fost recuperată nemodificată.

ASC și Cmax ale ivosidenibului au crescut într-o manieră mai puțin proporțională cu doza, de la 200 mg la 1200 mg o dată pe zi (de 0,4 până la 2,4 ori doza recomandată).

Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului la pacienții în vârstă de până la 84 ani. Farmacocinetica ivosidenibului la pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare este necunoscută (vezi pct. 4.2).

Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m2). Farmacocinetica ivosidenibului la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) sau insuficiență renală care necesită dializă este necunoscută (vezi pct. 4.2).

Utilizând clasificarea INC, nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Farmacocinetica ivosidenibului la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă este necunoscută la pacienții cu LAM nou diagnosticată și cu colangiocarcinom (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date FC la pacienții cu insuficiență hepatică stratificată după clasificarea Child-Pugh.

Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ivosidenibului pe baza sexului, rasei, greutății corporale sau statusului de performanță ECOG.

Potențialul ivosidenibului pentru prelungirea intervalului QT a fost evidențiat în studii preclinice in vitro și in vivo la niveluri plasmatice relevante clinic.

În studiile pe animale la expuneri relevante clinic, ivosidenibul a indus anomalii hematologice (hipocelularitatea măduvei osoase, epuizare limfoidă, scăderea masei eritrocitare împreună cu hematopoieza extramedulară în splină), toxicitate gastrointestinală, constatări tiroidiene (hipertrofie/hiperplazie a celulelor foliculare la șobolani), toxicitate hepatică (transaminaze crescute, greutate crescută, hipertrofie și necroză hepatocelulară la șobolani și hipertrofie hepatocelulară asociată cu greutatea crescută a ficatului la maimuțe) și constatări renale (vacuolare și necroză tubulară la șobolani). Efectele toxice observate asupra sistemului hematologic, sistemului gastrointestinal și rinichilor au fost reversibile, în timp ce toxicitatea asupra ficatului, splinei și tiroidei a fost încă observată la sfârșitul perioadei de recuperare.

Ivosidenibul nu a fost mutagen sau clastogen în testele convenționale de genotoxicitate in vitro și in vivo. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu ivosidenib.

Nu au fost efectuate studii de evaluare a fertilității cu ivosidenib. În studiul de toxicitate cu doze repetate de 28 de zile la șobolani, atrofia uterină a fost observată la femele la doze netolerate de aproximativ 1,7 ori mai mari decât expunerea clinică (pe baza ASC) și a fost reversibilă după o perioadă de recuperare de 14 zile. Degenerarea testiculară a fost observată la masculi la doze netolerate de aproximativ 1,2 ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC) la animale eutanasiate prematur.

În studiile de dezvoltare embriofetală la șobolani s-au observat greutăți corporale fetale mai mici și osificarea scheletică întârziată în absența toxicității materne. La iepure s-au observat toxicitate maternă, avorturi spontane, scăderea greutății corporale fetale, creșterea pierderii după implantare, osificarea întârziată a scheletului și variația dezvoltării viscerale (splină mică). Studiile la animale indică faptul că ivosidenibul traversează placenta și se găsește în plasma fetală. La șobolan și iepure, nivelurile fără efecte adverse pentru dezvoltarea embriofetală au fost de 0,4 ori, respectiv de 1,4 ori mai mari decât expunerea clinică (pe baza ASC).

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Acetat succinat de hipromeloză

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Lauril sulfat de sodiu (E487)

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetină

Indigo carmin lac de aluminiu (E132)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. Păstrați flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu închidere securizată pentru copii din polipropilenă (PP) și căptușeală de etanșare termică prin inducție din polietilenă (PE). Fiecare flacon conține 60 comprimate filmate și un desicant cu silicagel într-un recipient din PEÎD.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex

Franța

EU/1/23/1728/001

Data primei autorizări: 04 mai 2023

Informații detaliate despre acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.