TEYSUNO 20mg / 5.8mg / 15.8mg kapseln merkblatt medikamente

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Tegafur, 5,8 mg Gimeracil und 15,8 mg Oteracil (als Kalium).

Jede Hartkapsel enthält 93,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Die Kapsel besteht aus einem undurchsichtigen weißen Unterteil und undurchsichtigen weißen

Oberteil mit grauem Aufdruck 'TC442'.

Teysuno ist bei Erwachsenen indiziert:

- für die Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs bei Gabe in Kombination mit Cisplatin(siehe Abschnitt 5.1).

- als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan, mit oder ohne

Bevacizumab, für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, beidenen die Behandlung mit einem anderen Fluoropyrimidin nicht fortgesetzt werden kann, weil sichin einem adjuvanten oder metastasierten Setting ein Hand-Fuß-Syndrom oder eine kardiovaskuläre

Toxizität entwickelt hat.

Teysuno darf nur durch einen qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlungvon Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln hat.

Patienten sollten Arzneimittel gegen Erbrechen und Diarrhoe verordnet bekommen.

Die Körperoberfläche (KOF) des Patienten muss neu berechnet und die Teysuno-Dosis entsprechendangepasst werden, wenn das Gewicht eines Patienten um ≥10 % von dem in der vorherigen KOF-

Berechnung verwendeten Wert abweicht und diese Ab- oder Zunahme eindeutig nicht auf eine

Wassereinlagerung zurückzuführen ist.

Fortgeschrittener Magenkrebs bei Gabe in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Standarddosis Teysuno bei Gabe in Kombination mit Cisplatin ist 25 mg/m2(angegeben als Tegafurgehalt) zweimal täglich, morgens und abends, für 21 aufeinander folgende

Tage gefolgt von einer 7-tägigen Pause (1 Behandlungszyklus). Dieser Behandlungszyklus wird alle4 Wochen wiederholt.

Die Standard- und reduzierten Dosen von Teysuno und Cisplatin sowie die Berechnungen nach

Körperoberfläche für Teysuno-Dosen, die in Kombination mit Cisplatin gegeben werden, sind in den

Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.

Die für dieses Dosierungsschema empfohlene Dosis Cisplatin beträgt 75 mg/m2 einmal alle 4 Wochenintravenös infundiert. Cisplatin sollte nach 6 Zyklen ohne Absetzen von Teysuno beendet werden.

Falls Cisplatin vor Ablauf der 6 Zyklen beendet wird, kann die Behandlung mit Teysuno alleinewieder aufgenommen werden, wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme erfüllt werden.

Patienten, die mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin behandelt werden, müssen engmaschigüberwacht werden mit regelmäßig durchgeführten Laboruntersuchungen, insbesondere Hämatologie,

Leber- und Nierenfunktion sowie Serumelektrolyte. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wennein progressiver Krankheitsverlauf oder eine untragbare Toxizität beobachtet wird.

Siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Cisplatinbezüglich einer Hyperhydratation als Vorbehandlung.

Teysuno-Dosen bei fortgeschrittenem Magenkrebs

Tabelle 1: Zulässige Standarddosis und Dosisreduzierungen für Teysuno und/oder Cisplatin beifortgeschrittenem Magenkrebs

Arzneimittel Standarddosis Dosisreduzierung 1 Dosisreduzierung 2(mg/m2) (mg/m2) (mg/m2)

Teysuno 25a → 20a → 15aund/oder

Cisplatin 75 → 60 → 45a Angegeben als Tegafurgehalt.

Dosisberechnungen für Teysuno bei fortgeschrittenem Magenkrebs

Tabelle 2: Standard- und reduzierte Dosisberechnung bei fortgeschrittenem Magenkrebs nach

Körperoberfläche (m2)

Teysuno-Dosis Jede Dosis in Tägliche Anzahl Kapseln pro Dosismg (jede Gesamtdosis in (2 Dosen/Tag)

Dosierung)a mga

Standarddosisa: 25 mg/m2 15 mg Kapsela 20 mg Kapsela(braun/weiß) (weiß)

KOF ≥ 2,30 m2 60 120 0 3

KOF = 2,10 - 2,29 m2 55 110 1 2

KOF = 1,90 - 2,09 m2 50 100 2 1

KOF = 1,70 - 1,89 m2 45 90 3 0

KOF = 1,50 - 1,69 m2 40 80 0 2

KOF = 1,30 - 1,49 m2 35 70 1 1

KOF ≤ 1,29 m2 30 60 2 0

Erste Dosisreduzierunga: auf 20 mg/m2

KOF ≥ 2,13 m2 45 90 3 0

KOF = 1,88 - 2,12 m2 40 80 0 2

KOF = 1,63 - 1,87 m2 35 70 1 1

KOF = 1,30 - 1,62 m2 30 60 2 0

KOF ≤ 1,29 m2 20 40 0 1

Zweite Dosisreduzierunga: auf 15 mg/m2

KOF ≥ 2,17 m2 35 70 1 1

KOF = 1,67 - 2,16 m2 30 60 2 0

KOF = 1,30 - 1,66 m2 20 40 0 1

KOF ≤ 1,29 m2 15 30 1 0

KOF auf zwei Dezimalstellen berechnen.a Angegeben als Tegafurgehalt.

Metastasiertes kolorektales Karzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin oder

Irinotecan, mit oder ohne Bevacizumab, wenn die Behandlung mit einem anderen

Fluoropyrimidin wegen Hand-Fuß-Syndrom (HFS) oder Kardiotoxizität nicht fortgesetzt werdenkann

Die empfohlene Dosis bei metastasiertem kolorektalem Karzinom als Monotherapie ist 30 mg/m2zweimal täglich an Tag 1 bis 14 (±7,5 mg/kg Bevacizumab an Tag 1) gefolgt von einer einwöchigen

Pause. Als Kombinationstherapie (mit Oxaliplatin oder Irinotecan) wird 25 mg/m2 zweimal täglich an

Tag 1 bis 14 gefolgt von einer einwöchigen Pause empfohlen.

Teysuno-Dosen bei metastasiertem kolorektalem Karzinom

Tabelle 3a: Zulässige Standarddosis und Dosisreduzierungen für Teysuno als Monotherapie beimetastasiertem kolorektalem Karzinom

Arzneimittel Standarddosis Dosisreduzierung 1 Dosisreduzierung 2(mg/m2) (mg/m2) (mg/m2)

Teysuno 30a → 25a → 20aa Angegeben als Tegafurgehalt.

Tabelle 3b: Zulässige Standarddosis und Dosisreduzierungen für Teysuno als Kombinationstherapiebei metastasiertem kolorektalem Karzinom

Arzneimittel Standarddosis Dosisreduzierung 1(mg/m2) (mg/m2)

Teysuno 25a → 20a,eund/oder

Oxaliplatinb,c,d 130 → 100e

Irinotecanc,d 150-225f → ga Angegeben als Tegafurgehalt.b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 incombination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology.

2011;81(2):65-72.c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastaticcolorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885.d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicityon capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospectiveobservational cohort study. Manuscript Submitted 2021.e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versusfull-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): arandomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388.f Zwar ist die beste Dosis Irinotecan nicht bekannt und in Kombination mit Teysuno wird es in einer Spannevon 150 bis 225 mg/m2 angewendet, aber die relevantesten Erfahrungen stammen von Irinotecan-Dosenzwischen 180 und 200 mg/m2.g Es kann keine Empfehlung gegeben werden, und die Dosisreduzierung hängt von der Anfangsdosis ab.

Dosisberechnung für Teysuno bei metastasiertem kolorektalem Karzinom

Tabelle 4: Standard- und reduzierte Dosisberechnung bei metastasiertem kolorektalem Karzinom nach

Körperoberfläche (m2)

Teysuno-Dosis Jede Dosis in Tägliche Anzahl Kapseln pro Dosismg (jede Gesamtdosis in (2 Dosen/Tag)

Dosierung)a mga

Standarddosisa: 30 mg/m2 15 mg Kapsela20 mg Kapsela(braun/weiß) (weiß)

KOF  2,30 m2 70 140 2 2

KOF = 2,10 - 2,29 m2 65 130 3 1

KOF = 1,90 - 2,09 m2 60 120 0 3

KOF = 1,70 - 1,89 m2 55 110 1 2

KOF = 1,50 - 1,69 m2 50 100 2 1

KOF = 1,30 - 1,49 m2 40 80 0 2

KOF ≤ 1,29 m2 35 70 1 1

Erste Dosisreduzierunga: auf 25 mg/m2#

KOF  2,30 m2 60 120 0 3

KOF = 2,10 - 2,29 m2 55 110 1 2

KOF = 1,90 - 2,09 m2 50 100 2 1

KOF = 1,70 - 1,89 m2 45 90 3 0

KOF = 1,50 - 1,69 m2 40 80 0 2

KOF = 1,30 - 1,49 m2 35 70 1 1

KOF ≤ 1,29 m2 30 60 2 0

Zweite Dosisreduzierunga: auf 20 mg/m2

KOF ≥ 2,13 m2 45 90 3 0

KOF = 1,88 - 2,12 m2 40 80 0 2

KOF = 1,63 - 1,87 m2 35 70 1 1

KOF = 1,30 - 1,62 m2 30 60 2 0

KOF ≤ 1,29 m2 20 40 0 1

KOF auf zwei Dezimalstellen berechnen.a Angegeben als Tegafurgehalt.

Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastaticcolon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288-93# 25 mg/m2 ist die Standarddosis als Kombinationstherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan

Anpassungen während der Behandlung

Toxizität aufgrund der Gabe von Teysuno sollte symptomatisch und/oder mit Unterbrechung der

Behandlung oder Dosisreduzierung behandelt werden. Patienten, die Teysuno einnehmen, sollten überdie Risiken aufgeklärt und angewiesen werden, sich beim Auftreten einer mäßigen bisschwerenToxizität sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Aufgrund von Toxizität ausgelassene Dosen werden nicht ersetzt. Dasselbe gilt, wenn der Patient nach

Einnahme einer Dosis diese wieder erbricht.

Nach Reduzieren der Teysuno-Dosis darf diese nicht wieder angehoben werden.

Kriterien für eine Teysuno-Dosisänderung

Dosisänderungen wegen Toxizität sollten entsprechend der Tabellen 1, 3, 5, 6 und 7 vorgenommenwerden. Im Fall einer Toxizität können maximal zwei aufeinanderfolgende Dosisreduzierungen je

Arzneimittel vorgenommen werden, wie in Tabelle 1 für fortgeschrittenen Magenkrebs und in

Tabelle 3 für metastasiertes kolorektales Karzinom beschrieben. Jede Dosisreduzierung führt zu einerungefähren Reduzierung von 20-25 %.

Bei fortgeschrittenem Magenkrebs siehe Tabelle 2 für genaue Angaben zur Anzahl der Teysuno-

Kapseln, die je Dosisstufe gegeben werden.

Bei metastasiertem kolorektalem Karzinom siehe Tabelle 4 für genaue Angaben zur Anzahl der

Teysuno-Kapseln, die je Dosisstufe gegeben werden. Siehe Tabelle 8 für die Mindestkriterien zu

Wiederaufnahme der Behandlung mit Teysuno.

Toxizitätsbedingte Dosisänderungen von Teysuno bei Kombination mit Cisplatin können auf zwei

Arten vorgenommen werden.

Während eines 4-wöchigen Behandlungszyklus

Teysuno sollte nur an den Tagen 1 bis 21 jedes Zyklus gegeben werden, d. h. an den Tagen 22 bis 28eines Zyklus wird die Behandlung ausgesetzt. Ausgelassene Behandlungstage während eines Zyklus,an denen das Arzneimittel wegen Toxizität nicht gegeben wurde, dürfen nicht ersetzt werden.

Eine Dosisanpassung während des Behandlungszyklus sollte für jedes Arzneimittel, von demangenommen wird, dass es ursächlich für die Toxizität verantwortlich ist, einzeln durchgeführtwerden, falls solch eine Unterscheidung gemacht werden kann. Falls angenommen wird, dass beide

Arzneimittel die Toxizität verursachen, oder es nicht möglich ist, festzustellen, welches Arzneimitteldie Toxizität verursacht, sollten beide anhand des empfohlenen Dosisreduzierungsschemas angepasstwerden.

Zu Beginn nachfolgender Behandlungszyklen

Falls entweder für Teysuno oder Cisplatin eine Behandlungsverzögerung angezeigt ist, sollten beide

Arzneimittel ausgesetzt werden, bis sie die Anforderungen für einen erneuten Beginn erfüllen, es seindenn, die Gabe eines der Arzneimittel wurde ganz abgebrochen.

Dosisänderungen für Teysuno wegen allgemeiner Nebenwirkungen mit Ausnahme vonhämatologischen oder renalen Toxizitäten

Tabelle 5: Dosisreduzierungsschema für Teysuno für allgemeine behandlungsbedingte Toxizitäten mit

Ausnahme von hämatologischen und renalen Toxizitäten

Toxizitätsgradea Dosisänderung für Teysuno innerhalb Teysuno-Dosisanpassungeines 21-tägigen Behandlungszyklus für nächste Dosis/nächsten

Zyklus

Grad 1

Alle Ereignisse Behandlung auf derselben Dosisstufe Keinebeibehalten

Grad 2b,c

Alle Ereignisse Behandlung aussetzen bis Grad 0 oder 1 Keine

Grad 3 oder höherc

Erstes Ereignis Behandlung aussetzen bis Grad 0 oder 1 Von vorheriger Stufe um eine

Dosisstufe reduzieren.

Zweites Ereignis Behandlung aussetzen bis Grad 0 oder 1 Von vorheriger Stufe um eine

Dosisstufe reduzieren.

Drittes Ereignis Behandlung abbrechen Behandlung abbrechena Gemäß den 'Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) des 'Cancer Therapy

Evaluation Program“, US National Cancer Institute, Version 3.0.b Für Grad 2 Übelkeit und/oder Erbrechen sollte die anti-emetische Therapie vor einem Aussetzen von

Teysuno optimiert werden.c Die Patienten können im Ermessen des behandelnden Arztes trotz Nebenwirkungen (unabhängig vom

Grad) die Behandlung ohne Reduzierung oder Unterbrechung fortsetzen, wenn als unwahrscheinlichangenommen werden kann, dass diese schwerwiegend oder lebensbedrohlich werden (z. B. Alopezie,

Veränderungen des sexuellen Verlangens und trockene Haut).

Dosisänderungen wegen renaler Toxizitäten

Für jeden Zyklus muss vor Behandlungsbeginn am Tag 1 die Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmtwerden.

Tabelle 6: Dosisänderung für Teysuno und Cisplatin nach Werten der Kreatinin-Clearance zu Beginneines Behandlungszyklus

Kreatinin- Dosisänderung von Teysuno zu Dosisänderung von Cisplatin zu

Clearance Beginn des Behandlungszyklus Beginn des Behandlungszyklus≥50 ml/min Keine Dosisänderung Keine Dosisänderung30 - 49 ml/min Behandlung um eine Dosisstufe Cisplatin-Behandlung mit einerreduziert beginnen. 50 %igen Dosisreduzierung zumvorherigen Zyklus beginnen.

<30 ml/mina Behandlung aussetzen, bis Behandlung mit Cisplatin aussetzen,

Wiederaufnahmekriterium bis Wiederaufnahmekriterium(≥30 ml/min) erfüllt ist, dann (≥30 ml/min) erfüllt ist, dann

Behandlung um eine Dosisstufe Behandlung mit einerreduziert beginnen. 50 %igen Dosisreduzierung zumvorherigen Zyklus beginnen.a Eine Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird nicht empfohlen, es seidenn, die Vorteile einer Behandlung mit Teysuno überwiegen die Risiken deutlich. Siehe Dosisänderungenfür bestimmte Populationen/Nierenfunktionsstörungen.

Dosisänderungen wegen hämatologischer Toxizitäten

Tabelle 7: Hämatologische Toxizitäten, aufgrund derer die Behandlung mit Teysuno ausgesetztwerden sollte.

Einheiten Neutrophile Thrombozyten Hämoglobin Teysuno-Dosisänderung

Behandlung aussetzen, bis

IE <0,5 x 109/l <25 x 109/l 4,0 mmol/l Wiederaufnahmekriterium(siehe Tabelle 8) erfüllt ist,dann Dosierung um eine

Dosisstufe reduziert wiederaufnehmen.

Wiederaufnahmekriterien für Teysuno-Behandlung

Tabelle 8: Mindestkriterien, um nach Aussetzen aufgrund von Toxizität die Behandlung mit Teysunowieder aufzunehmen.

Nicht hämatologisch Hämatologisch

Baseline oder Grad 1 Thrombozytenwert ≥100 x 109/l

Errechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/mina Neutrophile ≥1,5 x 109/l

Hämoglobin ≥6,2 mmol/l

Zu Beginn eines jeden Zyklus muss vor der Behandlung mit Teysuno am Tag 1 die CrCl errechnetwerden.a Eine Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird nicht empfohlen, es seidenn, die Vorteile einer Behandlung mit Teysuno überwiegen die Risiken deutlich. Siehe Dosisänderungenfür bestimmte Populationen/Nierenfunktionsstörungen.

Dosisänderungen für bestimmte Populationen

* Leichte Nierenfunktionsstörung (CrCl 51 - 80 ml/min)

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird eine Anpassung der Standarddosis nichtempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

* Mäßige Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 - 50 ml/min)

Die empfohlene Standarddosis bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung beträgt20 mg/m2, zweimal täglich (angegeben als Tegafurgehalt) (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

* Schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl unter 30 ml/min)

Obwohl bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei einer Dosis von einmal täglich20 mg/m2 im Vergleich zu zweimal täglich 30 mg/m2 bei Patienten mit normaler Nierenfunktion(siehe Abschnitt 5.2) eine vergleichbare tägliche 5-FU-Exposition zu erwarten wäre, wird die

Verabreichung von Teysuno nicht empfohlen, da möglicherweise eine höhere Inzidenz von

Nebenwirkungen auf das blutbildende und das lymphatische System besteht, es sei denn, die

Vorteile einer Behandlung überwiegen die Risiken deutlich (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zur Verabreichung von Teysuno an Patienten mit terminaler dialysepflichtiger

Niereninsuffizienz liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 4.3).

Für beide Indikationen wird bei Patienten >70 Jahre eine Anpassung der Standarddosis nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Für ältere, anfälligere Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die die Behandlung miteinem anderen Fluoropyrimidin aufgrund von Hand-Fuß-Syndrom oder Kardiotoxizität nichtfortsetzen konnten, beträgt die empfohlene Dosis 20 mg/m2 (angegeben als Tegafurgehalt) zweimaltäglich, morgens und abends, an 14 aufeinanderfolgenden Tagen gefolgt von einer 7-tägigen Pause in

Kombination mit einer reduzierten Oxaliplatin-Dosis (100 mg/m2 an Tag 1 eines 3-Wochen-Zyklus).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird für beide Indikationen eine Anpassung der

Standarddosis nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ethnizität

Bei Patienten asiatischer Abstammung wird für beide Indikationen eine Anpassung der Standarddosisnicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teysuno bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurdenicht untersucht. Es liegen keine Daten vor. Daher sollte Teysuno bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren nicht angewendet werden.

Die Kapseln sollten mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit mit Wassereingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

* Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Tegafur, Gimeracil und Oteracil) oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Schwere und unerwartete Nebenwirkungen gegen Fluoropyrimidin-Therapie in der

Vorgeschichte.

* Bekannter vollständiger Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe

Abschnitt 4.4).

* Schwangerschaft und Stillzeit.

* Schwere Knochenmarksuppression (schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,siehe Abschnitte 4.2, Tabelle 5).

* Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz.

* Gleichzeitige Gabe von Teysuno mit anderen Fluoropyrimidinen.

* Aktuelle oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5 für

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).

* Zu Gegenanzeigen für Cisplatin, Oxaliplatin, Irinotecan und Bevacizumab siehe die jeweilige

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Zu den dosisreduzierenden Toxizitäten gehören Diarrhoe und Dehydratation. Die meisten

Nebenwirkungen sind reversibel und können durch symptomatische Therapie, Dosisunterbrechungenund Dosisreduzierungen bewältigt werden.

Knochenmarksuppression

Therapiebedingte Knochenmarksuppression (einschließlich Neutropenie, Leukopenie,

Thrombozytopenie, Anämie und Panzytopenie) wurde von Patienten berichtet, die mit Teysuno in

Kombination mit Cisplatin behandelt wurden. Patienten mit niedrigen Leukozytenwerten solltensorgfältig auf Infektionen und andere mögliche Komplikationen der Neutropenie überwacht und wiemedizinisch indiziert (z. B. mit Antibiotika, Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor [G-CSF])behandelt werden. Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten sind einem erhöhten Blutungsrisikoausgesetzt und sollten sorgfältig überwacht werden. Die Dosis sollte, wie in Abschnitt 4.2 empfohlen,geändert werden.

Die Verabreichung von Teysuno an Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV), an HBc-Antigen-negative-und HBc-Antikörper-positive Patienten oder an HBs-Antigen-negative- und HBs-Antikörper-positive

Patienten kann zu einer Reaktivierung der Hepatitis B führen.

Vor Beginn der Behandlung mit Teysuno müssen die Patienten auf eine HBV-Infektion untersuchtwerden. Ein Spezialist für Lebererkrankungen mit Erfahrung in der Hepatitis-B-Behandlung solltezurate gezogen werden, wenn die Therapie bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie(einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird und wenn während der Behandlungbei einem Patienten das Testergebnis auf HBV-Infektion positiv ausfällt. HBV-Träger, die mit

Teysuno behandelt werden sollen, müssen während der Behandlung engmaschig auf Zeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Außerdem wird eine Nachbeobachtungdurch Leberfunktionstests oder Virusmarker empfohlen.

Diarrhoe

Patienten mit Diarrhoe sollten sorgfältig überwacht werden sowie bei Anzeichen von Dehydratationeine Flüssigkeits- und Elektrolytersatztherapie erhalten. Die prophylaktische Behandlung der Diarrhoesollte nach Indikation erfolgen. Eine Standardtherapie gegen Diarrhoe (z. B. Loperamid) sowieintravenöse Gaben von Flüssigkeit und Elektrolyten sollten frühzeitig bei Auftreten eingeleitet werden.

Bei Diarrhoe Grad 2 und höher sollte ein Aussetzen/Ändern der Dosis erfolgen, wenn die Symptometrotz adäquater Behandlung andauern.

Dehydratation

Dehydratation und alle damit verbundenen Störungen des Elektrolythaushalts müssen verhindert bzw.

bei Eintritt ausgeglichen werden. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe,

Stomatitis und gastrointestinaler Obstruktion sollten engmaschig auf Anzeichen einer Dehydratationüberwacht werden. Sie muss offensiv mit Rehydratation und weiteren geeigneten Maßnahmenbehandelt werden. Bei Auftreten von Grad 2 (oder höher) muss die Behandlung sofort ausgesetzt unddie Dehydratation korrigiert werden. Solange die Dehydratation und alle zugrunde liegenden Ursachennicht korrigiert oder ausreichend unter Kontrolle sind, darf die Therapie nicht wieder aufgenommenwerden. Bei einer verschlimmerten Nebenwirkung sollten soweit erforderlich Dosisänderungenvorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Renale Toxizität

Die Behandlung mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin kann ebenfalls mit einem transienten

Abfall der glomerulären Filtrationsrate einhergehen, die in erster Linie durch prärenale Faktoren (z. B.

Dehydratation, Störungen im Elektrolythaushalt usw.) verursacht wurde. Bei allen Patienten, die

Teysuno in Kombination mit Cisplatin erhielten, wurden Nebenwirkungen von Grad 3 oder höherberichtet, wie erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte Kreatinin-Clearance, toxische Nephropathieund akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenwerte (z. B. Serumkreatinin, CrCl)müssen engmaschig überwacht werden, um während der Behandlung frühzeitig Veränderungen in der

Nierenfunktion zu erkennen. Falls eine Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate beobachtetwird, sollte die Teysuno- und/oder Cisplatin-Dosis gemäß Tabelle 6 angepasst und entsprechendeunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dehydratation und Diarrhoe können das Risiko einer renalen Toxizität für Cisplatin erhöhen. Eine

Hyperhydratation (durch forcierte Diurese) gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) für Cisplatin sollte durchgeführt werden, um das mit der Cisplatin-

Therapie assoziierte Risiko der renalen Toxizität zu reduzieren.

Gimeracil erhöht die 5-Fluorouracil (5-FU) - Exposition durch Hemmen der DPD, dem Primärenzymfür die Metabolisierung von 5-FU. Gimeracil wird in erster Linie durch die Niere ausgeschieden (siehe

Abschnitt 5.2). Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz die renale Clearance von Gimeracilvermindert und somit die 5-FU-Exposition erhöht. Mit erhöhter 5-FU-Exposition kann mit einer

Erhöhung der therapiebedingten Toxizitäten gerechnet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Schwer beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Behandlung mit Teysuno wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung aufgrund dermöglicherweise höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse auf das blutbildene und das lymphatische

Systems und der Möglichkeit der unerwartet höheren 5 - FU-Exposition als Folge von Schwankungender Nierenfunktion nicht empfohlen, es sei denn, die Vorteile einer Behandlung überwiegen die

Risiken deutlich (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Okulare Toxizität

Die häufigsten therapiebedingten Augenerkrankungen bei Patienten, die bei Studien in Europa und den

Vereinigten Staaten von Amerika (EU/USA) mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin behandeltwurden, waren Erkrankungen der Tränenwege (8,8 %), einschließlich vermehrtem Tränenfluss,trockene Augen und erworbene Dakryostenose (siehe Abschnitt 4.8).

Die meisten okularen Nebenwirkungen gehen mit Aussetzen des Arzneimittels und der richtigen

Behandlung (Eintropfen von Tränenersatzmitteln, antibiotischen Augentropfen, Implantation von

Glas- oder Silikonröhrchen in Tränenpunkte oder Tränenkanäle und/oder Tragen von Brille anstatt

Kontaktlinsen) zurück oder bessern sich. Es sollte alles unternommen werden, um ein frühzeitiges

Erkennen okularer Nebenwirkungen zu gewährleisten, einschließlich eines frühzeitigen

Vorstelligwerdens bei einem Augenarzt in Fall persistierender oder Sehkraft reduzierender Symptomewie Lakrimation oder korneale Symptome.

Siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Cisplatin für

Augenerkrankungen, die bei der Cisplatin-Therapie beobachtet wurden.

Antikoagulans aus Kumarinderivat

Bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie mit oralen Kumarinderivaten erhalten, muss diegerinnungshemmende Reaktion (International Normalized Ratio für Prothrombinzeit [INR] oder

Prothrombinzeit [PT]) engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.5). Die Verwendung eines Kumarinderivats zur Antikoagulation wurde bei klinischen

Studien mit Patienten, die eine Teysuno-Therapie erhielten, mit einem erhöhten INR sowiegastrointestinalen Blutungen, Blutungsneigung, Hämaturie und Anämie in Verbindung gebracht.

Brivudin

Brivudin darf nicht gleichzeitig mit Teysuno verabreicht werden. Tödliche Zwischenfälle wurden nach

Wechselwirkungen mit Capecitabin berichtet. Zwischen dem Ende der Behandlung mit Brivudin unddem Beginn der Teysuno-Therapie muss eine Wartezeit von mindestens 4 Wochen liegen. Die

Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Teysuno-Dosis begonnen werden (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.5).

Bei versehentlicher Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit Teysuno behandelt werden,sollten wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von Teysuno zu verringern. Diesofortige Aufnahme in ein Krankenhaus wird empfohlen. Alle Maßnahmen sollten eingeleitet werden,um systemische Infektionen und Austrocknung zu verhindern.

DPD-Induktoren

Falls gleichzeitig mit Teysuno ein DPD-Induktor gegeben wird, kann es sein, dass die Exposition von5-FU nicht die Wirksamkeitsstufe erreicht. Da allerdings derzeit keine DPD-Induktoren bekannt sind,kann die Wechselwirkung zwischen DPD-Induktor und Teysuno nicht evaluiert werden.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel:

Die DPD-Aktivität im Katabolismus von 5-Fluorouracil ist geschwindigkeitsbestimmend (siehe

Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko fürfluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie beispielsweise Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung,

Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt üblicherweise während des ersten Behandlungszyklusoder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5 % der Kaukasier). Patienten mit einemvollständigen DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität unddürfen nicht mit Teysuno behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3-9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patientenmit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende und potenzielllebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, umdiese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachteten, der in

Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduzierung zu berücksichtigen ist. Die

Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keineschwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger

Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn einer Behandlung mit Teysuno eine Phänotyp- und/oder Genotyp-

Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor

Behandlungsbeginn bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Wenn nicht bereits erfolgt, wird die Untersuchung bei Patienten empfohlen, für die ein Wechsel voneinem anderen Fluoropyrimidin zu Teysuno aufgrund von Hand-Fuß-Syndrom oder kardiovaskulärer

Toxizität erwogen wird, um festzustellen, ob ein DPD-Phänotyp und/oder -Genotyp eine Rolle bei der

Entwicklung der Toxizität unter dem anderen Fluoropyrimidin gespielt haben könnte.

Genotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Durch vor Behandlungsbeginn durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Genskönnen Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu völlig fehlender oder reduzierter enzymatischer DPD-

Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können mit einem erhöhten Risiko für eineschwerwiegende oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote oder komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort(z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einer Allele von c.1905+1G>A oderc.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur

Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich c.1905+1G>A, c.1679T>G,c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) haben ein erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende

Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patientenbeträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6-6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07-0,1 %für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiernsind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A,c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen mit afrikanischem(afroamerikanischem) oder asiatischem Ursprung vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird eine Messung der Konzentration desendogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor Behandlungsbeginn sind mit einem erhöhten Toxizitätsrisikoverbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen bzw.

partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml als

Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen werden, der mit einem erhöhten Risiko für eine

Fluoropyrimidin-Toxizität assoziiert ist. Ein Uracilspiegel im Blut ≥ 150 ng/ml sollte als Zeichen füreinen vollständigen DPD-Mangel interpretiert werden, der mit einer lebensbedrohlichen oder tödlichen

Fluoropyrimidin-Toxizität assoziiert ist.

Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Teysuno wurde bei Magenkrebspatienten mit MSI nicht untersucht. Die Verbindung zwischen 5-FU-

Sensibilität und MSI bei Patienten mit Magenkrebs ist unklar und die Verbindung zwischen Teysunound MSI bei Magenkrebs nicht bekannt.

Glucose-Galactose-Intoleranz/-Malabsorption

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Andere orale Fluoropyrimidine

Es liegen keine klinischen Studien vor, die Teysuno mit anderen oralen 5-FU-Verbindungenvergleichen. Daher kann Teysuno nicht als Ersatz für andere orale 5-FU-Produkte verwendet werden.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichendurchgeführt.

Brivudin

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluorpyrimidinen (z. B.

Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur), die aus der Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenasedurch Brivudin resultiert, wurde beschrieben. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten

Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell möglicherweise tödlich. Daher darf Brivudin nichtgleichzeitig mit Teysuno angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Zwischen dem Ende der

Behandlung mit Brivudin und dem Beginn der Teysuno-Therapie muss eine Wartezeit von mindestens4 Wochen liegen. Die Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Teysuno-Dosisbegonnen werden.

Andere Fluoropyrimidine

Gleichzeitige Gabe anderer Fluoropyrimidine wie Capecitabin, 5-FU, Tegafur oder Flucytosin kann zuadditiven Toxizitäten führen und ist kontraindiziert. Zwischen der Gabe von Teysuno und anderen

Fluoropyrimidinen wird eine Auswaschperiode von mindestens 7 Tagen empfohlen. Die in der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) anderer Fluoropyrimidin-

Arzneimittel beschriebene Auswaschperiode muss eingehalten werden, wenn anschließend Teysunogegeben werden soll.

CYP2A6-Hemmer

Da CYP2A6 das Enzym ist, das hauptsächlich für die Konversion von Tegafur in 5-FU verantwortlichist, sollte die gleichzeitige Gabe eines bekannten CYP2A6-Hemmers vermieden werden, da das die

Wirksamkeit von Teysuno herabsetzen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Folinat/Folsäure

Zur gleichzeitigen Anwendung von Folsäure und Teysuno in Kombination mit Cisplatin liegen keinehinreichenden Daten vor. Allerdings bilden Metaboliten von Folinat/Folsäure eine Tertiärstruktur mit

Thymidylatsynthase und Fluorodeoxyuridin-Monophosphat (FdUMP), wodurch möglicherweise die

Zytotoxizität von 5-FU verstärkt werden kann. Vorsicht ist geboten, da Folsäure bekanntermaßen die

Aktivität von 5-FU verstärkt.

Nitroimidazole, einschließlich Metronidazol und Misonidazol

Zur gleichzeitigen Anwendung von Nitroimidazolen mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin liegenkeine hinreichenden Daten vor. Allerdings können Nitroimidazole die Eliminierung des 5-FUreduzieren und somit seinen Plasmaspiegel erhöhen. Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Gabedie Toxizität von Teysuno verstärken kann.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin liegenkeine hinreichenden Daten vor. Allerdings hemmt Methotrexat in seiner polyglutamierten Form die

Thymidylatsynthase und Dihydrofolatreduktase, wodurch möglicherweise die Zytotoxizität von 5-FUverstärkt werden kann. Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Gabe die Toxizität von Teysunoverstärken kann.

Clozapin

Zur gleichzeitigen Anwendung von Clozapin mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin liegen keinehinreichenden Daten vor. Allerdings ist aufgrund der möglichen additiven pharmakodynamischen

Wirkungen (Myelotoxizität) Vorsicht geboten, da die gleichzeitige Gabe das Risiko und die Schwereder hämatologischen Toxizität von Teysuno erhöhen kann.

Cimetidin

Zur gleichzeitigen Anwendung von Cimetidin mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin liegen keinehinreichenden Daten vor. Allerdings kann eine gleichzeitige Gabe die Elimination verringern undsomit den Plasmaspiegel von 5-FU erhöhen. Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Gabe die

Toxizität von Teysuno verstärken kann.

Antikoagulans aus Kumarinderivat

Die Aktivität eines Kumarinderivats zur Antikoagulanzientherapie wurde durch Teysuno verstärkt.

Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Gabe von Teysuno und einer Kumarin-

Antikoagulanzientherapie die Blutungsneigung erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Fluoropyrimidine können, wenn gleichzeitig mit Phenytoin gegeben, die Plasmakonzentration des

Phenytoins erhöhen und eine Phenytoin-Toxizität verursachen. Häufige Überwachung der Blut- bzw.

Plasmawerte von Phenytoin ist anzuraten, wenn Teysuno und Phenytoin gleichzeitig gegeben werden.

Falls indiziert, sollte die Phenytoin-Dosis gemäß Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation) angepasst werden. Bei Ausbilden einer Phenytoin-Toxizität sind geeigneten

Maßnahmen zu ergreifen.

Allopurinol kann auf Basis nicht klinischer Daten die Anti-Tumor-Aktivität aufgrund der Suppressionder Phosphorylierung von 5-FU vermindern. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe mit Teysunovermieden werden.

Nahrungsmittel

Die Einnahme von Teysuno mit einer Mahlzeit reduziert die Exposition gegen Oteracil und Gimeracil,wobei die Wirkung für Oteracil ausgeprägter ist (siehe Abschnitt 5.2). Es sollte mindestens 1 Stundevor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter sollte dringend geraten werden, während der Behandlung mit diesem

Arzneimittel nicht schwanger zu werden.

Männliche Patienten müssen während der Einnahme sowie bis zu 3 Monate nach Ende der

Behandlung mit Teysuno empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Weibliche Patienten müssen während der Einnahme sowie bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlungmit Teysuno empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Bei einer Schwangerschaft ist Teysuno kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es wurden einige Fällefetaler Anomalien gemeldet. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Wie auch andere

Fluoropyrimidine verursacht die Gabe von Teysuno bei Tieren Embryoletalität und Teratogenität(siehe Abschnitt 5.3). Falls die Patientin während der Einnahme von Teysuno schwanger wird, mussdie Behandlung abgebrochen und das potenzielle Risiko für den Föten erklärt werden. Es sollte einegenetische Beratung in Erwägung gezogen werden.

Während der Stillzeit ist Teysuno kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob

Teysuno oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die verfügbarenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus Tierstudien haben eine Exkretion von Teysuno oderseiner Metaboliten in die Milch gezeigt (genaue Angaben siehe Abschnitt 5.3).

Es kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Während der

Behandlung mit Teysuno darf nicht gestillt werden.

Zur Wirkung von Teysuno in Kombination mit Cisplatin auf die menschliche Fertilität liegen keinehinreichenden Daten vor. Nicht klinische Studien zeigten, dass Teysuno die männliche oder weibliche

Fertilität bei Ratten anscheinend nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Cisplatin für die

Wirkung von Cisplatin auf Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit.

Teysuno hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da häufige Nebenwirkungen von Teysuno in Kombination mit Cisplatin Müdigkeit,

Schwindel, verschwommenes Sehen und Übelkeit sind.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Teysuno in Kombination mit Cisplatin basiert hauptsächlich auf

Daten aus einer klinischen Studie mit 593 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs, die mit diesem

Dosierungsschema behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Erfahrungen aus Beobachtungsstudienmit 866.000 asiatischen (hauptsächlich japanischen) Patienten vor.

Bei den 593 Patienten, die mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin therapiert wurden, waren diehäufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher mit Häufigkeiten von mindestens 10 %)

Neutropenie, Anämie und Müdigkeit.

Es werden die folgenden Überschriften verwendet, um die Nebenwirkungen nach Häufigkeiteinzuordnen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten(≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sehr häufig, häufig,gelegentlich, selten und sehr selten stammen von 593 Patienten, die im Rahmen von klinischen

Studien mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden. Die Häufigkeiten klinischrelevanter seltener und sehr seltener Nebenwirkungen sind Schätzungen aus Beobachtungsstudien mit866.000 Patienten in Asien (hauptsächlich Japaner), die mit einer auf Teysuno basierender Therapiebehandelt wurden. Jeder Begriff wird nur in seiner häufigsten Kategorie aufgeführt und innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Tabelle 9: In den Häufigkeitsgruppierungen sind die Nebenwirkungen nach abfallender Schwereaufgeführt.

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten/Sehrklassea selten

Infektionen und Neutropenische Sepsis, septischer Hepatitis-B-parasitäre Schock, Sepsis, Infektion, Pneumonie, Reaktivierung

Erkrankungen Bakteriämie, Atemwegsinfektion,

Infektion der oberen Atemwege, akute

Pyelonephritis, Harnwegsinfekt,

Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis,

Zahninfektion, Candidiasis,

Lippenherpes, Paronychie, Furunkel

Gutartige, Tumorblutung, Krebsschmerzenbösartige undunspezifische

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen Neutropenie, Febrile Panzytopenie, verlängerte Disseminiertedes Blutes und Leukopenie, Neutropenie, Prothrombinzeit, erhöhter International intravasaledes Anämie, Lymphopenie Normalised Ratio, Koagulopathie

Lymphsystems Thrombo- Hypoprothrombinämie, verkürzte (Verbrauchs-zytopenie Prothrombinzeit, Granulozytose, koagulopathie)

Leukozytose, Eosinophilie,

Lymphozytose, verminderter bzw.

erhöhter Monozytenwert,

Thrombozythämie

Erkrankungen Überempfindlichkeitdes

Immunsystems

Endokrine Nebennierenblutung

Erkrankungen

Stoffwechsel- Anorexie Dehydratation, Hyperglykämie, erhöhte alkalischeund Hypokaliämie, Phosphatase im Blut, erhöhte

Ernährungs- Hyponatriämie, Laktatdehydrogenase,störungen Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie,

Hypomagnesiämie, Gicht, Hypoproteinämie,

Hypoalbuminämie, Hyperglobulinämie, Hyperlipidämie,

Hyperkaliämie verminderte orale Aufnahme

Psychiatrische Schlaflosigkeit Verwirrtheit, Ruhelosigkeit,

Erkrankungen Persönlichkeitsstörungen,

Halluzinationen, Depression,

Angstzustände, verminderte Libido,sexuelle Hemmung

Erkrankungen Periphere Schwindel, Schlaganfall, Kleinhirninfarkt, Leuko-des Neuropathie Kopfschmerzen, zerebrovaskuläre Erkrankung, enzephalopathie,

Nervensystems Dysgeusie Konvulsion, ischämischer Schlaganfall, Anosmie

Synkope, Hemiparese, Aphasie, Ataxie,metabolische Enzephalopathie,

Bewusstseinsverlust, akustische Neuritis,

Gedächtnisstörung,

Gleichgewichtsstörungen, Somnolenz,

Tremor, Ageusie, Parosmie, Brennen,

Formikation (Ameisenlaufen)

Augen- Sehstörungen, Augenallergie, Augenlidptosis, Erythemerkrankungen Erkrankungen der des Augenlids

Tränenwege,

Konjunktivitis,

Augenerkrankung,

Hornhauterkran-kungen b

Erkrankungen Hörschäden, Schwindelgefühl, verstopfter Gehörgang,des Ohrs und Taubheit Ohrbeschwerdendes Labyrinths

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten/Sehrklassea selten

Herz- Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt,erkrankungen Perikarderguss, Vorhofflimmern, Anginapectoris, Herzflimmern, Tachykardie,

Gefäß- Hypotonie, tiefe Thrombose der A. iliaca,erkrankungen Venenthrombose, hypovolämischer Schock, arterielle

Hypertonie Extremitätenthrombose, Thrombose,

Hautrötung (Flushing),

Beckenvenenthrombose,

Thrombophlebitis, Phlebitis,oberflächliche Phlebitis, orthostatische

Hypotonie, Hämatom, Hyperämie,

Hitzewallung

Erkrankungen Dyspnoe, Epistaxis, Lungenembolie, Blutung der Atemwege, Interstitielleder Atemwege, Schluckauf, Husten Dyspnoe bei Belastung, Lungener-des Brustraums pharyngolaryngeale Schmerzen, krankungund Rhinorrhoe, pharyngeales Erythem,

Mediastinums allergische Rhinitis, Dysphonie, Hustenmit Auswurf, verstopfte Nase

Erkrankungen Diarrhoe, Gastrointestinale Gastrointestinale Perforation, Akutedes Erbrechen, Blutung, Stomatitis, Ösophagitis, gastrointestinale Infektion, Pankreatitis,

Gastrointestinal Übelkeit, gastrointestinale Ileus, gastrointestinale Obstruktion, terminale Ileitis

- trakts Konstipation Entzündung, Aszites, Lippenödem,

Flatulenz, Ösophagusspasmus, Magengeschwür,

Bauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Dysphagie, Refluxgastritis, retroperitoneale Fibrose,abdominelle Magen-Darm-Störung, Analblutung,

Beschwerden, Hämorrhoiden, erhöhter Speichelfluss,

Dyspepsie, Würgen, Funktionsstörung dertrockener Mund Speicheldrüsen, Cheilitis, Ärophagie,

Eruktation, Glossodynie, Schmerzen im

Mundraum, brüchige Zähne

Leber- und Hyperbilirubinämie Abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Akutes

Gallen- , erhöhte Alanin- Gamma-Glutamyl-Transferase Leberversagenerkrankungen Aminotransferase,erhöhte Aspartat-

Aminotransferase

Erkrankungen Erythrodysästhesie- Exfoliativer Ausschlag, Hautabschälung, Toxischeder Haut und Syndrom der nekrolytisches migrierendes Erythem, epidermaledes Unterhaut- Handflächen und Blutblase, allergische Dermatitis, Nekrolyse,zellgewebes Fußsohlen, Hautreaktion, akneähnliche Dermatitis, Stevens-

Ausschlag, Erythem, verstärkte Hämatomneigung, Johnson-

Hyperpigmentation Purpura, Hyperhidrosis, Nachtschweiß, Syndrom, Licht-der Haut, trockene Nagelatrophie, Pigmentationsstörung, empfindlich-

Haut, Pruritus, Hautverfärbung, Hypertrichose keitsreaktion,

Alopezie Erkrankung der

Nägel

Skelett- Schmerzen des Muskelkrämpfe, Arthralgie, Rhabdomyolysemuskulatur, Bewegungsapparats Beschwerden in den Gliedmaßen,

Bindegewebs- Rücken-, Nacken-, Knochenschmerzen,und Knochen- Schwellung der Gelenke,erkrankungen Muskelverspannung, Gliederschmerzen,

Muskelschwäche

Erkrankungen Nierenversagen, Toxische Nephropathie, Oligurie,der Nieren und erhöhte Hämaturie, Nierenfunktionsstörung,

Harnwege Kreatininwerte im Pollakiurie, Kreatin im Blut erhöht,

Blut, verminderte vermindertes Kreatinin im Blutglomeruläre

Filtrationsrate,

Harnstoff im Bluterhöht

Erkrankungen Erektile Dysfunktion, Brustspannen,der Schmerzen in den Brustwarzen

Geschlechts-organe und der

Brustdrüse

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten/Sehrklassea selten

Allgemeine Müdigkeit, Gewichtsverlust, Multiples Organversagen, verminderte

Erkrankungen Asthenie Pyrexie, Leistungsfähigkeit, Schmerzen, Ödem,und Schleimhautent- Brustschmerzen, Brustbeschwerden,

Beschwerden zündung, generalisiertes Ödem, Gesichtsödem,am peripheres Ödem, lokale Schwellung, regionales Ödem,

Verabreichungs Schüttelfrost Gewichtszunahme, vorzeitiges

- ort Sättigungsgefühl, Frösteln, Reaktion ander Injektionsstelle, Unwohlsein

Verletzung, Kontusion, Medikationsfehler

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikationena Nebenwirkungen in der System-Organ-Klasse (System Organ Classification, SOC) der Studie wurden den klinischzugehörigen SOC in Bezug auf ihr Zielorgan neu zugeordnet.

Verschiedene bevorzugte Begriffe des MedDRA, die als klinisch ähnlich angesehen wurden, wurden zu einem einzigen

Begriff zusammengefasst.b einschließlich Hornhautepitheldefekt, Hornhauterosion, Hornhautläsion, Hornhauttrübung, Hornhautperforation,

Keratitis, Keratitis punctata, Keratitis ulcerosa, Stammzellinsuffizienz des Limbus, Verringerung der Sehschärfe,

Sehstörung, Sehtrübung.

Andere klinische Studien mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin

Wenngleich in Japan durchgeführte Studien mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin Dosen und

Dosierungsschemas gebrauchten, die von dem hier aufgeführten abwichen, waren die

Sicherheitsprofile dieser Studien vergleichbar, wobei hämatologische und gastrointestinale

Toxizitäten, Müdigkeit und Anorexie am häufigsten waren.

Erfahrungen aus Beobachtungsstudien bei Patienten mit Magenkrebs

Das Sicherheitsprofil von Teysuno in einer Anwendungsbeobachtungsstudie zur Sicherheit mit4.177 Patienten in Japan, die bei fortgeschrittenem Magenkrebs mit Teysuno behandelt wurden, warim Allgemeinen vergleichbar mit dem, was mit diesem Dosierungsschema und bei den japanischen

Zulassungsstudien zu sehen war (d. h. Haupttoxizitäten waren Leukopenie, Anorexie und

Übelkeit/Erbrechen).

Sicherheit von Teysuno bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die die

Behandlung mit einem anderen Fluoropyrimidin wegen Hand-Fuß-Syndrom oderkardiovaskulärer Toxizität nicht fortsetzen konnten

In einer Untergruppe von 53 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom in einer

Kohortenstudie von 200 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren konnte die Mehrheit dieser

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (92 %), die unter einer Chemotherapie auf

Capecitabin- oder 5-FU-Basis eine Kardiotoxizität entwickelt hatten, sicher auf S-1 umgestellt werdenund die Behandlung fortsetzen. Bei 8 % trat erneut eine Kardiotoxizität (Grad 1) auf. Zu den weiterenunerwünschten Ereignisse in dieser Untergruppe während der S-1-Behandlung gehörtenhämatologische Toxizität Grad 3-4 bei 8 % und nicht hämatologische unerwünschte Ereignisse

Grad 2-4 bei 36 % (Neuropathie 15 %, Infektion 7 %, Thromboembolie 6 %, Diarrhoe 4 %, Übelkeit2 %, Hand-Fuß-Syndrom 2 %).

In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 47 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinomaus einem niederländischen Register für kolorektales Karzinom (PLCRC), die wegen einescapecitabin-vermittelten Hand-Fuß-Syndroms (n = 36) oder Kardiotoxizität (n = 10) zu S-1wechselten, verringerte sich während der Behandlung mit S-1 die Schwere des HFS oder es gingganz zurück. Bei keinem der 10 Patienten, die wegen kardialer unerwünschter Ereignisse zu S-1wechselten, wurde eine erneute kardiale Toxizität gemeldet.

Okulare Toxizität

Begriffe für therapiebedingte okulare Toxizitäten wurden wie folgt zusammengefasst. Die einzige

Nebenwirkung Grad 3 oder höher war verminderte Sehschärfe.

* Sehstörung umfasst die Nebenwirkungen verschwommenes Sehen, Diplopie, Photopsie,verminderte Sehschärfe und Blindheit.

* Erkrankung der Tränenwege beinhaltet Nebenwirkungen wie erhöhter Tränenfluss, trockenes

Auge und erworbene Dakryostenose.

* Erkrankungen des Auges umfassen die Nebenwirkungen Augenpruritus, okulare Hyperämie,

Augenreizung, Augenfunktionsstörung und Fremdkörpergefühl in den Augen.

Neuropathie

Zentrale und periphere Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die mit Teysuno in Kombinationmit Cisplatin behandelt wurden. Der Begriff periphere Neuropathie umfasst folgende gemeldete

Nebenwirkungen: periphere sensorische Neuropathie, Parästhesie, Hypästhesie, periphere

Neuropathie, Polyneuropathie, Neurotoxizität und Dysästhesie.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

Der Vergleich der Sicherheit zwischen 71 Patienten ≥70 Jahren (ältere Patienten) und 450 Patienten<70 Jahren, die mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin in der FLAGS-Studie behandelt wurden,zeigte, dass die Inzidenz aller Nebenwirkungen Grad 3 oder höher (62 % vs. 52 %), alleschwerwiegenden Nebenwirkungen (30 % vs. 19 %) und der Anteil von vorzeitigem Studienabbruchaufgrund der Nebenwirkungen von Teysuno und Cisplatin (21 % vs. 12 %) bei Patienten ≥70 Jahrenanscheinend höher ist. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass eine 5-FU-Expositionebenfalls dazu neigt, mit dem Alter anzusteigen, doch war das Ausmaß des Anstiegs innerhalb des

Bereichs der individuellen Variabilität. Diese altersbedingten Änderungen bezogen sich auf an der

Kreatinin-Clearance gemessenen Veränderungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2).

In der FLAGS-Studie gab es zwischen Männern (N=382) und Frauen (N=139) keine klinischrelevanten Unterschiede in der Sicherheit.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2)

Ein Vergleich von 218 Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen zu Studienbeginn (CrCl 51-80 ml/min) mit 297 Patienten mit normaler Nierenfunktion zu Studienbeginn (CrCl >80 ml/min), diein der FLAGS-Studie mit Teysuno in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, lässt daraufschließen, dass es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Sicherheit zwischen Patienten mitleichter Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt.

In einer Studie mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen waren die häufigsten Nebenwirkungenüber alle Zyklen in allen Kohorten: Durchfall (57,6 %), Übelkeit (42,4 %), Erbrechen (36,4 %),

Müdigkeit (33,3 %) und Anämie (24,2 %). In dieser Studie wurden 7 Patienten mit einer mäßigen

Nierenfunktionsstörung mit zweimal täglich 20 mg/m2 Teysuno behandelt, und 7 Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörungen erhielten einmal täglich Teysuno 20 mg/m2. Bei Patienten mitmäßiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion wurden in Zyklus 1 keine die Dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Bei Patienten mit mäßiger und stark eingeschränkter

Nierenfunktion betrug die Inzidenz der Nebenwirkungen auf das blutbildende und lymphatische

System über alle Zyklen 28,6 % bzw. 44,4 %. In der Kohorte mit stark eingeschränkter Nierenfunktionwurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkung (Diarrhoe Grad 2) in Zyklus 11 bei einem Patienten zu

Beginn von Zyklus 12 auf einmal täglich 13,2 mg/m2 reduziert.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien mit Teysuno alleine oder in Kombination mit

Cisplatin durchgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste eingenommene Einzeldosis Teysuno war 1400 mg. Bei diesem Patienten kam es zu einer

Leukopenie (Grad 3). Berichtete Manifestationen akuter Überdosierungen beinhalteten Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhoe, Mucositis, Magen-Darm-Reizung, Blutung, Knochenmarksdepression und

Ateminsuffizienz. Die medizinische Versorgung einer Überdosierung sollte die üblichentherapeutischen und unterstützenden medizinischen Interventionen umfassen, die auf eine Korrekturder vorliegenden klinischen Erscheinungsbilder und der Prävention ihrer möglichen Komplikationenabzielen.

Im Fall einer Überdosierung sind keine Gegenmittel bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, ATC-Code: L01BC53.

Teysuno ist ein orales Fluoropyrimidin-Arzneimittel gegen Krebs. Es handelt sich um ein

Kombinationspräparat mit festgelegter Dosis aus drei Wirkstoffen: Tegafur, das nach Absorption inden Antikrebswirkstoff 5-FU umgewandelt wird, Gimeracil, ein Dihydropyrimidindehydrogenase-(DPD)-Hemmer, um den Abbau von 5-FU durch den Körper zu verhindern, und Oteracil, ein

Orotatphosphoribosyltransferase-(OPRT)-Hemmer, der die Aktivität von 5-FU in der normalen

Magen-Darm-Mukosa herabsetzt. Die Kombination aus Tegafur, Gimeracil und Oteracil wurde als

Optimum auf ein Molverhältnis von 1:0,4:1eingestellt, um die 5-FU-Exposition aufrechtzuerhaltenund somit, bei gleichzeitiger Reduzierung der mit 5-FU allein verbundenen Toxizität, die Anti-Tumor-

Aktivität zu erhalten.

Tegafur ist ein 5-FU-Prodrug mit guter oraler Bioverfügbarkeit. Nach oraler Gabe wird Tegafurschrittweise, hauptsächlich durch die CYP2A6-Enzymaktivität in der Leber, in 5-FU in vivoumgewandelt. 5-FU wird durch das Leberenzym DPD metabolisiert. 5-FU wird intrazellulär durch

Phosphorylierung in seinen aktiven Metaboliten 5-Fluoro-deoxyuridin-Monophosphat (FdUMP)aktiviert. FdUMP und reduziertes Folat werden an die Thymidylatsynthase gebunden, was zur Bildungeines Tertiärkomplexes führt, der die DNA-Synthese hemmt. Zusätzlich wird 5-Fluorouridin-

Triphosphat (FUTP) in die RNA integriert, was zu einer Störung der RNA-Funktionen führt.

Gimeracil hemmt die Metabolisierung von 5-FU durch reversible und selektive Hemmung der DPD,dem Hauptstoffwechselenzym für 5-FU, sodass mit Gabe einer niedrigeren Dosis Tegafur eine höhere5-FU-Plasmakonzentration erreicht wird.

In Tierstudien wurde nach oraler Gabe Oteracil in hohen Konzentrationen im normalen Gewebe des

Magen-Darm-Trakts verteilt, während deutlich niedrigere Konzentrationen in Blut und Tumorgewebegefunden wurden.

In einer Dosisfindungsstudie zum Vergleich der Verträglichkeit von 5-FU in Teysuno und Tegafur +

Gimeracil (ohne Oteracil) konnte die Dosierung 25 mg/m2 in Abwesenheit von Oteracil aufgrund

Dosis-limitierender Toxizitäten (Grad 3 Diarrhoe bei 2 Patienten und Herzstillstand bei 1 Patienten) im

Tegafur+Gimeracil-Arm nicht erreicht werden. Das pharmakokinetische Profil von 5-FU war bei

Anwesenheit und Abwesenheit von Oteracil ähnlich.

Die Werte der mittleren maximalen 5-FU-Plasmakonzentration (Cmax) und Fläche unter der

Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) waren nach Teysuno-Gabe ungefähr 3-mal höher als nach der Gabevon Tegafur alleine, trotz einer 16-fach niedrigeren Teysuno-Dosis (50 mg Tegafur) verglichen mit

Tegafur alleine (800 mg), was der Hemmung von DPD durch Gimeracil zugeschrieben wird.

Maximale Plasmakonzentration von Uracil wurde nach 4 Stunden beobachtet und erreichte innerhalbvon ca. 48 Stunden nach Gabe wieder Ausgangswerte, was auf die Reversibilität der DPD-Hemmungdurch Gimeracil hinweist.

Eine Studie zur Wirkung von Teysuno zur Repolarisierung des Herzens, die bei Patienten mitfortgeschrittener Krebserkrankung durchgeführt wurde, entsprach der Definition für eine negative

Studie gemäß den Richtlinien der International Conference on Harmonisation (ICH). Es konnte keinefeste Beziehung zwischen den absoluten QTcF-Intervallen oder Änderung von den Ausgangswertenund der maximalen Plasmakonzentration der Teysuno-Komponenten festgestellt werden.

In einer Phase-I-Studie wurde das derzeitige Dosierungsschema durch Evaluieren von Kohorten mit

Teysuno und Cisplatin 30 mg/m2 und 60 mg/m2 (Dosis-limitierende Toxizitäten [DLT] waren

Müdigkeit sowie Diarrhoe und Dehydratation), 25 mg/m2 und 60 mg/m2 und 25 mg/m2 und 75 mg/m2festgelegt. Trotz Fehlens von DLT in der letzten Kohorte wurde die Dosis Cisplatin nicht über75 mg/m2 angehoben.

In der Phase-III-Studie (FLAGS) gab es während des 1. Zyklus keine offensichtliche Beziehungzwischen 5-FU AUC (Teysuno-Cisplatin-Arm) und 5-FU-Konzentration (5-FU-Cisplatin-Arm) undden Wirksamkeitsergebnissen für Gesamtüberleben (OS, overall survival) bzw. progressionsfreies

Überleben (PFS, progression-free survival).

Es wurde eine Phase-I-Studie durchgeführt, um die PK der Teysuno-Komponenten und ihrer

Metaboliten bei Krebspatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler

Nierenfunktion zu vergleichen. In dieser Studie wurde die Antitumor-Aktivität als beste Tumor-

Gesamtresponse gemessen. Die Mehrheit (70,4 %) der Patienten erzielt als beste Response eine stabile

Erkrankung (basierend auf der Prüfarzt-Einschätzung nach RECIST-Kriterien) und bei 29,6 % der

Patienten war eine Krankheitsprogression die beste Gesamt-Response. Im ersten Behandlungszykluswurden keine Dosis-limitierenden Toxizitäten beobachtet.

Fortgeschrittener Magenkrebs

Daten aus einer multizentrischen, multinationalen (ausgenommen Asien), randomisierten,kontrollierten, Open-Label Phase-III-Studie (FLAGS) unterstützen die Verwendung von Teysuno in

Kombination mit Cisplatin für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs. Indieser Studie wurden 521 Patienten randomisiert, um mit Teysuno (25 mg/m2 oral, zweimal täglichüber 21 Tage gefolgt von einer 7-tägigen Pause) und Cisplatin (75 mg/m2 einmal alle 4 Wochenintravenös infundiert) behandelt zu werden, sowie 508 Patienten, die mit 5-FU(1000 mg/m2/24 Stunden als Dauerinfusion von Tag 1 bis 5 alle 4 Wochen) und Cisplatin (100 mg/m2als intravenöse Infusion am Tag 1 alle 4 Wochen) behandelt wurden. Die Patientenmerkmale sind in

Tabelle 10 wiedergegeben.

Tabelle 10: Demografie und Baseline-Merkmale der Patienten der FLAGS-Studie

Teysuno + Cisplatin 75 mg/m2 5-FU + Cisplatin 100 mg/m2(N=521) (N=508)

Geschlecht, n (%)

Männer 382 (73) 347 (68)

Frauen 139 (27) 161 (32)

Alter, Jahre

Median (Bereich) 59 (18-83) 60 (20-85)≥65, n (%) 160 (31) 164 (32)

Ethn. Zugehörigkeit, n (%)

Weiße

Schwarze oder Schwarzamerikaner 447 (86) 438 (86)

Asiaten 5 (1.0) 7 (1.4)

Amerikanische Indianer bzw. 4 (0.8) 4 (0.8)

Ureinwohner Alaskas 4 (0.8) 6 (1.2)

Andere 61 (12) 53 (10)

ECOG-Leistungsstatus, n (%)0 226 (43) 200 (39)1 295 (57) 308 (61)

Lokalisation der Primärläsion, n (%)

Magen 438 (84) 417 (82)

Gastroösophagealer Übergang 82 (16) 88 (17)

Beide 1 (0.2) 3 (0.6)

Metastasierung, n (%) 497 (95) 488 (96)≥2 Fernmetastasen 340 (65) 327 (64)

Für den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens war Teysuno in Kombination mit Cisplatingegenüber 5-FU in Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (siehe Tabelle 11). Zum Zeitpunkt der

Primäranalyse betrug das mediane Follow-up für Gesamtüberleben in der Gesamtgruppe 18,3 Monate.

Tabelle 11: Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben in der FLAGS

Teysuno + Cisplatin 5-FU + Cisplatin

Endpunkt Median [95% CI]. Median [95% CI], Hazard Ratio

Population N Monate N Monate [95% CI]

Gesamtüberleben

Intent-to-treat 527 8.5 [7.9, 9.3] 526 7.9 [7.2, 8.5] 0.94 [0.82, 1.07]

Gesamtgruppe 521 8.6 [7.9, 9.5] 508 7.9 [7.2, 8.5] 0.92 [0.80, 1.05]

Progressionsfreies

Überleben

Gesamtgruppe 521 4.8 [4.0, 5.5] 508 5.5 [4.4, 5.8] 0.99 [0.86, 1.14]

KI = Konfidenzintervall: Gesamtgruppe = alle randomisierten, behandelten Patienten, die wie zugeteilt ausgewertet wurden(Population der Primäranalyse)

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Teysuno eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Adenokarzinom des

Magens gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Metastasiertes kolorektales Karzinom nach Wechsel zu Teysuno, wenn die Behandlung mit einemanderen Fluoropyrimidin wegen Hand-Fuß-Syndrom oder kardiovaskulärer Toxizität nicht fortgesetztwerden konnte.

In einer Kohortenstudie von 200 Patienten, die von einer Chemotherapie auf 5-FU- oder Capecitabin-

Basis wegen einer Kardiotoxizität zu einer Therapie auf Teysuno-Basis wechselten, gab es eine

Untergruppe von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (n = 53). In dieser Untergruppemit metastasiertem kolorektalem Karzinom konnte die Mehrheit der Patienten (92 %) unabhängig vonder Therapiekombination sicher auf Teysuno umgestellt werden und die Behandlung fortsetzen. Bei8 % trat erneut eine Kardiotoxizität (alle Grad 1) auf. Durch diesen Wechsel konnten 100 % der

Patienten die geplante Chemotherapie abschließen. Außerdem lag der Median des Gesamtüberlebensfür Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom bei 26 Monaten (95%-KI 22-31) mit einer 5-

Jahres-Überlebensrate von 12 %.

In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 47 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinomaus einem niederländischen Register für kolorektales Karzinom (PLCRC), die wegen einescapecitabin-vermittelten Hand-Fuß-Syndroms (n = 36) oder Kardiotoxizität (n = 10) zu S-1wechselten, lag die mediane Zeit vom Beginn der Capecitabin-Therapie bis zum ersten dokumentierten

Krankheitsfortschritt nach Beginn der S-1-Therapie bei 414 Tagen (95%-KI 332-568 Tage).

Die Pharmakokinetik (PK) der Einzel- und Mehrfachdosis von Teysuno in Kombination mit Cisplatinwurde in drei Studien evaluiert. In achtzehn zusätzlichen PK-Studien wurde das relevante

Therapieschema als Monotherapie durchgeführt. Alle Studien wurden mit Krebspatientendurchgeführt.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Teysuno (angegeben als Tegafurgehalt) an Menschen (ca.

30 mg/m2 auf Basis einer Körperoberfläche von 1,56 bis 2,10 m2 für einen typischen Patienten, N=14)war der Median Tmax für die Teysuno-Komponenten Tegafur, Gimeracil und Oteracil 0,5, 1,0 bzw.

2,0 Stunden. Die mittlere ± Standardabweichung (SD) AUC0-inf und Cmax betrug14595 ± 4340 ng.hr/ml und 1762 ± 279 ng/ml für Tegafur, 1884 ± 640 ng.hr/ml und 452 ± 102 ng/mlfür Gimeracil, 556 ± 281 ng.hr/ml und 112 ± 52 ng/ml für Oteracil. Der Median Tmax für 5-FU betrug2,0 Stunden und der mittlere AUC0-inf und Cmax waren 842 ± 252 ng.hr/ml bzw. 174 ± 58 ng/ml.

Konzentrationen von Tegafur, Gimeracil, Oteracil und 5-FU waren bis 10 Stunden nach Gabemessbar. Nach Gabe von 30 mg/m2 wurden für Tegafur, Gimeracil und Oteracil spätestens am Tag 8

Steady-State-Bedingungen erreicht.

Nach Gabe von Mehrfachdosen (30 mg/m2, angegeben als Tegafurgehalt, zweimal täglich für 14 Tage,

N=10) betrug der Median Tmax von Tegafur, Gimeracil und Oteracil 0,8, 1,0 bzw. 2,0 Stunden und diezugehörige mittlere ± SD AUC(0-12h) und Cmax 19967 ± 6027 ng.hr/ml und 2970 ± 852 ng/ml für

Tegafur, 1483 ± 527 ng.hr/ml und 305 ± 116 ng/ml für Gimeracil und 692 ± 529 ng.hr/ml und122 ± 82 ng/ml für Oteracil. Der Median Tmax für 5-FU betrug 2,0 Stunden und der mittlere AUC(0-12h)und Cmax waren 870 ± 405 ng.hr/ml bzw. 165 ± 62 ng/ml.

Die Gabe von Teysuno mit einer Mahlzeit führte zu einer verringerten AUC0-inf für Oteracil vonungefähr 71 % und für Gimeracil von ungefähr 25 % im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen

Magen. Die gleichzeitige Gabe eines Protonenpumpenhemmers (PPI) reduzierte die Wirkung von

Nahrungsmitteln auf das pharmakokinetische Profil von Oteracil, doch nicht in ausreichendem Maße,um den Nahrungsmitteleffekt vollständig zu negieren. Für 5-FU verringerte sich die AUC0-inf beigesättigten gegenüber nüchternen Bedingungen um 15 %, die Tegafur-Exposition wurde durch

Nahrungsmittel nicht verändert (was die Abwesenheit eines Nahrungsmitteleffekts zeigt).

Die mittlere AUC0-inf und Cmax für 5-FU war ungefähr 3-mal größer nach Gabe von Teysuno (50 mgangegeben als Tegafurgehalt) als nach Gabe von Tegafur alleine (800 mg), wohingegen die Werte für

AUC0-inf und Cmax für den 5-FU-Metaboliten α-Fluoro-β-Alanin (FBAL) nach Gabe von Teysunoungefähr 15- bis 22-mal niedriger war als nach Tegafur.

Die Oteracil-Komponente von Teysuno beeinträchtigten die pharmakokinetischen Profile von 5-FU,

Tegafur, Gimeracil, FBAL oder Uracil nicht. Die Gimeracil-Komponente beeinträchtigte daspharmakokinetische Profil von Tegafur nicht.

Oteracil, Gimeracil, 5-FU und Tegafur waren zu 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % bzw. 52,3 % proteingebunden.

Die Proteinbindung im menschlichen Serum war über einen Bereich von 0,1 bis 1,0 µg/ml für Oteracil,

Gimeracil und 5-FU sowie 1,2 bis 11,8 µg/ml für Tegafur konzentrationsunabhängig.

Es liegen keine klinischen Daten über die Verteilung von radioaktiv markierten Komponenten von

Teysuno vor. Wenngleich für Teysuno beim Menschen keine intravenösen Daten verfügbar sind,konnte das Verteilungsvolumen aus dem scheinbaren Verteilungsvolumen und den Daten der

Urinausscheidung als 16 l/m2, 17 l/m2 bzw. 23 l/m2 für Tegafur, Gimeracil bzw. Oteracil grobgeschätzt werden.

Der Hauptreaktionsweg für Tegafur ist über die Umwandlung in 5-FU über CYP2A6 in der Leber,wohingegen Gimeracil im menschlichen Leberhomogenat (S9-Fraktion) mit dem Lithiumsalz des3′-Phosphoadenosin-5′-Phosphosulfat (PAPS, ein Cofaktor für Sulfotransferase) oder Nicotinamid-

Adenine-Dinucleotid-Phosphat (NADPH) stabil war. Auf Basis der Ergebnisse der In-vitro-Studienwird ein Teil von Oteracil nicht-enzymatisch durch den Magensaft zu 5-Azauracil (5-AZU) abgebautund dann im Darm zu Cyanursäure (CA) umgewandelt. 5-AZU und CA hemmen die OPRT-

Enzymaktivität nicht. Wegen seiner niedrigen Permeabilität wird nur ein kleiner Teil von Oteracil inder Leber metabolisiert.

In vitro-Evaluierung mit humanen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass weder Tegafur,

Gimeracil noch Oteracil relevante Hemmeffekte auf die Enzymaktivitäten der getesteten Isoformenvon Cytochrom P450 zeigten (d. h. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1und CYP3A4).

In vitro-Evaluierung mit Primärkulturen humaner Hepatozyten wiesen darauf hin, dass Tegafur (0,7-70 µM), Gimeracil (0,2-25 µM) und Oteracil (0,04-4 µM) nur geringe oder keine induktiven Effekteauf die metabolische Aktivität von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 hatten.

Unter Verwendung von Plasmakonzentrationen von Uracil zur Messung der DPD-Aktivität inklinischen Studien wurden keine ausgeprägten Veränderungen in den Uracil-Plasmakonzentrationennach Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Tegafur beobachtet, wohingegen die Uracil-

Plasmakonzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Teysuno deutlich anstiegen (was die

DPD-Hemmung des Gimeracil widerspiegelt). Nach Gabe von Einzel- (50 mg) und Mehrfachdosen(30 mg/m2 zweimal täglich) von Teysuno an Menschen wurden als Wiedergabe der DPD-Hemmungungefähr 4 Stunden nach Gabe maximale Uracilkonzentrationen beobachtet. Ähnliche Hemmungwurde nach Einzel- und Mehrfachdosierungen festgestellt. Die Plasmakonzentrationen von Uracilkehrten ungefähr 48 Stunden nach Dosierung zu den Ausgangswerten zurück, was auf die

Reversibilität der DPD-Hemmung durch Gimeracil hinweist.

Beim Menschen war die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (T1/2) von 5-FU nach Gabevon Teysuno (enthält Tegafur, ein 5-FU-Prodrug) länger (ungefähr 1,6 - 1,9 Stunden) als die zuvornach intravenöser Gabe von 5-FU (10-20 Minuten) angegebene. Nach einer Einzeldosis Teysunobefanden sich die T1/2-Werte im Bereich von 6,7 bis 11,3 Stunden für Tegafur, für Gimeracil bei3,1 bis 4,1 Stunden sowie 1,8 bis 9,5 Stunden für Oteracil.

Nach einer Einzeldosis Teysuno wurden ungefähr 3,8 bis 4,2 % des gegebenen Tegafurs, 65 bis 72 %des gegebenen Gimeracils und 3,5 bis 3,9 % des gegebenen Oteracils unverändert mit dem Urinausgeschieden. Unter den Metaboliten wurden 9,5 bis 9,7 % des gegebenen Tegafurs im Urin als 5-FUund ungefähr 70 bis 77 % als FBAL ausgeschieden, was ca. 83 bis 91 % der gegebenen Teysuno-

Dosis ausmacht (Tegafur gesamt + 5-FU + FBAL). Gimeracil hatte im Vergleich zur Clearance nach

Gabe von Tegafur allein nach Gabe von Teysuno keine Auswirkung auf die renale Elimination von

Tegafur, FBAL und 5-FU.

Linearität/Nichtlinearität

In einer japanischen Phase-I-Studie mit 5 Dosisgruppen mit Dosen von 25 bis200 mg/Körperoberfläche gab es einen dosisproportionalen Anstieg in der Exposition für Tegafur,

Gimeracil und Oteracil. Allerdings war der Anstieg der 5-FU-Exposition tendenziell größer alsproportional zum Anstieg in der Tegafur-Dosis.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Eine Population-PK-Analyse der Teysuno-Komponenten und Metaboliten bewertete bei 315 Patientenden Einfluss verschiedener Faktoren einschließlich Geschlecht, Alter, Ernährung, Ethnizität(Kaukasier vs. Asiaten), Nieren- und Leberfunktion. Die Nierenfunktion, wiedergegeben durch die

Kreatinin-Clearance, war der Primärfaktor, der sich auf die Exposition von Gimeracil und 5-FUauswirkte. Mit Abnahme der Nierenfunktion fand eine Zunahme der 5-FU-Steady-State-Expositionstatt. Diese Analyse zeigte auch, dass die Tendenz einer veränderten Pharmakokinetik von Teysuno,die mit zunehmendem Alter zu beobachten war, mit der Veränderung in der Nierenfunktion (gemessenan der Kreatinin-Clearance) im Zusammenhang stand.

Bei einer Phase-I-Studie mit Teysuno als Monotherapie, welche die Pharmakokinetik der

Komponenten und Metaboliten bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktionuntersuchte, zeigten Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 51 bis 80 ml/min),welche dieselbe Monotherapie von 30 mg/m2 zweimal täglich (die maximal verträgliche Dosis für

Monotherapie) wie Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min) erhielten, einen Anstiegim mittleren 5-FU AUC0-inf, der im Verhältnis zu dem normaler Patienten lag. Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung (CrCl 30-50 ml/min), die eine reduzierte Dosis von 20 mg/m2 zweimal täglicherhielten, zeigten im Verhältnis zur Normalgruppe keinen signifikanten Anstieg des mittleren 5-FU

AUC0-inf. Der Anstieg in der 5-FU-Exposition bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktionin dieser Studie weist zusammen mit den Simulationsergebnissen aus derpopulationspharmakokinetischen Analyse darauf hin, dass eine Teysuno-Dosis von 25 mg/m2 zweimaltäglich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion 5-FU-Plasmakonzentrationen erreichenkönnen, die denen mit normaler Nierenfunktion, die zweimal täglich 30 mg/m2 als Monotherapieerhielten sowie auch denen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion, die 20 mg/m2 zweimal täglichbekamen, vergleichbar war.

Nach einer verringerten Teysuno-Dosis von einmal täglich 20 mg/m2 bei der Gruppe mit starkeingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) waren die Einzeldosis-AUC0-inf- und Mehrfach-

Dosis-AUC0-τ-Werte für 5-FU in der Gruppe mit stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zudenen in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion, die zweimal täglich 30 mg/m2 erhielten, ca. doppeltso hoch. Daher wird erwartet, dass die tägliche 5-FU-Exposition in diesen Gruppen vergleichbar ist, dadie tägliche Exposition bei Patienten in der Gruppe mit stark eingeschränkter Nierenfunktion auf dereinmal täglichen Verabreichung von Teysuno basiert, während die tägliche 5-FU-Exposition bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion auf der zweimal täglichen Verabreichung von Teysuno basiert.

Es ist jedoch zu beachten, dass die 5-FU-Exposition schwanken kann und die Exposition bei Patientenmit stark eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der Schwankungen der Nierenfunktion bei diesen

Patienten unerwartet höher sein kann.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in den AUCs von 5-FU, Tegafur, Gimeracil oder Oteracilweder nach Einzel- noch nach Mehrfachdosis von Teysuno 30 mg/m2 zweimal täglich bei Patientenmit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung verglichen mit denen mit normaler

Leberfunktion. Nach Gabe einer Einzeldosis gab es eine statistisch signifikante Abnahme von 5-FUund Gimeracil Cmax in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur

Kontrollgruppe, doch konnte diese Beobachtung bei Mehrfachdosis nicht bestätigt werden.

Eine Phase-I-Studie untersuchte die Pharmakokinetik der Teysuno-Monotherapie bei asiatischen(Chinesen/Malaien) und kaukasischen (Amerikaner) Patienten. In Übereinstimmung mit dergeringeren CYP2A6-Aktivität bei asiatischen Patienten war in der asiatischen Gruppe die Tegafur

AUC0-12 höher und T1/2 länger als in der kaukasischen Gruppe. Die AUC0-12-Werte für Gimeracil und

Uracil waren in beiden Gruppen vergleichbar, was darauf hindeutet, dass die DPD-Hemmung für dieasiatische und kaukasische Gruppe ähnlich war. Zwischen beiden Gruppen war der Unterschied in der

Exposition von 5-FU statistisch nicht signifikant. Die Oteracil AUC0-12 in der asiatischen Gruppebetrug ungefähr die Hälfte der in der kaukasischen Gruppe. Dieser Unterschied war allerdingsaufgrund der großen individuellen Variabilität statistisch nicht signifikant.

Studien bei japanischen Patienten lassen auf einen Effekt des CYP2A6*4-Polymorphismus auf die

Pharmakokinetik von Teysuno schließen. Wenngleich CYP2A6-Varianten mit derpharmakokinetischen Variabilität von Tegafur verbunden sind, ist die AUC von Gimeracil, die von der

Nierenfunktion beeinflusst wird, die Hauptdeterminante in der pharmakokinetischen Variabilität von5-FU. In der Phase-III-(FLAGS) - Studie war die Tegafur-AUC signifikant größer bei Patienten mitdem CYP2A6*4-Allel. Allerdings konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der 5-FU AUC unddem Auftreten von Nebenwirkungen gefunden werden. Daher scheinen die Unterschiede im CYP2A6-

Polymorphismus zwischen asiatischen und westlichen Populationen nicht die Hauptdeterminante fürdie Unterschiede in der MTD (maximal verträgliche Dosis) zwischen den Populationen zu sein. Jedochweisen die begrenzt vorliegenden Daten zum CYP2A6*4/*4-Genotyp bei japanischen, mit Teysunobehandelten Patienten auf signifikant verminderte 5-FU-Werte in dieser Subpopulation hin. Es kannfür diese Subpopulation keine Dosisempfehlung ausgesprochen werden. Dieses CYP2A6*4-Allelkommt in der kaukasischen Population selten vor.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Teysuno bei Kindern und Jugendlichendurchgeführt.

Studien zur Toxizität mit wiederholter Gabe bei Ratten, Hunden und Affen bewirkten Veränderungen,die für die Gabe von Arzneimitteln gegen Krebs, die eine zytotoxische Wirkung auf Populationen sichschnell teilender Zellen haben, typisch sind beispielsweise Anämie, Herabsetzung der Funktion von

Immun- und Verdauungssystem, Störung der Spermatogenese und Atrophie der männlichen undweiblichen Geschlechtsorgane.

Die Behandlung mit Teysuno löste bei Ratten (Keratose von Fußsohle und Schwanz) und Hunden(Hautkrusten und -Erosionen) verschiedene Hautreizungen aus. Darüber hinaus wurden nachwiederholter Gabe Hyperpigmentationen der Haut und Augen sowie Hornhauttrübung bei Hunden und

Katarakte bei Ratten beobachtet. Diese Veränderungen waren reversibel.

Die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten wird offenbar durch Teysuno nicht beeinträchtigt.

Allerdings führte die Gabe zu jeder Zeit nach der Empfängnis zu einer Reihe externer, viszeraler undskelettaler Fehlbildungen bei den Föten von Ratte und Kaninchen. Es besteht daher ein hohes Risikofür Entwicklungstoxizität bei allen klinischen Dosen, in erster Linie aufgrund von Tegafur (5-FU) und,in geringerem Maße, von Oteracil.

Teysuno war weder bei der Ratte noch der Maus karzinogen. Der Ames-Test in-vitro zeigte, dass

Teysuno keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Teysuno zeigte in vitro für Lungenzellen deschinesischen Hamsters eine klastogene Wirkung und war in vivo im Knochenmark der Maus schwachklastogen.

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhüllen

Gelatine

Titandioxid (E171)

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs

Schellack

Glycerolmonooleat

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Undurchsichtige PCTFE/PVC/Al-Blisterpackungen mit je 14 Kapseln. Jede Packung enthält42 Kapseln oder 84 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach dem Umgang mit den Kapseln Hände waschen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 412132 WT Hoofddorp

Niederlande

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.