STRENSIQ 40mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung

Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung

Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa*.

Jede Durchstechflasche mit 0,3 ml Lösung enthält 12 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).

Jede Durchstechflasche mit 0,45 ml Lösung enthält 18 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).

Jede Durchstechflasche mit 0,7 ml Lösung enthält 28 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).

Jede Durchstechflasche mit 1,0 ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).

Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält 100 mg Asfotase alfa*.

Jede Durchstechflasche enthält 0,8 ml Lösung und 80 mg Asfotase alfa (100 mg/ml).

* hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugetierzellkultur mit Ovarialzellendes Chinesischen Hamsters (CHO).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare, leicht opaleszierende oder opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche, wässrige Lösung; pH-

Wert 7,4. Einige kleine transparente oder weiße Partikel können vorhanden sein.

Strensiq ist indiziert als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen die Hypophosphatasieim Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zubehandeln (siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie soll von einem in der Behandlung von Patienten mit Stoffwechsel- oder

Knochenerkrankungen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Für Asfotase alfa wird ein Dosierungsschema von 2 mg/kg Körpergewicht bei 3 x wöchentlichersubkutaner Injektion oder ein Dosierungsschema von 1 mg/kg Körpergewicht bei 6 x wöchentlichersubkutaner Injektion empfohlen.

Die empfohlene Höchstdosis von Asfotase alfa beträgt 6 mg/kg/Woche (siehe Abschnitt 5.1).

Nähere Einzelheiten sind der nachfolgenden Dosierungstabelle zu entnehmen.

Bei 3 Injektionen pro Woche Bei 6 Injektionen pro Woche

Art der für Art der für

Körper-gewicht Zu injizie- Zu die dierende injizie- Injektion Zu Zu Injektion(kg)

Dosis rendes verwendeten injizierende injizierendes

Volumen Durchstech- Dosis Volumen verwendeten

Durchstech-flasche flasche3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml5 10 mg 0,25 ml 0,3 ml6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml11 22 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2)100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x2)

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis Asfotase alfa verpasst wird, darf nicht die doppelte Dosis injiziert werden, um dieverpasste Dosis nachzuholen.

Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Asfotase alfa wurde bei

Hypophosphatasie-Patienten > 18 Jahren untersucht. Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem

Beginn der Hypophosphatasie (HPP) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa bei älteren Patienten wurde nicht nachgewiesen. Eskönnen daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionwurde nicht untersucht. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patientengegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionwurde nicht untersucht. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patientengegeben werden.

Strensiq darf nur subkutan angewendet werden. Es ist nicht für die intravenöse oder intramuskuläre

Anwendung vorgesehen.

Das pro Injektion applizierte maximale Arzneimittelvolumen darf 1 ml nicht überschreiten. Wennmehr als 1 ml erforderlich ist, können mehrere Injektionen gleichzeitig gegeben werden.

Für die Injektion von Strensiq sind sterile Einwegspritzen und Injektionsnadeln zu verwenden. Das

Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der

Durchstechflasche aufgezogen werden kann.

Die Injektionsstellen sollten regelmäßig gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche

Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten können sich die Injektionen nur dann selbst geben, wenn Sie ordnungsgemäß in die

Injektionstechnik eingewiesen worden sind.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen

Bestandteile, wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht kontrollierbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anzeichen und Symptomen,die einer Anaphylaxie entsprechen, bei Patienten vor, die mit Asfotase alfa behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Zu diesen Symptomen gehören Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitales Ödem und

Schwindel. Die Reaktionen sind innerhalb von Minuten nach der subkutanen Anwendung von

Asfotase alfa aufgetreten und können auch bei Patienten vorkommen, die schon länger als 1 Jahrbehandelt werden. Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen waren Erbrechen, Übelkeit, Fieber,

Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Reizbarkeit, Schüttelfrost, Hauterythem, Hautausschlag, Juckreizund orale Hypästhesie. Falls es zu solchen Reaktionen kommt, wird empfohlen, die Strensiq-Therapiesofort zu unterbrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Es sind die aktuellenmedizinischen Standardmaßnahmen für die Notfallbehandlung zu beachten.

Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit

Asfotase alfa im Einzelfall individuell abzuwägen, wobei auch andere Faktoren zu berücksichtigensind, die zum Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion beitragen können, wie z. B. eine gleichzeitigvorliegende Infektion und/oder eine Antibiotika-Therapie. Wenn entschieden wird, die Behandlungmit dem Arzneimittel wieder aufzunehmen, sollte die erneute Anwendung unter der Aufsicht eines

Arztes erfolgen und es sollte eine angemessene medikamentöse Vorbehandlung in Erwägung gezogenwerden. Bei den Patienten sollten auf wiederkehrende Anzeichen und Symptome einer schweren

Überempfindlichkeitsreaktion geachtet werden.

Die Notwendigkeit zur Überwachung der nachfolgenden Arzneimittelgabe und der Bedarf für eine

Notfalltherapie bei ambulanter Versorgung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.

Eine schwere oder potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeit stellt eine Kontraindikation fürdie Wiederaufnahme der Behandlung dar, wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht kontrollierbarist (siehe Abschnitt 4.3).

Reaktionen auf die Injektion

Die Anwendung von Asfotase alfa kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (wie u. a.zu Erythem, Hautausschlag, Hautverfärbung, Pruritus, Schmerzen, Papula, Knötchen, Atrophie), diedefiniert sind als jedes damit verbundene unerwünschte Ereignis, das während der Injektion auftrittoder bis zum Ende des Tages, an dem die Injektion gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8). Einregelmäßiger Wechsel der Injektionsstellen kann dazu beitragen solche Reaktionen zu minimieren.

Die Asfotase alfa-Behandlung soll bei jedem Patienten, der schwere Reaktionen auf die Injektionzeigt, unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie durchgeführt werden.

Lipodystrophie

Bei Patienten, die im Rahmen von klinischen Prüfungen mit Asfotase alfa behandelt wurden, liegen

Berichte über lokale Lipodystrophien, einschließlich Lipoatrophie und Lipohypertrophie, an der

Injektionsstelle vor, die nach einigen Monaten auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Den Patienten wirdgeraten, die richtige Injektionstechnik zu beachten und die Injektionsstellen regelmäßig zu wechseln(siehe Abschnitt 4.2).

Kraniosynostose

Aus klinischen Studien mit Asfotase alfa liegen Berichte über das Auftreten einer Kraniosynostose (in

Verbindung mit einer intrakraniellen Druckerhöhung), oder die Verschlechterung einervorbestehenden Kraniosynostose und Auftreten einer Arnold-Chiari-Malformation als unerwünschte

Ereignisse bei Hypophosphatasie-Patienten < 5 Jahren vor. Es liegen keine ausreichenden Daten vor,um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und dem

Fortschreiten der Kraniosynostose nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur ist die

Kraniosynostose als eine Manifestation der Hypophosphatasie dokumentiert. Sie trat bei 61,3 % derbetroffenen Patienten in einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasiebei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung zwischen der Geburt und dem vollendeten5. Lebensjahr auf. Eine Kraniosynostose kann zu einer intrakraniellen Druckerhöhung führen. Bei

Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren werden daher eine regelmäßige Überwachung (u. a.mittels Funduskopie auf Anzeichen für ein Papillenödem) und eine prompte Intervention bei einerintrakraniellen Druckerhöhung empfohlen.

Ektope Kalzifizierung

In klinischen Studien mit Asfotase alfa wurden bei Patienten mit Hypophosphatasie Kalzifizierungender Augen (Bindehaut und Hornhaut) sowie Nephrokalzinosen beobachtet. Es liegen keineausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber

Asfotase alfa und einer ektopen Kalzifizierung nachweisen zu können. In der Fachliteratur sind

Kalzifizierung des Auges (Bindehaut und Hornhaut) und Nephrokalzinose als Manifestationen der

Hypophosphatasie beschrieben. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter

Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat eine Nephrokalzinose bei51,6 % der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Für

Hypophosphatasie-Patienten werden daher augenärztliche Untersuchungen und

Ultraschalluntersuchungen der Nieren vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständenempfohlen.

Parathormon- und Kalziumspiegel im Serum

Bei Patienten mit Hypophosphatasie können sich die Parathormon-Spiegel im Serum unter der

Behandlung mit Asfotase alfa erhöhen, vor allem in den ersten 12 Wochen der Behandlung. Es wirddaher empfohlen, die Parathormon-Spiegel im Serum und die Kalziumspiegel im Serum von Patientenzu überwachen, die mit Asfotase alfa behandelt werden. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche

Verabreichung von Kalzium und oralem Vitamin D erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.1).

Unverhältnismäßige Gewichtszunahme

Bei Patienten kann es zu einer unverhältnismäßigen Gewichtszunahme kommen. Eine Überwachungder Ernährung wird daher empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Asfotase alfa durchgeführt. Auf

Grund der Struktur und Pharmakokinetik ist ein Einfluss von Asfotase alfa auf den mit Cytochrom

P-450 verbundenen Stoffwechsel unwahrscheinlich.

Asfotase alfa enthält eine katalytische Domäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase.

Die Anwendung von Asfotase alfa beeinflusst die Ergebnisse von Routinemessungen der

Serumspiegel der alkalischen Phosphatase, wie sie in Kliniklabors durchgeführt werden und führt zu

Messwerten der alkalischen Phosphatase-Aktivität im Serum von mehreren tausend Einheiten pro

Liter. Die Ergebnisse für die Asfotase-alfa-Aktivität dürfen nicht auf die gleiche Weise interpretiertwerden wie die Werte für die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum, da sich diese Enzymein ihren Merkmalen unterscheiden.

Alkalische Phosphatase (AP) wird in vielen routinemäßigen Labortests als Nachweisreagenzverwendet. Wenn Asfotase alfa in Laborproben enthalten ist, können daraus von der Normabweichende Werte resultieren.

Der behandelnde Arzt sollte das Testlabor darüber informieren, dass der Patient mit einem

Medikament behandelt wird, das die AP-Konzentrationen beeinträchtigen kann. Alternative Tests(d. h. solche, die kein AP-konjugiertes Reportersystem verwenden) können bei Patienten, die mit

Strensiq behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.

Es liegen nur unzureichende Daten aus der Anwendung von Asfotase alfa bei Schwangeren vor.

Nach wiederholter subkutaner Anwendung im therapeutischen Dosisbereich (> 0,5 mg/kg) beiträchtigen Mäusen war Asfotase alfa in allen getesteten Dosen in den Feten quantifizierbar, was daraufschließen lässt, dass Asfotase alfa durch die Plazentaschranke hindurch transportiert wird. Dietierexperimentellen Studien sind in Bezug auf Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Asfotase alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob Asfotase alfa in die Muttermilch ausgeschiedenwird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen werden oder ob aufdie Behandlung mit Asfotase alfa verzichtet werden bzw. die Behandlung mit Asfotase alfaunterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzender Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die durchgeführten präklinischen Fertilitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf eine Auswirkung aufdie Fertilität und embryofetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Strensiq hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unterstützende Sicherheitsdaten zeigen die Exposition von 112 Patienten mit perinataler/infantiler(n=89), juveniler (n = 22) und im Erwachsenenalter aufgetretener HPP (n = 1) (Alter bei

Studieneintritt von 1 Tag bis 66,5 Jahre), die mit Asfotase alfa behandelt wurden, wobei die

Behandlungsdauer von 1 Tag bis 391,9 Wochen [7,5 Jahre]) reichte. Die am häufigsten beobachteten

Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (74 %). Es liegen Meldungen über einigewenige Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen vor.

Die Nebenwirkungen von Asfotase alfa sind nach Systemorganklassen mit den bevorzugten Begriffenund ihrer Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention als sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10),gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Aus klinischen Prüfungen an Hypophosphatasie-Patienten gemeldete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Zellulitis an der

Injektionsstelle

Erkrankungen des Blutes und des Häufig Verstärkte Hämatomneigung

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Häufig Anaphylaktoide Reaktionen

Überempfindlichkeit2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokalziämie

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen Häufig Hitzewallung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Orale Hypoästhesie

Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Erythem

Unterhautzellgewebes Häufig Hautverfärbung

Hauterkrankung (gespannte

Haut)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Sehr häufig Schmerzen in den

Knochenerkrankungen Extremitäten

Häufig Myalgie

Erkrankungen der Nieren- und Häufig Nephrolithiasis

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle1

Fieber

Reizbarkeit

Häufig Schüttelfrost

Verletzung, Vergiftung und durch Sehr häufig Kontusion

Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Narbe1- Bevorzugte Begriffe, die als Reaktionen an der Injektionsstelle betrachtet werden, sind imnachfolgenden Abschnitt aufgeführt.2- Bevorzugte Begriffe, die als Überempfindlichkeit betrachtet werden, sind im nachfolgenden

Abschnitt aufgeführt.

Reaktionen an der Injektionsstelle (wie z. B. Atrophie, Abszess, Erythem, Hautverfärbung,

Schmerzen, Pruritus, Hautfleck, Schwellung, Prellung, Bluterguss, Lipodystrophien (Lipoatrophieoder Lipohypertrophie), Verhärtung, Reaktion, Knoten, Hautausschlag, Papula, Hämatom,

Entzündung, Urtikaria, Kalzifizierung, Überwärmung, Blutung, Zellulitis, Narbe, Gewebsmasse,

Extravasation, Exfoliation und Blasen an der Injektionsstelle) sind die häufigsten Nebenwirkungen,die bei etwa 74 % der Patienten in klinischen Studien beobachtet wurden. Die meisten Reaktionen ander Injektionsstelle waren leicht und selbstbegrenzend und die Mehrheit davon (> 99 %) wurde alsnicht schwerwiegend eingestuft. Bei der Mehrheit der Patienten, bei denen im Rahmen der klinischen

Studien eine Reaktion an der Injektionsstelle auftrat, erschien diese das erste Mal innerhalb der ersten12 Wochen der Behandlung mit Asfotase alfa. Bei einigen Patienten kam es bis zu einem odermehreren Jahren nach Beginn der Asfotase alfa-Behandlung weiterhin zu Reaktionen an der

Injektionsstelle.

Ein Patient schied aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion der Injektionsstelle aus der Studie aus.

Überempfindlichkeitsreaktionen sind Erythem/Rötung, Pyrexie/Fieber, Hautausschlag, Pruritus,

Reizbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Steifigkeit/Schüttelfrost, orale Hypoästhesie,

Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Tachykardie, Husten sowie Anzeichen und Symptome, die einer

Anaphylaxie entsprechen (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen auch einige Berichte über Fälle vonanaphylaktoiden/Überempfindlichkeitsreaktionen vor, die mit Anzeichen und Symptomen von

Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitalem Ödem und Schwindel verbunden waren.

Die Möglichkeit von Immunogenität ist gegeben. Von den 109 in die klinischen Prüfungeneingeschlossenen Hypophosphatasie-Patienten, für die Antikörper-Daten nach der

Eingangsuntersuchung vorliegen, wurden 97/109 (89,0 %) irgendwann nach Beginn der Strensiq-

Behandlung positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel getestet. Von diesen 97 Patientenwiederum wiesen 55 (56,7 %) zu irgendeinem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn auchneutralisierende Antikörper auf. Die Antikörper-Reaktion (mit oder ohne Auftreten vonneutralisierenden Antikörpern) war ihrer Natur nach zeitabhängig. In klinischen Studien wurde ein

Einfluss der Entwicklung von Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit nichtnachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Daten aus Anwendungsbeobachtungen nach dem

Inverkehrbringen deuten jedoch darauf hin, dass die Entwicklung von Antikörpern einen Einfluss aufdie klinische Wirksamkeit haben könnte.

In den klinischen Prüfungen wurde kein Trend unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit dem

Antikörperstatus beobachtet. Einige Patienten mit bestätigtem positivem, gegen das Arzneimittelgerichtetem Antikörperstatus zeigten Reaktionen an der Injektionsstelle und/oder eine

Überempfindlichkeit. Es bestand aber im den Verlauf der Studien kein einheitlicher Trend bei der

Häufigkeit dieser Reaktionen zwischen Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt Antikörpergegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden und Patienten, bei denen über den gesamten

Studienverlauf keine Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Asfotase alfa vor. Die in klinischen

Studien verwendete Höchstdosis von Asfotase alfa beträgt 28 mg/kg/Woche. In klinischen Studienwurde keine dosisabhängige Toxizität oder Änderung des Sicherheitsprofils beobachtet. Daher ließsich bisher keine bestimmte Dosishöhe als Überdosierung definieren. Zur Behandlung von

Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme, ATC-Code: A16AB13.

Asfotase alfa ist ein humanes, rekombinantes, gewebeunspezifisches, alkalisches Phosphatase-Fc-

Deca-Aspartat-Fusionsprotein, das in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des

Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zweiidentische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst und aus (i) derkatalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen

Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne besteht.

Hypophosphatasie

Hypophosphatasie ist eine seltene, schwere und potenziell tödlich verlaufende, genetisch bedingte

Erkrankung, die durch eine oder mehrere Loss-of-function-Mutationen in dem für diegewebeunspezifische alkalische Phosphatase codierenden Gen verursacht wird. Hypophosphatasie istmit einer Reihe von Knochenmanifestationen assoziiert, einschließlich Rachitis/Osteomalazie, einemveränderten Kalzium- und Phosphat-Stoffwechsel, Wachstums- und Mobilitätsstörungen,

Einschränkungen der Atmung, die eine Beatmungshilfe erforderlich machen können, und Vitamin B6-abhängigen Krampfanfällen.

Asfotase alfa ist ein humanes rekombinantes gewebeunspezifisches alkalisches Phosphatase-Fc-Deca-

Aspartat-Fusionsprotein mit enzymatischer Aktivität, das die Skelettmineralisierung bei Patienten mit

Hypophosphatasie fördert.

Studie ENB-006-09/ENB-008-10

Studie ENB-006-09/ENB-008-10 war eine offene, randomisierte Studie. Dreizehn Patienten wurden indie Studie aufgenommen. Davon schlossen 12 Patienten die Studie ab und 1 brach die Studie ab(früher Studienabbruch wegen einer vorher geplanten elektiven Skoliose-Operation). Bei Abschlussder Studie waren die Patienten im Median über mehr als 76 Monate (6,3 Jahre) behandelt worden(1 bis 79 Monate). Fünf Patienten zeigten vor dem Alter von 6 Monaten Hypophosphatasie-Symptomeund 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6und 12 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 10 und 18 Jahren. Neun Patienten wurdenwährend der Studie zwischen 13 und 17 Jahre alt.

Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Prüfzentrum wie die Patienten, die

Asfotase alfa erhalten hatten und in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren

Prüfplan behandelt worden waren.

Wirkungen von Asfotase alfa auf das radiologische Erscheinungsbild

Geschulte Radiologen beurteilten vor und nach der Ausgangsuntersuchung angefertigte

Röntgenaufnahmen der Handgelenke und Knie von Patienten im Hinblick auf folgende Zeichen:sichtbare Erweiterung der Epiphysenfuge, metaphysäre Auftreibung, Irregularität der provisorischen

Verkalkungszone, metaphysäre Radioluzenzen, metadiaphysäre Sklerose, Osteopenie, metadiaphysäre

Popcorn-artige Verkalkungen, Demineralisierung der distalen Metaphyse, quer verlaufendessubphyseales strahlentransparentes Band und 'Zungen“ von Radioluzenz. Die röntgenologischen

Veränderungen gegenüber der Ausgangsuntersuchung (Baseline) wurden anhand der Ratingskala'Radiographic Global Impression of Change“ (radiographischer globaler Eindruck der Veränderung)wie folgt bewertet: -3=starke Verschlechterung, -2=mittelstarke Verschlechterung, -1=minimale

Verschlechterung, 0=keine Veränderung, +1=minimale Rückbildung, +2=deutliche Rückbildung,+3=fast komplette oder komplette Rückbildung. Die Mehrheit der Patienten, die Asfotase alfaerhielten, zeigten eine Änderung der Scores auf +2 oder +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der

Behandlung, die bei fortgesetzter Behandlung erhalten blieb. Die historischen Kontrollen zeigtenkeine Veränderungen im zeitlichen Verlauf.

Knochenbiopsie

Vor der Entnahme einer Knochenbiopsie wurde Tetrazyklin zur Knochenmarkierung in zwei 3-tägigen

Behandlungszyklen (im Abstand von jeweils 14 Tagen) gegeben. Die Knochenbiopsien wurden nacheinem Standardverfahren transiliakal am Beckenkamm entnommen. Zur histologischen Analyse der

Biopsien wurde die Osteomeasure Software (Osteometrics, USA) verwendet. Bei der Wahl der

Nomenklatur, Symbole und Einheiten wurden die Empfehlungen der American Society for Bone and

Mineral Research (Amerikanische Gesellschaft für Knochen und Mineralstoffwechsel) zugrundegelegt. Bei 10 Patienten des Per-Protocol-Kollektivs (ohne die Patienten, die zwischen der

Ausgangsuntersuchung und Woche 24 orale Vitamin-D-Gaben erhalten hatten), die sich vor und nachder Behandlung mit Asfotase alfa der Entnahme einer transiliakalen Knochenbiopsie vom

Beckenkamm unterzogen, ergaben sich folgende Befunde:

- Die mittlere (SD) Osteoiddicke betrug 12,8 (3,5) µm bei der Ausgangsuntersuchung und9,5 (5,1) µm in Woche 24.

- Das mittlere (SD) Osteoidvolumen/Knochenvolumen betrug 11,8 (5.9) % bei der

Ausgangsuntersuchung und 8,6 (7,2) % in Woche 24

- Die mittlere (SD) Verzögerungszeit der Mineralisierung betrug 93 (70) Tage bei der

Ausgangsuntersuchung und 119 (225) Tage in Woche 24.

Wachstum

Die Entwicklung von Körpergröße, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf

Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der

Verteilung), die von den 'Centers for Disease Control and Prevention“ (Zentren für

Krankheitskontrolle und Prävention) in den USA herausgegeben werden. Diese Vergleichsdatenbasieren auf einer repräsentativen Stichprobe von gesunden Kindern und sind daher nicht spezifischfür Kinder mit besonderen Behandlungsanforderungen. Sie wurden gewählt, weil keine spezifischen

Wachstumsdiagramme für Kinder mit Hypophosphatasie verfügbar sind.

Von den Patienten, die mit Asfotase alfa behandelt wurden, zeigten 11/13 Patienten ein anhaltendessichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße, das sich am Aufstieg in eine höhere

Perzentile auf den CDC-Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf ablesen lässt. 1/13 Patientenzeigten kein diesbezügliches sichtbares Aufholwachstum und für 1 Patienten lagen nicht genügend

Daten für eine Beurteilung vor. Die Entwicklung durch die Tanner-Pubertätsstadien schienangemessen.

Im Beobachtungszeitraum für die historischen Kontrollen zeigte 1/16 Patienten ein sichtbares

Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße, 12/16 Patienten zeigten kein diesbezügliches

Aufholwachstum und bei 3/16 Patienten erlaubten die Daten keine Schlussfolgerungen.

Manche Patienten benötigten während der Studie eine zusätzliche Verabreichung von oralem

Vitamin D (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Studie ENB-002-08/ENB-003-08

Studie ENB-002-08/ENB-003-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie.

In die ursprüngliche Studie wurden 11 Patienten aufgenommen, von denen 10 in die

Erweiterungsstudie eintraten und 9 die Erweiterungsstudie abschlossen. Bei Abschluss der Studiewaren die Patienten im Median über mehr als 79 Monate (6,6 Jahre) behandelt worden (1 bis> 84 Monate). Die Manifestation der Hypophosphatasie lag bei allen Patienten vor dem Alter von6 Monaten. Das Alter bei Behandlungsbeginn im Rahmen der Studie lag zwischen 0,5 und35 Monaten.7/11 Patienten des kompletten Analysekollektivs erzielten 'Radiographic Global Impression of

Change“-Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den zu Studienbeginn (Baseline) angefertigten

Röntgenaufnahmen. Die Besserung des Schweregrades der Rachitis (gemessen mittels RGI-C-Skala)blieb im Rahmen der Anschlussbehandlung über mindestens 72 Monate bestehen (u.a. bei 4 Patientenmindestens 84 Monate).5/11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße. Bei der letzten

Beurteilung (n = 10, 9 davon wurden mindestens 72 Monate lang behandelt) betrugen die medianen

Verbesserungen des Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert 1,93 für das Längen-/Größenwachstumund 2,43 für das Körpergewicht. Die Größenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell dengrößeren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patientenwiderspiegeln.

Studie ENB-010-10

Studie ENB-010-10 war eine kontrollierte, offene Studie an 69 Patienten im Alter von 1 Tag bis72 Monaten mit perinataler/infantiler HPP. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn lag bei1,49 Monaten. Die Patienten erhielten STRENSIQ in den ersten 4 Wochen in einer Dosierung von6 mg/kg pro Woche. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis Asfotase alfa von 6 mg/kgpro Woche. Die Dosis wurde bei 11 Patienten während der Studie erhöht. Von diesen 11 Patientenerhielten 9 die Dosiserhöhung speziell zur Verbesserung des klinischen Ansprechens. 38 Patientenwurden über mindestens 2 Jahre (24 Monate) und 6 Patienten über mindestens 5 Jahre (60 Monate)behandelt.

In Woche 48 erreichten 50/69 Patienten (72,5 %) aller behandelten Patienten ('full analysis set“) aufder Ratingskala 'Radiographic Global Impression of Change“ Scores von ≥ 2 und wurden als

Responder betrachtet. Die Besserungen des medianen RGI-C-Scores blieben über die Behandlunghinweg, die zwischen 0,9 und 302,3 Wochen andauerte, erhalten, auch wenn nach Woche 96 Datenvon weniger Patienten vorhanden sind (insgesamt 29 Patienten wurden nach Woche 96 und≤ 8 Patienten nach Woche 192 nachbeobachtet).

Die Entwicklung von Körpergröße, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf

Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der

Verteilung), die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USAherausgegeben werden. Insgesamt 24/69 (35 %) der Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstummit Zunahme der Körpergröße und 32/69 (46 %) der Patienten zeigten eine sichtbare

Gewichtszunahme. Dies zeigte sich am Aufstieg auf höhere Perzentilen in den CDC-

Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf. 40/69 Patienten bzw. 32/69 Patienten zeigten keinsichtbares Aufholwachstum für Größenwachstum bzw. Körpergewicht. Von 4 Patienten lagen keineausreichenden Daten für eine Beurteilung vor und bei 1 Patienten konnte dies nicht mit Sicherheitbestimmt werden.

Studie ENB-009-10

Studie ENB-009-10 war eine offene, randomisierte Studie. Die Patienten wurden im primären

Behandlungszeitraum randomisiert einer Behandlungsgruppe zugewiesen. Aufgenommen wurden19 Patienten, 14 schlossen die Studie ab und 5 brachen die Studie vorzeitig ab. Bei Abschluss der

Studie waren die Patienten im Median über mehr als 60 Monate behandelt worden (24 bis 68 Monate).

Der Ausbruch der Hypophosphatasie lag bei 4 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten, bei14 Patienten zwischen 6 Monaten und 17 Jahren und bei einem Patienten bei über 18 Jahren. Bei

Einschluss in die Studie lag der Altersbereich der Patienten zwischen 13 und 66 Jahren und bei

Abschluss der Studie zwischen 17 und 72 Jahren.

Die an dieser Studie teilnehmenden jugendlichen (und erwachsenen) Patienten zeigten keine sichtbare

Größenzunahme.

Bei den Patienten wurde eine transiliakale Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der siesich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfaunterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:

- Kontrollgruppe mit Standardbehandlung (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD)

Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 226 (248) Tage bei Studienbeginn (Baseline) und304 (211) Tage in Woche 24.

- Behandlungsgruppe mit 0,3 mg/kg/Tag Asfotase alfa (4 auswertbare Patienten): die mittlere(SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 1.236 (1.468) Tage bei Studienbeginn und328 (200) Tage in Woche 48.

- Behandlungsgruppe mit 0,5 mg/kg/Tag Asfotase alfa (5 auswertbare Patienten): die mittlere(SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 257 (146) Tage bei Studienbeginn und130 (142) Tage in Woche 48.

Nach etwa 48 Wochen wurden alle Patienten auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg/Tag eingestellt.

Atemunterstützung

In Studie ENB-002-08/ENB-003-08 (11 Patienten) und ENB-010-10 (69 Patienten), die beide offene,nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 312 Wochen bei

Studienbeginn waren, beendeten 69 Patienten die Studien und 11 brachen sie ab. Die Patienten wurdenüber eine mediane Dauer von 27,6 Monaten (1 Tag bis 90 Monate) behandelt. 29 von 80 Patientenbenötigten zu Studienbeginn eine Atemunterstützung:

∙ 16 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung (Intubation oder Tracheostomie)bei Studienbeginn (ein Patient hatte eine kurze Phase mit nicht invasiver Beatmung zu

Studienbeginn vor dem Transfer).

- 7 Patienten wurden von der invasiven Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmungzwischen 12 und 168 Wochen), 4 Patienten davon benötigten keinerlei

Atemunterstützung mehr und 3 Patienten benötigten stattdessen eine nicht-invasive

Atemunterstützung. Fünf dieser 7 Patienten erreichten einen radiologischen RGI-C

Score ≥ 2.

- 5 Patienten benötigten weiterhin eine invasive Atemunterstützung. 4 davonerreichten einen RGI-C Score < 2.

- 3 Patienten verstarben während sie Atemunterstützung bekamen.

- 1 Patient zog seine Einwilligung zurück.

∙ 13 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine nicht-invasive Atemunterstützung.

- 10 Patienten konnten von der Atemunterstützung entwöhnt werden (Zeit mit

Atemunterstützung 3 bis 216 Wochen). 9 dieser 10 Patienten erreichten einen RGI-C-

Score ≥ 2, nur 1 Patient hatte einen RGI-C < 2.

- 2 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung und bei 1 Patient mussteseine nicht-invasive Atemunterstützung fortgesetzt werden. Alle 3 Patientenverstarben; sie erreichten einen RGI-C-Score < 2.

Der natürliche Verlauf der unbehandelten infantilen Form der Hypophosphatasie lässt auf eine hohe

Mortalität schließen, wenn eine Atemunterstützung erforderlich ist.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer 1-monatigen multizentrischen, offenen

Dosisfindungsstudie zur Anwendung bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht.

Kohorte 1 (n = 3) der Studie erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche,gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4.

Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von3 Dosen zu je 2 mg/kg s.c. in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach derintravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1,08 Stunden lag die mediane Zeit (Tmax) zwischen 1,25 und1,50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax lag zwischen 42.694 (8.443) und 46.890 (6.635) E/l bei denuntersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen

Anwendung lag zwischen 45,8 und 98,4 % und die mediane Tmax zwischen 24,2 bis 48,1 Stunden.

Nach der wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg bei Kohorte 1 betrug die mittlere (SD)

AUC für das Dosierungsintervall (AUC) 66.034 (19.241) und 40.444 (N = 1) U*h/l nach Gabe derersten bzw. der dritten Dosis. Nach der wöchentlichen subkutanen Gabe von 2 mg/kg bei Kohorte 2betrug die mittlere (SD) AUC 138.595 (6.958) und 136.109 (41.875) U*h/l nach der ersten bzw.dritten Dosis.

Die pharmakokinetischen Daten von allen klinischen Prüfungen mit Asfotase alfa wurden nachpopulationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand derpopulationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameterrepräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von1 Tag bis 66 Jahren, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohortenje nach Krankheitsausbruch. Zu Studienbeginn waren 25 % (15 von 60) des gesamten

Patientenkollektivs Erwachsene (> 18 Jahre). Die absolute Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate nachsubkutaner Gabe wurden auf 0,602 (95 % KI: 0,567; 0,638) oder 60,2 % bzw. 0,572 (95 % KI: 0,338;0,967)/Tag oder 57,2 % geschätzt. Die Schätzungen des zentralen und peripheren

Verteilungsvolumens für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg (mit 95 % KI) betrugen5,66 (2,76; 11,6) l bzw. 44,8 (33,2; 60,5) l. Die Schätzungen für die zentrale und periphere Clearancefür einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg (mit 95 % KI) betrugen 15,8 (13,2;18,9) l/Tag bzw. 51,9 (44,0; 61,2) l/Tag. Extrinsische Faktoren mit einem Einfluss auf diepharmakokinetische Exposition von Asfotase alfa waren die für die Formulierung spezifische Aktivitätund der Gesamtgehalt an Sialinsäure. Die durchschnittliche (± SD) Eliminationshalbwertszeit nachsubkutaner Anwendung betrug 2,28 ± 0,58 Tage.

Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP stimmte die Pharmakokinetik von

Asfotase alfa in Dosen von 0,5, 2 und 3 mg/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe mit der bei Kindernund Jugendlichen mit pädiatrischer HPP überein. Dies bestätigte die zugelassene Dosis von 6 mg/kgpro Woche für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP.

Ausgehend von den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse kam man zu dem

Schluss, dass Asfotase alfa in subkutan applizierten Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche eine lineare

Pharmakokinetik zeigt. Das Modell zeigte auf, dass das Körpergewicht einen Einfluss auf die

Clearance von Asfotase alfa und die Parameter für das Verteilungsvolumen hat. Man rechnet mit einer

Zunahme der pharmakokinetischen Exposition bei zunehmendem Körpergewicht. Der Einfluss der

Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Asfotase alfa schwankte im zeitlichen Verlauf, wofür dienatürliche Zeitabhängigkeit der Immunogenität verantwortlich ist. Nach Schätzungen soll sie diepharmakokinetische Exposition insgesamt um weniger als 20 % senken.

In präklinischen Sicherheitsstudien an Ratten wurden bei keiner Dosis und bei keiner Anwendungsart

Schadwirkungen, die spezielle Körpersysteme betrafen, festgestellt,

Bei Ratten wurden nach intravenöser Anwendung von Dosen zwischen 1 und 180 mg/kg dosis- undzeitabhängige akute Injektionsreaktionen festgestellt, die transient und selbstbegrenzend waren.

Bei Affen wurden ektope Kalzifizierungen und Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet, wenn

Asfotase alfa subkutan in Tagesdosen von bis zu 10 mg/kg über 26 Wochen gegeben wurde. Diese

Wirkungen blieben auf die Injektionsstellen beschränkt und waren teilweise oder vollständigreversibel.

Es gab keinen Hinweis auf ektope Kalzifizierungen in anderen untersuchten Geweben.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurden bei trächtigen Kaninchen, die mitintravenösen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Asfotase alfa behandelt wurden, bei bis zu 75 % der

Tiere Antikörper gegen das Arzneimittel gefunden, wodurch der Nachweis einer

Reproduktionstoxizität beeinträchtigt worden sein könnte.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Genotoxizität und zum kanzerogenen

Potential von Asfotase alfa durchgeführt.

Natriumchlorid

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 3 Stunden bei einer Temperaturzwischen 23 °C und 27 °C nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit Butylgummi-Stopfen, Aluminiumsiegel und Flip-off-

Schnappdeckel aus Polypropylen.

Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung

Die Durchstechflaschen haben folgendes Füllvolumen: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml und 1,0 ml

Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung

Die Durchstechflaschen haben folgendes Füllvolumen: 0,8 ml.

Packungsgrößen zu 1 oder 12 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und darf nur einmal durchstochenwerden. Nicht verwendete Lösung in der Durchstechflasche ist zu entsorgen.

Strensiq soll mit sterilen Einwegspritzen und Injektionsnadeln appliziert werden. Das

Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der

Durchstechflasche aufgezogen werden kann. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alexion Europe SAS103-105 rue Anatole France92300 Levallois-Perret

Frankreich

Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung

EU/1/15/1015/001

EU/1/15/1015/002

EU/1/15/1015/005

EU/1/15/1015/006

EU/1/15/1015/007

EU/1/15/1015/008

EU/1/15/1015/009

EU/1/15/1015/010

Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung

EU/1/15/1015/003

EU/1/15/1015/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.