TEGSEDI 284mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Tegsedi 284 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ein ml enthält 189 mg Inotersen (als Inotersen-Natrium).

Jede Fertigspritze enthält 284 mg Inotersen (als Inotersen-Natrium) in 1,5 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung (pH 7,5 - 8,8)

Tegsedi ist zur Behandlung von Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 bei erwachsenen Patienten mithereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR) indiziert.

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit hereditärer Transthyretin-

Amyloidose erfahrenen Arzt eingeleitet werden und unter dessen Aufsicht bleiben.

Die empfohlene Dosis beträgt 284 mg Inotersen als subkutane Injektion. Die Anwendung sollte einmalpro Woche erfolgen. Im Sinne einer konstanten Dosierung sollten Patienten angewiesen werden, die

Injektion jede Woche am gleichen Tag zu bekommen.

Dosisanpassung bei Verringerung der Thrombozytenzahl

Inotersen ist mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl verbunden, was zu einer

Thrombozytopenie führen kann. Die Dosierung sollte den Laborwerten entsprechend wie folgtangepasst werden:

Tabelle 1 Inotersen-Überwachung und Dosierungsempfehlungen entsprechend der

Thrombozytenzahl

Thrombozytenzahl (x109/l) Häufigkeit der Überwachung Dosierung> 100 Alle 2 Wochen Die wöchentliche Dosierungsollte fortgesetzt werden.≥ 75 bis < 100* Wöchentlich Die Dosierungsfrequenz sollteauf 284 mg alle 2 Wochenreduziert werden.

< 75* Zweimal wöchentlich, bis 3 Die Dosierung sollteaufeinander folgende Werte unterbrochen werden, bis 3über 75 erreicht werden, dann aufeinanderfolgende Wertewöchentliche Überwachung. > 100 erreicht worden sind. Bei

Thrombozytenzahl (x109/l) Häufigkeit der Überwachung Dosierung

Wiederaufnahme der

Behandlung sollte die

Dosierungsfrequenz auf284 mg alle 2 Wochenreduziert werden.

< 50‡† Zweimal wöchentlich, bis 3 Die Dosierung sollteaufeinander folgende Werte unterbrochen werden, bis 3über 75 erreicht werden, dann aufeinanderfolgende Wertewöchentliche Überwachung. > 100 erreicht worden sind. Bei

Bei Vorliegen zusätzlicher Wiederaufnahme der

Risikofaktoren für Blutungen Behandlung sollte diesollte eine häufigere Dosierungsfrequenz auf

Überwachung in Erwägung 284 mg alle 2 Wochengezogen werden. reduziert werden.

Bei Vorliegen zusätzlicher

Risikofaktoren für Blutungensollte die Gabe von

Corticosteroiden in Erwägunggezogen werden.

< 25† Täglich, bis 2 aufeinander Behandlung sollte abgebrochenfolgende Werte über 25 werden.erreicht werden. Dann Gabe von Corticosteroiden

Überwachung zweimal wird empfohlen.wöchentlich, bis 3 aufeinanderfolgende Werte über 75erreicht werden. Anschließendwöchentliche Überwachung biszur Stabilisierung.

* Wenn der nachfolgende Test das anfängliche Testergebnis bestätigt, sollten die

Überwachungsfrequenz und die Dosierung wie in der Tabelle empfohlen angepasst werden.‡ Weitere Risikofaktoren für Blutungen sind Alter > 60 Jahre, Einnahme von Antikoagulanzien oder

Thrombozytenaggregationshemmern und/oder schwere Blutungsereignisse in der Vorgeschichte.† Sofern Corticosteroide nicht kontraindiziert sind, wird eine Glucocorticoidtherapie dringendempfohlen, um den Thrombozytenrückgang umzukehren. Patienten, die die Therapie mit Inotersenaufgrund von Thrombozytenzahlen unter 25 x 109/l abbrechen, sollten die Therapie nicht wiederaufnehmen.

Wenn eine Dosis Inotersen versäumt wird, sollte die nächste Dosis so bald wie möglich angewendetwerden, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von zwei Tagen geplant. In diesem Fall sollte dieversäumte Dosis übersprungen und die nächste Dosis wie geplant angewendet werden.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Inotersen sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren

Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ist oder deren geschätzteglomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 beträgt (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen des Risikos einer Glomerulonephritis und eines möglichen Rückgangs der Nierenfunktionsollten UPCR und eGFR während der Behandlung mit Inotersen überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wird eine akute Glomerulonephritis bestätigt, sollte eine dauerhafte Einstellung der

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Inotersen darf nicht bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Lebertransplantation

Inotersen wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Lebertransplantation unterziehen. Eswird daher empfohlen, bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, Inotersenabzusetzen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotersen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur subkutanen Anwendung. Jede Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die erste vom Patienten oder der Pflegeperson angewendete Injektion sollte unter Anleitung vonentsprechend qualifiziertem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden. Patienten und/oder

Pflegepersonen sollten in der subkutanen Anwendung von Tegsedi geschult werden.

Injektionsstellen sind Abdomen, Oberschenkelbereich oder der äußere Bereich des Oberarms. Es istwichtig, die Injektionsstellen zu wechseln. Injektionen in den Oberarm sollten von einer anderen

Person verabreicht werden. Injektionen an der Taille und anderen Stellen, an denen Druck oder

Reibung durch die Kleidung auftreten können, sollten vermieden werden. Tegsedi sollte nicht inerkrankte oder verletzte Hautbereiche injiziert werden. Auch Tätowierungen und Narben sollten als

Injektionsstelle vermieden werden.

Die Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben. Sie sollte mindestens30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Andere Erwärmungsmethodendürfen nicht angewendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Thrombozytenzahl < 100 x 109/l vor der Behandlung.

Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) vor der Behandlung.

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2.

Die Anwendung von Inotersen ist mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl verbunden, wasjederzeit während der Behandlung zu einer Thrombozytopenie führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die

Thrombozytenzahl sollte während des gesamten Behandlungszeitraums mit Inotersen alle 2 Wochenund nach Beendigung der Behandlung 8 Wochen lang überwacht werden. Empfehlungen zur

Anpassung der Überwachungsfrequenz und Dosierung von Inotersen sind in Tabelle 1 aufgeführt(siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen vonungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen (z. B. Petechien, spontane Blutergüsse, subkonjunktivale

Blutungen, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Blutungen im Augenweiß),

Nackensteifigkeit oder ungewöhnlich starke Kopfschmerzen feststellen, denn diese Symptome könnendurch Hirnblutungen hervorgerufen werden.

Bei älteren Patienten, bei Patienten, die Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer oder

Arzneimittel, die die Thrombozytenzahl senken können, einnehmen, und bei Patienten mit schweren

Blutungsereignissen in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Glomerulonephritis/Rückgang der Nierenfunktion

Glomerulonephritis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Inotersen behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Auch bei einer Reihe von Patienten ohne Anzeichen einer Glomerulonephritis wurdeein Rückgang der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

UPCR und eGFR sollten alle 3 Monate oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger überwacht werden,wenn die Vorgeschichte einer chronischen Nierenerkrankung und/oder Nierenamyloidose besteht.

Nach Beendigung der Behandlung sollten UPCR und eGFR 8 Wochen lang überwacht werden.

Patienten, die auch bei wiederholten Tests einen UPCR-Wert ≥ dem Doppelten der Normobergrenzeaufweisen oder deren eGFR-Wert < 60 ml/min ist, sollten alle 4 Wochen überwacht werden, sofernkeine andere Erklärung vorliegt.

Bei einem Rückgang der eGFR > 30 % sollte - sofern keine andere Erklärung vorliegt - eine

Unterbrechung der Inotersen-Dosierung bis zur weiteren Abklärung der Ursache in Betracht gezogenwerden.

Im Falle eines durch wiederholte Tests bestätigten UPCR-Wertes ≥ 2 g/g (226 mg/mmol) sollte die

Inotersen-Gabe unterbrochen werden, während eine weitere Abklärung für akute Glomerulonephritisdurchgeführt wird. Inotersen ist dauerhaft abzusetzen, wenn sich der Befund einer akuten

Glomerulonephritis bestätigt. Wenn eine Glomerulonephritis ausgeschlossen wurde, kann die

Dosierung bei klinischer Indikation und nach einer Verbesserung der Nierenfunktion (siehe

Abschnitt 4.3) wieder aufgenommen werden.

Falls die Diagnose einer Glomerulonephritis bestätigt wird, sollte die frühzeitige Einleitung einerimmunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden.

Bei nephrotoxischen Arzneimitteln und anderen potenziell die Nierenfunktion beeinträchtigenden

Arzneimitteln ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin A-Mangel

Aufgrund des Wirkmechanismus wird Inotersen voraussichtlich den Vitamin A- (Retinol) Spiegel im

Plasma unter den Normalwert senken (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Einleitung der Inotersen-Gabe sollten Plasmakonzentrationen von Vitamin A (Retinol) unterhalbder Normuntergrenze korrigiert worden sein und etwaige okuläre Symptome oder Anzeichen eines

Vitamin-A-Mangels abgeklungen sein.

Patienten, die Inotersen erhalten, sollten eine orale Supplementierung von etwa 3 000 IE Vitamin Apro Tag einnehmen, um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund von Vitamin A-

Mangel zu reduzieren. Eine Überweisung zur ophthalmologischen Beurteilung wird empfohlen, wenn

Patienten okuläre Symptome entwickeln, die einem Vitamin A-Mangel entsprechen, wie: vermindertes

Nachtsehen oder Nachtblindheit, anhaltend trockene Augen, Augenentzündung, Entzündung oder

Ulzeration der Cornea, verdickte oder perforierte Hornhaut.

Während der ersten 60 Tage der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige

Vitamin A-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen verbunden sein. Daher mussvor Einleitung der Therapie eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und Frauen imgebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wenn eine Frau beabsichtigt schwanger zu werden, sind Inotersen und die Vitamin A-

Supplementierung abzusetzen und die Plasma-Vitamin A-Spiegel sollten überwacht werden undsollten sich vor einer Empfängnis wieder normalisiert haben.

Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft ist Inotersen abzusetzen. Aufgrund der langen

Halbwertszeit von Inotersen (siehe Abschnitt 5.2) kann es auch nach Beendigung der Behandlung zueinem Vitamin A-Defizit kommen. Es kann keine Empfehlung gegeben werden, ob die Vitamin A-

Supplementierung während des ersten Trimenons einer ungeplanten Schwangerschaft fortgesetzt oderabgebrochen werden soll. Wenn die Vitamin A-Supplementierung fortgesetzt wird, sollte die

Tagesdosis 3 000 IE pro Tag nicht überschreiten, da keine Daten vorliegen, die höhere Dosenunterstützen. Danach sollte wegen des erhöhten Risikos eines Vitamin A-Mangels im dritten

Trimenon die Vitamin A-Supplementierung mit 3 000 IE pro Tag im zweiten und dritten Trimenonfortgesetzt werden, wenn sich die Plasma-Retinolspiegel noch nicht normalisiert haben.

Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin A-Supplementierung in der Schwangerschaft ausreicht, umeinem Vitamin A-Mangel vorzubeugen, wenn die schwangere Frau weiterhin Inotersen erhält.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Inotersen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass sich durch eine

Erhöhung der Vitamin A-Supplementierung auf über 3 000 IE pro Tag während der Schwangerschaftdie Plasmaretinolspiegel korrigieren lassen, und eine solche Gabe kann für die Mutter und den Fetusschädlich sein.

Überwachung der Leberwerte und arzneimittelinduzierter Leberschaden

Bei Patienten, die mit Inotersen behandelt werden, kommt es häufig zu erhöhten

Transaminasenwerten. Es wurde auch über schwerwiegende Fälle von arzneimittelinduziertem

Leberschaden (drug-induced liver injury, DILI) berichtet, darunter auch Fälle mit verzögertem

Auftreten (bis zu 1 Jahr). Vor Beginn der Behandlung mit Inotersen muss die Leberfunktionuntersucht werden. Die Leberenzyme sollten 4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Inotersen unddanach jährlich oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger gemessen werden. Bei Patienten, die über

Symptome berichten, welche auf einen Leberschaden hindeuten können, wie z. B. Ermüdung,

Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, muss umgehend,vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden, eine klinische Untersuchung durchgeführt und die

Leberfunktionswerte müssen überprüft werden. Bis die klinische Untersuchung und die Überprüfungder Leberfunktionswerte abgeschlossen sind, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zuziehen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf einen durch Inotersen induzierten Leberschadenbesteht, muss Inotersen dauerhaft abgesetzt werden.

Inotersen darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.3).

Abstoßung eines Lebertransplantats

In den klinischen Studien wurde Inotersen nicht bei Patienten beurteilt, die sich einer

Lebertransplantation unterzogen (Abschnitt 4.2). Bei den mit Inotersen behandelten Patienten sind

Fälle von Abstoßung des Lebertransplantats berichtet worden. Während der Behandlung mit Inotersensollten lebertransplantierte Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Transplantatabstoßungüberwacht werden. Bei diesen Patienten sollten monatliche Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Für Patienten, bei denen sich eine Abstoßung des Lebertransplantats entwickelt, sollte der Abbruchder Inotersen-Therapie in Betracht gezogen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Inotersen-Therapie

Vor der Behandlung mit Tegsedi sollten die Thrombozytenzahl, die geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate (eGFR), der Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR), die hepatischen Enzyme und

Vitamin-A-Spiegel gemessen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei einigen Patienten kann es nach der Einleitung von Inotersen zu vorübergehenden Erhöhungen der

Werte für C-reaktives Protein (CRP) und Thrombozyten kommen. Diese Reaktionen gehen in der

Regel nach einigen Behandlungstagen spontan zurück.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1,5 ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vorsicht ist geboten bei antithrombotischen Arzneimitteln, Thrombozytenaggregationshemmern und

Arzneimitteln, die die Thrombozytenzahl senken können, beispielsweise Acetylsalicylsäure,

Clopidogrel, Warfarin, Heparin, niedermolekularen Heparinen, Faktor-Xa-Inhibitoren wie

Rivaroxaban und Apixaban und Thrombin-Inhibitoren wie Dabigatran (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Vorsicht ist geboten bei begleitend angewendeten nephrotoxischen Arzneimitteln und anderen

Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Sulfonamide,

Aldosteronantagonisten, Anilide, natürliche Opiumalkaloide und andere Opioide (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde keine systematische Beurteilung der gleichzeitigen Anwendung von Inotersen und potenziellnephrotoxischen Arzneimitteln durchgeführt.

Inotersen reduziert den Plasmaspiegel von Vitamin A, das für die normale Entwicklung des Fetusentscheidend ist. Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin A-Supplementierung ausreicht, um das Risikofür den Fetus zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor

Beginn der Inotersen-Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inotersen bei

Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Wegen des potenziellen Teratogenitätsrisikos durchunausgeglichene Vitamin A-Spiegel sollte Inotersen während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Inotersen. Frauenim gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Inotersen eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt ob Inotersen/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Metaboliten von

Inotersen in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Tegsedi verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tegsedi zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Über die Auswirkungen von Inotersen auf die menschliche Fertilität liegen keine Informationen vor.

Tierexperimentelle Studien haben keinen Einfluss von Inotersen auf die männliche oder weibliche

Fertilität gezeigt.

Tegsedi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Inotersen waren Ereignisseim Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektionsstelle (50,9 %). Andere am häufigsten berichtete

Nebenwirkungen mit Inotersen waren Übelkeit (31,3 %), Kopfschmerz (23,2 %), Fieber (19,6 %),peripheres Ödem (18,8 %), Schüttelfrost (17,9 %), Erbrechen (15,2 %), Anämie (13,4 %),

Thrombozytopenie (13,4 %) und verminderte Thrombozytenzahl (10,7 %).

Tabelle 2 zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) nach MedDRA-

Systemorganklassen. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die UAW nach Häufigkeit geordnet,wobei die häufigsten Reaktionen an erster Stelle stehen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden dieunerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zusätzlich giltfür die Häufigkeitskategorien der einzelnen UAW die folgende Konvention: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 2. Liste der Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Meldungen nach der

Markteinführung

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntse

Erkrankungen des Thrombozytopeni Eosinophilie

Blutes und des e

Lymphsystems Anämie

Thrombozytenzahl vermindert

Erkrankungen des Überempfindlich-

Immunsystems keit

Stoffwechsel- und verminderter

Ernährungsstörun Appetitgen

Erkrankungen des Kopfschmerz

Nervensystems

Gefäßerkrankunge Orthostase-n syndrom

Hämatom

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntse

Erkrankungen des Erbrechen

Gastrointestinaltra Übelkeitkts

Leber- und Transaminasen Arzneimittel-

Gallenerkrankung erhöht induzierteren Leberschaden

Erkrankungen der Pruritus

Haut und des Hautausschlag

Unterhautgewebes

Erkrankungen der Glomerulonephriti

Nieren und s

Harnwege Proteinurie

Akute

Eingeschränkte

Nierenfunktion

Allgemeine Fieber Grippeartige

Erkrankungen und Schüttelfrost Erkrankung

Beschwerden am Reaktionen an der Periphere

Verabreichungsort Injektionsstelle Schwellungperipheres Ödem Verfärbung an der

Injektionsstelle

Verletzung, Kontusion

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikationen

Zu den am häufigsten beobachteten Ereignissen gehörten jene im Zusammenhang mit Reaktionen ander Injektionsstelle (Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem, Juckreiz, Schwellung,

Hautausschlag, Verhärtung, Blutergüsse und Blutungen). Diese Ereignisse sind in der Regel entwederselbstlimitierend oder lassen sich symptomatisch behandeln.

Inotersen ist mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl verbunden, was zu einer

Thrombozytopenie führen kann. In der Phase-3-Studie NEURO-TTR wurde bei 54 % der mit

Inotersen behandelten Patienten und bei 13 % der Placebo-Patienten eine Reduktion der

Thrombozytenzahl unter den Normalwert (140 x 109/l) beobachtet; bei 23 % der mit Inotersenbehandelten Patienten und 2 % der Patienten, die Placebo erhielten, wurden Reduktionen auf Werteunter 100 x 109 /l beobachtet. Bei 10,7 % der mit Inotersen behandelten Patienten wurden bestätigte

Thrombozytenzahlen < 75 x 109/l beobachtet. Drei (3 %) Patienten entwickelten

Thrombozytenzahlen < 25 x 109/l; bei einem dieser Patienten trat eine tödliche intrakraniale Blutungauf. Patienten sollten während der Behandlung mit Inotersen auf Thrombozytopenie überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

In der pivotalen Phase-2/3-Studie war bei 30,4 % der mit Inotersen behandelten Patienten nach 15

Monaten Behandlung der Test für Anti-Drug-Antikörper positiv. Die Entwicklung von Anti-Drug-

Antikörpern gegen Inotersen war durch einen spätes Einsetzen (Einsetzen median nach > 200 Tagen)und einen niedrigen Titer (medianer Peak-Titer von 284 in der pivotalen Studie) gekennzeichnet. Bei

Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern wurde keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen

Eigenschaften (maximale Plasmakonzentration (Cmax), Fläche unter der Kurve (AUC) oder

Halbwertszeit) und die Wirksamkeit von Inotersen beobachtet, jedoch zeigten Patienten mit Anti-Drug-

Antikörpern mehr Reaktionen an der Injektionsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung sollten eine unterstützende medizinische Versorgung einschließlicheiner Beratung durch medizinisches Fachpersonal und eine engmaschige Beobachtung des klinischen

Status des Patienten gewährleistet sein.

Die Thrombozyten- und Nierenfunktionstests sollten regelmäßig überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX15

Inotersen ist ein 2′-O-2-Methoxyethyl (2′-MOE) Phosphorthioat-Antisense-Oligonukleotid (ASO), dasbeim Menschen die Transthyretin- (TTR) Produktion hemmt. Die selektive Bindung von Inotersen andie TTR-Messenger-RNA (mRNA) bewirkt den Abbau sowohl der mutierten als auch derwildtypischen (normalen) TTR-mRNA. Dadurch wird die Synthese von TTR-Protein in der Leberverhindert, was zu einer signifikanten Verringerung der Menge an mutiertem und wildtypischem TTR-

Protein führt, das von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschieden wird.

TTR ist ein Trägerprotein für das Retinol bindende Protein 4 (RBP4), das der Hauptträger von

Vitamin A (Retinol) ist. Daher wird erwartet, dass die Reduktion des Plasma-TTR zu einer Reduktiondes Plasma-Retinolspiegels unter die Normuntergrenze führt.

In der pivotalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie zur

Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von ISIS 420915 bei Patienten mit familiärer Amyloid-

Polyneuropathie (NEURO-TTR-Studie) wurde im Inotersen-Behandlungsarm während der15-monatigen Behandlungszeit eine robuste Reduktion der Konzentrationen des zirkulierenden TTRbeobachtet. Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Serum-TTRlagen dabei von Woche 13 bis Woche 65 zwischen 68,41 % und 74,03 % (Medianbereich: 74,64 % bis78,98 %) (Abbildung 1). Im Placebo-Arm sank die mittlere TTR-Konzentration im Serum in Woche 3um 8,50 % und blieb dann während des gesamten Behandlungszeitraums ziemlich konstant.

Studienwoche

Transthyretin (TTR)

Kleinstquadrat-Mittelwerte (Least Squares Mean - LSM)

Standardfehler (Standard Error - SE)

Abbildung 1 Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Serum-TTR im

Zeitverlauf

Die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte NEURO-TTR- Studie umfasste 172behandelte Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (hATTR-PN).

Die Erkrankung hATTR-PN wird in 3 Stadien eingeteilt: i) Patienten im Stadium1 benötigen keine

Hilfe beim Gehen, ii) Patienten im Stadium 2 benötigen Hilfe beim Gehen und iii) Patienten im

Stadium 3 sind an den Rollstuhl gebunden. Probanden mit hATTR-PN im Stadium 1 und 2 und einem

Neuropathy Impairment Score (NIS) ≥ 10 und ≤ 130 wurden in die pivotale NEURO-TTR-Studieaufgenommen. In der Studie wurde 284 mg Inotersen als eine subkutane Injektion einmal pro Wocheüber einen Zeitraum von 65 Behandlungswochen beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1randomisiert dem Inotersen- oder Placebo-Arm zugewiesen. Die primären Wirksamkeitsendpunktewaren die Veränderungen der Scores, die im mNIS+7-Test (modifizierter Neuropathy Impairment

Score + 7) (zusammengesetzte Werte) und im QoL-DN-Fragebogen (Norfolk Quality of Life -

Diabetic Neuropathy) (Gesamtergebnis) zwischen Therapiebeginn und Woche 66 erzielt wurden. Die

Stratifizierung der Patienten erfolgte nach dem Stadium der Erkrankung (Stadium 1 versus Stadium 2),nach der TTR-Mutation (V30M versus Nicht-V30M) und nach vorheriger Behandlung mit Tafamidisoder Diflunisal (ja versus nein). Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu

Therapiebeginn sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Demographische Daten zu Therapiebeginn

Placebo Inotersen(N = 60) (N = 112)

Alter (Jahre), Mittel (SD) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53)

Alter 65 Jahre und älter, n (%) 26 (43,3) 48 (42,9)

Männlich, n (%) 41 (68,3) 77 (68,8)mNIS+7, Mittel (SD) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958)

Norfolk QoL-DN, Mittel (SD) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)

Krankheitsstadium, n (/%)

Stadium 1 42 (70,0) 74 (66,1)

Stadium 2 18 (30,0) 38 (33,9)

V30M TTR-Mutation1, n (%)

Ja 33 (55,0) 56 (50,0)

Nein 27 (45,0) 56 (50,0)

TTR% Veränderung seit

Therapiebeginn

LSM (± SE)

Vorherige Behandlung mit Tafamidis oder

Diflusinal1, n (%)

Ja 36 (60,0) 63 (56,3)

Nein 24 (40,0) 49 (43,8)hATTR-CM2, n (%) 33 (55,0) 75 (66,4)hATTR-PN-Krankheitsdauer3 (Monate)

Mittel (SD) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16)hATTR-CM-Krankheitsdauer3 (Monate)

Mittel (SD) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00)1 Basierend auf klinischer Datenbank2 Definiert als alle Patienten mit der Diagnose einer hereditären Transthyretin-Amyloidose mit

Kardiomyopathie (hATTR-CM) bei Studieneintritt oder einer linksventrikulären Wanddicke> 1,3 cm im Echokardiogramm ohne bekannte persistierende Hypertonie in der Vorgeschichte.

3 Dauer vom Einsetzen der Symptome bis zum Datum der Einwilligungserklärungmodifizierter Neuropathy Impairment Score (mNIS)

Lebensqualität - Diabetische Neuropathie (Quality of Life-Diabetic Neuropathy - QoL-DN)hereditäre Transthyretin-Amyloidose-Polyneuropathie (hATTR-PN)

Standardabweichung (SD)

Die Veränderungen beider primärer Endpunkte (mNIS+7 und Norfolk QoL-DN) gegenüber dem

Ausgangswert zeigten in der Woche 66 einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der Inotersen-

Behandlung (Tabelle 4). Die Ergebnisse für mehrere Krankheitsmerkmale [TTR-Mutation (V30M,

Nicht-V30M)], Krankheitsstadium (Stadium 1, Stadium 2), vorherige Behandlung mit Tafamidis oder

Diflunisal (ja, nein), Vorliegen von hATTR-CM (ja, nein) in Woche 66 zeigten hinsichtlich deszusammengesetzten mNIS+7-Scores einen statistisch signifikanten Nutzen in allen Untergruppen, undhinsichtlich des Norfolk QoL-DN-Gesamt-Scores in allen bis auf eine dieser Untergruppen (CM-

Echo-Set; p = 0,067), (Tabelle 5). Darüber hinaus entsprachen die Ergebnisse für die Komponentenvon mNIS+7 und die Bereiche des Norfolk QoL-DN Gesamt-Scores der primären Endpunktanalyseund zeigten Vorteile bei motorischen, sensorischen und autonomen Neuropathien (Abbildung 2).

Tabelle 4. Analyse der primären Endpunkte für mNIS+7 und Norfolk QoL-DNmNIS+7 Norfolk-QOL-DN

Placebo Inotersen Placebo Inotersen(N = 60) (N = 112) (N = 60) (N = 112)

Ausgangswertn 60 112 59 111

Mittel (SD) 74,75 (39,003) 79,165 (36,958) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)

Veränderung in

Woche 66n 60 112 59 111

LSM (SE) 25,43 (3,225) 10,54 (2,397) 12,94 (2,840) 4,38 (2,175)95 % 19,11, 31,75 15,85, 15,24 7,38, 18,51 0,11, 8,64

Konfidenzintervall

LSM-Differenz(Tegsedi - Placebo) -14,89 -8,5695 % -22,55, -7,22 -15,42, -1,71

Konfidenzintervallp-Wert < 0,001 0,015

Lebensqualität - Diabetische Neuropathie (Quality of Life-Diabetic Neuropathy - QoL)

Standardabweichung (SD)

Kleinstquadrat-Mittelwerte (Least Squares Mean - LSM)

Tabelle 5. Untergruppen-Analyse von mNIS+7 und Norfolk QoL-DNmNIS+7 Norfolk QoL-DN

Veränderung seit Veränderung seit

Therapiebeginn Therapiebeginn(Inotersen - Placebo) (Inotersen - Placebo)

Untergruppe n LSM- P-Wert n LSM- P-Wert(Placebo, Unterschied (Placebo, Unterschied

Inotersen) (SE) Inotersen) (SE)

Woche 66

V30M 32, 58 13,52 p < 0,001 32, 58 -8,14 p = 0,042(3,795) (3,998)

Nicht-V30 28, 54 19,06 p < 0,001 27, 53 -9,87 p = 0,034(5,334) (4,666)

Krankheitsstadium 39, 74 -12,13 p = 0,002 38, 73 -8,44 p = 0,023

I (3,838) (3,706)

Krankheitsstadium 21, 38 -24,79 p < 0,001 21, 38 -11,23 p = 0,033

II (5,601) (5,271)

Früherer Einsatz 33, 61 -18,04 p < 0,001 32, 60 -9,26 p = 0,022von Stabilisatoren (4,591) (4,060)

Nicht 27, 51 -14,87 p < 0,001 27, 51 -10,21 p = 0,028vorbehandelt (4,377) (4,659)

CM-Echo-Set 33, 75 -14,94 p < 0,001 33, 75 -7,47 p = 0,067(4,083) (4,075)

Nicht-CM-Echo- 27, 37 -18,79 p < 0,001 26, 36 -11,67 p = 0,006

Set (5,197) (4,213)

Modifizier

Nervenleitung

Berührungsdruck

Hitzeschmerz

Zugunsten von Zugunsten von

LSM-Unterschiede der Veränderungen ggüI.n doetne Arsuesnga ngswerten in PWlocheb 66(Inotersen-Placeboeffekt-Größe, 95 % KI)

Kleinstquadrat-Mittelwerte (Least Squares Mean - LSM)

Lebensqualität - Diabetische Neuropathie (Quality of Life-Diabetic Neuropathy - QoL)modifizierter Neuropathy Impairment Score (mNIS)

NIS-W - Subscore für Schwäche

NIS-R - Subscore für Muskeldehnungsreflex

NIS-S - Subscore für klinische Empfindungsstörung

Herzfrequenz bei tiefer Atmung (HRDB)

Abbildung 2 Unterschiede in den Kleinstquadrat-Mittelwerten (LSM) der Veränderungengegenüber den Ausgangswerten zwischen den Behandlungsarmen hinsichtlichmNIS+7 und Komponenten

Eine Responder-Analyse von mNIS+7 mit Schwellenwerten zwischen 0 Punkten und 30 Punkten

Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (unter Verwendung des Sicherheits-Sets) ergab, dass der

Inotersen-Arm bei jedem getesteten Schwellenwert eine etwa zweifach höhere Ansprechrate als der

Placebo-Arm hatte, was die Konsistenz des Ansprechens belegt. Ein Responder wurde definiert als ein

Proband, der eine Änderung gegenüber dem Ausgangswert zeigte, die kleiner oder gleich dem

Schwellenwert war. Probanden, die - aus welchen Gründen auch immer - die Behandlung vorzeitigabbrechen oder für die keine Daten aus der Woche 66 vorliegen, gelten als Nicht-Responder. Diestatistische Signifikanz zugunsten von Inotersen wurde an allen Schwellenwerten jenseits einer 0-

Punkt-Änderung nachgewiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tegsedi eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Transthyretin-Amyloidosegewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach subkutaner Anwendung wird Inotersen dosisabhängig rasch in den Körperkreislaufaufgenommen, wobei die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax)von Inotersen typischerweise zwischen 2 bis 4 Stunden liegt.

Inotersen wird stark an menschliches Plasmaprotein gebunden (> 94 %); dabei ist die gebundene

Fraktion unabhängig von der Konzentration. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Inotersen im

Steady-State beträgt 293 l bei Patienten mit hATTR. Das hohe Verteilungsvolumen deutet darauf hin,dass Inotersen nach subkutaner Anwendung umfassend im Gewebe verteilt wird.

Inotersen ist kein Substrat für den CYP450-Stoffwechsel und wird im Gewebe durch Endonukleasenzu kürzeren inaktiven Oligonukleotiden metabolisiert, die dann die Substrate für die weitere

Verstoffwechselung durch Exonukleasen sind. Die vorherrschende zirkulierende Komponente istunverändertes Inotersen.

Die Elimination von Inotersen umfasst sowohl die Metabolisierung im Gewebe als auch die

Ausscheidung im Urin. Sowohl Inotersen als auch seine kürzeren Oligonukleotid-Metaboliten werdenim menschlichen Urin ausgeschieden. Weniger als 1 % des Wirkstoffs finden sich innerhalb von24 Stunden nach der Anwendung im Urin wieder. Nach subkutaner Anwendung beträgt die

Eliminationshalbwertszeit für Inotersen etwa 1 Monat.

Wie die Populations-PK-Analyse gezeigt hat, haben Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnische

Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Inotersen-Exposition. In einigen Fällenwaren definitive Beurteilungen nur begrenzt möglich, da die Kovariaten durch die insgesamt niedrigen

Zahlen begrenzt waren.

Zwischen anderen erwachsenen und älteren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der

Pharmakokinetik beobachtet.

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass eine leicht oder mäßigeingeschränkte Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von

Inotersen hat. Zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Die Pharmakokinetik von Inotersen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nichtuntersucht. Inotersen wird nicht primär in der Leber verstoffwechselt, es ist kein Substrat für die

CYP450-Oxidation und wird weitgehend durch Nukleasen in allen Geweben seiner Verteilungmetabolisiert. Daher dürfte die Pharmakokinetik bei leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktionnicht verändert sein.

In Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Affen wurde ein Rückgang der

Thrombozytenzahl bei Konzentrationen beobachtet, die dem 1,4- bis 2,2-Fachen der AUC beim

Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Inotersen-Dosis entsprachen. Starke

Thrombozytenrückgänge in Verbindung mit vermehrten Blutungen oder Blutergüssen wurden beieinzelnen Affen beobachtet. Mit dem Abbruch der Behandlung normalisierte sich die

Thrombozytenzahl wieder, sank jedoch bei Wiederaufnahme der Inotersen-Gabe auf noch niedrigere

Werte ab. Dies deutet auf einen immunologieabhängigen Mechanismus hin.

Eine umfangreiche und anhaltende Aufnahme von Inotersen wurde in verschiedenen Zelltypen inmehreren Organen aller getesteten Tierarten beobachtet, darunter Monozyten/Makrophagen,

Epithelzellen des proximalen Tubulus der Nieren, Kupffer-Zellen der Leber und histiozytische

Zellinfiltrate in Lymphknoten und Injektionsstellen. Bei Konzentrationen, die dem 13,4-Fachen der

AUC beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Inotersen-Dosis entsprachen, war die

Akkumulation von Inotersen in den Nieren bei Ratten mit einer Proteinurie assoziiert. Darüber hinauswurde bei Mäusen und Ratten ein reduziertes Thymusgewicht aufgrund einer Lymphozytendepletionbeobachtet. Bei Affen wurde in mehreren Organen eine perivaskuläre Zellinfiltration durchlymphohistiozytische Zellen festgestellt. Diese proinflammatorischen Organveränderungen wurden beiallen getesteten Tierarten bei Konzentrationen beobachtet, die dem 1,4- bis 6,6-Fachen der AUC beim

Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprachen, und gingen mit erhöhten Wertenverschiedener Plasmazytokine/Chemokine einher.

Inotersen zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial und war in transgenen rasH2-

Mäusen nicht krebserregend.

Die subkutane Verabreichung von Inotersen an Sprague-Dawley-Ratten über bis zu 94 Wochen in

Dosen von 0,5 mg, 2 mg und 6 mg/kg/Woche führte zu einer dosisabhängigen Inzidenz vonpleomorphen subkutanen Fibrosarkomen und subkutanen Fibrosarkomen (vom monomorphen Typ)bei 2 mg und 6 mg/kg/Woche an der Injektionsstelle oder im Bereich der Injektionsstelle. Die

Relevanz dieser Befunde für den Menschen wird als gering eingeschätzt.

Inotersen zeigte bei etwa dem 3-Fachen der maximal empfohlenen menschlichen Äquivalentdosiskeine Auswirkungen auf die Fertilität, die embryo-fetale oder die postnatale Entwicklung bei Mäusenund Kaninchen. Die Abgabe von Inotersen in die Milch war bei Mäusen gering. Bei Mäusen und

Kaninchen ist Inotersen jedoch nicht pharmakologisch aktiv. Folglich konnten bei diesen

Untersuchungen nur Effekte erfasst werden, die mit der Blutchemie von Inotersen zusammenhängen.

Auch mit einem mausspezifischen Inotersen-Analogon, das mit einer Hemmung der TTR-mRNA-

Expression von ~60 % (individuelle Reduktion im Bereich von bis zu 90 %) assoziiert war, wurde bei

Mäusen keine Wirkung auf die embryonale Entwicklung beobachtet.

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre.

Tegsedi kann bis zu 6 Wochen ungekühlt bei einer Temperatur unter 30 °C gelagert werden.

Das Arzneimittel muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb von 6 Wochen verwendet wird.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1,5 ml Lösung in einer Fertigspritze aus klarem Typ-1-Glas.

Schale mit Abreißfolie.

Packungen mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tegsedi muss vor der Anwendung optisch überprüft werden. Die Lösung muss klar und farblos bisschwach gelb sein. Wenn die Lösung trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf der Inhalt nichtinjiziert werden.

Jede Fertigspritze darf nur einmal verwendet werden und muss anschließend in einer Entsorgungsboxentsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Akcea Therapeutics Ireland Ltd

St. James House,72 Adelaide Road, Dublin 2

D02 Y017, Irland

EU/1/18/1296/001

EU/1/18/1296/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Juli 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. März 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.