TEGSEDI 284mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Tegsedi 284 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare ml conține inotersen 189 mg (sub formă de inotersen sodic).

Fiecare seringă preumplută conține inotersen 284 mg (sub formă de inotersen sodic) per 1,5 ml de soluție.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede, incoloră până la galben pal (pH 7,5 - 8,8)

Tegsedi este indicat pentru tratamentul polineuropatiei în stadiul 1 sau 2 la pacienții adulți cu amiloidoză ereditară cu transtiretină (hATTR).

Tratamentul trebuie instituit și supravegheat în continuare de un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu amiloidoză ereditară cu transtiretină.

Doza recomandată este de 284 mg de inotersen, administrată prin injecție subcutanată. Dozele trebuie să fie administrate o dată pe săptămână. Pentru a asigura uniformitatea schemei terapeutice, pacienților trebuie să li se spună că injecția trebuie să le fie administrată în aceeași zi, la interval de o săptămână.

Ajustarea dozei în cazul scăderii numărului de trombocite

Inotersenul este asociat cu scăderea numărului de trombocite, care poate determina trombocitopenie.

Doza trebuie ajustată în funcție de valorile de laborator, astfel:

Tabelul 1. Monitorizarea tratamentului și recomandări de administrare a inotersenului în funcție de numărul de trombocite

Numărul de trombocite Frecvența monitorizării Doza (x 109/l) > 100 O dată la 2 săptămâni Trebuie să continue schema de administrare săptămânală a dozei.

între ≥ 75 și < 100* O dată pe săptămână Frecvența administrării trebuie să fie redusă la 284 mg o dată la 2 săptămâni

Numărul de trombocite Frecvența monitorizării Doza (x 109/l) < 75* De două ori pe săptămână, Administrarea dozelor trebuie până când se constată valori de întreruptă până când se constată peste 75 la 3 determinări valori > 100 la 3 determinări consecutive, apoi monitorizare consecutive. La reinițierea săptămânală. tratamentului, frecvența administrării trebuie să fie redusă la 284 mg o dată la 2 săptămâni.

< 50‡† De două ori pe săptămână, Administrarea dozelor trebuie până când se constată valori de întreruptă până când se constată peste 75 la 3 determinări valori > 100 la 3 determinări consecutive, apoi monitorizare consecutive. La reinițierea săptămânală. tratamentului, frecvența

Trebuie luate în considerare administrării trebuie să fie monitorizări mai frecvente dacă redusă la 284 mg o dată la 2 sunt prezenți factori de risc săptămâni. suplimentari pentru hemoragie. Trebuie luată în considerare administrarea de corticosteroizi dacă sunt prezenți factori de risc suplimentari pentru hemoragie.

< 25† Zilnic, până când se constată Tratamentul trebuie să fie valori de peste 25 la 2 întrerupt. determinări consecutive. Apoi Se recomandă administrarea de monitorizare de două ori pe corticosteroizi. săptămână, până când se constată valori de peste 75 la 3 determinări consecutive.

Ulterior monitorizare o dată pe săptămână, până la stabilizare.

* Dacă testul ulterior confirmă rezultatul testului inițial, frecvența monitorizării și doza trebuie să fie ajustate conform recomandărilor din tabel. ‡ Factorii de risc suplimentari pentru hemoragie includ vârsta > 60 de ani, administrarea de medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare, și/sau episoade hemoragice majore în antecedente. † Se recomandă ferm ca, în afară de cazul în care corticosteroizii sunt contraindicați, pacientului să i se administreze terapie cu glucocorticoizi pentru a contracara scăderea numărului de trombocite. În cazul pacienților care întrerup terapia cu inotersen din cauza unui număr de trombocite mai mic de 25 x 109/l, terapia nu trebuie să fie reluată.

Dacă o doză de inotersen este omisă, doza următoare trebuie să fie administrată cât mai curând posibil, cu excepția cazului în care următoarea doză programată ar trebui să fie administrată în următoarele două zile, caz în care doza ratată trebuie omisă cu totul, iar doza următoare să fie administrată conform planificării.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Inotersenul nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu un raport proteine-creatinină în urină (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) sau cu o rată estimată a filtrării glomerulare (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m² (vezi pct. 4.3).

Din cauza riscului de glomerulonefrită și posibilă scădere a funcției renale, UPCR și eGFR trebuie să fie monitorizate pe durata tratamentului cu inotersen (vezi pct. 4.4). Dacă se confirmă glomerulonefrita acută, trebuie să fie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Inotersenul nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică gravă (vezi pct. 4.3).

Pacienții cărora li se efectuează transplant hepatic

Inotersenul nu a fost evaluat la pacienții cărora li se efectuează transplant hepatic. Prin urmare, se recomandă ca tratamentul cu inotersen să fie întrerupt la pacienții cărora li se efectuează transplant hepatic.

Siguranța și eficacitatea inotersenului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Numai pentru administrare subcutanată. Fiecare seringă preumplută este prevăzută pentru o singură utilizare.

Prima injecție administrată de pacient sau de persoana care are grijă de pacient trebuie să fie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu calificare adecvată. Pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacienți trebuie să fie instruiți pentru administrarea subcutanată a Tegsedi.

Locurile de injectare includ abdomenul, partea superioară a coapsei sau exteriorul părții superioare a brațului. Este important ca locurile de injectare să fie utilizate prin rotație. Dacă medicamentul este injectat în partea superioară a brațului, injecția trebuie să fie administrată de altă persoană. Trebuie să fie evitată injectarea în zona taliei și în alte locuri în care poate exista presiune sau frecare din cauza hainelor. Tegsedi nu trebuie să fie injectat în regiuni cu piele afectată de boli sau leziuni. Trebuie să fie evitate zonele cu tatuaje și cicatrici.

Seringa preumplută trebuie să fie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare. Seringa preumplută trebuie să fie scoasă din frigider cu cel puțin 30 de minute înainte de utilizare. Sunt interzise alte metode de încălzire.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Număr de trombocite < 100 x 109/l înainte de tratament.

Raport proteine-creatinină în urină (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) înainte de tratament.

Rata estimată a filtrării glomerulare (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m².

Inotersenul este asociat cu scăderea numărului de trombocite, care poate determina trombocitopenie în orice moment pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Numărul de trombocite trebuie să fie monitorizat o dată la 2 săptămâni pe toată durata ciclului de tratament cu inotersen și timp de 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Recomandările privind ajustarea frecvenței monitorizării și a dozei de inotersen sunt prezentate în Tabelul 1 (vezi pct. 4.2).

Pacienților trebuie să li se spună să îl informeze imediat pe medic dacă prezintă orice semn de hemoragie neobișnuită sau prelungită (de exemplu, peteșii, echimoze spontane, hemoragie subconjunctivală, epistaxis, sângerare la nivelul gingiilor, hematurie sau sânge în scaun, hemoragie subconjunctivală), rigiditate cervicală sau cefalee severă atipică, deoarece aceste simptome pot fi cauzate de sângerare cerebrală.

Este necesară precauție specială în cazul pacienților vârstnici, al pacienților care iau antitrombotice, antiagregante plachetare sau medicamente care pot scădea numărul de trombocite (vezi pct. 4.5), precum și în cazul pacienților cu episoade hemoragice majore în antecedente.

Glomerulonefrită/scădere a funcției renale

Glomerulonefrita a apărut la pacienții tratați cu inotersen (vezi pct. 4.8). De asemenea, a fost observată scăderea funcției renale la un număr de subiecți fără semne de glomerulonefrită (vezi pct. 4.8).

UPCR și eGFR trebuie să fie monitorizate o dată la 3 luni sau mai frecvent, conform indicației clinice, în funcție de antecedentele de boală renală cronică și/sau amiloidoză renală. UPCR și eGFR trebuie să fie monitorizate timp de 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Pacienții cu un raport UPCR mai mare sau egal cu dublul limitei superioare a valorilor normale sau eGFR < 60 ml/min, confirmate la determinări repetate și în absența unei explicații alternative, trebuie să fie monitorizați o dată la 4 săptămâni.

Dacă valoarea eGFR scade până la > 30 %, în absența unei explicații alternative, trebuie să fie luată în considerare întreruperea tratamentului cu inotersen pe perioada în care este investigată cauza.

Dacă UPCR este ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), iar valoarea este confirmată la determinări repetate, administrarea inotersenului trebuie să fie întreruptă pe perioada în care se efectuează alte evaluări pentru glomerulonefrita acută. Administrarea inotersenului trebuie să fie oprită definitiv dacă se confirmă glomerulonefrita acută. Dacă glomerulonefrita este exclusă, administrarea poate fi reluată, dacă este indicată clinic și după ce se constată ameliorarea funcției renale (vezi pct. 4.3).

Dacă se confirmă diagnosticul de glomerulonefrită, trebuie să fie luată în considerare instituirea precoce a terapiei imunosupresoare.

Este necesară precauție în cazul medicamentelor nefrotoxice și al altor medicamente care pot afecta funcția renală (vezi pct. 4.5).

Carență de vitamina A

Pe baza mecanismului de acțiune, se anticipează că inotersenul va reduce valorile plasmatice ale vitaminei A (retinol) până sub limita valorilor normale (vezi pct. 5.1).

Valorile plasmatice ale vitaminei A (retinol) mai mici decât limita inferioară a valorilor normale trebuie să fie corectate, iar orice simptom sau semn ocular de carență de vitamina A trebuie să fie rezolvat înainte de instituirea tratamentului cu inotersen.

Pacienții cărora li se administrează inotersen trebuie să ia suplimente orale cu o doză de vitamină A de aproximativ 3 000 UI pe zi, pentru a reduce riscul potențial de toxicitate oculară cauzată de carența de vitamina A. Se recomandă trimiterea pacientului la consult oftalmologic dacă apar simptome oculare care sugerează carența de vitamina A, inclusiv: vedere nocturnă afectată sau cecitate nocturnă, xeroftalmie persistentă, inflamație oculară, inflamație sau ulcerații la nivelul corneei, îngroșare a corneei, perforație a corneei.

În primele 60 de zile de sarcină, atât valorile prea crescute, cât și valorile prea scăzute ale vitaminei A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie să fie exclusă înainte de inițierea tratamentului, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). Dacă femeia intenționează să rămână gravidă, administrarea de inotersen și suplimente de vitamina A trebuie să fie întreruptă, iar valorile vitaminei A trebuie să fie monitorizate și să fi revenit la valorile normale înainte de tentativa de concepție.

În cazul unei sarcini neplanificate, tratamentul cu inotersen trebuie să fie întrerupt. Din cauza timpului de înjumătățire prelungit al inotersenului (vezi pct. 5.2), carența de vitamina A se poate dezvolta și după întreruperea tratamentului. Nu se pot formula recomandări cu privire la continuarea sau întreruperea administrării de suplimente de vitamina A în primul trimestru al unei sarcini neplanificate. Dacă se continuă administrarea suplimentelor de vitamina A, doza zilnică nu trebuie să depășească 3 000 UI pe zi, din cauza lipsei datelor care să susțină utilizarea de doze mai mari.

Ulterior, administrarea de suplimente de vitamina A în doză de 3 000 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea și al treilea trimestru, dacă valorile plasmatice ale retinolului nu au revenit încă la normal, din cauza riscului crescut de carență de vitamina A în al treilea trimestru.

Nu se cunoaște dacă administrarea suplimentelor de vitamina A în sarcină va fi suficientă pentru a preveni carența de vitamina A în cazul în care gravidei i se administrează în continuare inotersen.

Totuși, este improbabil ca creșterea suplimentării de vitamina A la peste 3 000 UI pe zi în timpul sarcinii să corecteze valorile plasmatice ale retinolului, din cauza mecanismului de acțiune al inotersenului, și ar putea fi nocivă pentru mamă și pentru făt.

Monitorizare hepatică și leziuni hepatice induse de medicamente

La pacienții tratați cu inotersen apar frecvent creșteri ale transaminazelor. Au fost raportate, de asemenea, cazuri grave de leziuni hepatice induse de medicamente (LHIM), inclusiv cazuri cu debut tardiv (până la 1 an). Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu inotersen.

Valorile enzimelor hepatice trebuie să fie măsurate o dată la 4 săptămâni după instituirea tratamentului cu inotersen, și ulterior o dată pe an sau mai frecvent, conform indicației clinice. La pacienții care raportează simptome care pot indica leziuni hepatice, inclusiv fatigabilitate, anorexie, disconfort în regiunea dreaptă superioară a abdomenului, urină închisă la culoare sau icter, trebuie să se efectueze prompt, preferabil în interval de 72 de ore, evaluarea clinică și teste ale funcției hepatice. Trebuie luată în considerare întreruperea administrării până la efectuarea evaluării clinice și a testelor funcției hepatice. Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat leziuni hepatice induse de inotersen, tratamentul cu inotersen trebuie oprit definitiv.

Inotersen nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Rejetul de transplant hepatic

Inotersenul nu a fost evaluat la pacienții cărora li s-a efectuat transplant hepatic, în cadrul studiilor clinice (pct. 4.2). La pacienții tratați cu inotersen au fost raportate cazuri de rejet al transplantului hepatic. Pacienții cu transplant hepatic anterior trebuie să fie monitorizați pentru decelarea semnelor și simptomelor de rejet de transplant în timpul tratamentului cu inotersen. La acești pacienți, testele funcției hepatice trebuie să fie efectuate lunar. Trebuie să fie luată în considerare întreruperea tratamentului cu inotersen la pacienții care dezvoltă rejet de transplant hepatic în timpul tratamentului.

Precauții înainte de instituirea tratamentului cu inotersen

Numărul de trombocite, rata estimată a filtrării glomerulare (eGFR), raportul proteine-creatinină în urină (UPCR) și valorile enzimelor hepatice și ale vitaminei A trebuie să fie măsurate și o eventuală sarcină trebuie exclusă înainte de instituirea tratamentului cu Tegsedi.

La unii pacienți, pot apărea creșteri tranzitorii ale proteinei C reactive (CRP) și ale trombocitelor după instituirea tratamentului cu inotersen. De obicei, această reacție se remite spontan după câteva zile de tratament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 1,5 ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Este necesară precauție în cazul pacienților care iau antitrombotice, antiagregante plachetare și medicamente care pot scădea numărul de trombocite, de exemplu acid acetilsalicilic, clopidogrel, warfarină, heparină, heparine cu greutate moleculară mică, inhibitori ai factorului Xa cum sunt rivaroxabanul și apixabanul și inhibitori ai trombinei, cum este dabigatran (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Este necesară precauție în cazul utilizării concomitente cu medicamente nefrotoxice și cu alte medicamente care pot afecta funcția renală, de exemplu sulfonamide, antagoniști ai aldosteronului, anilide, alcaloizi naturali din opiu și alte opiacee (vezi pct. 4.4). Nu a fost efectuată o evaluare sistematică a administrării concomitente de inotersen cu medicamente cu potențial nefrotoxic.

Inotersenul reduce valorile plasmatice ale vitaminei A, care este esențială pentru dezvoltarea normală a fătului. Nu se cunoaște dacă administrarea suplimentelor de vitamina A va fi suficientă pentru a reduce riscul pentru făt (vezi pct. 4.4). Din acest motiv, sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea terapiei cu inotersen, iar femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace.

Datele provenite din utilizarea inotersenului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilului risc teratogen care decurge din valorile dezechilibrate ale vitaminei A, inotersenul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu inotersen. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu inotersen.

Nu se cunoaște dacă inotersen/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția metaboliților inotersenului în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Tegsedi având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile informații cu privire la efectul inotersenului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale inotersenului asupra fertilității masculine sau feminine.

Tegsedi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu inotersen au fost evenimente asociate cu reacțiile de la locul injectării (50,9 %). Alte reacții adverse raportate cel mai frecvent în asociere cu inotersen au fost greață (31,3 %), cefalee (23,2 %), febră cu valori mari (19,6 %), edeme periferice (18,8 %), frisoane (17,9 %), vărsături (15,2 %), anemie (13,4 %), trombocitopenie (13,4 %) și scădere a numărului de trombocite (10,7 %).

Rezumatul reacțiilor adverse în format tabelar

În Tabelul 2 sunt prezentate reacțiile adverse la medicament (RAM) în funcție de clasificarea

MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme și organe,

RAM sunt ordonate după frecvență, cele mai frecvente reacții fiind primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoriile corespunzătoare de frecvență pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)>.

Tabelul 2. Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din surse post punere pe piaţă

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută

Tulburări Trombocitopenie Eozinofilie hematologice și Anemie limfatice Scădere a numărului de trombocite

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Scădere a metabolice și de apetitului nutriție alimentar

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări Hipotensiune vasculare arterială ortostatică

Hematom

Tulburări gastro- Vărsături intestinale Greață

Tulburări Creștere a Leziuni hepatice hepatobiliare valorilor induse de transaminazelor medicamente

Afecțiuni Prurit

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență și organe frecvente necunoscută cutanate și ale Erupție cutanată țesutului tranzitorie subcutanat

Tulburări renale Glomerulonefrită și ale căilor Proteinurie urinare Insuficiență renală

Afecțiune renală acută

Afectare renală

Tulburări Febră cu valori Boală generale și la mari asemănătoare nivelul locului de Frisoane gripei administrare Reacții la locul de Edem periferic injectare Modificări ale

Edeme periferice culorii tegumentului la locul injectării

Leziuni, Contuzie intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Evenimentele observate cel mai frecvent au inclus evenimente asociate cu reacțiile la nivelul locului injectării (durere, eritem, prurit, edem, erupție cutanată tranzitorie, indurație, echimoze și hemoragie la locul injectării). De obicei, aceste evenimente fie sunt autolimitante, fie pot fi abordate terapeutic prin tratament simptomatic.

Inotersenul este asociat cu scăderea numărului de trombocite, care poate determina trombocitopenie.

În studiul clinic de fază 3 NEURO-TTR, au fost observate scăderi ale numărului de trombocite până la valori mai mici decât valorile normale (140 x 109/l) la 54 % dintre pacienții tratați cu inotersen și la 13 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo; au fost observate scăderi până la valori mai mici de 100 x 109/l la 23 % dintre pacienții tratați cu inotersen și la 2 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo; valori confirmate ale numărului de trombocite < 75 x 109/l au fost observate la 10,7 % dintre pacienții tratați cu inotersen. La trei (3 %) pacienți s-au constatat valori ale numărului de trombocite < 25 x 109/l; unul dintre acești pacienți a suferit o hemoragie intracraniană letală. Pacienții trebuie să fie monitorizați pentru decelarea trombocitopeniei pe durata tratamentului cu inotersen (vezi pct. 4.4).

În studiul-pivot de fază 2/3, 30,4 % dintre pacienții tratați cu inotersen au avut rezultat pozitiv la testele de depistare a anticorpilor la medicament după 15 luni de tratament. Dezvoltarea anticorpilor anti-medicament la inotersen a fost caracterizată prin debut tardiv (mediana debutului > 200 zile) și titru scăzut (mediana titrului maxim a fost de 284 în studiul-pivot). Nu au fost observate efecte asupra proprietăților farmacocinetice (concentrația plasmatică maximă (Cmax), aria de sub curbă (ASC) sau timpul de înjumătățire plasmatică) sau asupra eficacității inotersenului în prezența anticorpilor anti-medicament, însă pacienții cu anticorpi anti-medicament au prezentat mai multe reacții la locul injectării.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, trebuie asigurat tratamentul medical de susținere, inclusiv consultarea unui profesionist din domeniul sănătății și observarea atentă a stării clinice a pacientului.

Trebuie să fie monitorizate cu regularitate valorile trombocitelor și testele funcției renale.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX15

Inotersen este o oligonucleotidă antisens (OAS) fosforotioat 2′-O-2-metoxietil (2′-MOE) care inhibă producția de transtiretină (TTR) umană. Legarea selectivă a inotersenului la ARN mesager (ARNm) al

TTR provoacă degradarea ambelor tipuri de ARNm al TTR, atât a tipului mutant cât și a tipului sălbatic (normal). Acest lucru împiedică sinteza proteinei TTR la nivelul ficatului, determinând reducerea semnificativă a valorilor proteinei TTR de tip mutant și de tip sălbatic secretate de ficat în circulație.

TTR este o proteină transportoare a proteinei de legare a retinolului 4 (RBP4), care este principalul transportor al vitaminei A (al retinolului). Prin urmare, se anticipează că scăderea valorilor plasmatice ale TTR va determina scăderea valorilor plasmatice ale retinolului până sub limita inferioară a valorilor normale.

În studiul-pivot, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 2/3, pentru evaluarea eficacității și a siguranței ISIS 420915 la pacienți cu polineuropatie amiloidă familială (studiul

NEURO-TTR), în grupul de tratament cu inotersen, a fost observată scăderea marcantă a valorilor

TTR circulant, pe întreaga durată a perioadei de tratament de 15 luni, cu modificări procentuale medii față de valoarea inițială a TTR serice cuprinse între 68,41 % și 74,03 % (interval median: între 74,64 % și 78,98 %) din Săptămâna 13 până în Săptămâna 65 (Figura 1). În grupul la care s-a administrat placebo, concentrația serică medie a TTR a scăzut cu 8,50 % în Săptămâna 3, după care a rămas relativ constantă pe întreaga durată a perioadei de tratament.

Săptămâna de studiu

Transtiretină (TTR)

Media celor mai mici pătrate (LSM)

Eroare standard (ES)

Figura 1 Modificarea procentuală în timp a valorilor TTR serice față de valoarea inițială

În studiul multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo NEURO-TTR au fost tratați 172 de pacienți cu amiloidoză ereditară cu transtiretină cu polineuropatie (hATTR-PN). Boala hATTR-PN este clasificată în 3 stadii, astfel: i) pacienții din Stadiul 1 nu au nevoie de asistență pentru a se deplasa, ii) pacienții din Stadiul 2 au nevoie de asistență pentru a se deplasa, iar iii) pacienții din Stadiul 3 se deplasează numai în scaunul cu rotile. În studiul NEURO-TTR au fost recrutați subiecți cu hATTR-PN în Stadiul 1 și Stadiul 2 și cu scorul de afectare neuropatică (NIS - Neuropathy Impairment Score) ≥ 10 și ≤ 130.

Studiul a evaluat doza de inotersen de 284 mg administrată prin injectare subcutanată o dată pe săptămână, timp de 65 de săptămâni de tratament. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie inotersen, fie placebo. Criteriile de evaluare finale principale pentru eficacitate au fost modificarea din Săptămâna 66 față de valoarea inițială a scorului compus format din scorul de afectare neuropatică modificat + 7 teste (mNIS+7), și a scorului total la chestionarul Norfolk privind calitatea vieții în neuropatia diabetică [Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (QoL-DN)].

Pacienții au fost stratificați în funcție de stadiul bolii (Stadiul 1 sau Stadiul 2), mutația TTR (V30M sau non-V30M) și tratamentul anterior fie cu tafamidis, fie cu diflunisal (da sau nu). Caracteristicile demografice și patologice la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Caracteristici demografice inițiale Placebo Inotersen (N=60) (N=112)

Vârsta (ani), media (deviație standard) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53)

Vârsta de 65 de ani și peste, n (%) 26 (43,3) 48 (42,9)

Bărbați, n (%) 41 (68,3) 77 (68,8) mNIS+7, media (deviație standard) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958)

Norfolk QoL-DN, media (deviație standard) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)

Stadiul bolii, n (%) Stadiul 1 42 (70,0) 74 (66,1) Stadiul 2 18 (30,0) 38 (33,9)

Mutație TTR V30M1, n (%) Da 33 (55,0) 56 (50,0) Nu 27 (45,0) 56 (50,0)

Tratament anterior cu tafamidis sau diflusinal1, n (%) Da 36 (60,0) 63 (56,3) Nu 24 (40,0) 49 (43,8)

TTR

Modificare procentuală față de valoarea inițială

Media celor mai mici pătrate (± eroare standard) hATTR-CM², n (%) 33 (55,0) 75 (66,4)

Durata bolii3 hATTR-PN (luni) media (deviație standard) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16)

Durata bolii3 hATTR-CM (luni) media (deviație standard) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00) 1 Pe baza datelor din baza de date clinică 2 Definită drept toți pacienții cu diagnostic de amiloidoză ereditară cu transtiretină cu cardiomiopatie (hATTR-CM) la intrarea în studiu, sau cu grosime a peretelui ventricular stâng > 1,3 cm determinată la ecocardiogramă, fără antecedente cunoscute de hipertensiune arterială persistentă 3 Durata de la debutul simptomelor până la data consimțământului informat Scorul de afectare neuropatică modificat (mNIS) Calitatea vieții în neuropatia diabetică (QoL-DN) Amiloidoză ereditară cu transtiretină cu polineuropatie (hATTR-PN) Deviație standard (DS)

Modificările față de valoarea inițială în ceea ce privește ambele criterii de evaluare finale principale (mNIS+7 și Norfolk QoL-DN) au demonstrat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic în favoarea tratamentului cu inotersen în Săptămâna 66 (Tabelul 4). Rezultatele obținute pentru multiple caracteristici ale bolii [mutație TTR (V30M, non-V30M)], stadiul bolii (Stadiul 1, Stadiul 2), tratamentul anterior cu tafamidis sau diflunisal (da, nu), prezența hATTR-CM (da, nu) în Săptămâna 66 au demonstrat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic la nivelul tuturor subgrupurilor, pe baza scorului compus mNIS+7, și la nivelul tuturor subgrupurilor, cu excepția unuia (setul CM-Echo; p=0,067) pe baza scorului total Norfolk QoL-DN (Tabelul 5). În plus, rezultatele obținute pentru componentele scorului mNIS+7 și domeniile scorurilor compuse ale Norfolk QoL-DN au fost în concordanță cu analiza criteriilor de evaluare finale principale, demonstrând beneficii în ceea ce privește neuropatiile motorii, senzoriale și vegetative (Figura 2).

Tabelul 4. Analiza criteriului final de evaluare principal mNIS+7 și Norfolk QoL-DN mNIS+7 Norfolk-QOL-DN

Placebo Inotersen Placebo Inotersen (N=60) (N=112) (N=60) (N=112)

Valoarea inițială n 60 112 59 111

Media (deviație standard) 74,75 (39,003) 79,165 (36,958) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)

Modificare la Săptămâna 66 n 60 112 59 111

Media celor mai mici 25,43 (3,225) 10,54 (2,397) 12,94 (2,840) 4,38 (2,175) pătrate (eroare standard) IÎ 95 % 19,11, 31,75 15,85, 15,24 7,38, 18,5,11, 8,64

Diferența mediei celor mai mici pătrate (Tegsedi-placebo) -14,89 -8,56 IÎ 95 % -22,55, -7,22 -15,42, -1,71 Valoarea p < 0,00,015

Calitatea vieții în neuropatia diabetică (QoL-DN)

Deviație standard (DS)

Media celor mai mici pătrate (LSM)

Tabelul 5. Analiza subgrupurilor mNIS+7 și Norfolk QoL-DN mNIS+7 Norfolk QoL-DN Modificare față de valoarea Modificare față de valoarea inițială inițială inotersen - placebo inotersen - placebo

Subgrup n Diferența Valoarea p n (placebo, Diferența Valoarea p (placebo, mediei celor inotersen) mediei celor inotersen) mai mici mai mici pătrate pătrate (eroare (eroare standard) standard)

Săptămâna 66

V30M 32, 58 -13,52 P < 0,001 32, 58 -8,14 p=0,042 (3,795) (3,998)

Non-V30 28, 54 -19,06 P < 0,007, 53 -9,87 p=0,034 (5,334) (4,666)

Boală în 39, 74 -12,13 P=0,002 38, 73 -8,44 p=0,023 stadiul I (3,838) (3,706)

Boală în 21, 38 -24,79 P < 0,001, 38 -11,23 p=0,033 stadiul II (5,601) (5,271)

Utilizare 33, 61 -18,04 P < 0,001 32, 60 -9,26 p=0,022 anterioară a (4,591) (4,060) stabilizatorilor

Netratați 27, 51 -14,87 P < 0,007, 51 -10,21 p=0,028 anterior (4,377) (4,659)

Setul CM- 33, 75 -14,94 P < 0,001 33, 75 -7,47 p=0,067

Echo (4,083) (4,075)

Setul non- 27, 37 -18,79 P < 0,006, 36 -11,67 p=0,006

CM-Echo (5,197) (4,213) mNIS+7 (p<0,001)

NIS (p<0,001) modificat +7 (p=0,020)

NIS-W (p<0,001)

NIS-R (p=0,177)

NIS-S (p<0,001) hrdB (p=0,704)

Conducere nervoasă (p=0,051)

Atingere-presiune (p=0,101)

Căldură-durere (p=0,007) Favorizează inotersen Favorizează placebo

Diferența mediei celor mai mici pătrate de la valoarea inițială până în Săptămâna 66 (dimensiunea efectului inotersen-placebo, IÎ 95 %)

Media celor mai mici pătrate (LSM)

Calitatea vieții în neuropatia diabetică (QoL-DN)

Scorul de afectare neuropatică modificat (mNIS)

NIS-W - subscorul de slăbiciune

NIS-R - subscorul de reflexe miotatice

NIS-S - subscorul de senzație clinică

Frecvența cardiacă în timpul respirației adânci (HRDB)

Figura 2 Diferența dintre grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială a celor mai mici pătrate pentru mNIS+7 și componente

O analiză a respondenților la chestionarul mNIS+7, cu praguri cuprinse între o creștere de 0 puncte și o creștere de 30 de puncte față de valoarea inițială (utilizând setul de siguranță) a arătat că grupul tratat cu inotersen a avut o rată de răspuns de aproximativ 2 ori mai mare decât grupul la care s-a administrat placebo, la fiecare prag testat, demonstrând constanța răspunsului. Respondentul a fost definit drept un subiect care a avut o schimbare față de valoarea inițială mai mică sau egală cu valoarea-prag. Subiecții care întrerup prematur tratamentul, indiferent de motiv, sau pentru care lipsesc datele din săptămâna 66 sunt considerați subiecți fără răspuns. Semnificația statistică în favoarea inotersenului a fost demonstrată la toate pragurile peste o modificare de 0 puncte.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tegsedi la toate subgrupele de copii și adolescenți în amiloidoza cu transtiretină (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea subcutanată, inotersenul este absorbit rapid în circulația sistemică, în mod dependent de doză, iar timpul median până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) ale inotersenului a fost cuprins, de obicei, între 2 și 4 ore.

Inotersenul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice umane (> 94 %), iar fracția legată este independentă de concentrația plasmatică. Volumul de distribuție aparent al inotersenului la starea de echilibru este de 293 l la pacienții cu hATTR. Volumul mare de distribuție sugerează că inotersen este distribuit masiv la nivelul țesuturilor după administrarea subcutanată.

Inotersenul nu este un substrat pentru metabolizarea de către CYP450, și este metabolizat în țesuturi de endonucleaze, formând oligonucleotide mai scurte inactive, care constituie substratul pentru metabolizarea suplimentară de către exonucleaze. Inotersenul în formă nemetabolizată este componenta predominantă aflată în circulație.

Eliminarea inotersenului implică atât metabolizarea în țesuturi, cât și excreția în urină. Atât inotersenul, cât și metaboliții săi cu oligonucleotide mai scurte se excretă în urină la om. Substanța activă nemetabolizată se recuperează în urină în proporție limitată la mai puțin de 1 %, în decurs de 24 de ore după administrarea dozei. După administrarea subcutanată, timpul de înjumătățire prin eliminare a inotersenului este de aproximativ 1 lună.

Pe baza analizei farmacocineticii populaționale, vârsta, greutatea corporală, sexul și rasa nu au efecte cu relevanță clinică asupra expunerii la inotersen. Evaluările certe au fost limitate în unele cazuri, deoarece covariabilele au fost limitate de valorile globale mici.

Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește farmacocinetica între pacienții vârstnici și alți pacienți adulți.

O analiză a farmacocineticii populaționale sugerează că insuficiența renală ușoară și moderată nu are efecte cu relevanță clinică asupra expunerii sistemice la inotersen. Nu sunt disponibile date referitoare la pacienții cu insuficiență renală severă.

Farmacocinetica inotersenului la pacienții cu insuficiență hepatică nu a fost studiată. Inotersenul nu este metabolizat în principal la nivel hepatic, nu este un substrat pentru oxidarea de către CYP450, și este metabolizat extensiv de nucleaze în toate țesuturile de distribuție. Astfel, nu se anticipează modificarea parametrilor farmacocinetici în insuficiența hepatică ușoară până la moderată.

În studiile de toxicitate cronică efectuate la șoareci, șobolani și maimuțe a fost observată scăderea numărului de trombocite, la valori ale ASC de 1,4-2 ori mai mari decât valoarea ASC la om la doza terapeutică de inotersen recomandată. La unele maimuțe au fost observate scăderi masive ale numărului de trombocite, asociate cu creșterea incidențelor hemoragiilor sau ale echimozelor.

Numărul de trombocite a revenit la normal când tratamentul a fost întrerupt, însă a scăzut până la valori și mai mici când a fost reluată administrarea de inotersen. Acest lucru sugerează un mecanism imunologic.

Captarea masivă și persistentă a inotersenului a fost observată la nivelul unor diverse tipuri de celule, din mai multe organe, la toate speciilor de animale testate, inclusiv la nivelul monocitelor/macrofagelor, celulelor epiteliale din tubul contort proximal renal, celulelor hepatice

Kupffer și infiltratelor celulare histiocitare din ganglionii limfatici și de la locurile de injectare.

Acumularea renală a inotersenului a fost asociată cu proteinurie la șobolani, la valori ale ASC de 13,4 ori mai mari decât valoarea ASC la om la doza terapeutică de inotersen recomandată. În plus, la șoareci și la șobolani a fost observată scăderea în greutate a timusului, din cauza depleției limfocitare.

La maimuțe au fost observate infiltrate celulare perivasculare formate din celule limfohistiocitare la nivelul mai multor organe. Aceste modificări pro-inflamatoare ale organelor au fost observate la valori ale ASC de 1,4-6,6 ori mai mari decât valoarea ASC la om la doza terapeutică de inotersen recomandată, la toate speciile de animale testate, și au fost însoțite de creșterea valorilor plasmatice ale diverselor citokine/chemokine.

Inotersen nu a prezentat potențial genotoxic în testele in vitro și in vivo și nu a avut efect carcinogen la șoarecii transgenici rasH2.

Administrarea subcutanată a inotersenului la șobolani Sprague-Dawley timp de maximum 94 de săptămâni în doze de 0,5, 2 și 6 mg/kg/săptămână a determinat o incidență asociată cu doza a fibrosarcomului pleomorfic subcutanat și a fibrosarcomului subcutanat (de tip monomorfic) la doza de 2 și 6 mg/kg/săptămână la locul de injectare sau în regiunea locului de injectare. Se consideră că relevanța la om a acestor constatări este scăzută.

Inotersen nu a avut efecte asupra fertilității, dezvoltării embrio-fetale sau a dezvoltării postnatale la șoareci și iepuri, la doze de aproximativ 3 ori mai mari decât echivalentul dozei maxime recomandate la om. Inotersenul a fost excretat în proporție mică în lapte la șoareci. Totuși, inotersenul nu are activitate farmacologică la șoareci și iepuri. În consecință, în aceste investigații au putut fi surprinse numai efectele asociate cu proprietățile chimice ale inotersenului. Totuși, nu au fot observate efecte asupra dezvoltării embrio-fetale după administrarea la șoareci a unui analog al inotersenului specific pentru șoareci, care a fost asociat cu o inhibare de ~60 % a expresiei ARNm al TTR (variația individuală a atins scăderi de până la 90 %).

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

5 ani.

Tegsedi poate fi păstrat afară din frigider timp de maximum 6 săptămâni la temperaturi sub 30 °C.

Dacă nu este utilizat în decurs de 6 săptămâni, trebuie să fie eliminat.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

1,5 ml de soluție în seringă preumplută din sticlă de tip 1 transparentă.

Tavă cu capac detașabil.

Cutie cu 1 seringă preumplută sau 4 seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Tegsedi trebuie să fie inspectat vizual înainte de administrare. Soluția trebuie să fie limpede și incoloră până la galben pal. Dacă soluția este tulbure sau conține particule vizibile, conținutul nu trebuie să fie injectat.

Fiecare seringă preumplută trebuie să fie utilizată o singură dată, după care trebuie să fie pusă într-un recipient pentru obiecte ascuțite în vederea eliminării.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Akcea Therapeutics Ireland Ltd

St. James House, 72 Adelaide Road, Dublin 2

D02 Y017, Irlanda

EU/1/18/1296/001

EU/1/18/1296/002

Data primei autorizări: 06 iulie 2018

Data ultimei reînnoiri: 24 martie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.