STOCRIN 600mg filmtabletten merkblatt medikamente

STOCRIN 600 mg Filmtabletten

STOCRIN 50 mg Filmtabletten

STOCRIN 200 mg Filmtabletten

STOCRIN 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz.

Jede Filmtablette enthält 249,6 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

STOCRIN 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Efavirenz.

Jede Filmtablette enthält 20,8 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

STOCRIN 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Efavirenz.

Jede Filmtablette enthält 83,2 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Stocrin 600 mg Filmtabletten

Dunkelgelb, kapselförmig und mit der Prägung '225“ auf einer Seite.

STOCRIN 50 mg Filmtabletten

Gelb, rund und mit der Prägung '113“ auf einer Seite.

STOCRIN 200 mg Filmtabletten

Gelb, rund und mit der Prägung '223” auf einer Seite.

STOCRIN ist zur antiviralen Kombinationsbehandlung von humanem Immundefizienz Virus Typ 1(HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahre angezeigt.

STOCRIN wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heißt bei Patienten mit

CD4-Zahlen von < 50 Zellen/mm3 oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor(PI) enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit PI wurde nichtdokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der sichanschließenden Anwendung einer auf PI basierenden Kombinationstherapie nach Versagen der

STOCRIN enthaltenden Schemata vor.

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Eine Zusammenfassung der klinischen und pharmakodynamischen Informationen siehe

Abschnitt 5.1.

Die Therapie ist von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt einzuleiten.

Efavirenz muss in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden(siehe Abschnitt 4.5).

Zur Verbesserung der Verträglichkeit hinsichtlich ZNS-Nebenwirkungen wird die Einnahme der

Dosis vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die empfohlene Dosis für Efavirenz in Kombination mit nukleosidalen Reverse-Transkriptase-

Inhibitoren (NRTI) mit oder ohne PI (siehe Abschnitt 4.5) beträgt einmal täglich 600 mg oral.

Wird Efavirenz zusammen mit Voriconazol angewendet, muss gleichzeitig die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht werden und die Efavirenz-Dosis auf 50%, d.h. auf300 mg einmal täglich reduziert werden. Nach Beendigung der Behandlung mit Voriconazol ist dieursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Efavirenz zusammen mit Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehrangewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Efavirenz auf 800 mg/Tag in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (3 bis 17 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Efavirenz in Kombination mit einem PI und/oder NRTI für Patienten im

Alter zwischen 3 und 17 Jahren ist Tabelle 1 zu entnehmen. Efavirenz Tabletten dürfen nur dann an

Kinder verabreicht werden, wenn diese die Tabletten zuverlässig schlucken können.

Tabelle 1:

Pädiatrische Dosis bei einmal täglicher Anwendung*

Körpergewicht Efavirenzkg Dosis (mg)*13 bis < 15 20015 bis < 20 25020 bis < 25 30025 bis < 32,5 35032,5 bis < 40 400≥ 40 600

* Efavirenz 50 mg, 200 mg und 600 mg-Filmtabletten stehen zur Verfügung.

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Eswird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weistdarauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenzgering ist (siehe Abschnitt 4.4).

4 0

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre normale, empfohlene Dosis

Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Reaktionen,insbesondere hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht unter 13 kg sind nicht gesichert. Derzeit verfügbare Daten werden in den Abschnitten4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Es wird empfohlen, dass STOCRIN auf nüchternen Magen eingenommen wird. Erhöhte Efavirenz

Konzentrationen, die nach der Einnahme von STOCRIN mit dem Essen beobachtet wurden, könnenzu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid,

Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin), da Konkurrenz um CYP3A4 durch Efavirenz zur Hemmung des Metabolismusführen kann und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z.B. Arrhythmien,verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt4.5), aufgrund des Risikos einer Verringerung der Serumkonzentrationen und der klinischen

Wirkung von Efavirenz.

Patienten mit:

- plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese oder kongenitaler Verlängerung des QTc-

Intervalls im Elektrokardiogramm, oder mit anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass siedas QTc-Intervall verlängern.

- symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie oder mit einerdekompensierten Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion in der

Vorgeschichte.

- schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichtes, z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Patienten die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern(proarrhythmische Eigenschaften). Zu diesen Arzneimittel gehören:

- Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

- Neuroleptika, Antidepressiva,

- bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide,

Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika,

- bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

- Cisaprid,

- Flecainid,

- bestimmte Antimalariamittel,

- Methadon.

4 1

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir, da signifikante Abnahmen der

Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5). Dieser

Effekt beruht auf Induktion von CYP3A4 oder P-gp durch Efavirenz und es ist dementsprechend eine

Verminderung des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir zu erwarten.

Efavirenz darf nicht als alleiniges Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion angewendet oderals einziges Arzneimittel bei Versagen eines Therapieschemas ergänzt werden. Es bilden sich schnellresistente Viren, wenn Efavirenz als Monotherapie gegeben wird. Bei der Wahl neuer antiretroviraler

Arzneimittel, die in Kombination mit Efavirenz verwendet werden sollen, ist das Potenzial für eine

Viruskreuzresistenz zu beachten (siehe Abschnitt 5.1).

Efavirenz soll nicht gleichzeitig mit einer fixen Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil angewendet werden, es sei denn, es ist zur Dosisanpassung notwendig (z.B. beigleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin).

Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Efavirenz kann die

Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant reduzieren und damit dietherapeutische Wirkung verringern. Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und

Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.5).

Wenn der Arzt/die Ärztin gleichzeitig mit Efavirenz weitere Arzneimittel verschreibt, muss er/sie dieentsprechende Fachinformation beachten.

Wenn ein antiretrovirales Arzneimittel in einem Kombinationsschema wegen Verdachts auf

Unverträglichkeit abgesetzt wird, muss sorgfältig überlegt werden, ob nicht alle anderenantiretroviralen Arzneimittel gleichzeitig abgesetzt werden sollten. Nach Besserung der

Unverträglichkeitssymptome sollten die antiretroviralen Arzneimittel sofort wieder zusammenangewendet werden. Eine intermittierende Monotherapie und die sequentielle Wiedereinführungantiretroviraler Arzneimittel sind nicht ratsam, weil hierdurch die Möglichkeit einer Selektion vonresistenten Viren erhöht werden könnte.

Ausschlag

Ein leichter bis mittelschwerer Hautausschlag wurde in klinischen Studien mit Efavirenz berichtet,der unter Therapiefortsetzung im Allgemeinen wieder verschwand. Geeignete Antihistaminikaund/oder Corticosteroide können die Verträglichkeit erhöhen sowie den Rückgang des Ausschlagesbeschleunigen. Ein schwerwiegender, mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation)oder Ulzeration der Haut einhergehender Ausschlag wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenzbehandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder des

Stevens-Johnson-Syndroms lag bei ca. 0,1%. Die Therapie mit Efavirenz ist bei Auftreten einesschwerwiegenden Hautausschlages mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, unter Beteiligung der

Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Wird die Therapie mit Efavirenz abgesetzt, ist zu überlegen,ob die anderen antiretroviralen Arzneimittel ebenfalls abgesetzt werden sollten, um die Entwicklungresistenter Viren zu verhindern (siehe Abschnitt 4.8).

Die Erfahrung mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasseabgesetzt haben, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.8). Efavirenz wird für Patienten, die während der

Einnahme eines anderen NNRTI eine lebensgefährliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-

Syndrom) hatten, nicht empfohlen.

Psychiatrische Symptome4 2

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandeltwurden. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko fürdiese schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu besitzen. Insbesondere waren schwere

Depressionen häufiger bei den Patienten mit Depressionen in der Anamnese.

Nach Markteinführung hat es auch Berichte zu schwerer Depression, Tod durch Suizid,

Wahnvorstellungen, Psychose-ähnlichen Störungen und Katatonie gegeben. Patienten müssen daraufhingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychoseoder Suizidgedanken sofort Ihren Arzt/Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, obdiese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die

Risiken der Fortsetzung der Therapie den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Symptome einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit,

Konzentrationsstörungen, abnormales Träumen sind häufig berichtete Nebenwirkungen bei

Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Gewöhnlich treten ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf undverschwinden im Allgemeinen nach den ersten 2 - 4 Wochen. Patienten sollten darüber informiertwerden, dass wenn sie auftreten, diese gängigen Symptome sich wahrscheinlich mit fortgesetzter

Therapie bessern und nicht auf das anschließende Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen

Symptome hinweisen.

Late-onset Neurotoxizität, einschließlich Ataxie und Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen,

Verwirrtheit, Verlangsamung der psychomotorischen Fähigkeiten, Psychose, Delirium), kann

Monate bis Jahre nach Therapiebeginn mit Efavirenz einsetzen. Einige Fälle spät einsetzender

Neurotoxizität traten bei Patienten mit genetisch bedingtem CYP2B6 Polymorphismus auf, siewerden, trotz Einnahme von Standarddosen STOCRIN, mit erhöhten Efavirenz-Spiegeln assoziiert.

Patienten, die Anzeichen und Symptome schwerwiegender neurologischer Nebenwirkungenaufweisen, sollen umgehend untersucht werden, um zu prüfen, ob diese Symptome möglicherweiseauf eine Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und ob ein Abbruch der STOCRIN

Therapie zu rechtfertigen ist.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurden Krampfanfälle beobachtet, im Allgemeinen beibekannter medizinischer Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein begleitendesantikonvulsives Arzneimittel, wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, dashauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, kann eine periodische Überwachung der

Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die

Plasmakonzentrationen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und

Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei Patienten mit Anfällen in der Anamnesegeboten.

Einige der Berichte nach Markteinführung über Leberversagen traten bei Patienten auf, die keinevorbestehende Lebererkrankung und keine anderen erkennbaren Risikofaktoren aufwiesen (siehe

Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten ohne vorbestehende

Leberfunktionsstörung und ohne andere Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade de Pointes -Risikooder bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade de Pointes-Risiko sollten dahermedikamentöse Alternativen zu Efavirenz erwogen werden.

4 3

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavirenz mit dem Essen kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe

Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen. Es wirdempfohlen, Efavirenz auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Zubettgehen einzunehmen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumoniehervorgerufen durch Pneumocystis jiroveci (vormals bekannt als Pneumocystis carinii). Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegenauch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis)vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretenssehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit demverbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein

Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahmekeinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die

Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinienverwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenksbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Leberkrankungen

Efavirenz ist bei Patienten mit schwerer Leberschädigung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und5.2) und wird bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung nicht empfohlen, da die Datenlagenicht ausreicht um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. Da Efavirenz weitgehendüber Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer

Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten

Lebererkrankungen Vorsicht geboten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige

Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilungder Lebererkrankung müssen in regelmäßigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit bestehender relevanter

Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einerantiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und4 4möglicherweise letale Nebenwirkungen der Leber. Patienten mit vorbestehenden

Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, zeigen bei einer antiretroviralen

Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach denüblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der

Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5facheder Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Therapiefortsetzung mit Efavirenzgegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen

Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die mit Lebertoxizität assoziiertwerden, wird die Überwachung der Leberenzyme ebenfalls empfohlen. Im Falle einer antiviralen

Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittelverwiesen.

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Eswird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weistdarauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenzgering ist (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine

Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachungempfohlen.

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestelltwerden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Efavirenz wurde bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 13 kg nichtuntersucht. Daher darf Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren nicht verabreicht werden.

Bei 26 von 57 mit Efavirenz behandelten Kindern (46 %) wurden während eines Zeitraums von 48

Wochen über Ausschläge berichtet, die bei drei Patienten schwerwiegend waren. Eine Prophylaxe mitgeeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz kann bei Kindern in Betrachtgezogen werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Personen mit einer solchen

Stoffwechselstörung können Efavirenz-Lösung zur oralen Anwendung, die Lactose-frei ist,einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Efavirenz ist ein in vivo Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Verbindungen, die Substratefür diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte

Plasmakonzentrationen aufweisen. In vitro ist Efavirenz auch ein Inhibitor von CYP3A4. Theoretisch4 5könnte Efavirenz daher die Exposition von CYP3A4 Substraten zunächst erhöhen, so dass bei

CYP3A4 Substraten mit geringer therapeutischer Breite Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 4.3).

Efavirenz kann ein CYP2C19- und ein CYP2C9-Induktor sein. Allerdings wurde in vitro auch eine

Hemmung dieser Enzyme beobachtet, sodass die endgültige Auswirkung einer gleichzeitigen

Einnahme von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz und Arzneimitteln (beispielsweise Ritonavir) oder

Nahrungsmitteln (beispielsweise Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen,kann auch die Efavirenz-Exposition erhöhen.

Verbindungen oder pflanzliche Zubereitungen (zum Beispiel Ginkgo-biloba-Extrakte und

Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können die Plasmakonzentration von Efavirenz senken.

Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Diegleichzeitige Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden

Enzymen wie CYP2B6 und CYP3A4, kann die Plasmakonzentrationen von Efavirenz senken und zueiner möglichen Abnahme der klinischen Wirksamkeit führen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendungvon Mitamizol und Efavirenz Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die

Wirkstoffspiegel sollen entsprechend überwacht werden.

QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-

Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der

Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreterder folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmtenicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte

Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3).

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontraindikationen bei gleichzeitiger Anwendung

Efavirenz darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam,

Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zuschwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Efavirenz darf nicht gleichzeitig mit Elbasvir/Grazoprevir angewendet werden, da signifikante

Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten sind. Dies beruht aufeiner Induktion arzneimittelmetabolisierender Enzyme und/oder Transportproteine, wodurch eine

Verminderung des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir zu erwarten ist (siehe

Abschnitt 4.5).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Johanniskraut oder einer pflanzlichen Zubereitungvon Johanniskraut ist kontraindiziert. Die Plasmaspiegel von Efavirenz können durch diegleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut verringert werden, was auf einer Induktionarzneimittelmetabolisierender Enzyme und/oder Transportproteine durch Johanniskraut beruht. Wennder Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss Johanniskraut abgesetzt und die Virus-Spiegelsowie, wenn möglich, die Efavirenz-Spiegel müssen bestimmt werden. Die Efavirenz-Spiegel könnennach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, und die Efavirenzdosis muss möglicherweiseangepasst werden. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlungüber mindestens 2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.5).

4 6

Praziquantel

Die gleichzeitige Gabe von Praziquantel wird nicht empfohlen, da dies zu einem signifikanten

Rückgang der Plasmakonzentrationen von Praziquantel führt mit dem Risiko eines Therapieversagensinfolge einer erhöhten hepatischen Metabolisierung induziert durch Efavirenz. Falls eine

Kombinationsbehandlung erforderlich ist, könnte eine höhere Dosis von Praziquantel in Erwägunggezogen werden.

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffensowie anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt ('↑'bedeutet Anstieg, '↓' Abnahme, '↔' keine Veränderung). Die 90% oder 95 % Konfidenzintervalle(KI) sind sofern vorhanden in Klammern angegeben. Die Studien wurden, wenn nicht andersangegeben, mit gesunden Probanden durchgeführt.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Arzneimitteln bei Erwachsenen

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

ANTI-INFEKTIVA

HIV-antivirale Wirkstoffe

Proteaseinhibitoren (PI)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (abends eingenommen): Die gleichzeitige Anwendung(400 mg einmal täglich/100 mg AUC: ↔* (↓9 bis ↑10) von Efavirenz miteinmal täglich/600 mg einmal Cmax: ↑17%* (↑8 bis ↑27) Atazanavir/Ritonavir wird nichttäglich, jeweils mit Nahrung Cmin: ↓42%* (↓31 bis ↓51) empfohlen. Falls dieeingenommen) gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir mit einem NNRTInotwendig ist, sollten in

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (abends eingenommen): Kombination mit Efavirenz eine(400 mg einmal täglich/200 mg AUC: ↔*/** (↓10 bis ↑26) Dosiserhöhung, von Atazanavireinmal täglich/600 mg einmal Cmax: ↔*/** (↓5 bis ↑26) und Ritonavir auf 400 mg bzw.täglich, jeweils mit Nahrung Cmin: ↑ 12%*/** (↓16 bis ↑49) 200 mg, und eine engmaschigeeingenommen) (CYP3A4-Induktion). klinische Überwachung in

* Im Vergleich mit Atazanavir 300 Erwägung gezogen werden.mg/Ritonavir 100 mg einmal täglicham Abend ohne Efavirenz. Diese

Abnahme der Atazanavir Cmin kanneinen negativen Einfluss auf die

Wirksamkeit von Atazanavir haben.

** gestützt auf historische Daten4 7

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz in Kombination mit(300 mg zweimal täglich*/100 mg AUC: ↓ 13% Darunavir/Ritonavir 800/100zweimal täglich/600 mg einmal Cmin: ↓ 31% mg einmal täglich kann zu einertäglich) Cmax: ↓ 15% suboptimalen Cmin von(CYP3A4-Induktion) Darunavir führen. Wenn

*weniger als die empfohlene Dosis, Efavirenz: Efavirenz in Kombination mitbei empfohlener Dosis sind ähnliche AUC: ↑ 21% Darunavir/Ritonavir eingesetzt

Ergebnisse zu erwarten Cmin: ↑ 17% wird, sollte Darunavir/Ritonavir

Cmax: ↓ 15% in einer Dosis von 600/100 mg(CYP3A4-Hemmung) zweimal täglich angewendetwerden .Diese Kombinationsollte mit Vorsicht angewendetwerden.

Siehe auch Ritonavir weiterunten.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz Keine klinisch relevante Eine Dosisanpassung ist für(700 mg zweimal täglich/100 mg pharmakokinetische keines dieser Arzneimittelzweimal täglich/600 mg einmal Wechselwirkung. erforderlich. Siehe auchtäglich) Ritonavir weiter unten.

Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist fürkeines dieser Arzneimittelerforderlich.

Fosamprenavir/Saquinavir/ Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Nicht empfohlen, da zuerwarten ist, dass die Expositionder beiden PI signifikantreduziert wird.

Indinavir/Efavirenz Indinavir: Da die klinische Bedeutung von(800 mg alle 8 Stunden/200 mg AUC : ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47) erniedrigteneinmal täglich) Cmin : ↓ 40% Indinavirkonzentrationen nicht

Eine ähnliche Reduktion der bekannt ist, sollte das Ausmaß

Indinavir-Exposition wurde auch dieser beobachtetenbeobachtet, wenn Indinavir 1.000 mg pharmakokinetischenalle 8 Stunden mit Efavirenz 600 mg Interaktion in Betracht gezogeneinmal täglich gegeben wurde. werden, wenn ein Regime(CYP3A4-Induktion) gewählt wird, das sowohl

Efavirenz: Indinavir als auch Efavirenz

Keine klinisch relevante enthält.pharmakokinetische

Wechselwirkung.

Bei gleichzeitiger Anwendung4 8

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Indinavir/Ritonavir/Efavirenz Indinavir: von Indinavir oder(800 mg zweimal täglich/100 mg AUC: ↓ 25% (↓ 16 bis ↓ 32)b Indinavir/Ritonavir ist keinezweimal täglich/600 mg einmal C : ↓ 17% (↓ 6 bis ↓ 26)bmax Anpassung der Efavirenz-Dosistäglich) Cmin: ↓ 50% (↓ 40 bis ↓ 59)b notwendig.

Keine klinisch relevantepharmakokinetische Wechselwirkung

Das geometrische Mittel der Cmin für

Indinavir (0,33 mg/l) bei dergleichzeitigen Anwendung mit

Ritonavir und Efavirenz war höherals die in bisherigen Studien Siehe Ritonavir weiter unten.

gemessene mittlere Cmin (0,15 mg/l)für Indinavir als Monotherapie ineiner Dosierung von 800 mg alle8 Stunden.

In HIV-1-infizierten Patienten (n = 6)war die Pharmakokinetik von

Indinavir und von Efavirenz im

Allgemeinen vergleichbar mit dernicht-infizierter Probanden.

Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln Deutliche Reduktion der Lopinavir- Bei gleichzeitiger Anwendungoder Lösung zum Exposition. mit Efavirenz sollte eine

Einnehmen/Efavirenz Dosiserhöhung von

Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir Tabletten/ Weichkapseln oder Lösung zum

Efavirenz Lopinavir-Konzentration: ↓ 30-40% Einnehmen um 33% erwogen(400/100 mg zweimal täglich/600 mg werden (4 Kapseln/ca. 6,5 mleinmal täglich) Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich zweimal täglich statt(500/125 mg zweimal täglich/600 mg wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 3 Kapseln/5 ml zweimaleinmal täglich) zweimal täglich ohne Efavirenz täglich). Es ist Vorsichtgeboten, da diese

Dosisanpassung bei einigen

Patienten möglicherweise nichtausreicht. Bei Gabe mit

Efavirenz 600 mg einmaltäglich, sollte die

DosisLopinavir/Ritonavir

Tabletten auf 500/125 mgzweimal täglich erhöht werden.

Siehe auch Ritonavir weiterunten.

Nelfinavir/Efavirenz Nelfinavir: Eine Dosisanpassung ist für(750 mg alle 8 Stunden/600 mg AUC: ↑ 20% (↑ 8 bis ↑ 34) keines dieser Arzneimitteleinmal täglich) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 33) erforderlich.

Die Kombination wurde im

Allgemeinen gut vertragen.

4 9

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: Bei der Anwendung von(500 mg zweimal täglich/600 mg AUC morgens: ↑ 18% (↑ 6 bis ↑ 33) Efavirenz mit niedrig dosiertemeinmal täglich) AUC abends: ↔ Ritonavir, sollte die

Cmax morgens: ↑ 24% (↑ 12 bis ↑ 38) Möglichkeit einer Zunahme von

Cmax abends: ↔ Efavirenz-assoziierten

C morgens: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ 86) b Nebenwirkungen in Betrachtmin

Cmin abends: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ 50) b gezogen werden. Diese können

Efavirenz: auf pharmakodynamischen

Interaktionen beruhen.

AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 bis ↑ 46) b(Hemmung des CYP-vermittelten

Metabolismus)

Wurde Efavirenz zusammen mit500 mg oder 600 mg Ritonavirzweimal täglich gegeben, war diese

Kombination nicht gut verträglich (estraten zum Beispiel Schwindel,

Übelkeit, Parästhesie und erhöhte

Leberenzymwerte auf). Es stehenkeine ausreichenden Daten zur

Anwendung von Efavirenz mitniedrig dosiertem Ritonavir (100 mg,einmal oder zweimal täglich) zur

Verfügung.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kannaufgrund fehlender Daten nichtgegeben werden. Siehe auch

Ritonavir oben. Die

Anwendung von Efavirenz in

Kombination mit Saquinavir alseinzigem PI wird nichtempfohlen.

CCR5-Antagonist

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Siehe auch Zusammenfassung(100 mg zweimal täglich/600 mg AUC12: ↓ 45% (↓ 38 bis ↓ 51) der Merkmale der Arzneimittel,einmal täglich) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 bis ↓ 62) die Maviroc enthalten.

Die Konzentration von Efavirenzwurde nicht untersucht, ein Effektwird nicht erwartet.

Integrasehemmer

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Eine Dosisanpassung von(400 mg Einmalgabe/ -) AUC: ↓ 36% Raltegravir ist nicht

C12: ↓ 21% erforderlich.

Cmax: ↓ 36%(UGT1A1-Induktion)

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz Spezifische Studien zur Eine Dosisanpassung ist für

Wechselwirkung von Efavirenz mit keines dieser Arzneimittel

NRTI wurden nur mit Lamivudin, erforderlich.

Zidovudin und Tenofovirdisoproxildurchgeführt. Klinisch relevante

Wechselwirkungen werden nicht5 0

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)erwartet, da NRTIs über einenanderen Weg metabolisiert werdenals Efavirenz, was eine Konkurrenzum dieselben metabolischen Enzymeund Eliminierungswegeunwahrscheinlich macht.

NNRTIs/Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Da der Einsatz von zwei

NNRTIs bzgl. Sicherheit und

Wirksamkeit keinen Vorteilbietet, soll Efavirenz nichtgemeinsam mit einem anderen

NNRTI gegeben werden.

Hepatitis C antivirale Wirkstoffe

Boceprevir/Efavirenz Boceprevir: Die Plasma-Talspiegel-(800 mg 3x täglich/600 mg einmal AUC: ↔ 19%* Konzentrationen vontäglich) Cmax: ↔ 8% Boceprevir waren bei Einnahme

Cmin: ↓ 44% mit Efavirenz verringert. Die

Efavirenz: klinische Bedeutung dieser

AUC: ↔ 20% beobachteten Verringerung der

Cmax: ↔ 11% Boceprevir-Talspiegel-(CYP3A-Induktion - Auswirkung auf Konzentrationen wurde nicht

Boceprevir) direkt bewertet.

*0-8 Stunden

Keine Auswirkung (↔) entsprichteiner Verringerung des zuerwartenden Mittelwerts von ≤20%oder einer Erhöhung des zuerwartenden Mittelwerts von ≤25%.

Telaprevir/Efavirenz Telaprevir (im Vergleich zu 750 mg Wenn Efavirenz und Telaprevir(1,125 mg alle 8h/600 mg einmal alle 8h): zusammen angewendet werden,täglich) AUC: ↓ 18% (↓ 8 bis ↓ 27) sollte Telaprevir in einer Dosis

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 bis ↓ 24) von 1,125 mg alle 8 Stunden

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 bis ↓ 34)% eingenommen werden.

AUC: ↓ 18% (↓ 10 bis ↓ 26)

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 bis ↓ 32)

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 bis ↓ 19)%(CYP3A-Induktion durch Efavirenz)

Simeprevir/Efavirenz Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung(150 mg einmal täglich /600 mg AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ 74) von Simeprevir und Efavirenzeinmal täglich) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56) führt zu signifikant verringerten

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 bis ↓ 92) Plasmakonzentrationen von

Efavirenz: Simeprevir aufgrund von

AUC: ↔ CYP3A Induktion durch

Cmax: ↔ Efavirenz, was zum Verlust der

Cmin: ↔ therapeutischen Wirksamkeitvon Simeprevir führen kann.

Keine Auswirkung (↔) entspricht Die gleichzeitige Anwendungeiner Verringerung des zu von Simeprevir und Efavirenzerwartenden Mittelwerts von ≤20% wird nicht empfohlen.oder einer Erhöhung des zuerwartenden Mittelwerts von ≤25%.

(CYP3A4 Enzyminduktion)5 1

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Elbasvir/Grazoprevir Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung

AUC: ↓54% von STOCRIN mit

Cmax: ↓45% Elbasvir/Grazoprevir istkontraindiziert (siehe Abschnitt

Grazoprevir: 4.3), da es möglicherweise zu

AUC: ↓83% einer Verminderung des

Cmax: ↓87% virologischen Ansprechens auf

Elbasvir/Grazoprevir kommt.

Das verminderte Ansprechen istbedingt durch signifikante

Abnahmen der Elbasvir und

Plasmakonzentrationen,aufgrund von CYP3A4 oder

P-gp Induktion (weitere

Informationen entnehmen Sieder Fachinformation von

Elbasvir/ Grazoprevir).

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Es wurde gezeigt, dass die

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Cmax ↑38% gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/

Velpatasvir Tenofovirdisoproxil mit

AUC ↓53% Sofosbuvir/Velpatasvir die

Cmax ↓47% Plasmakonzentrationen von

Cmin ↓57% Vepatasvir aufgrund von

CYP3A Induktion durch

Efavirenz signifikant verringert,voraussichtlich: was zum Verlust der↓ Voxilaprevir therapeutischen Wirksamkeitvon Vepatasvir führen kann.

Obwohl nicht untersucht, wirdeine ähnliche Verringerung bei

Anwendung von Voxilaprevirerwartet.

Die gleichzeitige Anwendungvon STOCRIN mit

Sofosbuvir/Velpatasvir oder

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir wird nichtempfohlen (weitere

Informationen entnehmen Sieden Fachinformationen von

Sofosbuvir/Velpatasvir und

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir).

5 2

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Glecaprevir/Pibrentasvir ↓Glecaprevir Die gleichzeitige Anwendung↓Pibrentasvir von Glecaprevir/Pibrentasvirmit Efavirenz kann zu einersignifikanten Verringerung der

Plasmakonzentrationen von

Glecaprevir und Pibrentasvirund damit zu Reduktion dertherapeutischen Wirksamkeitführen. Die gemeinsame

Anwendung von

Glecaprevir/Pibrentasvir mit

Efavirenz wird nicht empfohlen.

Weitere Informationen siehe

Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für

Glecaprevir/Pibrentasvir.

Antibiotika

Azithromycin/Efavirenz Keine klinisch relevante Eine Dosisanpassung ist für(600 mg Einmalgabe/400 mg einmal pharmakokinetische keines dieser Arzneimitteltäglich) Wechselwirkung. erforderlich.

Clarithromycin/Efavirenz Clarithromycin: Die klinische Relevanz dieser(500 mg alle 12 Stunden/400 mg AUC: ↓ 39% (↓ 30 bis ↓ 46) Plasmaspiegeländerungen voneinmal täglich) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 35) Clarithromycin ist nicht

Clarithromycin- bekannt. Alternativen zu14-hydroxymetabolit: Clarithromycin (z.B.

AUC: ↑ 34% (↑ 18 bis ↑ 53) Azithromycin) können in

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 bis ↑ 69) Erwägung gezogen werden. Für

Efavirenz: Efavirenz ist keine

AUC: ↔ Dosisanpassung erforderlich.

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 bis ↑ 19)(CYP3A4-Induktion)

Bei gleichzeitiger Einnahme von

Efavirenz und Clarithromycinentwickelten 46% der nicht-infizierten Probanden einen

Ausschlag.

Andere Makrolidantibiotika (z.B. Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann

Erythromycin)/Efavirenz aufgrund fehlender Daten nichtgegeben werden.

5 3

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Antimikrobielle Mittel

Rifabutin/Efavirenz Rifabutin: Bei gemeinsamer Anwendung(300 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ 47) mit Efavirenz sollte die täglicheeinmal täglich) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46) Dosis Rifabutin um 50 % erhöht

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 bis ↓ 56) werden. Eine Verdoppelung der

Efavirenz: Rifabutin-Dosis sollte in

AUC: ↔ Betracht gezogen werden, wenn

Cmax: ↔ Rifabutin 2-3-mal pro Woche in

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ 1) Kombination mit Efavirenz(CYP3A4-Induktion) gegeben wird. Die klinische

Auswirkung dieser

Dosisanpassung wurde nichtausreichend untersucht. Dieindividuelle Verträglichkeit unddas virologische Ansprechensollten bei dieser

Dosisanpassung berücksichtigtwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Rifampicin/Efavirenz Efavirenz: Bei Anwendung mit Rifampicin(600 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 36) bei Patienten mit einemeinmal täglich) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 bis ↓ 28) Gewicht von 50 kg oder mehr,

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46) kann eine Erhöhung der(CYP3A4- und CYP2B6-Induktion) täglichen Efavirenzdosis auf800 mg zu einer ähnlichen

Efavirenz-Exposition führenwie die Einnahme der

Tagesdosis von 600 mg ohne

Diese Dosisanpassung istklinisch nicht ausreichenduntersucht worden. Individuelle

Verträglichkeit undvirologisches Ansprechensollten bei Dosisanpassungen in

Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Eine

Dosisanpassung für Rifampicin,einschließlich 600 mg, ist nichterforderlich.

Antimykotika

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Da für Itraconazol keine(200 mg alle 12 Stunden/600 mg AUC: ↓ 39% (↓ 21 bis ↓ 53) Dosisempfehlung gemachteinmal täglich) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 bis ↓ 51) werden kann, sollte eine andere

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 bis ↓ 58) antimykotische Behandlung in(Abnahme der Betracht gezogen werden.

Itraconazolkonzentration: CYP3A4-

Induktion)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 bis ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 bis ↓ 60)

Keine klinisch relevantepharmakokinetische Änderung.

5 4

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Posaconazol und Efavirenz(--/400 mg einmal täglich) AUC: ↓ 50% dürfen nur gemeinsam

Cmax: ↓ 45% angewendet werden, wenn der(UDP-G-Induktion) Nutzen für den Patienten die

Risiken überwiegt.

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Wenn Efavirenz zusammen mit(200 mg zweimal täglich/400 mg AUC: ↓ 77% Voriconazol gegeben wird,einmal täglich) Cmax: ↓ 61% muss gleichzeitig die

Efavirenz: Erhaltungsdosis von

AUC: ↑ 44% Voriconazol auf 400 mg

Cmax: ↑ 38% zweimal täglich erhöht werden

Voriconazol: und die Efavirenzdosis muss um

Voriconazol/Efavirenz AUC: ↓ 7% (↓ 23 bis ↑ 13) * 50 % reduziert werden, d. h. auf(400 mg zweimal täglich/300 mg C : ↑ 23% (↓ 1 bis ↑ 53) * 300 mg einmal täglich. Beimaxeinmal täglich) Efavirenz: Abbruch der Behandlung mit

AUC: ↑ 17% (↑ 6 bis ↑ 29) ** Voriconazol, sollte die

C : ↔** ursprüngliche Efavirenzdosismax

* vergleichbar mit 200 mg zweimal wieder aufgenommen werden.

täglich allein

** vergleichbar mit 600 mg einmaltäglich allein(kompetitive Hemmung desoxidativen Metabolismus)

Fluconazol/Efavirenz Keine klinisch relevante Eine Dosisanpassung ist für(200 mg einmal täglich/400 mg pharmakokinetische keines dieser Arzneimitteleinmal täglich) Wechselwirkung. erforderlich.

Ketoconazol und andere Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann

Imidazolantimykotika aufgrund fehlender Daten nichtgegeben werden.

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin/ Artemether: Da verringerte Konzentrationen

Efavirenz AUC: ↓ 51% von Artemether,(20/120 mg Tablette, 6 Gaben zu je 4 Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisinin oder

Tabletten über 3 Tage/600 mg Dihydroartemisinin: Lumefantrin zu einereinmal täglich) AUC: ↓ 46% verminderten Wirksamkeit

Cmax: ↓ 38% gegen Malaria führen können,

Lumefantrin: wird bei gleichzeitiger

AUC: ↓ 21% Anwendung von Efavirenz und

Cmax: ↔ Artemether/Lumefantrin-

Efavirenz: Tabletten zur Vorsicht geraten.

AUC: ↓ 17%

Cmax: ↔(CYP3A4-Induktion)

Atovaquon und Atovaquon: Die gleichzeitige Anwendung

Proguanilhydrochlorid/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) von Atovaquon/Proguanil mit(250/100 mg Einzeldosis/600 mg Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Efavirenz sollte vermiedeneinmal täglich) (Induktion der Glukuronidierung) werden.

Proguanil:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65)

Cmax: ↔5 5

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

ANTAZIDA

Aluminiumhydroxid- Weder Es ist nicht zu erwarten, dass

Magnesiumhydroxid-Simeticon- Aluminium/Magnesiumhydroxid- die gleichzeitige Anwendung

Antazid/Efavirenz Antazida noch Famotidin von Efavirenz mit anderen(30 ml Einmalgabe/400 mg veränderten die Resorption von Arzneimitteln, die den pH-Wert

Einmalgabe) Efavirenz des Magens ändern, die

Famotidin/Efavirenz Resorption von Efavirenz(40 mg Einmalgabe/400 mg beeinflusst.

Einmalgabe)

ANTIPSYCHOTISCHE MITTEL

Lorazepam/Efavirenz Lorazepam: Eine Dosisanpassung ist für(2 mg Einmalgabe/600 mg einmal AUC: ↑ 7% (↑ 1 bis ↑ 14) keines dieser Arzneimitteltäglich) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 bis ↑ 32) erforderlich.

Diese Änderungen werden alsklinisch nicht relevant betrachtet.

ANTIKOAGULANTIEN

Warfarin/Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von

Acenocoumarol/Efavirenz Die Plasmakonzentrationen und Warfarin oder Acenocoumarol

Wirkungen von Warfarin oder kann erforderlich sein.

Acenocoumarol werdenmöglicherweise durch Efavirenzgesteigert oder verringert.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/Efavirenz Carbamazepin: Eine Dosisempfehlung kann(400 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 27% (↓ 20 bis ↓ 33) nicht gegeben werden. eineeinmal täglich) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 bis ↓ 24) andere antikonvulsive Therapie

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 bis ↓ 44) sollte erwogen werden. Die

Efavirenz: Carbamazepin-Plasmaspiegel

AUC: ↓ 36% (↓ 32 bis ↓ 40) sollten regelmäßig überwacht

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 bis ↓ 26) werden.

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 bis ↓ 53)(Abnahme der

Carbamazepinkonzentrationen:

CYP3A4-Induktion; Abnahme der

Efavirenzkonzentrationen: CYP3A4-und CYP2B6-Induktion)

Steady-State AUC, Cmax und Cmin desaktiven

Carbamazepin-Epoxid-Metabolitenblieben unverändert. Es gibt keine

Daten zur gleichzeitigen Anwendunghöherer Dosen beider Arzneimittel.

Phenytoin, Phenobarbital und andere Wechselwirkung nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung

Antikonvulsiva, die CYP450- Bei gleichzeitiger Anwendung von von Efavirenz mit einem

Isoenzym-Substrate sind Efavirenz besteht die Möglichkeit der Antikonvulsivum, das CYP450-

Senkung oder Erhöhung der Isoenzyme-Substrat ist, sollte

Plasmakonzentrationen von eine periodische Überwachung

Phenytoin, Phenobarbital und anderer der Plasmaspiegel des

Antikonvulsiva, die CYP450- Antikonvulsivums durchgeführt

Isoenzyme-Substrate sind. werden.

5 6

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Valproinsäure/Efavirenz Keine klinisch relevante Auswirkung Für Efavirenz ist keine(250 mg zweimal täglich/600 mg auf die Pharmakokinetik von Dosisanpassung erforderlich.einmal täglich) Efavirenz. Eine begrenzte Die Patienten müssen zur

Datenmenge weist darauf hin, dass Kontrolle von Krampfanfällenkeine klinisch relevante Auswirkung überwacht werden.auf die Pharmakokinetik von

Valproinsäure besteht.

Vigabatrin/Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist für

Gabapentin/Efavirenz Klinisch relevante Interaktionen sind keines dieser Arzneimittelnicht zu erwarten, da Vigabatrin und erforderlich.

Gabapentin ausschließlichunverändert mit dem Urinausgeschieden werden und es daherunwahrscheinlich ist, dass sie umdieselben metabolischen

Enzymsysteme und

Eliminationswege konkurrieren wie

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme ('Reuptake')-Inhibitoren (SSRI)

Sertralin/Efavirenz Sertralin: Eine Erhöhung der(50 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 39% (↓ 27 bis ↓ 50) Sertralin-Dosis sollte sich nacheinmal täglich) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 bis ↓ 40) dem klinischen Ansprechen

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 bis ↓ 58) richten. Für Efavirenz ist keine

Efavirenz: Dosisanpassung erforderlich

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 bis ↑ 16)

Cmin: ↔(CYP3A4-Induktion)

Paroxetin/Efavirenz Keine klinisch relevante Eine Dosisanpassung ist für(20 mg einmal täglich/600 mg pharmakokinetische keines dieser Arzneimitteleinmal täglich) Wechselwirkung. erforderlich.

Fluoxetin/Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist für

Da Fluoxetin ein mit Paroxetin keines dieser Arzneimittelvergleichbares metabolisches Profil erforderlich.hat, d.h. einen stark inhibitorischen

Effekt auf CYP2D6, sind für

Fluoxetin gleichfalls keine

Wechselwirkungen zu erwarten.

NOREPINEPHRIN UND DOPAMIN-WIEDERAUFNAHME-INHIBITOREN

Bupropion/Efavirenz Bupropion: Erhöhungen der Bupropiondosis[150 mg Einzeldosis (verzögerte AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62) sollten entsprechend des

Freisetzung)/600 mg einmal täglich] Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47) klinischen Ansprechens

Hydroxybupropion: vorgenommen werden, jedoch

AUC: ↔ sollte die empfohlene

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80) Maximaldosis von Bupropion(CYP2B6-Induktion) nicht überschritten werden. Eine

Dosisanpassung für Efavirenzist nicht erforderlich.

ANTIHISTAMINIKA5 7

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Cetirizin/Efavirenz Cetirizin: Eine Dosisanpassung ist für(10 mg Einmalgabe/600 mg einmal AUC: ↔ keines dieser Arzneimitteltäglich) Cmax: ↓ 24% (↓ 18 bis ↓ 30) erforderlich.

Diese Änderungen werden als nichtklinisch relevant betrachtet.

Keine klinisch relevantepharmakokinetische

Wechselwirkung.

KARDIOVASKULÄR WIRKSAME SUBSTANZEN

Kalziumkanalblocker

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Dosisanpassungen von(240 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 69% (↓ 55 bis ↓ 79) Diltiazem sollten sich nach demeinmal täglich) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 bis ↓ 68) klinischen Ansprechen richten

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 bis ↓ 75) (siehe die Zusammenfassung

Desacetyldiltiazem: der Merkmale des Arzneimittels

AUC: ↓ 75% (↓ 59 bis ↓ 84) von Diltiazem). Für Efavirenz

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 bis ↓ 69) ist keine Dosisanpassung

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 bis ↓ 75) erforderlich.

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 bis ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)

AUC: ↑ 11% (↑ 5 bis ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 bis ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 bis ↑ 26)(CYP3A4-Induktion)

Die Erhöhung derpharmakokinetischen Parameter von

Efavirenz wird nicht als klinischrelevant betrachtet.

Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Wechselwirkung nicht untersucht. Dosisanpassungen des

Nicardipin Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalziumkanalblockers sollten

Efavirenz mit einem sich nach dem klinischen

Kalziumkanalblocker, der Substrat Ansprechen richten (siehe diefür CYP3A4 ist, besteht die Zusammenfassung der

Möglichkeit der Senkung der Merkmale des Arzneimittels des

Plasmakonzentrationen des Kalziumkanalblockers).

Kalziumkanalblockers.

5 8

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL

HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren

Atorvastatin/Efavirenz Atorvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(10 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 43% (↓ 34 bis ↓ 50) regelmäßig überwacht werden.einmal täglich) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 bis ↓ 26) Dosisanpassungen für2-Hydroxyatorvastatin: Atorvastatin können notwendig

AUC: ↓ 35% (↓ 13 bis ↓ 40) werden (siehe

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 bis ↓ 23) Zusammenfassung der4-Hydroxyatorvastatin: Merkmale des Arzneimittels für

AUC: ↓ 4% (↓ 0 bis ↓ 31) Atorvastatin). Für Efavirenz ist

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 bis ↓ 51) keine Dosisanpassung

Gesamte aktive HMG-Co-A- erforderlich.

Reduktaseinhibitoren:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 bis ↓ 26)

Pravastatin/Efavirenz Pravastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 40% (↓ 26 bis ↓ 57) regelmäßig überwacht werden.einmal täglich) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 bis ↑ 12) Dosisanpassungen für

Pravastatin können notwendigwerden (siehe

Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für

Pravastatin). Für Efavirenz istkeine Dosisanpassungerforderlich.

Simvastatin/Efavirenz Simvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg einmal täglich/600 mg AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ 73) regelmäßig überwacht werden.einmal täglich) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ 79) Dosisanpassungen für

Simvastatinsäure: Simvastatin können notwendig

AUC: ↓ 58% (↓ 39 bis ↓ 68) werden (siehe

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ 58) Zusammenfassung der

Gesamte aktive HMG-Co-A- Merkmale des Arzneimittels für

Reduktaseinhibitoren: Simvastatin). Für Efavirenz ist

AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ 68) keine Dosisanpassung

C : ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ 78) erforderlich.max(CYP3A4 Induktion)

Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz mit Atorvastatin,

Pravastatin oder Simvastatinbeeinträchtigte die Efavirenz AUC-oder Cmax-Werte nicht.

Rosuvastatin/Efavirenz Wechselwirkung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist für

Rosuvastatin wird größtenteils keines dieser Arzneimittelunverändert über die Faeces erforderlich.ausgeschieden, weshalb eine

Wechselwirkung mit Efavirenz nichterwartet wird.

5 9

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Oral: Ethinylestradiol: Zur Empfängnisverhütung muss

Ethinylestradiol + Norgestimat/ AUC: ↔ eine zuverlässige

Efavirenz Cmax: ↔ Barrieremethode zusätzlich zu(0,035 mg + 0,25 mg einmal Cmin: ↓ 8% (↑ 14 bis ↓ 25) hormonellen Kontrazeptivatäglich/600 mg einmal täglich) Norelgestromin (aktiver Metabolit): angewendet werden (siehe

AUC: ↓ 64% (↓ 62 bis ↓ 67) Abschnitt 4.6).

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiver Metabolit):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 bis ↓ 90)(Metabolismusinduktion)

Efavirenz: Keine klinisch relevante

Wechselwirkung.

Die klinische Bedeutung dieser

Effekte ist nicht bekannt.

Injektion: In einer dreimonatigen Aufgrund der begrenzten zur

Depomedroxyprogesteronacetat Wechselwirkungsstudie zeigten sich Verfügung stehenden Daten(DMPA)/Efavirenz bei Patienten, die eine Efavirenz- muss zur Empfängnisverhütung(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA) haltige antiretrovirale Therapie eine zuverlässigeerhielten, verglichen mit solchen, die Barrieremethode zusätzlich zukeine antiretrovirale Therapie hormonellen Kontrazeptivaerhielten keine signifikanten angewendet werden (siehe

Unterschiede der Abschnitt 4.6).pharmakokinetischen Parameter von

MPA. Die Autoren einer anderen

Studie kamen zu ähnlichen

Resultaten, obwohl in dieser Studiedie MPA-Plasmaspiegel eine höhere

Variabilität aufwiesen.

Entsprechend der

Ovulationshemmung blieben inbeiden Studien die

Plasmaprogesteronspiegel für

Patienten, die Efavirenz und DMPAerhielten, niedrig.

6 0

Arzneimittel Effekte auf Arzneimittelspiegel, Empfehlungen zurnach Therapiegebieten durchschnittliche %uale Änderung gleichzeitigen Anwendung mit(Dosis) von AUC, Cmax, Cmin mit Efavirenz

Konfidenzintervall sofernvorhandena(Mechanismus)

Implantat: Etonogestrel/Efavirenz Eine verminderte Exposition von Zur Empfängnisverhütung muss

Etonogestrel kann erwartet werden eine zuverlässige(CYP3A4-Induktion). Nach Barrieremethode zusätzlich zu

Markteinführung gab es gelegentlich hormonellen Kontrazeptiva

Berichte über das Versagen von angewendet werden (siehe

Kontrazeptiva, die Etonogestrel Abschnitt 4.6).enthielten, bei mit Efavirenzbehandelten Patienten.

IMMUNSUPPRESSIVA

Durch CYP3A4 metabolisierte Wechselwirkung nicht untersucht. Dosisanpassungen des

Immunsuppressiva (z.B. Eine verminderte Exposition des Immunsuppressivums können

Cyclosporin, Tacrolimus, Immunsuppressivum kann erwartet erforderlich sein. Eine

Sirolimus)/Efavirenz werden (CYP3A4-Induktion). Es engmaschige Überwachung derkann davon ausgegangen werden, Immunsuppressivakonzentratiodass diese Immunsuppressiva die n für zumindest 2 Wochen (bis

Efavirenz-Exposition nicht eine stabile Konzentrationbeeinflussen. erreicht ist) wird bei Beginnoder Ende einer Behandlung mit

Efavirenz empfohlen.

OPIOIDE

Methadon/Efavirenz Methadon: Die gleichzeitige Anwendung(stabil eingestellt, 35-100 mg einmal AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66) mit Efavirenz sollte aufgrundtäglich/600 mg einmal täglich) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59) des Risikos des Auftretens einer(CYP3A4-Induktion) QTc-Verlängerung vermieden

In einer Studie mit HIV-infizierten werden (siehe Abschnitt 4.3).

Drogenabhängigen, die neben

Efavirenz Methadon erhielten,zeigten sich erniedrigte Methadon-

Plasmaspiegel und Anzeichen füreinen Opiatentzug. Die

Methadondosis wurde im Mittel um22% erhöht, um die

Entzugssymptome zu lindern.

Buprenorphin/Naloxon/Efavirenz Buprenorphin: Trotz der verringerten

AUC: ↓ 50% Exposition gegenüber

Norbuprenorphin: Buprenorphin kam es bei

AUC: ↓ 71% keinem Patienten zu

Efavirenz: Entzugserscheinungen. Bei

Keine klinisch relevante gemeinsamer Anwendung vonpharmakokinetische Buprenorphin und Efavirenz ist

Wechselwirkung. eine Dosisanpassungmöglicherweise nichterforderlich.

a 90% Konfidenzintervalle, wenn nicht anders angegebenb 95% Konfidenzintervalle

Andere Wechselwirkungen: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infiziertenund HIV-infizierten Personen, die Efavirenz einnahmen, wurde über falsch-positive Testergebnisseeiniger Urintests zum Screening auf Cannabinoide berichtet. In solchen Fällen wird die Durchführungspezifischerer Testverfahren empfohlen wie z.B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie.

6 1

In Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oderanderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) sollte immer eine Barrieremethodeangewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, noch12 Wochen lang nach Ende der Therapie mit Efavirenz geeignete Empfängnisverhütungsmethodenanzuwenden.

Efavirenz darf nicht während einer Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, die klinische

Verfassung der Patientin erfordert eine derartige Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter solltensich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavirenz beginnen (siehe

Abschnitt 5.3).

Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten, einschließlich

Meningomyelocele, entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien(davon ausgenommen Fixdosis-Kombinationen, welche Efavirenz enthalten) im ersten Trimenon.

Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) von mit Neuralrohrdefekten, einschließlich

Meningomyelozele, entsprechenden Befunden, wurden nach Einnahme von Fixdosis-Kombinationen,welche Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthalten, berichtet. Ein

Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten

Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen

Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließen), betrifft dieses potenzielle

Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiertsind.

Bis Juli 2013 wurden dem 'Antiretroviral Pregnancy Registry“ prospektive Berichte von 904

Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien imersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein

Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehlerwaren ähnlich derer, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und

HIV-negativen Kontrollen auftraten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekt in der

Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Missbildungen wurden bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es gibt nurungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Ein

Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Efavirenz unterbrochen werden. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wirdempfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Der Einfluss von Efavirenz auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten wurde nur mit

Wirkstoffdosen untersucht, die mit einer vergleichbaren oder geringeren systemischen

Wirkstoffexposition beim Menschen mit der empfohlenen Efavirenzdosis erreicht werden. In diesen

Studien wurde durch Efavirenz das Paarungsverhalten oder die Fertilität von männlichen oderweiblichen Ratten nicht beeinträchtigt (Dosen bis zu 100 mg/kg zweimal täglich). Samen oder

Nachkommen von behandelten männlichen Ratten wurden nicht beeinträchtigt (Dosen bis zu 200 mgzweimal täglich). Die Reproduktionsleistung der Nachkommen von weiblichen Ratten, denen

Efavirenz verabreicht worden war, wurde nicht geschädigt.

6 2

Efavirenz kann Schwindel, Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Wenn diese

Symptome auftreten, sollte den Patienten von der Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten wieder Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

Efavirenz wurde an über 9.000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1.008 erwachsenen

Patienten, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit PI und/oder NRTI im Rahmenkontrollierter klinischer Studien erhielten, waren die am häufigsten berichteten, behandlungsbedingten

Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patientenauftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindel (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und

Müdigkeit (5,5%). Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge und das

Nervensystem betreffende Symptome (siehe Abschnitt 4.4). ZNS-Symptome beginnen gewöhnlichbald nach Therapiebeginn und bilden sich im Allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen zurück.

Schwerwiegende Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme,psychiatrische Nebenwirkungen einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid und Psychose-ähnliche Störungen und Anfälle wurden bei Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, berichtet.

Die Einnahme von Efavirenz mit dem Essen kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem

Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Langzeit-Sicherheitsprofil von Therapieschemata, die Efavirenz enthielten, wurde in einerkontrollierten Studie (006) bewertet, in der Patienten Efavirenz +Zidovudin +Lamivudin (n = 412,mediane Dauer 180 Wochen), Efavirenz +Indinavir (n = 415, mediane Dauer 102 Wochen) oder

Indinavir+Zidovudin +Lamivudin (n = 401, mediane Dauer 76 Wochen) erhielten. Es traten keineneuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeittherapie mit Efavirenz währenddieser Studie auf.

In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n =1.008) wurden nachstehende Nebenwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die(gemäß Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in

Verbindung stehen. Außerdem werden in Kursivschrift Nebenwirkungen angegeben, die nach

Markteinführung im Zusammenhang mit Efavirenz enthaltenden antiretroviralen Therapieregimenbeobachtet wurden. Die aufgeführten Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 , < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehrselten (<1/10.000) oder nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystemsgelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig Hypertriglyzeridämie*gelegentlich Hypercholesterinämie*

Psychiatrische Erkrankungenhäufig abnormale Träume, Angstgefühl, Depression,

Schlaflosigkeit*6 3gelegentlich Affektlabilität, Aggression, Verwirrtheit,

Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia,

Psychose‡, Suizidversuch, Suizidgedanken,

Katatonie*selten Wahnvorstellung‡‡, Neurose‡‡, vollendeter

Suizid‡‡*

Erkrankungen des Nervensystemshäufig zerebellare Koordinations- und

Gleichgewichtsstörungen‡, Konzentrations-störung (3,6 %), Schwindel (8,5 %), Kopf-schmerzen (5,7 %), Somnolenz (2.0 %)*gelegentlich Unruhe, Amnesie, Ataxie,

Koordinationsstörungen, Konvulsionen,abnormales Denken, Tremor‡nicht bekannt Enzephalopathie

Augenerkrankungengelegentlich verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthsgelegentlich Tinnitus‡, Schwindel

Gefäßerkrankungengelegentlich Flush‡

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktshäufig Schmerzen im Abdomen, Durchfall, Übelkeit,

Erbrechengelegentlich Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig erhöhte Aspartataminotransferase (AST)*,erhöhte Alaninaminotransferase (ALT)*,erhöhte Gammaglutamyltransferase (GGT)*gelegentlich akute Hepatitisselten Leberversagen‡‡*

Erkrankungen der Haut und Unterhautzellgewebessehr häufig Hautausschlag (11,6%)*häufig Pruritusgelegentlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-

Syndrom*selten photoallergische Dermatitis‡

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsegelegentlich Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig Erschöpfung

*,‡ ,‡‡ Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Einzelheiten.

Informationen zur Beobachtung nach Markteinführung‡Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung identifiziert; die

Häufigkeiten wurden jedoch anhand von Daten aus 16 klinischen Studien ermittelt (n = 3.969).

‡‡ Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung identifiziert,jedoch bei den mit Efavirenz behandelten Patienten in 16 klinischen Studien nicht alsarzneimittelbezogene Vorfälle berichtet. Die Häufigkeitskategorie 'selten“ wurde gemäß der6 4

Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2. Sept. 2009) definiert, auf Basis der

Annahme einer oberen Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls von 0 Vorfällen bezogen auf die Anzahlder in diesen klinischen Studien mit Efavirenz behandelten Patienten (n = 3.969).

Ausschlag

In klinischen Studien traten bei 26% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten

Hautausschläge auf, verglichen mit 17% der Patienten, die in den Kontrollgruppen behandeltwurden. Die Hautausschläge wurden bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten fürbehandlungsbedingt gehalten. Schwerwiegende Ausschläge traten bei weniger als 1% der mit

Efavirenz behandelten Patienten auf, und 1,7% brachen die Therapie aufgrund des Ausschlages ab.

Die Inzidenz für Erythema multiforme oder das Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%.

Bei den Hautausschlägen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse

Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei denmeisten Patienten bessern sich diese Ausschläge bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalbeines Monats. Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Efavirenz aufgrund eines

Hautausschlages unterbrochen wurde, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die

Behandlung mit Efavirenz erneut begonnen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminikaund/oder Corticosteroide zu empfehlen.

Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der

NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt. Die Häufigkeiten eines rezidivierenden

Hautausschlags nach einer Umstellung von Nevirapin auf Efavirenz, hauptsächlich basierend aufretrospektiven Kohortendaten aus der Fachliteratur, liegen im Bereich von 13 bis 18 % und sindvergleichbar mit der Häufigkeit, die bei mit Efavirenz behandelten Patienten in klinischen Studienauftrat (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Symptome

Schwere, psychiatrische Nebenwirkungen sind bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenzbehandelt wurden. In kontrollierten Studien war die Häufigkeit von spezifisch schwerenpsychiatrischen Ereignissen im Einzelnen wie folgt:

Efavirenz- Kontroll-

Schema Schema(n=1.008) (n=635)

- schwere Depression 1,6% 0,6%

- Suizidgedanken 0,6% 0,3%

- nicht tödliche Suizidversuche 0,4% 0%

- aggressives Verhalten 0,4% 0,3%

- paranoide Reaktionen 0,4% 0,3%

- manische Reaktionen 0,1% 0%

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für dieseschweren, psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, mit Häufigkeiten von 0,3% für manische

Reaktionen bis zu Häufigkeiten von 2,0% jeweils für schwere Depressionen bzw. Suizidgedanken.

Es hat auch Post-Marketing-Berichte zu Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, Psychose-ähnliche

Störungen und Katatonie gegeben.

ZNS-Symptome

In kontrollierten klinischen Studien waren häufig auftretende Nebenwirkungen unter anderem

Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen.

ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität traten bei 19% (schwerwiegend 2 %) der

Patienten im Vergleich zu 9% (schwerwiegend 1 %) der Patienten der Kontrollgruppe auf. In6 5klinischen Studien brachen 2% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund solcher

Symptome ab.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb des ersten Tages bzw. der ersten beiden Tage der

Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 - 4 Wochen zurück.

In einer Studie mit nicht infizierten Probanden wies ein repräsentatives ZNS-Symptom eine mittlere

Zeit bis zum Eintreten von 1 Stunde nach der Einnahme und eine mittlere Dauer von 3 Stunden auf.

ZNS-Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird.

Dies könnte auf erhöhte Efavirenz-Plasmaspiegel zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die

Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessernund kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, dieweiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosissenkung oder die aufmehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.

Analysen der Langzeitbeobachtungsdaten zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die

Inzidenzen von erstmalig auftretenden Symptomen im Bereich des Nervensystems bei mit Efavirenzbehandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Ataxie und Enzephalopathie, die in Zusammenhang mithohen Efavirenz-Spiegeln gebracht werden und Monate bis Jahre nach Therapiebeginn mit Efavirenzauftraten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Einige der Berichte nach Markteinführung über Leberversagen, einschließlich Fälle von Patientenohne vorbestehende Lebererkrankung oder anderen erkennbaren Risikofaktoren, waren durch einenfulminanten Verlauf gekennzeichnet und führten in einigen Fällen bis zur Transplantation oder zum

Tod.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings istder Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginnder Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt4.4).

Leberenzyme: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5fache der Obergrenze des

Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1.008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (5-8%nach Langzeittherapie in Studie 006) beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit

Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten (5% nach Langzeittherapie). GGT-Anstiegeauf mehr als das 5fache des ULN wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patientenund bei 1,5 - 2% der mit Kontrollschemata behandelten Patienten (7% der mit Efavirenz behandelten

Patienten und 3% der Patienten der Kontrollgruppe nach Langzeittherapie) beobachtet. Vereinzelte

GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen. In der

Langzeitstudie (006) wurde in jedem Behandlungsarm 1% der Patienten vorzeitig aus der Studiegenommen aufgrund von Funktionsstörungen der Leber und der Galle.

6 6

Amylase: Bei klinischen Studien wurde in einer Untergruppe mit 1.008 Patienten einasymptomatischer Anstieg der Amylasespiegel im Serum festgestellt. Dieser Wert war mehr als1,5-fach höher als der obere Grenzwert des Normbereichs für Amylase bei 10% der mit Efavirenzbehandelten Patienten und bei 6% der Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden. Dieklinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen bei Kindern waren generell mit denen Erwachsener vergleichbar. Ausschlag wurdebei Kindern häufiger (in einer klinischen Studie mit 57 Kindern, die Efavirenz über einen Zeitraumvon 48 Wochen erhielten, wurde Ausschlag bei 46% berichtet) und oft als schwerwiegenderberichtet als bei Erwachsenen (schwerer Ausschlag wurde bei 5,3% der Kinder berichtet). Eine

Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz kann bei Kindernin Betracht gezogen werden.

Obwohl ZNS-Symptome bei Kleinkindern schlecht zu beurteilen sind, scheinen sie bei Kindernweniger häufig zu sein und waren generell von milder Intensität. In einer Studie mit 57 Kinderntraten bei 3,5% der Patienten ZNS-Symptome von mittlerem Schweregrad auf, vorwiegend

Schwindel. Kein Kind zeigte schwerwiegende Symptome oder musste die Therapie aufgrund von

ZNS-Symptomen abbrechen.

Leberenzyme bei mit Hepatitis B oder C koinfizierten Patienten: Im Datensatz der Langzeitstudie 006waren beim Screening 137 der mit einem Efavirenz-haltigen Therapieregime behandelten Patienten(mediane Therapiedauer 68 Wochen) und 84 der mit einem Kontrollregime behandelten Patienten(mediane Therapiedauer 56 Wochen) seropositive für Hepatitis B (positiv für Oberflächenantigen)und/oder C (positiv für Hepatitis C-Antikörper). Unter diesen koinfizierten Patienten entwickelten13% der Patienten mit dem Efavirenz-Therapiearm einen Anstieg der AST um mehr als das 5-fachedes oberen Normwerts sowie 7% der Kontrollgruppe. Einen Anstieg der ALT um mehr als das 5-fachedes oberen Normwerts entwickelten 20% der Patienten im Efavirenz-Therapiearm sowie 7% in der

Kontrollgruppe. Von den koinfizierten Patienten brachen 3%, die mit Efavirenz behandelt wurden und2% in der Kontrollgruppe aufgrund von Leberfunktionsstörungen die Studie ab (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Annex V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg einnahmen, haben über verstärkteneurologische Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche

Muskelkontraktionen beobachtet.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz sollte allgemeine, unterstützende Maßnahmen,einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des

Patienten/der Patientin beinhalten. Aktivkohle kann zur Entfernung des nicht absorbierten Efavirenzangewendet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Da

Efavirenz stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante

Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

6 7

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung: Nicht-

Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase.

ATC-Code: J05A G03

Efavirenz ist ein NNRTI des HIV-1. Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Hemmer der Reversen

Transkriptase (RT) des HIV-1 und hemmt nicht signifikant die HIV-2-RT oder zelluläre

DNA-Polymerasen (α, β, γ oder δ).

Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten

Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden undeinem 3-fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6

Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine

Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6

Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Einepositive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervallswurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotypnach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere

Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90%

Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe Abschnitt 4.5).

Antivirale Wirksamkeit

Die für eine 90- bis 95%ige Hemmung des Wildtyps oder Zidovudin-resistenter Labor- undklinischer Isolate in vitro erforderliche Konzentration von Efavirenz lag bei lymphoblastoiden

Zelllinien, peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Makrophagen-/ Monozytenkulturenim Bereich von 0,46 bis 6,8 nM.

Die Wirksamkeit von Efavirenz in der Zellkultur gegen Virusvarianten mit

Aminosäuresubstitutionen an Positionen 48, 108, 179, 181 oder 236 in der RT oder Varianten mit

Aminosäuresubstitutionen in der Protease war der bei Virusstämmen des Wildtyps beobachtetenähnlich. Die Einzelsubstitutionen, die zur höchsten Resistenz gegen Efavirenz in der Zellkulturführten, entsprechen einer Leucin-in-Isoleucin-Umwandlung an Position 100 (L100I, eine 17- bis 22-fache Resistenz) und einer Lysin-in-Asparagin-Umwandlung an Position 103 (K103N, eine 18- bis33-fache Resistenz). Bei zusätzlichen anderen Aminosäuresubstitutionen in der RT wurde ein über100-facher Empfindlichkeitsverlust gegen K103N-exprimierende HIV-Varianten beobachtet.

Während klinischer Studien mit Efavirenz in Kombination mit Indinavir oder Zidovudin +

Lamivudin erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-Substitution in Virusisolatenvon Patienten mit einem signifikanten Viruslast-Rebound. Diese Mutation wurde in 90% der mit

Efavirenz behandelten Patienten mit virologischem Versagen beobachtet. Substitutionen an den

RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden auch beobachtet, aber mitgeringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Das mit Resistenz gegen Efavirenz in

Zusammenhang stehende Aminosäuresubstitutionsmuster der RT trat unabhängig von den anderen in

Kombination mit Efavirenz angewendeten antiviralen Arzneimitteln auf.

6 8

Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in der Zellkultur zeigten, dass die

Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zu einem Empfindlichkeitsverlust führt. Zwei vondrei untersuchten Delavirdin-resistenten klinischen Isolaten wiesen eine Kreuzresistenz gegen

Efavirenz auf und enthielten die K103N-Substitution. Ein drittes Isolat, das eine Substitution an

Position 236 von der RT trug, war nicht kreuzresistent gegen Efavirenz.

Aus PBMC gewonnene Virusisolate von an klinischen Studien mit Efavirenz teilnehmenden

Patienten, die Anzeichen eines Behandlungsversagens (Viruslast-Rebound) zeigten, wurden auf ihre

Empfindlichkeit gegenüber NNRTI untersucht. 13 Isolate, die zuvor als resistent gegen Efavirenzcharakterisiert wurden, waren ebenfalls gegen Nevirapin und Delavirdin resistent. Es wurdefestgestellt, dass fünf dieser NNRTI-resistenten Isolate K103N oder eine Valin-zu-Isoleucin-

Substitution an Position 108 (V108I) in der RT aufwiesen. Drei nach dem Behandlungsversagen mit

Efavirenz getestete Isolate blieben in der Zellkultur gegen Efavirenz empfindlich und waren auchgegenüber Nevirapin und Delavirdin empfindlich.

Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und PI ist aufgrund der verschiedenenbeteiligten Zielenzyme gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIist aufgrund der verschiedenen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkmechanismus gering.

Efavirenz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heißt mit CD4-Zellzahlenvon < 50 Zellen/mm3 oder mit PI oder NNRTI vorbehandelten Patienten, nicht in kontrollierten

Studien untersucht. Die anhand kontrollierter Studien gewonnenen klinischen Erfahrungen mit

Kombinationen, einschließlich Didanosin oder Zalcitabin, sind begrenzt.

In zwei kontrollierten Studien (006 und ACTG 364) von ca. einjähriger Dauer mit Efavirenz in

Kombination mit NRTI und/oder PI wurden die Verringerung der Viruslast bis unter die

Nachweisgrenze des Assays und erhöhte CD4-Lymphozytenzahlen an antiretroviral unbehandeltenund NRTI-vorbehandelten HIV-infizierten Patienten aufgezeigt. Die Studie 020 ergab bei den NRTI-vorbehandelten Patienten eine vergleichbare Wirkung über 24 Wochen.

In diesen Studien betrug die Dosis von Efavirenz einmal täglich 600 mg; die Dosis von Indinavir,wenn es mit Efavirenz angewendet wurde, war alle 8 Stunden 1.000 mg und wenn es ohne Efavirenzeingesetzt wurde, alle 8 Stunden 800 mg. Die Dosis von Nelfinavir lag bei dreimal täglich 750 mg.

Die Standarddosen der NRTI wurden in jeder dieser Studien alle 12 Stunden gegeben.

Studie 006, eine randomisierte, unverblindete Studie, verglich Efavirenz + Zidovudin + Lamivudinoder Efavirenz + Indinavir mit Indinavir + Zidovudin + Lamivudin bei 1.266 Patienten mit dem

Einschlusskriterium, dass sie zu Studienbeginn nicht mit Efavirenz, Lamivudin, NNRTI oder PIvorbehandelt waren. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4-Zellzahl bei Studienbeginnbetrug 341 Zellen/mm3, und im Durchschnitt betrug der HIV-RNA Ausgangswert 60.250 Kopien/ml.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Studie 006, bezogen auf eine Subgruppe von 614 Patienten, die fürmindestens 48 Wochen an der Studie teilnahmen, sind Tabelle 3 zu entnehmen.

In der Analyse der Ansprechraten (die Analyse der Patienten, die die Studien nicht abgeschlossenhaben (Non-completers), entspricht der Therapieversager-Analyse [NC = F]) wurde bei Patienten,die aus irgendwelchen Gründen die Studie vorzeitig abbrachen oder bei denen eine

HIV-RNA-Messung fehlte, der entweder eine Messung vorausging oder eine Messung folgte, dieüber der quantifizierten Analysengrenze lag, an den fehlenden Zeitpunkten angenommen, dass sieeine HIV-RNA von über 50 oder über 400 Kopien/ml aufweisen.

6 9

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Studie 006

Ansprechraten (NC = Fa) Mittlere

Plasma-HIV-RNA Änderung im

Vergleich zu den

Baseline-CD4-Zellzahlen< 400 Kopien/ml < 50 Kopien/ml Zellen/mm3(95%-K.I. b) (95%-K.I. b) (S.E.M. c)

Behandlungs- n 48 Wochen 48 Wochen 48 Wochen

Schematad

EFV + 202 67% 62% 187

ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)

EFV + IDV 206 54% 48% 177(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)

IDV + 206 45% 40% 153

ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)a NC = F, Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben (Non-completer) = Therapieversager;b K.I., Konfidenzintervall;c S.E.M., Standardfehler des Mittelwertes;d EFV, Efavirenz; ZDV, Zidovudin; 3TC, Lamivudin; IDV, Indinavir;

Die Langzeitergebnisse über 168 Wochen der Studie 006 (160 Patienten vollendeten die Studie unter

EFV+IDV-Therapie, 196 Patienten unter EFV+ZDV+3TC-Therapie, und 127 Patienten unter

IDV+ZDV +3TC-Therapie) lassen auf das Anhalten der Wirksamkeit bezogen auf die Prozentsätzeder Patienten mit < 400 Kopien/ml HIV-RNA sowie < 50 Kopien/ml HIV-RNA und bezogen auf diedurchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert schließen.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus den Studien ACTG 364 und 020 sind in Tabelle 4 dargestellt. Inder Studie ACTG 364 wurden 196 Patienten aufgenommen, die mit NRTI, aber nicht mit PI oder

NNRTI vorbehandelt waren. In der Studie 020 wurden 327 Patienten aufgenommen, die mit NRTI,aber nicht mit PI oder NNRTI vorbehandelt waren. Die Ärzte durften die NRTI-Schemata ihrer

Patienten nach Aufnahme in die Studie umstellen. Die Ansprechraten waren am höchsten bei den

Patienten, bei denen die NRTI umgestellt wurden.

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Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse für Studien ACTG 364 und 020

Ansprechraten (NC = Fa) Mittlere Änderung im

Plasma HIV-RNA Vergleich zu den

Baseline-CD4-Zellzahlen

Studiennummer/ n % (95% K.I.c) % (95% Zellen/m (S.E.M.d)

Behandlungsschematab K.I.) m3

Studie ACTG 364 < 500 Kopien/ml < 50 Kopien/ml48 Wochen

EFV + NFV + NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9)

EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0)

NFV + NRTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)

Studie 020 < 400 Kopien/ml < 50 Kopien/ml24 Wochen

EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1)

IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)a NC = F, Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben (Non-completer) = Therapieversager;b EFV, Efavirenz; ZDV, Zidovudin; 3TC, Lamivudin; IDV, Indinavir; NRTI, nukleosidischer

Reverse Transkriptase Inhibitoren; NFV, Nelfinavir;c K.I., Konfidenzintervall für den Anteil der Patienten, die auf die Therapie ansprechen;d S.E.M., Standardfehler des Mittelwertes;

- -- nicht durchgeführt

ACTG 382 ist eine zurzeit laufende unkontrollierte Studie, die an 57 mit NRTI vorbehandeltenpädiatrischen Patienten (3 - 16 Jahre) zur Bestimmung der Pharmakokinetik, antiviralen

Wirksamkeit und Sicherheit von Efavirenz in Kombination mit Nelfinavir (20 - 30 mg/kg dreimaltäglich) und einem oder mehreren NRTI durchgeführt wird. Die Anfangsdosis von Efavirenzentsprach einer Dosis von 600 mg (ist der mittels Körpergewicht errechneten Körpergrößeangepasst). Die Ansprechrate basierend auf NC = F-Analyse des Prozentsatzes von Patienten mit

Plasma HIV-RNA < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen betrug 60% (95% K. I. 47, 72), und 53% (K. I.40, 66) basierend auf dem Prozentsatz von Patienten mit Plasma HIV-RNA < 50 Kopien/ml. Diemittlere CD4-Zellzahl erhöhte sich auf 63  34,5 Zellen/mm3 vom Ausgangswert. Die Dauer des

Ansprechens war ähnlich der, die bei erwachsenen Patienten gesehen wurde.

Bei nicht-infizierten Probanden wurden 5 Stunden nach Anwendung oraler Einzeldosen von 100 mgbis 1.600 mg Plasma-Spitzenkonzentrationen von Efavirenz von 1,6 - 9,1 μM erreicht.

Dosisabhängige Anstiege von Cmax und AUC wurden für Dosen bis zu 1.600 mg beobachtet; die

Anstiege waren nicht proportional, was auf eine verminderte Resorption bei höheren Dosen hinweist.

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentrationen (3 - 5 Stunden) veränderte sich nachmehrfacher Dosierung nicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 6 - 7 Tagenerreicht.

Bei HIV-infizierten Patienten waren die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC-Werte mit Tagesdosen von200 mg, 400 mg und 600 mg im Steady-State linear. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg

Efavirenz erhielten, lag der Wert von Cmax im Steady-State bei 12,9  3,7 μM (29%) [Mittelwert 

SD (% C.V.)], der Mittelwert von Cmin im Steady-State bei 5,6  3,2 μM (57%) und der AUC-Wertbei 184 73 μMh (40%).

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Nahrungseffekte

Im Vergleich zu Fastenbedingungen, stiegen die AUC und Cmax -Werte einer Einzeldosis von600 mg Efavirenz Filmtabletten bei nicht-infizierten Probanden um 28% (90% KI: 22-33%) bzw.79% (90% KI: 58-102%) an, wenn sie mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Efavirenz wird stark an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden (ca.99,5 - 99,75%). Bei HIV-1-infizierten Patienten (n = 9), die mindestens einen Monat lang einmaltäglich 200 bis 600 mg Efavirenz erhielten, lagen die Liquorkonzentrationen im Bereich von 0,26 bis1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Dieser Anteil ist circa um das3-fache höher als die nicht an Protein gebundene (freie) Efavirenz-Fraktion in Plasma.

Studien an Menschen und in vitro mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenzhauptsächlich durch das Cytochrom-P450-System zu hydroxylierten Metaboliten mit anschließender

Glucuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird. Diese Metaboliten sind im

Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die in vitro Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und

CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isoenzyme sind und dass

Efavirenz die P450-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In in vitro Studien hemmte Efavirenz

CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den inklinischer Anwendung erreichten Konzentrationen lagen.

Der Efavirenz-Plasmaspiegel kann bei Patienten mit der homozygot vererbten genetischen Variante

G516T des CYP 2B6 Isoenzyms erhöht sein. Die klinischen Auswirkungen dieses Zusammenhangssind nicht bekannt. Die Möglichkeit, dass Nebenwirkungen, die mit Efavirenz in Zusammenhanggebracht werden, häufiger auftreten oder schwerwiegender verlaufen, kann jedoch nichtausgeschlossen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch die Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seineneigenen Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein könnte. Bei nichtinfizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 - 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren

Akkumulation als erwartet (um 22 - 42% niedriger) und einer kürzeren terminalen Halbwertszeitverglichen mit der Halbwertszeit nach Gabe der Einzeldosis (siehe unten). Efavirenz induziert auch

UGT1A1. Die Exposition von Raltegravir (ein UGT1A1-Substrat) wird durch die Anwesenheit von

Efavirenz reduziert (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2).

Obwohl in vitro Daten zeigen, dass Efavirenz die Enzyme CYP2C9 und CYP2C19 hemmt, wurden invivo widersprüchliche Berichte von erhöhter und erniedrigter Substratkonzentration bei gleichzeitiger

Einnahme von Efavirenz bekannt. Die endgültige Auswirkung, der Nettoeffekt, einer gleichzeitigen

Einnahme ist unklar.

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertszeit von mindestens 52 Stunden nach

Einzeldosen und 40 - 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 - 34% der radioaktiv markierten

Efavirenz-Dosis wurden im Harn wiedergefunden, und weniger als 1% der Dosis wurde im Harn alsunverändertes Efavirenz ausgeschieden.

In einer Einzeldosisstudie war bei dem einzigen Patienten, der an einer schweren Leberschädigung(Child-Pugh-Klassifikation C) litt, die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel größeres

Anreicherungspotenzial hin. Eine Mehrfachdosisstudie zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die7 2

Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter Leberschädigung (Child-Pugh-

Klassifikation A) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten waren nicht ausreichend um festzustellen, obeine mittelschwere oder schwere Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation B oder C) die

Pharmakokinetik von Efavirenz beeinträchtigt.

Geschlecht, Rasse und ältere Patienten

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen sowie Patienten, die aus der asiatischen

Region und von den pazifischen Inseln stammen, gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Expositionaufweisen können, scheint sich bei ihnen dennoch keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zufinden. Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Bei 49 Kindern, die Efavirenz in einer Dosis erhielten, die 600 mg entspricht (die Dosis wurde dererrechneten Körpergröße bezogen auf das Körpergewicht entsprechend angepasst), betrug Cmax im

Steady-State 14,1 μM, Cmin im Steady-State 5,6 μM und AUC 216 μMh. Die Pharmakokinetik von

Efavirenz bei Kindern war ähnlich der von Erwachsenen.

Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.

Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit

Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen

Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungenbeobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerung der Zunge(Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikrophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspaltebei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchenwurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zumittleren AUC-Werten führten, die etwa um das 2-fache über denen lagen, die beim Menschen unterder empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die

Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Rattenwurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affenbeobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu4- bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene

Dosis erhielten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen

Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und diepotenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt.

Kanzerogenitätsstudien an männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten warennegativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Datendarauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim

Menschen aufwiegt.

STOCRIN 600 mg Filmtabletten

Croscarmellose-Natrium7 3mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Hydroxypropylcellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisenoxidhydrat (E172)

Carnaubawachs

STOCRIN 50 mg Filmtabletten

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Hydroxypropylcellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxic-oxid (E172)

Carnaubawachs

STOCRIN 200 mg Filmtabletten

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Hydroxypropylcellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Carnaubawachs

Nicht zutreffend.

Für Flaschen: 3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

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STOCRIN 600 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit kindergesicherter Verschlusskappe aus Kunststoff. Jede Faltschachtel enthälteine Flasche mit 30 Filmtabletten.

STOCRIN 50 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit kindergesicherter Verschlusskappe aus Kunststoff. Jede Faltschachtel enthält eine

Flasche mit 30 Filmtabletten.

STOCRIN 200 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit kindergesicherter Verschlusskappe aus Kunststoff. Jede Faltschachtel enthält eine

Flasche mit 90 Filmtabletten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/99/111/008

EU/1/99/111/010

EU/1/99/111/011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Mai 1999

Datum der letzten Verlängerung: 23. April 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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