TEYSUNO 20mg / 5.8mg / 15.8mg capsule prospect medicament

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg capsule

Fiecare capsulă conţine tegafur 20 mg, gimeracil 5,8 mg şi oteracil 15,8 mg (sub formă de monopotasiu).

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 93,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsula are un corp opac alb şi un capac opac alb, inscripţionat cu textul 'TC442” cu cerneală de culoare gri.

Teysuno este indicat la adulţi:

- pentru tratamentul neoplasmului gastric în stadiu avansat, fiind administrat în asociere cu cisplatină (vezi pct. 5.1).

- ca monoterapie sau în asociere cu oxaliplatină și irinotecan, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul pacienților cu neoplasm colorectal metastazat, în cazul cărora nu este posibilă continuarea tratamentului cu o altă fluoropirimidină, din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară sau toxicității cardiovasculare care s-a dezvoltat în contextul adjuvant sau indus de metastaze.

Teysuno trebuie să fie prescris numai de către un specialist calificat, cu experienţă în tratamentul cu medicamente antineoplazice al pacienţilor care suferă de cancer.

Pacienților trebuie să li se prescrie medicamente antiemetice şi antidiareice în ambulator.

Dacă greutatea corporală a unui pacient crește sau scade cu ≥10% față de valoarea folosită la calculul precedent al SC, iar modificarea este, în mod clar, independentă de retenția de lichide, SC a pacientului trebuie recalculată iar doza de Teysuno trebuie ajustată corespunzător.

Neoplasm gastric în stadiu avansat, administrat în asociere cu cisplatină

Doza standard recomandată de Teysuno, în condiţiile administrării în asociere cu cisplatină, este de 25 mg/m2 (exprimată prin conţinutul de tegafur) de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, timp de 21de zile consecutive, urmate de o pauză de 7 zile (1 ciclu de tratament). Acest ciclu de tratament se repetă la interval de 4 săptămâni.

Dozele standard şi dozele reduse de Teysuno şi cisplatină, precum şi modul de calcul, în funcţie de suprafaţa corporală (SC), a dozelor de Teysuno administrate în asociere cu cisplatină, sunt prezentate în Tabelul 1, respectiv Tabelul 2.

Pentru acest regim de tratament, doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă, administrată la interval de 4 săptămâni. Administrarea cisplatinei trebuie oprită după 6 cicluri, fără întreruperea administrării Teysuno. Dacă administrarea cisplatinei este oprită înainte de 6 cicluri, poate fi reluat tratamentul cu Teysuno în monoterapie atunci când sunt întrunite criteriile de reluare a tratamentului.

Pacienţii trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină trebuie monitorizaţi atent şi trebuie să li se efectueze frecvent determinări de laborator, incluzând teste hematologice, cele care privesc funcţia hepatică, funcţia renală şi electroliţii serici. Dacă se observă progresia bolii sau toxicitate intolerabilă, tratamentul trebuie oprit.

Citiţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru cisplatină referitor la hiperhidratarea anterioară tratamentului.

Dozele de Teysuno în tratamentul neoplasmului gastric în stadiu avansat

Tabelul 1: Doza standard şi reducerile de doză permise pentru Teysuno şi/sau cisplatină în tratamentul neoplasmului gastric în stadiu avansat

Medicament Doza standard Reducerea de doză 1 Reducerea de doză 2 (mg/m2) (mg/m2) (mg/m2)

Teysuno 25a → 20a → 15a şi/sau

Cisplatină 75 → 60 → 45 a Exprimată prin conţinutul de tegafur. Calcularea dozelor de Teysuno în tratamentul neoplasmului gastric în stadiu avansat

Tabelul 2: Calcularea dozei standard şi al dozei reduse în tratamentul neoplasmului gastric în stadiu avansat în funcţie de suprafaţa corporală (m2) Doza de Teysuno Fiecare doză Doza zilnică Numărul de capsule pentru în mg (fiecare totală în mga fiecare doză administrare)a (2 doze/zi)

Doza standarda: 25 mg/m2 capsulă de capsulă de 15 mga 20 mga (maro/alb) (alb)

SC ≥ 2,30 m2 60 120 0 3

SC = 2,10 - 2,29 m2 55 110

SC = 1,90 - 2,09 m2 50 100 2 1

SC = 1,70 - 1,89 m2 45 90 3 0

SC = 1,50 - 1,69 m2 40 80 0 2

SC = 1,30 - 1,49 m2 35 70

SC ≤ 1,29 m2 30 60 2 0

Prima reducere de dozăa: la 20 mg/m2

SC ≥ 2,13 m2 45 90 3 0

SC = 1,88 - 2,12 m2 40 80 0 2

SC = 1,63 - 1,87 m2 35 70

SC = 1,30 - 1,62 m2 30 60 2 0

SC ≤ 1,29 m2 20 40 0 1

A doua reducere de dozăa: la 15 mg/m2

SC ≥ 2,17 m2 35 70

SC = 1,67 - 2,16 m2 30 60 2 0

SC = 1,30 - 1,66 m2 20 40 0 1

SC ≤ 1,29 m2 15 30

Valoarea SC calculată cu două zecimale. a Exprimată prin conţinutul de tegafur.

În tratamentul neoplasmului colorectal metastazat, ca monoterapie sau în asociere cu oxaliplatină și irinotecan, cu sau fără bevacizumab, pentru pacienții în cazul cărora nu este posibilă continuarea tratamentului cu o altă fluoropirimidină, din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) sau toxicității cardiovasculare.

Doza propusă în NCRM pentru monoterapie este de 30 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1-14 cu o pauză de o săptămână (± bevacizumab 7,5 mg/kg în ziua 1). Pentru terapia în asociere (cu oxaliplatină sau irinotecan), se recomandă o doză de 25 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1-14 urmată de o pauză de o săptămână.

Dozele de Teysuno în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat

Tabelul 3a: Doza standard şi reducerile de doză permise pentru monoterapia cu Teysuno în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat

Medicament Doza standard Reducerea de doză 1 Reducerea de doză (mg/m2) (mg/m2) 2(mg/m2)

Teysuno 30a → 25a → 20a a Exprimată prin conţinutul de tegafur.

Tabelul 3b: Doza standard şi reducerile de doză permise pentru terapia în asociere cu Teysuno în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat

Medicament Doza standard Reducerea de doză 1 (mg/m2) (mg/m2)

Teysuno 25a → 20a,e și/sau

Oxaliplatinăb,c,d 130 → 100e

Irinotecanc,d 150-225f → g a Exprimată prin conţinutul de tegafur.

b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors.

Oncology. 2011;81(2):65-72. c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. f În timp ce nu se cunoaște cea mai bună doză de irinotecan și acesta este utilizat în asociere cu Teysuno în intervale de doze cuprinse între 150-225 mg/m2, cea mai relevantă experiență provine din utilizarea dozei de irinotecan de 180-200 mg/m2 g Nu se poate face nicio recomandare iar reducerea dozei va depinde de doza inițială

Calcularea dozelor de Teysuno în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat

Tabelul 4: Calcularea dozei standard şi a dozei reduse în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat în funcţie de suprafaţa corporală (m2)

Doza de Teysuno Fiecare doză Doza zilnică Numărul de capsule pentru în mg (fiecare totală în mga fiecare doză administrare)a (2 doze/zi)

Doza standarda: 30 mg/m2 capsulă de capsulă de 15 mga 20 mga (maro/alb) (alb)

SC  2,30 m2 70 140 2 2

SC = 2,10 - 2,29 m2 65 130 3 1

SC = 1,90 - 2,09 m2 60 120 0 3

SC = 1,70 - 1,89 m2 55 110

SC = 1,50 - 1,69 m2 50 100 2 1

SC = 1,30 - 1,49 m2 40 80 0 2

SC ≤ 1,29 m2 35 70

Prima reducere de dozăa: la 25 mg/m2#

SC  2,30 m2 60 120 0 3

SC = 2,10 - 2,29 m2 55 110

SC = 1,90 - 2,09 m2 50 100 2 1

SC = 1,70 - 1,89 m2 45 90 3 0

SC = 1,50 - 1,69 m2 40 80 0 2

SC = 1,30 - 1,49 m2 35 70

SC ≤ 1,29 m2 30 60 2 0

A doua reducere de dozăa: la 20 mg/m2

SC ≥ 2.13 m2 45 90 3 0

SC = 1.88 - 2.12 m2 40 80 0 2

SC = 1.63 - 1.87 m2 35 70

SC = 1.30 - 1.62 m2 30 60 2 0

SC ≤ 1.29 m2 20 40 0 1

Valoarea SC calculată cu două zecimale. a Exprimată prin conţinutul de tegafur.

Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288-93 # 25 mg/m2 este doza standard în cazul terapiei în asociere cu oxaliplatină sau irinotecan

Ajustarea în cursul tratamentului

Toxicitatea asociată Teysuno trebuie tratată prin administrarea de tratament simptomatic şi/sau întreruperea tratamentului sşau reducerea dozei. Pacienţii care utilizează Teysuno trebuie informaţi asupra riscurilor şi trebuie instruiţi să se adreseze imediat medicului curant dacă apare o toxicitate moderată sau severă.

Dozele omise ca urmare toxicităţii nu trebuie înlocuite; în plus, dacă un pacient prezintă vărsături după ce ia o doză, această doză nu trebuie înlocuită.

Odată ce doza de Teysuno a fost redusă, aceasta nu trebuie crescută din nou.

Criterii de modificare a dozei de Teysuno

Modificările dozei din motiv de toxicitate trebuie să se facă conform Tabelelor 1, 3, 5, 6 și 7. În caz de toxicitate pot fi aplicate maximum două reduceri consecutive ale dozei pentru fiecare medicament, după cum este descris în Tabelul 1 pentru tratamentul neoplasmului gastric în stadiu avansat și tabelul 3 pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat. Fiecare reducere de doză determină o micşorare a dozei cu aproximativ 20-25%.

În cazul neoplasmului gastric în stadiu avansat, pentru detalii referitoare la numărul de capsule de

Teysuno care trebuie administrate la fiecare nivel de dozare citiţi Tabelul 2.

În cazul neoplasmului colorectal metastazat pentru detalii referitoare la numărul de capsule de

Teysuno care trebuie administrate la fiecare nivel de dozare citiţi Tabelul 4. Pentru criteriile minime de reluare a tratamentului cu Teysuno, citiţi Tabelul 8.

Modificările dozei de Teysuno din motiv de toxicitate, în cazul administrării în asociere cu cisplatină, se pot face în două moduri.

În cursul unui ciclu de tratament de 4 săptămâni

Teysuno trebuie administrat numai în zilele de la 1 la 21 ale ciclului; adică tratamentul nu trebuie administrat în zilele de la 22 la 28 ale ciclului. Zilele de tratament dintr-un ciclu pierdute din cauza întreruperii administrării medicamentului datorită toxicităţii nu trebuie înlocuite.

În cursul unui ciclu de tratament, ajustarea dozei trebuie să se facă în mod individual pentru fiecare medicament despre care se consideră că are o relaţie cauzală cu toxicitatea, dacă este posibilă o asemenea diferenţiere. Dacă se consideră că ambele medicamente cauzează toxicitatea sau nu este posibil să se facă distincţia între ele, trebuie să se facă reducerea de doză pentru ambele, conform schemei recomandate de reducere a dozei.

La iniţierea ciclurilor ulterioare de tratament

Dacă este indicată amânarea tratamentului cu Teysuno sau cu cisplatină, administrarea ambelor medicamente trebuie amânată până când sunt întrunite cerinţele pentru reluarea tratamentului cu ambele medicamente, cu excepţia cazului în care administrarea unuia dintre medicamente a fost oprită definitiv.

Modificările dozei de Teysuno datorită reacţiilor adverse în general, cu excepţia toxicităţilor hematologice şi renale

Tabelul 5: Schema de reducere a dozei de Teysuno pentru reacţiile adverse toxice legate de tratament în general, cu excepţia toxicităţilor hematologice şi renale

Grade de Modificările dozei de Teysuno pe durata Ajustarea dozei de Teysuno toxicitatea unui ciclu de tratament de 21 de zile pentru următoarea doză/următorul ciclu

Gradul 1

Orice apariţie Se menţine tratamentul cu aceeaşi doză Niciuna

Gradul 2b,c

Orice apariţie Se întrerupe tratamentul până la atingerea Niciuna gradului 0 sau 1

Gradul 3 sau mai marec

Prima apariţie Se întrerupe tratamentul până la atingerea Se reduce doza cu 1 nivel de gradului 0 sau 1 la nivelul anterior

A doua apariţie Se întrerupe tratamentul până la atingerea Se reduce doza cu 1 nivel de gradului 0 sau 1 la nivelul anterior

A treia apariţie Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe definitiv tratamentul a Conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacţiile adverse (CTCAE) ale Programului de evaluare a tratamentului pentru cancer, Institutul Naţional pentru Cancer din SUA, versiunea 3.0. b Pentru greaţa şi/sau vărsăturile de la gradul 2, tratamentul antiemetic trebuie optimizat înainte de întreruperea tratamentului cu Teysuno. c În funcţie de decizia medicului currant, pacienţii pot continua tratamentul fără reducerea dozei sau întrerupere ca urmare a reacţiilor adverse (indiferent de grad) despre care se consideră că este puţin probabil să devină grave sau cu risc vital (de exemplu alopecie, modificări ale funcţiei sexuale şi xerodermie).

Modificările de doză datorită toxicităţii renale

Trebuie determinat clearance-ul creatininei (ClCr) pentru fiecare ciclu, înaintea iniţierii tratamentului.

Tabelul 6: Modificările de doză pentru Teysuno şi cisplatină, în funcţie de valorile clearance-ului creatininei, la iniţierea unui ciclu de tratament

Clearance-ul Modificările dozei de Teysuno la Modificările dozei de cisplatină la creatininei începerea ciclului de tratament începerea ciclului de tratament ≥50 ml/min Nicio modificare de doză Nicio modificare de doză între 30 şi Se iniţiază tratamentul cu un nivel Se iniţiază tratamentul cu cisplatină 49 ml/min redus al dozei cu o doză redusă cu 50% faţă de cea din ciclul anterior <30 ml/mina Se întrerupe tratamentul până când Se întrerupe tratamentul cu cisplatină este întrunit criteriul de reluare a până când este întrunit criteriul de tratamentului (≥30 ml/min), apoi se reluare a tratamentului (≥30 ml/min), reîncepe tratamentul cu un nivel apoi se reîncepe tratamentul cu o redus al dozei doză redusă cu 50% faţă de cea din ciclul anterior a Nu este recomandat tratamentul la pacienţii cu ClCr <30 ml/min decât dacă beneficiile tratamentului cu

Teysuno depăşesc în mod clar riscurile. Pentru îndrumări, consultaţi 'Modificările de doză pentru grupe speciale de pacienţi/Insuficienţă renală”.

Modificările de doză datorită toxicităţii hematologice

Tabelul 7: Indiciile de toxicitate hematologică pentru care tratamentul cu Teysuno trebuie întrerupt

Unităţi Neutrofile Trombocite Hemoglobină Modificarea dozei de

Teysuno Se întrerupe tratamentul

UI < 0,5 x 109 /l < 25 x 109 /l 4,0 mmol/l până când este întrunit criteriul de reluare a tratamentului (vezi Tabelul 6), apoi se reia administrarea cu un nivel redus al dozei.

Criteriile de reluare a tratamentului cu Teysuno

Tabelul 8: Criteriile minime de reluare a tratamentului cu Teysuno după întreruperea acestuia ca urmare a toxicităţii

Non-hematologice Hematologice

Momentul iniţial sau gradul 1 Număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

Clearance-ul calculat al creatininei Neutrofile ≥1,5 x 109/l ≥30 ml/mina Hemoglobină ≥ 6,2 mmol/l

ClCr trebuie calculate la începerea fiecărui ciclu, înainte de începerea tratamentului cu Teysuno în

Ziua 1. a Nu este recomandat tratamentul la pacienţii cu ClCr <30 ml/min decât dacă beneficiile tratamentului cu

Teysuno depăşesc în mod clar riscurile. Pentru îndrumări, consultaţi 'Modificările de doză pentru grupe speciale de pacienţi/Insuficienţă renală”.

Modificările de doză pentru grupe speciale de pacienţi

* Insuficienţă renală uşoară (ClCr cuprins între 51 şi 80 ml/min)

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei standard la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 5.2).

* Insuficienţă renală moderată (ClCr cuprins între 30 şi 50 ml/min)

Doza standard recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată este de 20 mg/m2 de două ori pe zi (exprimată prin conţinutul de tegafur) (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

* Insuficienţă renală severă (ClCr sub 30 ml/min)

Deşi este de aşteptat să existe o expunere zilnică aproximativ similară la 5-FU pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă la doza de 20 mg/m2 o dată pe zi şi pacienţii cu funcţie renală normală la doza de 30 mg/m2 de două ori pe zi (vezi pct. 5.2), nu se recomandă administrarea

Teysuno din cauza posibilei incidenţe mai mari a reacţiilor adverse hematologice și limfatice, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc în mod clar riscurile (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu sunt disponibile date privind administrarea Teysuno la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă (vezi pct. 4.3).

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei standard la pacienţii cu vârsta >70 ani (vezi pct. 4.8), în cazul ambelor indicații.La pacienții vârstnici, mai vulnerabili, în cazul neoplasmului colorectal metastazat și dacă nu este posibilă continuarea tratamentului cu o altă fluoropirimidină din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară sau toxicității cardiovasculare, doza recomandată este de 20 mg/m2 (exprimată prin conținutul de tegafur) de două ori pe zi, dimineața și seara, timp de 14 zile consecutive, urmată de 7 zile de pauză, în asociere cu o doză redusă de oxaliplatină (100 mg/m2 în ziua 1 a unui ciclu de 3 săptămâni).

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei standard la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2), în cazul ambelor indicații.

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei standard la pacienţii de origine asiatică (vezi pct. 5.2), în cazul ambelor indicații.

Siguranţa şi eficacitatea Teysuno la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Teysuno nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Capsulele trebuie administrate pe cale orală, cu apă, cu cel puţin 1 oră înainte sau 1 oră după masă (vezi pct. 5.2).

* Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active (tegafur, gimeracil şi oteracil) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

* Antecedente de reacţii severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină.

* Deficit total cunoscut de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4)

* Sarcină şi alăptare.

* Supresie medulară severă (leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe; vezi pct. 4.2,

Tabelul 7).

* Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal, care necesită dializă.

* Administrarea concomitentă a altor fluoropirimidine cu Teysuno.

* Tratamentul recent sau concomitent asociat cu brivudină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru interacţiunea medicament-medicament).

* Contraindicaţii la cisplatină, oxaliplatină, irinotecan și bevacizumab; citiţi RCP corespunzătoare.

Reacţiile adverse care impun limitarea dozei includ diareea şi deshidratarea. Majoritatea reacţiilor adverse sunt reversibile şi pot fi rezolvate prin tratament simptomatic, întreruperea ale administrării medicamentului şi reducerea de doză.

Supresie medulară

Supresia medulară legată de tratament , incluzând neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie şi pancitopenie, au fost raportate la pacienţii trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină. Pacienţii care prezintă un număr scăzut de leucocite trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al infecţiilor şi riscului de a dezvolta alte complicaţii ale neutropeniei şi trebuie trataţi corespunzător (de exemplu cu antibiotice, factor de stimulare a coloniilor de granulocite [G-CSF]). Pacienţii care prezintă un număr scăzut de trombocite prezintă risc crescut de sângerare şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Doza trebuie modificată conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Administrarea Teysuno la purtătorii de virus hepatitic B, pacienți cu antigen HBC negativ și anticorpi

HBC pozitivi sau la pacienți cu antigen HBS negativ și anticorpi HBS pozitivi, poate avea drept consecință reactivarea hepatitei B.

Înainte de a iniția tratamentul cu Teysuno, pacienții trebuie testați pentru infecție HVB. Medicii specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv la cei cu boala activă) și la pacienții testați pozitiv pentru infecția HVB în timpul tratamentului. Pe toată durata terapiei, purtătorii

HVB care necesită tratament cu Teysuno trebuie atent monitorizați pentru semnele și simptomele de infecție HVB activă și este recomandată monitorizarea de urmărire a testelor funcționale hepatice sau a markerilor virali.

Pacienţii cu diaree trebuie monitorizaţi atent şi trebuie să li se administreze lichide şi electroliţi dacă se deshidratează. Tratamentul profilactic al diareei trebuie administrat conform indicaţiilor. Dacă apare diaree, tratamentul antidiareic standard (de exemplu loperamidă) şi administrarea de lichide/electroliţi pe cale intravenoasă trebuie iniţiate precoce. Dacă simptomele persistă în pofida tratamentului adecvat, tratamentul trebuie întrerupt/doza trebuie ajustată în cazul în care diareea atinge gradul 2 sau mai mare.

Deshidratarea şi orice tulburare electrolitică asociată trebuie prevenite sau corectate chiar de la instalare. Pacienţii care prezintă anorexie, astenie, greaţă, vărsături, diaree, stomatită şi obstrucţie gastrointestinală trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al semnelor de deshidratare.

Deshidratarea trebuie tratată în mod agresiv prin rehidratare şi alte măsuri adecvate. Dacă se atinge gradul 2 (sau mai mare) de deshidratare, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea trebuie corectată. Tratamentul nu va fi reluat decât după ce deshidratarea şi cauzele subiacente ale acesteia sunt corectate sau controlate în mod corespunzător. În cazul reacţiilor adverse cu evoluţie precipitată trebuie aplicate modificări ale dozei, după caz (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Teysuno în asociere cu cisplatină se poate asocia cu o scădere tranzitorie a ratei de filtrare glomerulară determinată, în principal, de factori pre-renali (de exemplu deshidratare, dezechilibru electrolitic etc.) Reacţiile adverse de gradul 3 sau mai mare, cum sunt creşterea creatininemiei, scăderea clearance-ului creatininei, nefropatia toxică şi insuficienţa renală acută au fost, toate, raportate la pacienţii trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină (vezi pct. 4.8). Pentru a decela modificările precoce ale funcţiei renale în cursul tratamentului, parametrii renali trebuie atent monitorizaţi (de exemplu creatinină serică, ClCr). Dacă este observată deteriorarea ratei de filtrare glomerulară, doza de Teysuno şi/sau cisplatină trebuie ajustată în mod corespunzător, conform

Tabelului 6, şi trebuie instituite măsuri de susţinere adecvate (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea şi diareea pot creşte riscul de toxicitate renală al cisplatinei. Hiperhidratarea (diureza forţată) trebuie aplicată conform indicaţiilor din RCP pentru cisplatină pentru a reduce riscul de toxicitate renală asociată tratamentului cu cisplatină.

Gimeracilul creşte expunerea la 5-fluorouracil (5-FU) prin inhibarea DPD, principala enzimă care metabolizează 5-FU. Gimeracilul este eliminat, în principal, prin rinichi (vezi pct. 5.2); de aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul gimeracilului este scăzut iar expunerea la 5 FU este crescută. Se anticipează ca reacţiile adverse toxice legate de tratament să crească pe măsură ce creşte expunerea la 5-FU (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu Teysuno nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă din cauza posibilei incidenţe mai mari a reacţiilor adverse hematologice și limfatice şi a posibilei expuneri mai mari şi neaşteptate la 5-FU, ca urmare a fluctuaţiilor funcţiei renale la aceşti pacienţi, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc în mod clar riscurile (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Toxicitate oculară

Tulburările oculare legate de tratament care sunt cel mai frecvent întâlnite la pacienţii trataţi cu

Teysuno în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor efectuate în Europa/Statele Unite ale Americii (UE/SUA) au fost tulburările lacrimale (8,8%), incluzând creşterea lacrimaţiei, uscăciune oculară şi dacriostenoză dobândită (vezi pct. 4.8).

Majoritatea reacţiilor oculare pot fi tratate sau ameliorate prin întreruperea tratamentului şi administrarea unui tratament adecvat (instilarea de lacrimi artificiale, antibioterapie sub formă de picături oftalmice, implantarea de tuburi din sticlă sau silicon în punctele lacrimale sau în canaliculele lacrimale şi/sau utilizarea de ochelari în locul lentilelor de contact). Trebuie să se facă eforturi pentru a se asigura decelarea precoce a simptomelor oculare, incluzând consult oftalmologic precoce în eventualitatea existenţei unor simptome oculare persistente sau care reduc capacitatea vizuală, cum sunt lacrimaţia sau simptomele corneene.

Pentru tulburările oculare apărute ca urmare a tratamentului cu cisplatină citiţi RCP pentru cisplatină.

Hiperamoniemie

S-a observat hiperamoniemie în asociere cu Teysuno. La pacienții care prezintă simptome neurologice inexplicabile (cum ar fi ataxie, letargie sau modificări ale statusului mental), trebuie măsurate concentrațiile plasmatice de amoniac și trebuie inițiată o abordare clinică adecvată. Dacă simptomele neurologice de hiperamoniemie se agravează până la stadiul de encefalopatie hiperamoniemică, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Teysuno.

Anticoagulantele de tip derivaţi de cumarină

În cazul pacienţilor la care se administrează tratament oral cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie să se monitorizeze cu atenţie răspunsul anticoagulant (raportul internaţional normalizat pentru timpul de protrombină [INR] sau timpul de protrombină [PT]) şi doza de anticoagulant trebuie ajustată în mod corespunzător (vezi pct. 4.5). Utilizarea anticoagulantelor de tip derivaţi de cumarină în studiile clinice a fost asociată cu o valoare crescută a INR şi sângerare gastrointestinală. tendinţă la sângerare, hematurie şi anemie la pacienţii la care se administrează tratament cu Teysuno.

Brivudina

Brivudina nu se va administra concomitent cu Teysuno. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a interacţiunii medicamentoase cu capecitabină. Este necesară o perioadă de așteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea terapiei cu Teysuno. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de Teysuno (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienții cărora li se administrează Teysuno, trebuie luate măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea Teysuno. Este recomandată internarea imediată în spital. Se vor lua toate măsurile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.

Inductorii de DPD

Dacă se administrează un inductor de DPD concomitent cu Teysuno, expunerea la 5-FU ar putea să nu atingă nivelul de eficacitate. Cu toate acestea, deoarece nu se cunosc în prezent inductori de DPD, interacţiunea dintre un inductor de DPD şi Teysuno nu poate fi evaluată.

Deficitul de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD):

Activitatea DPD are efect de limitare a vitezei în cadrul catabolizării 5-fluorouracilului (vezi pct. 5.2).

De aceea, pacienții cu deficit de DPD au un risc crescut de toxicitate la fluorpirimidine, incluzând, de exemplu, stomatită, diaree, mucozită, neutropenie și neurotoxicitate.

Toxicitatea în legătură cu deficitul DPD apare de obicei în timpul primului ciclu de tratament sau după creșterea dozei.

Deficitul totalde DPD

Deficitul total de DPD este rar (0,01-0,5% din caucazieni). Pacienții cu deficit total de DPD au un risc crescut de toxicitate care pune viața în pericol sau fatală și nu trebuie tratați cu Teysuno (vezi pct. 4.3)

Deficitul parțial de DPD

Se estimează că deficitul parțial de DPD afectează 3-9% din populația caucaziană. Pacienții cu deficit parțial de DPD au un risc crescut de toxicitate gravă și care poate pune viața în pericol. Pentru limitarea acestei toxicități, trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale reduse.

Deficitul de DPD trebuie considerat ca parametru de luat în seamă împreună cu alte măsuri de rutină pentru reducerea dozei. Inițial, reducerea dozei poate avea impact asupra eficacității tratamentului. În absența toxicității grave, următoarele doze pot fi crescute sub monitorizare atentă.

Testarea deficitului de DPD

Testarea fenotipului și/sau a genotipului înainte de inițierea tratamentului cu Teysuno este recomandată indiferent de incertitudinile existente cu privire la metodologia optimă de testare pre- tratament. Trebuie avute în vedere recomandările clinice aplicabile.

Dacă nu s-a mai efectuat până atunci, testarea este recomandată la pacienții pentru care se ia în considerare trecerea la Teysuno de la o altă fluoropirimidină din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară sau a toxicității cardiovasculare pentru a determina dacă un fenotip și/sau genotip DPD ar fi putut juca un rol în dezvoltarea toxicității în cazul utilizării unei alte fluoropirimidine.

Caracterizarea genotipică a deficitului de DPD

Testarea pre-tratament pentru mutațiile rare ale genei DPYD poate permite identificarea pacienților cu deficit de DPD.

Cele patru variante ale DPYD, c.1905+1G>A [sau DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3 pot cauza absența completă sau reducerea activității enzimatice a DPD. Alte variante rare se pot de asemenea asocia cu o creștere a riscului de toxicitate gravă sau care pune viața în pericol.

Anumite mutații homozigote sau combinații heterozigote la nivelul locusului genei DPYD (de exemplu, combinația celor patru variante cu cel puțin o alelă c.1905+1G sau c.1679T>G) sunt cunoscute că produc absența completă sau aproape completă a activității enzimatice a DPD.

Pacienții cu anumite variante heterozigote ale DPYD (inclusiv variantele c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) au un risc crescut de toxicitate gravă atunci când sunt tratați cu fluoropirimidine.

Frecvența genotipului heterozigot c.1905+1G>A al genei DPYD la pacienții caucazieni este în jur de 1%, 1,1% pentru c.2846A>T, de 2,6-6,3% pentru varianta c.1236G>A/HapB3 și de 0,07 până la 0,1% pentru c.1679T>G.

Datele cu privire la frecvența celor patru variante ale genei DPYD în alte populații decât cea caucaziană sunt limitate. Până în prezent, cele patru variante (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T și c.1236G>A/HapB3) sunt considerate ca fiind virtual absente în populațiile de origine africană (- americană) sau asiatică.

Caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD

Pentru caracterizarea fenotipică a deficitului de DPD, se recomandă măsurarea pre-terapie a concentrațiilor sanguine ale substratului endogen al DPD - uracil (U).

Concentrațiile sanguine crescute de uracil pre-tratament sunt asociate cu un risc crescut de toxicitate.

În ciuda incertitudinilor privind valorile prag ale concentrațiilor sanguine ale uracilului care definesc deficitul total și parțial de DPD, o concentrație sanguină a uracilului ≥16 ng/ml și <150 ng/ml trebuie considerată ca fiind indicator pentru deficitul parțial de DPD și asociată cu un risc crescut de toxicitate fluoropirimidinică. O concentrație sanguină a uracilului ≥ 150 ng/ml trebuie considerată ca fiind indicator pentru deficitul total de DPD și asociată cu un risc de toxicitate fluoropirimidinică care pune viața în pericol sau cu potențial letal.

Instabilitatea microsateliţilor (IMS)

Teysuno nu a fost studiat la pacienţii cu neoplasm gastric cu IMS. Asocierea dintre sensibilitatea la 5-

FU şi IMS la pacienţii cu neoplasm gastric este neclară iar asocierea dintre Teysuno şi IMS la pacienţii cu neoplasm gastric este necunoscută.

Malabsorbţie/intoleranţă la glucoză/galactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză/galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Alte fluoropirimidine cu administrare orală

Nu sunt disponibile studii clinice care să comparare Teysuno cu alte medicamente orale conţinând 5-

FU. Prin urmare, Teysuno nu poate fi utilizat ca înlocuitor pentru alte medicamente orale conţinând 5-

FU.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune la pacienţii adulţi, copii sau adolescenţi.

Brivudină

A fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între brivudină şi fluoropirimidine (de exemplu capecitabină, 5-Fluorouracil, tegafur), rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către brivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial letală. De aceea, brivudina nu trebuie administrată în asociere cu

Teysuno (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu brivudină şi începutul terapiei cu Teysuno. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 ore după ultima doză de Teysuno.

Alte fluoropirimidine

Administrarea concomitentă a altor fluoropirimidine cum sunt capecitabina, 5-FU, tegafur sau flucitozina poate determina însumarea toxicităţilor, fiind contraindicată. Se recomandă păstrarea unei perioade de wash-out de minimum 7 zile între administrarea Teysuno şi administrarea altor fluoropirimidine. Perioada de wash-out recomandată în RCP pentru alte medicamente fluoropirimidinice trebuie respectată în cazul administrării Teysuno după alte medicamente fluoropirimidinice.

Inhibitorii CYP2A6

Deoarece CYP2A6 este principala enzimă responsabilă pentru conversia tegafurului la 5-FU, administrarea concomitentă a unui inhibitor cunoscut de CYP2A6 cu Teysuno trebuie evitată, deoarece eficacitatea Teysuno ar putea scădea (vezi pct. 5.2).

Folinat/Acid folinic

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă a acidului folinic cu Teysuno în asociere cu cisplatină. Cu toate acestea, metaboliţii folinatului/acidului folinic vor forma o structură terţiară cu timidilat sintetaza şi cu fluorodeoxiuridin-monofosfatul (FdUMP), putând creşte citotoxicitatea 5-FU.

Se recomandă precauţie având în vedere faptul că se cunoaşte că acidul folinic amplifică activitatea 5-

FU.

Nitroimidazoli, incluzând metronidazolul şi misonidazolul

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă a nitroimidazolilor cu Teysuno în asociere cu cisplatină. Cu toate acestea, nitroimidazolii pot reduce clearance-ul 5-FU, crescând astfel concentraţiile plasmatice de 5-FU. Se recomandă precauţie deoarece administrarea concomitentă poate creşte toxicitatea Teysuno.

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă a metotrexatului cu Teysuno în asociere cu cisplatină. Cu toate acestea, metotrexatul poliglutamat inhibă timidilat sintetaza şi dihidrofolat reductaza, putând creşte citotoxicitatea 5-FU. Se recomandă precauţie deoarece administrarea concomitentă poate creşte toxicitatea Teysuno.

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă de clozapină şi Teysuno în asociere cu cisplatină. Cu toate acestea, datorită posibilităţii de însumare a efectelor farmacodinamice (mielotoxicitate), se recomandă precauţie deoarece administrarea concomitentă poate creşte riscul de toxicitate hematologică a Teysuno şi severitatea acesteia.

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă a cimetidinei cu Teysuno în asociere cu cisplatină. Cu toate acestea, administrarea concomitentă poate să scadă clearance-ul 5-FU, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale acestuia. Se recomandă precauţie deoarece administrarea concomitentă poate creşte toxicitatea Teysuno.

Anticoagulantele de tip derivaţi cumarină

Teysuno a amplificat activitatea anticoagulantelor de tip derivaţi de cumarină. Se recomandă precauţie deoarece administrarea Teysuno concomitent cu tratamentul anticoagulant cumarinic poate creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Fluoropirimidinele pot creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei în cazul administrării concomitente cu aceasta, cauzând toxicitate dată de fenitoină. În cazul administrării concomitente de Teysuno şi fenitoină se recomandă monitorizarea frecventă a concentraţiilor sanguine/plasmatice de fenitoină.

Dacă este indicat, doza de fenitoină trebuie ajustată conform recomandărilor din RCP pentru fenitoină.

Dacă apare toxicitate asociată fenitoinei, trebuie luate măsurile terapeutice corespunzătoare.

Alţii

Pe baza datelor non-clinice, alopurinolul poate scădea activitatea antitumorală prin inhibarea fosforilării 5-FU. Prin urmare, administrarea concomitentă cu Teysuno trebuie evitată.

Administrarea Teysuno împreună cu alimentele a redus expunerea la oteracil şi gimeracil, cu un efect mai pronunţat în cazul oteracilului faţă de gimeracil (vezi pct. 5.2). Medicamentul trebuie administrat cu apă, cu cel puţin 1 oră înainte sau 1 oră după masă (vezi pct. 4.2).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu acest medicament.

Pacienții de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului cu

Teysuno și timp de până la 3 luni după încheierea acestuia.

Pacienţii de sex feminin trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului cu Teysuno şi timp de până la 6 luni după încheierea acestuia.

Teysuno este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Au existat unele cazuri raportate de malformații fetale. Studiile la animale au indicat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Similar altor fluoropirimidine, administrarea Teysuno a cauzat mortalitate embrionară şi teratogenitate la animale (vezi pct. 5.3). Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Teysuno, tratamentul trebuie întrerupt şi riscul potenţial pentru făt trebuie explicat. Trebuie avută în vedere acordarea de consiliere genetică.

Administrarea Teysuno este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se cunoaşte dacă

Teysuno sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Datele de farmacodinamică/toxicologie obţinute la animale au demonstrat eliminarea Teysuno sau a metaboliţilor săi în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclusă existenţa unui risc pentru nou-născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Teysuno.

Nu sunt disponibile date privind efectul Teysuno în asociere cu cisplatina asupra fertilităţii la om.

Studiile non-clinice au arătat faptul că Teysuno nu pare să afecteze fertilitatea la şobolan, atât la masculi cât şi la femele (vezi pct. 5.3).

Pentru efectele cisplatinei asupra fertilităţii, sarcinii şi alăptării citiţi RCP pentru cisplatină.

Teysuno are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dat fiind faptul că oboseala, ameţeala, vederea înceţoşată şi greaţa sunt reacţii adverse frecvente ale Teysuno în asociere cu cisplatină.

Profilul general de siguanţă al Teysuno administrat în asociere cu cisplatină se bazează în principal pe datele provenite dintr-un studiu clinic efectuat la 593 pacienţi cu cancer gastric în stadiu avansat, trataţi cu acest regim terapeutic. În plus, există o experienţă ulterioară punerii pe piaţă la peste 866.000 de pacienţi de origine asiatică (în principal japonezi).

În rândul celor 593 pacienţi trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină, cele mai frecvente reacţii adverse severe (de gradul 3 sau mai mult, cu frecvenţă de cel puţin 10%) au fost neutropenia, anemia şi fatigabilitatea.

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt utilizate următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi <1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000), foarte rare (< 1/10.000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţele reacţiilor adverse foarte frecvente, frecvente şi mai puţin frecvente provin de la 593 pacienţi trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină, în cadrul studiilor clinice.

Frecvenţele reacţiilor adverse rare şi foarte rare, care sunt relevante din punct de vedere medical, sunt estimate pe baza experienţei ulterioare punerii pe piaţă la 866.000 pacienţi de origine asiatică (în principal japonezi) la care s-au administrat tratament pe bază de Teysuno. Fiecare termen este prezentat numai la categoria cu frecvenţa cea mai mare în care apare şi în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 9: Reacţiile adverse raportate, în ordine descrescătoare a gravităţii în fiecare grupă de frecvenţă

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare/Foarte aparate, frecvente rare sisteme şi organea

Infecţii şi Septicemie neutropenică, şoc Reactivarea infestări septic, sepsis, infecţie, hepatitei B pneumonie, bacteriemie, infecţie de tract respirator, infecţie de tract respirator superior, pielonefrită acută, infecţie de tract urinar, faringită, nasofaringită, rinită, infecţie dentară, candidoză, herpes oral, paronichie, furuncul

Neoplasme Hemoragie de cauză tumorală, benigne, durere de cauză tumorală maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări Neutropenie, Neutropenie febrilă, Pancitopenie, timp de Coagulare hematologice şi leucopenie, limfopenie protrombină prelungit, INR intravasculară limfatice anemie, crescut, hipoprotrombinemie, diseminată trombocitope scurtarea timpului de nie protrombină, granulocitoză, leucocitoză, eozinofilie, limfocitoză, scăderea numărului de monocite, creşterea numărului de monocite, trombocitemie

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Hemoragie suprarenaliană endocrine

Tulburări Anorexie Deshidratare, Hiperglicemie, creşterea Hiperamoniemie metabolice şi de hipopotasemie, fosfatazei alcaline sanguine, nutriţie hiponatremie, creşterea lactat dehidrogenazei hipocalcemie, sanguine, hipofosfatemie, hipomagneziemie, hipermagneziemie, gută, hipoalbuminemie, hipoproteinemie, hiperpotasemie hiperglobulinemie, hiperlipidemie, aport alimentar redus

Tulburări insomnie Stare de confuzie, nelinişte, psihice tulburări de personalitate, halucinaţii, depresie, anxietate, scăderea libidoului, inhibiţie sexuală

Tulburări ale Neuropatie Ameţeală, Accident cerebrovascular, infarct Leucoencefalopa sistemului periferică cefalee, disgeuzie cerebelar, tulburare tie, anosmie nervos cerebrovasculară, convulsii, accident vascular cerebral ischemic, sincopă, hemipareză, afazie, ataxie, encefalopatie metabolică, pierderea cunoştinţei, nevrită acustică, tulburări de memorie, tulburări de echilibru, somnolenţă, tremor, ageuzie, parosmie, senzaţie de arsură, furnicături

Tulburări Tulburări de vedere, Alergie oculară, ptoză palpebrală, oculare tulburări lacrimale, eritem palpebral conjunctivită, tulburări oculare, afecţiuni corneene b

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare/Foarte aparate, frecvente rare sisteme şi organea

Tulburări Tulburări de auz, surditate Vertij, congestie la nivelul acustice şi urechii, disconfort la nivelul vestibulare urechii

Tulburări Insuficienţă cardiacă, infarct cardiace miocardic acut, revărsat pericardic, fibrilaţie atrială, angină pectorală, fibrilaţie cardiacă, tahicardie, palpitaţii

Tulburări Hipotensiune arterială, Tromboză de arteră iliacă, şoc vasculare tromboză venoasă hipovolemic, tromboză arterială profundă, hipertensiune la nivelul membrelor, bufeuri, arterială tromboză venoasă la nivel pelvian, tromboflebită, flebită, flebită superficială, hipotensiune arterială ortostatică, hematom, hiperemie, bufeuri

Tulburări Dispnee, epistaxis, sughiţ, Embolism pulmonar, hemoragie Boală pulmonară respiratorii, tuse la nivelul tractului respirator, interstiţială toracice şi dispnee de efort, durere mediastinale faringolaringiană, rinoree, eritem faringian, rinită alergică, disfonie, tuse productivă, congestie nazală

Tulburări Diaree, Hemoragie Perforaţie gastrointestinală, Pancreatită acută, gastrointestinal vărsături, gastrointestinală, stomatită, esofagită, infecţie ileită terminală e greaţă, inflamaţie gastrointestinală, ileus, obstrucţie constipaţie gastrointestinală, gastrointestinală, ascită, edem flatulenţă, durere labial, spasm esofagian, ulcer abdominală, disfagie, gastric, boală de reflux disconfort abdominal, gastroesofagian, gastrită de dispepsie, xerostomie reflux, fibroză retroperitoneală, tulburare gastrointestinală, hemoragie anală, hemoroizi, hipersecreţie salivară, eforturi de vomă, tulburări ale glandelor salivare, cheilită, aerofagie, eructaţii, glosodinie, durere orală, friabilitate dentară

Tulburări Hiperbilirubinemie, Rezultate anormale ale testelor Insuficienţă hepatobiliare creşterea funcţionale hepatice, creşterea hepatică acută alaninaminotransferazei, gama glutamiltransferazei creşterea aspartataminotransferazei

Afecţiuni Sindrom de eritrodisestezie Erupţii cutanate exfoliative, Necroliză cutanate şi ale palmo-plantară, erupţii exfoliere cutanată, eritem epidermică ţesutului cutanate tranzitorii, migrator necrolitic, vezicule cu toxică, sindrom subcutanat hiperpigmentarecutanată, conţinut sanguinolent, dermatită Stevens- xerostomie, prurit, alopecie alergică, reacţie cutanată, Johnson, reacţie dermatită acneiformă, eritem, de predispoziţie crescută la apariţia fotosensibilitate, echimozelor, purpură, modificări hiperhidroză, transpiraţii unghiale nocturne, atrofie unghială, tulburări de pigmentare, modificări de culoare ale pielii, hipertricoză

Tulburări Durere musculo-scheletică Spasme musculare, artralgie, Rabdomioliză musculo- durere la nivelul extremităţilor, scheletice şi ale dorsalgii, dureri de gât, dureri ţesutului osoase, umflarea articulaţiilor, conjunctiv disconfort la nivelul membrelor, tensiune musculară, slăbiciune musculară

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare/Foarte aparate, frecvente rare sisteme şi organea

Tulburări renale Insuficienţă renală, Nefropatie toxică, oligurie, şi ale căilor creşterea creatininemiei, hematurie, disfuncţie renală, urinare scăderea ratei de filtrare polakiurie, creşterea creatinei glomerulară, creşterea sanguine, scăderea creatininemiei uremiei

Tulburări ale Disfuncţie erectilă, sensibilitate aparatului mamară, durere la nivelul genital şi mameloanelor sânului

Tulburări Fatigabilitate, Inflamaţia mucoaselor, Insuficienţă organică multiplă, generale şi la astenie febră, scădere ponderală, scăderea nivelului de nivelul locului edeme periferice, frisoane performanţă, durere, edem, de administrare durere toracică, disconfort toracic, edem generalizat, edem facial, tumefiere locală, edem localizat, creştere ponderală, saţietate precoce, senzaţie de frig, reacţie la locul de injectare, stare generală de rău

Leziuni, Contuzie, eroare de medicaţie intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate a Reacţiile adverse din clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) din cadru investigaţional au fost realocate la categoriile ASO corespunzătoare din punct de vedere clinic, în funcţie de organul implicat.

Diferiţi termeni agreaţi MedDRA care au fost consideraţi ca fiind similari din punct de vedere clinic au fost grupaţi într- un singur termen. b incluzând defect epitelial cornean, eroziune corneană, leziune corneană, opacitate corneană, perforaţie corneană, keratită, keratită punctiformă, keratită ulcerativă, deficienţă de celule stem limbale, diminuarea acuităţii vizuale, tulburări de vedere, vedere înceţoşată.

Alte studii clinice efectuate cu Teysuno administrat în asociere cu cisplatină

Deşi studiile cu Teysuno administrat în asociere cu cisplatină au fost efectuate în Japonia utilizând doze şi scheme de dozare diferite de cele utilizate în acest regim de tratament, profilul de siguranţă în cadrul acestor studii a fost similar, cele mai frecvente reacţii adverse toxice fiind cele de natură hematologică, gastrointestinală, fatigabilitate şi anorexie.

Experienţa acumulată prin supravegherea după punerea pe piaţă, la pacienţii cu neoplasm gastric

În cadrul unui studiu de supraveghere după punerea pe piaţă, efectuat în Japonia la 4177 de pacienţi trataţi cu Teysuno pentru neoplasm gastric în stadiu avansat, profilul de siguranţă al Teysuno a fost, în general, similar cu cel observat pentru acest regim de tratament şi în studiile japoneze pentru autorizare (adică reacţiile adverse toxice principale au fost leucocitopenia, anorexia şi greaţa/vărsăturile).

Siguranța Teysuno la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat pentru care nu este posibilă continuarea tratamentului cu o altă fluoropirimidină din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară sau a toxicității cardiovasculare

Într-un subgrup de 53 de pacienți cu NCRM, într-un studiu de cohortă efectuat la 200 de pacienți cu diferite tumori solide, majoritatea acestor pacienți cu NCRM (92%) care au dezvoltat cardiotoxicitate în timpul chimioterapiei pe bază de capecitabină sau 5-FU ar putea trece în siguranță la S-1 și continua tratamentul, cu cardiotoxicitate recurentă (gradul 1) observată la 8%. Alte evenimente adverse în timpul tratamentului cu S-1 observate la acest subgrup, au inclus toxicitate hematologică de gradul 3-4 la 8% și evenimente adverse non-hematologice de gradul 2-4 la 36% dintre subiecți (neuropatie 15%, infecție 7%, eveniment tromboembolic 6%, diaree 4%, greață 2%, eritrodisestezie palmo-plantară 2%).

Într-un studiu retrospectiv de cohortă efectuat la 47 de pacienți cu neoplasm colorectal metastazat din registrul olandez al pacienților cu cancer colorectal (PLCRC) care au trecut la S-1 din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară indus de capecitabină (n=36) sau cardiotoxicitate (n=10), severitatea

EPP a scăzut sau a dispărut complet în timpul tratamentului cu S-1 și nu a fost raportat niciun caz de recurență a toxicității cardiace la niciunul dintre cei 10 pacienți care au trecut la S-1 din cauza evenimentelor adverse cardiace.

Toxicitatea oculară

Termenii pentru toxicitatea oculară legată de tratament au fost combinaţi după cum urmează. Singura reacţie adversă de gradul 3 sau mai mare a fost reducerea acuităţii vizuale.

* Tulburările de vedere includ vedere înceţoşată, diplopie, fotopsie, scăderea acuităţii vizuale şi cecitate

* Tulburările lacrimale includ hiperlacrimaţie, uscăciune oculară şi dacriostenoză dobândită

* Tulburările oculare includ reacţii adverse precum prurit ocular, hiperemie oculară, iritaţie oculară, tulburări oculare şi senzaţie de corp străin în ochi

Neuropatia centrală şi periferică a fost raportată la pacienţii trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină. Termenul de neuropatie periferică include următoarele reacţii adverse raportate: neuropatie periferică senzorială, parestezie, hipoestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, neurotoxicitate şi disestezie.

Compararea din punct de vedere al siguranţei între 71 pacienţi cu vârsta ≥ 70 ani (vârstnici) şi 450 pacienţi cu vârsta < 70 ani, trataţi cu Teysuno în asociere cu cisplatină în cadrul studiului FLAGS, a demonstrate faptul că incidenţa tuturor reacţiilor adverse de gradul 3 sau mai mare (62% faţă de 52%), toate reacţiile adverse grave (30% faţă de 19%) şi rata de retragere prematură din studiu ca urmare a reacţiilor adverse determinate atât de Teysuno, cât şi de cisplatină (21% faţă de 12%) au fost mai mari în cazul pacienţilor cu vârsta ≥ 70 ani. O analiză farmacocinetică populaţională a demonstrat faptul că expunerea la 5-FU a prezentat, de asemenea, tendinţa de a creşte odată cu vârsta, dar mărimea acestei creşteri a rămas în limitele variabilităţii individuale. Aceste modificări apărute odată cu vârsta au fost legate de modificările funcţiei renale, măsurată prin clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2).

În cadrul studiului FLAGS, nu au existat diferenţe relevante din punct de vedere clinic între profilul de siguranţă la bărbaţi (N=382) şi cel observat la femei (N=139).

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Compararea a 218 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară la momentul iniţial (ClCr între 51 şi 80 ml/min) şi 297 pacienţi cu funcţie renală normală la momentul iniţial (ClCr > 80 ml/min), trataţi cu

Teysuno în asociere cu cisplatină în cadrul studiului FLAGS, a indicat lipsa unor diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte siguranţa, între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi cei cu funcţie renală normală.

În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în toate ciclurile de tratament, pentru toate cohortele, au fost diareea (57,6%), greaţa (42,4%), vărsăturile (36,4%), fatigabilitatea (33,3%) şi anemia (24,2%). În acest studiu, 7 pacienţi cu insuficienţă renală moderată au fost trataţi cu 20 mg/m2 Teysuno de două ori pe zi, în timp ce 7 pacienţi cu insuficienţă renală severă au primit Teysuno 20 mg/m2 o dată pe zi. Nu au fost observate toxicităţi care să impună limitări ale dozei în ciclul 1 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Incidenţa reacţiilor adverse hematologice și limfatice, observate în toate ciclurile, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, a fost de 28,6%, respectiv, 44,4%. Doza unui pacient din cohorta cu insuficienţă renală severă a fost redusă la 13,2 mg/m2 o dată pe zi la începutul ciclului 12, din cauza unei reacţii adverse (diaree de gradul 2) înregistrate în ciclul 11.

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi cu Teysuno, în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Cea mai mare doză unică de Teysuno luată a fost de 1400 mg; acest pacient a dezvoltat leucopenie (gradul 3). Manifestările de supradozaj acut raportate au inclus greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţie gastrointestinală, sângerare, supresie medulară şi insuficienţă respiratorie. Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă măsuri terapeutice şi de susţinere, destinate să corecteze manifestările clinice existente şi să prevină posibilele complicaţii ale acestora.

Nu există antidot cunoscut în caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, codul ATC: L01BC53.

Teysuno este un medicament antineoplazic fluoropirimidinic, administrat pe cale orală. Reprezintă o combinaţie în doză fixă a trei substanţe active: tegafur, care după absorbţie, este convertit la substanţa antineoplazică 5-FU; gimeracil, un inhibitor de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD), cu rolul de a preveni metabolizarea 5-FU în organism; şi oteracil, un inhibitor de orotat-fosforiboziltransferază (OPRT), care scade activitatea 5-FU la nivelul mucoasei gastrointestinale normale. Combinaţia de tegafur, gimeracil şi oteracil a fost stabilită la un raport molar de 1:0,4:1 ca fiind optimă pentru a menţine expunerea la 5-FU, susţinând astfel activitatea antitumorală şi reducând în acelaşi timp toxicitatea asociată 5-FU în monoterapie.

Tegafurul este un precursor al 5-FU cu o bună biodisponibilitate orală. După administrarea pe cale orală, tegafurul este convertit gradual in vivo la 5-FU, în principal prin activitatea enzimei hepatice

CYP2A6. 5-FU este metabolizat de enzima hepatică DPD. 5-FU este activat prin fosforilare, în interiorul celulelor, la metabolitul său activ, 5-fluoro-deoxiuridin-monofosfat (FdUMP). FdUMP şi folatul redus se leagă de timidilat-sintetază, conducând la formarea unui complex terţiar care inhibă sinteza de ADN. În plus, 5-fluorouridin-trifosfatul (FUTP) este încorporate în ARN, cauzând distrugerea funcţiilor ARN.

Gimeracilul inhibă metabolizarea 5-FU prin inhibarea reversibilă şi selectivă a DPD, principala enzimă care metabolizează 5-FU, astfel încât să se atingă concentraţii plasmatice mai mari de 5-FU prin administrarea unei doze mai mici de tegafur.

În studiile la animale, după administrarea orală, oteracilul a fost distribuit în concentraţii mari în ţesuturile normale ale tractului gastrointestinal, în timp ce în sânge şi ţesutul tumoral au fost observate concentraţii semnificativ mai reduse.

Într-un studiu cu doză crescătoare, pentru compararea tolerabilităţii 5-FU din compoziţia Teysuno şi a combinaţiei tegafur + gimeracil (fără oteracil), doza de 25 mg/m2 nu a putut fi atinsă în absenţa oteracilului din cauza apariţiei unor reacţii adverse toxice care au impus limitarea dozei (diaree de gradul 3 la 2 pacienţi şi stop cardio-respirator la 1 pacient) în braţul de tratament cu tegafur+gimeracil.

Profilul farmacocinetic al 5-FU a fost similar atât în prezenţa cât şi în absenţa oteracilului.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi valoarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) au fost de aproximativ 3 ori mai mari în cazul administrării

Teysuno decât în cazul administrării tegafurului în monoterapie, în pofida dozei de 16 ori mai mici aflate în compoziţia Teysuno (50 mg tegafur) faţă de tratamentul cu tegafur în monoterapie (800 mg), acest efect fiind pus pe seama inhibării DPD de către gimeracil. Concentraţia plasmatică maximă pentru uracil a fost observată după 4 ore, cu o revenire la valorile iniţiale în decurs de aproximativ 48 ore după administrarea dozei, ceea ce indică reversibilitatea inhibării DPD de către gimeracil.

Un studiu privind efectul Teysuno asupra repolarizări cardiace, efectuat la pacienţi cu cancer în stadiu avansat, a întrunit definiţia pentru studiu negativ dată în ghidurile Conferinţei Internaţionale pentru

Armonizare (ICH). Nu a fost observată o relaţie consistentă între valorile absolute ale intervalului

QTcF sau valorile modificării de la momentul iniţial şi concentraţia plasmatică maximă a componentelor Teysuno.

Regimul curent de tratament a fost stabilit în cadrul unui studiu de fază I, prin evaluarea pe cohorte a asocierii Teysuno şi cisplatină, la regimuri terapeutice de 30 mg/m2 şi 60 mg/m2 (toxicități care impun limitarea dozei [TLD] observate au fost fatigabilitate, diaree şi deshidratare); 25 mg/m2 şi 60 mg/m2; şi 25 mg/m2 şi 75 mg/m2. În pofida lipsei TLD în ultima cohortă, doza de cisplatină nu a fost crescută peste 75 mg/m2.

În studiul FLAGS de fază III, nu a existat o relaţie aparentă între ASC pentru 5-FU (braţul de tratament cu Teysuno/cisplatină) şi concentraţia 5-FU (braţul de tratament cu 5-FU/cisplatină) în cursul ciclului 1, pe de o parte, şi rezultatele de eficacitate privind supravieţuirea globală (SG) sau timpul de supravieţuire fără progresia bolii (SAP), pe de altă parte.

A fost efectuat un studiu de faza I pentru a evalua farmacocinetica componentelor Teysuno şi a metaboliţilor acestora la pacienţii neoplazici cu funcţie renală afectată, în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală. În cadrul acestui studiu, activitatea antitumorală a fost măsurată prin cel mai bun răspuns tumoral global. La majoritatea pacienţilor (70,4%), cel mai bun răspuns global (conform evaluării făcută de investigator utilizând criteriile RECIST) a fost cel de boală stabilizată, în timp ce la 29,6% a fost cel de boală progresivă. Nu au fost observate toxicităţi care să impună limitări ale dozei în primul ciclu de tratament.

Neoplasm gastric în stadiu avansat

Datele provenite de la un studiu multicentric de fază III, multinaţional (excluzând Asia), randomizat, controlat, desfăşurat în regim deschis (FLAGS) susţin utilizarea Teysuno în asociere cu cisplatină pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. În acest studiu, 521 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru tratament cu Teysuno (doză de 25 mg/m2 administrată oral de două ori pe zi timp de 21 zile, urmată de o pauză de 7 zile) şi cisplatină (doză de 75 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă la interval de 4 săptămâni); şi 508 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru tratament cu 5-FU (doză de 1000 mg/m2 şi 24 ore administrată în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 5, repetată la interval de 4 săptămâni) şi cisplatină (doză de 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă în ziua 1, repetată la fiecare 4 săptămâni). Caracteristicile pacienţilor sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Datele demografice şi caracteristicile la momentul iniţial ale pacienţilor din studiul FLAGS Teysuno + Cisplatină 75 mg/m2 5-FU + Cisplatină 100 mg/m2 (N=521) (N=508)

Sex, n (%)

Bărbaţi 382 (73) 347 (68)

Femei 139 (27) 161 (32)

Vârstă, ani

Valoarea mediană (interval) 59 (18-83) 60 (20-85) ≥65, n (%) 160 (31) 164 (32)

Rasă, n (%)

Albi

Negri sau Afro-americani 447 (86) 438 (86)

Asiatici 5 (1,0) 7 (1,4)

Indieni americani sau Nativi 4 (0,8) 4 (0,8) din Alaska 4 (0,8) 6 (1,2)

Alţii 61 (12) 53 (10)

Performanţa pe scala ECOG, n (%) 0 226 (43) 200 (39) 95 (57) 308 (61)

Localizarea leziunii primare, n (%)

Stomac 438 (84) 417 (82)

Joncţiunea gastro-esofagiană 82 (16) 88 (17)

Ambele 1 (0,2) 3 (0,6)

Boală metastatică, n (%) 497 (95) 488 (96) ≥ 2 puncte de metastazare 340 (65) 327 (64)

Pentru criteriul de evaluare final principal, acela al supravieţuirii globale, asocierea Teysuno cu cisplatină a dovedit non-inferioritate faţă de asocierea 5-FU şi cisplatină (vezi Tabelul 11). La momentul analizei primare, valoarea mediană a urmăririi pentru supravieţuirea globale, luată în calcul la analiza completă, a fost de 18,3 luni.

Tabelul 11: Supravieţuirea globală şi timpul de supravieţuire fără progresia bolii, în studiul FLAGS

Teysuno + Cisplatină 5-FU + Cisplatină

Criteriu de evaluare final Valoare mediană Valoare mediană Risc relativ

Populaţie N [IÎ 95%], luni N [IÎ 95%], luni [IÎ 95%]

Supravieţuirea globală

Intenţie de tratament 527 8,5 [7,9, 9,3] 526 7,9 [7,2, 8,5] 0,94 [0,82, 1,07]

Set pentru analiza 521 8,6 [7,9, 9,5] 508 7,9 [7,2, 8,5] 0,92 [0,80, 1,05] completă

Timpul de supravieţuire fără progresia bolii

Set pentru analiza 521 4,8 [4,0, 5,5] 508 5,5 [4,4, 5,8] 0,99 [0,86, 1,14] completă

IÎ = interval de încredere; Set pentru analiza completă = toţi pacienţii repartizaţi randomizat, trataţi, care au fost analizaţi conform alocării (analiza populaţională primară)

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Teysuno la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în adenocarcinomul gastric (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Neoplasm colorectal metastazat după trecerea la Teysuno atunci când nu a fost posibilă continuarea tratamentului cu altă fluoropirimidină din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară sau toxicității cardiovasculare.

Într-un studiu de cohortă la nivel european efectuat la 200 de pacienți care au trecut de la terapia pe bază de 5-FU sau capecitabină din cauza cardiotoxicității la terapia cu Teysuno, a fost un subgrup de pacienți cu neoplasm colorectal metastazat (n=53). În acest subgrup cu NCRM, majoritatea pacienților (92%) au putut să treacă în siguranță la Teysuno și să continue tratamentul, indiferent de tratamentul asociat, cu cardiotoxicitate recurentă observată la 8% (toți gradul 1). Prin această trecere, 100% dintre pacienți au putut să finalizeze chimioterapia planificată. În plus, pentru pacienții cu NCR metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost de 26 de luni (95% IÎ 22-31), cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 12%.

Într-un studiu de cohortă retrospectiv efectuat la 47 de pacienți cu neoplasm colorectal metastazat din registrul olandez al pacienților cu cancer colorectal (PLCRC) care au trecut la S-1 din cauza sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară indus de capecitabină (n=36) sau cardiotoxicitate (n=10), timpul median de la inițierea tratamentului cu capecitabină până la prima progresie documentată a bolii după inițierea tratamentului cu S-1 a fost de 414 zile (interval de încredere 95% 332-568 zile).

Farmacocinetica (PK) Teysuno în asociere cu cisplatină, cu doză unică sau repetată, a fost evaluată în cadrul a trei studii. Au fost efectuate alte optsprezece studii folosind regimul terapeutic relevant, în monoterapie. Toate studiile au fost efectuate la pacienţi cu cancer.

După administrarea unei doze unice de 50 mg Teysuno (exprimată prin conţinutul de tegafur) la bărbaţi (aproximativ 30 mg/m2, pe baza suprafeţei corporale de 1,56 până la 2,10 m2 la un pacient tipic; N=14), valoarea mediană a Tmax pentru componentele Teysuno tegafur, gimeracil şi oteracil a fost de 0,5, 1,0 şi, respectiv, 2,0 ore iar valoarea medie ± deviaţia standard (DS) a ASC0-inf şi a Cmax a fost de 14.595 ± 4340 ng*oră/ml şi 1762 ± 279 ng/ml pentru tegafur, 1884 ± 640 ng*oră/ml şi 452 ± 102 ng/ml pentru gimeracil, 556 ± 281 ng*oră/ml şi 112 ± 52 ng/ml pentru oteracil. Valoarea mediană a Tmax pentru 5-FU a fost de 2,0 ore iar valoarea medie pentru ASC0-inf şi Cmax a fost de 842 ± 252 ng*oră/ml şi, respectiv 174 ± 58 ng/ml. Concentraţiile de tegafur, gimeracil, oteracil şi 5-FU au fost măsurabile pe o durată de 10 ore după administrarea dozei. După administrarea dozelor corespunzătoare pentru 30 mg/m2, starea de echilibru a fost atinsă pentru tegafur, gimeracil şi oteracil cel mai târziu în ziua 8.

După administrarea de doze repetate (30 mg/m2, exprimată prin conţinutul de tegafur, de două ori pe zi imp de 14 zile; N=10), valoarea mediană a Tmax pentru tegafur, gimeracil şi oteracil a fost de 0,8, 1,0 şi 2,0 ore, respectiv, iar valoarea medie corespunzătoare ± DS a ASC(0-12h) şi Cmax a fost de 19967 ± 6027 ng*oră/ml şi 2970 ± 852 ng/ml pentru tegafur, 1483 ± 527 ng*oră/ml şi 305 ± 116 ng/ml pentru gimeracil, şi 692 ± 529 ng*oră/ml şi 122 ± 82 ng/ml pentru oteracil. Valoarea mediană a Tmax pentru 5-FU a fost de 2,0 ore iar valoarea medie a ASC(0-12h) şi Cmax a fost de 870 ± 405 ng*oră/ml şi, respectiv 165 ± 62 ng/ml.

Administrarea Teysuno după masă a determinat o scădere a ASC0-inf pentru oteracil de aproximativ 71% iar pentru gimeracil de aproximativ 25% faţă de administrarea în condiţii repaus alimentar.

Administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) a redus efectul alimentelor asupra profilului farmacocinetic al oteracilului, dar nu într-o măsură suficientă pentru a anula efectul alimentelor. Pentru 5-FU a existat o scădere de 15% a ASC0-inf la administrarea după masă faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar, iar expunerea la tegafur nu a fost influenţată de alimente (demonstrând astfel absenţa unui efect al alimentelor).

Valoarea medie a ASC0-inf şi Cmax pentru 5-FU a fost de aproximativ 3 ori mai mare în urma administrării Teysuno (doză de 50 mg exprimată prin conţinutul de tegafur) decât în urma administrării de tegafur în monoterapie (800 mg), în timp ce valorile ASC0-inf şi Cmax pentru metabolitul 5-FU, α-fluoro-β-alanină (FBAL) au fost de aproximativ 15-22 de ori mai mici în urma administrării Teysuno decât în urma administrării de tegafur în monoterapie.

Oteracilul din compoziţia Teysuno nu a influenţat profilurile farmacocinetice ale 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL sau uracil. Gimeracilul din compoziţia Teysuno nu a influenţat profilul farmacocinetic al tegafurului.

Legarea de proteine pentru oteracil, gimeracil, 5-FU şi tegafur a fost de 8,4%, 32,2%, 18,4% şi, respectiv 52,3%. Legarea de proteine în serul uman nu a fost dependentă de concentraţie în intervalul cuprins între 0,1 şi 1,0 µg/ml pentru oteracil, gimeracil şi 5-FU, şi între 1,2 şi 11,8 µg/ml pentru tegafur.

Nu există date clinice privind distribuţia componentelor Teysuno marcate radioactiv. Deşi nu sunt disponibile date privind administrarea intravenoasă a Teysuno la om, volumul de distribuţie poate fi estimat în linii mari, pe baza volumului de distribuţie aparent şi a datelor privind excreţia urinară, la 16 l/m2, 17 l/m2 şi 23 l/m2 pentru tegafur, gimeracil şi, respectiv oteracil.

Principala cale de metabolizare pentru tegafur este conversia la 5-FU prin intermediul CYP2A6 la nivel hepatic, în timp ce gimeracilul a fost stabil în omogenatul hepatic uman (fracţia S9) cu sarea 3’- fosfat 5'-fosfosulfat de litiu (PAPS, un co-factor al sulfotransferazei) sau nicotinamid-adenin- dinucleotid-fosfatul (NADPH). Conform rezultatelor din studiile in-vitro, o parte din oteracil este degradată non-enzimatic la 5-azauracil (5-AZU) de către lichidul gastric, fiind apoi convertită la acid cianuric (AC) în tractul digestiv. 5-AZU şi AC nu inhibă activitatea enzimei OPRT. Numai o cantitate mică de oteracil este metabolizată hepatic, din cauza permeabilităţii sale scăzute.

Evaluarea in-vitro utilizând microsomi hepatici umani au indicat faptul că nici tegafurul nici gimeracilul sau oteracilul nu prezintă niciun efect inhibitor relevant asupra activităţilor enzimatice ale izoizoenzimelor citocromului P450 testate (adică, CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 şi CYP3A4).

Evaluarea in-vitro utilizând culturi primare de hepatocite umane a indicat faptul că tegafurul (0,7- 70 µM), gimeracilul (0,2-25 µM) şi oteracilul (0,04-4 µM) au avut un efect inductor mic sau absent asupra activităţii metabolice a CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4/5.

În cadrul studiilor clinice, utilizând concentraţii plasmatice de uracil pentru a evalua activitatea DPD, nu au fost observate modificări importante după administrarea unei doze unice de 800 mg tegafur, în timp ce concentraţiile plasmatice de uracil au crescut considerabil după administrarea unei doze unice de 50 mg Teysuno (reflectând inhibarea DPD de către gimeracil). Atât după administrarea unei doze unice (50 mg) cât şi după administrarea de doze repetate (30 mg/m2 de două ori pe zi) de Teysuno la om, concentraţiile maxime de uracil, reflectând inhibarea DPD, au fost observate la aproximativ 4 ore după administrarea dozei. A fost observat un grad similar de inhibare în urma administrării unei doze unice sau a unor doze repetate. Concentraţiile plasmatice de uracil au revenit la valorile iniţiale la aproximativ 48 ore după administrarea dozei, indicând caracterul reversibil al inhibării DPD de către gimeracil.

La om, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) pentru 5-FU observat după administrarea Teysuno (conţinând tegafur, un precursor de 5-FU) a fost mai lung (aproximativ 1,6 - 1,9 ore) decât cel raportat anterior după administrarea intravenoasă de 5-FU (între 10 şi 20 minute).

După administrarea unei doze unice de Teysuno, valorile s-au situat între 6,7 şi 11,3 ore pentru tegafur, între 3,1 şi 4,1 ore pentru gimeracil şi între 1,8 şi 9,5 ore pentru oteracil.

După administrarea unei doze unice de Teysuno, a fost excretată în urină în formă nemodificată aproximativ 3,8% - 4,2% din cantitatea de tegafur administrată, 65% - 72% din cantitatea de gimeracil administrată şi 3,5% - 3,9% din cantitatea de oteracil administrată. În ceea ce priveşte metaboliţii, 9,5% - 9,7% din cantitatea de tegafur administrată a fost excretată în urină sub formă de 5-FU şi aproximativ 70% - 77% sub formă de FBAL, ceea ce reprezintă aproximativ 83% - 91% din doza totală de Teysuno (tegafur total + 5-FU + FBAL). Nu a existat niciun efect al gimeracilului asupra clearance-ului renal al tegafur, FBAL şi 5-FU în urma administrării Teysuno, comparative cu clearance-ul acestora în urma administrării de tegafur în monoterapie.

Într-un studiu japonez de fază I, care a utilizat 5 grupuri de dozare cu doze cuprinse între 25 şi 200 mg/kg corp, a existat o creştere proporţională cu doza a expunerii la tegafur, gimeracil şi oteracil. Cu toate acestea, creşterea expunerii la 5-FU a avut tendinţa de a fi mai mare decât cea proporţională cu creşterea dozei de tegafur.

O analiză farmacocinetică populaţională asupra componentelor şi metaboliţilor Teysuno a evaluat influenţa diferiţilor factori, incluzând sexul, vârsta, alimentele, rasa (caucazieni comparative cu asiatici), funcţia renală şi funcţia hepatică la 315 pacienţi. Funcţia renală, reflectată prin clearance-ul creatininei, a fost principalul factor care a influenţat expunerea la gimeracil şi expunerea la 5-FU.

Odată cu scăderea funcţiei renale a existat o creştere a expunerii la 5-FU la starea de echilibru. Această analiză a demonstrate, de asemenea, că tendinţa de modificare a farmacocineticii Teysuno observată odată cu înaintarea în vârstă este legată de modificarea funcţiei renale, măsurată prin intermediul clearance-ului creatininei.

În cadrul unui studiu de fază I efectuat cu Teysuno în monoterapie, care a investigat farmacocinetica componentelor şi metaboliţilor acestuia la pacienţi cu funcţie renală normală şi afectată, pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr cuprins între 51 şi 80 ml/min) la care s-a administrat, în monoterapie, aceeaşi doză de 30 mg/m2 de două ori pe zi (doza maximă tolerată pentru monoterapie) ca şi pacienţii cu funcţie renală normală (ClCr > 80 ml/min) au prezentat o creştere a valorii medii a ASC0-inf pentru 5-

FU comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCrcuprins între 30 şi 50 ml/min) la care s-a administrat o doză redusă, de 20 mg/m2 de două ori pe zi, nu au prezentat nicio creştere semnificativă a valorii medii a ASC0-inf pentru 5-FU comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea expunerii la 5-FU la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară în cadrul acestui studiu, coroborată cu rezultatele simulării prin analiza farmacocinetică populaţională, sugerează faptul că prin administrarea unei doze de Teysuno de 25 mg/m2 de două ori pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară se pot atinge concentraţii plasmatice de 5-FU similare cu cele obţinute prin administrarea unei doze de 30 mg/m2 de două ori pe zi, în monoterapie, la pacienţii cu funcţie renală normală, sau prin administrarea unei doze de 20 mg/m2 de două ori pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. În urma administrării unei doze reduse de Teysuno, de 20 mg/m2 o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min), valorile ASC0-inf pentru doză unică şi ASC0-τ pentru doză multiplă de 5-FU au fost de aproximativ 2 ori mai mari în grupul pacienţilor cu insuficienţă renală severă, comparativ cu cele observate în grupul pacienţilor cu funcţie renală normală, tratați cu doza de 30 mg/m2 de două ori pe zi. Prin urmare, expunerea zilnică la 5-FU este de aşteptat să fie comparabilă la aceste grupuri întrucât expunerea zilnică în cazul pacienţilor din grupul cu insuficienţă renală severă se bazează pe administrarea Teysuno o dată pe zi, în timp ce expunerea zilnică la 5-FU în cazul pacienţilor din grupul cu funcţie renală normală se bazează pe administrarea Teysuno de două ori pe zi. Totuşi, trebuie reţinut faptul că expunerea la 5-

FU poate fi variabilă şi neaşteptat de mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă din cauza impactului fluctuaţiilor funcţiei renale la aceşti pacienţi.

Nu au existat diferenţe semnificative între valorile ASC pentru 5-FU, tegafur, gimeracil sau oteracil, în urma administrării de Teysuno 30 mg/m2 de două ori pe zi, în doză unică sau în doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, comparativ cu cei cu funcţie hepatică normală. După administrarea unei doze unice a existat o scădere statistic semnificativă a valorii Cmax pentru 5-FU şi gimeracil în grupul cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu grupul cu funcţie hepatică normală, dar această diferenţă nu a fost observată în cazul administrării de doze repetate.

Un studiu de fază I a investigat farmacocinetica în cazul monoterapiei cu Teysuno la pacienţi de origine asiatică (chinezi/malaezieni) şi de origine caucaziană (SUA). În concordanţă cu activitatea mai redusă a CYP2A6 la pacienţii de origine asiatică, pentru tegafur valoarea AUC0-12 a fost mai mare iar

T1/2 a fost mai lung în grupul de origine asiatică comparative cu grupul de origine caucaziană. Valorile

AUC0-12 pentru gimeracil şi uracil au fost comparabile între cele două grupuri, sugerând faptul că inhibarea DPD a fost similară în grupurile de origine asiatică şi caucaziană. Expunerea la 5-FU nu a fost semnificativ diferită din punct de vedere statistic între cele două grupuri. Valoarea AUC0-12 pentru oteracil în grupul de origine asiatică a fost aproximativ jumătate faţă de cea pentru grupul de origine caucaziană, însă această diferenţă nu a fost statistic semnificativă datorită variabilităţii individuale mari.

Studiile la pacienţii japonezi au sugerat existenţa unui polimorfism CYP2A6*4 în farmacocinetica

Teysuno. Deşi variantele de CYP2A6 sunt asociate cu variabilitatea farmacocineticii tegafurului, ASC pentru gimeracil, care este influenţat de funcţia renală, reprezintă factorul determinant pentru variabilitatea farmacocineticii 5-FU. În studiul de fază III (FLAGS), ASC pentru tegafur a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu alelă CYP2A6*4; cu toate acestea, nu a fost constatată o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte ASC pentru 5-FU şi incidenţa reacţiilor adverse. Prin urmare, diferenţele între populaţiile asiatice şi cele occidentale, date de polimorfismul CYP2A6, nu par să reprezinte un factor determinant pentru diferenţele de DMT între populaţii. Cu toate acestea, datele limitate disponibile privind genotipul CYP2A6*4/*4 la pacienţii japonezi trataţi cu Teysuno sugerează concentraţii semnificativ scăzute ale 5-FU în acest subgrup. Nu se pot face recomandări privind doza la acest subgrup. Această alelă CYP2A6*4 este mai puţin frecventă în populaţia de origine caucaziană.

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice cu Teysuno la copii şi adolescenţi.

Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan, câine şi maimuţă au evidenţiat modificări asociate în mod caracteristic cu administrarea de medicamente antineoplazice, determinând efecte citotoxice asupra populaţiilor de celule cu ritm de diviziune rapid, cum sunt anemie, scăderea funcţiei sistemului imunitar şi a celui digestiv, afectarea spermatogenezei şi atrofia organelor genitale masculine şi feminine.

Tratamentul cu Teysuno a produs diferite efecte la nivel cutanat la şobolan (keratoza labelor şi a cozii) şi la câine (cruste şi eroziuni cutanate). În plus, în urma administrării repetate, au fost observate hiperpigmentarea pielii şi ochilor şi opacifiere corneană la câine, precum şi cataractă la şobolan.

Aceste modificări au fost reversibile.

Teysuno nu pare să afecteze fertilitatea la şobolan, atât la masculi cât şi la femele; cu toate acestea, administrarea în orice moment după concepţie a determinat o serie de anomalii fetale externe, viscerale şi scheletice, la şobolan şi la iepure. Prin urmare, există un risc crescut de toxicitate asupra procesului de dezvoltare la doze clinice, în principal datorită tegafurului (5-FU) şi, într-o mai mică măsură, datorită oteracilului.

Teysuno nu a determinat carcinogenitate nici la şobolan, nici la şoarece. Teysuno nu s-a dovedit mutagenic în cadrul testului Ames în condiţii in-vitro. Teysuno s-a dovedit clastogenic in-vitro folosind celule pulmonare de hamster chinezesc şi slab clastogenic in-vitro folosind ţesut de măduvă osoasă de la şoarece.

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Laurilsulfat de sodiu

Talc

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Carmin indigo (E132)

Ceară de carnauba

Şelac alb

Gliceril monooleat

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere opace din PCTFE/PVC/Al conţinând fie 14 capsule fiecare, fie 42 capsule sau 84 capsule.

Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaje să fie comercializate.

Trebuie să vă spălaţi pe mâini după manipularea capsulelor.

Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp

Olanda

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

Data primei autorizări: 14 martie 2011

Data re-autorizării: 19 noiembrie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.