STOCRIN 600mg comprimate filmate prospect medicament

STOCRIN 600 mg comprimate filmate

STOCRIN 50 mg comprimate filmate

STOCRIN 200 mg comprimate filmate

STOCRIN 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 249,6 mg (sub formă de monohidrat).

STOCRIN 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 20,8 mg (sub formă de monohidrat).

STOCRIN 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 83,2 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

STOCRIN 600 mg comprimate filmate

Culoare galben închisă, în formă de capsulă şi inscripţionat cu '225” pe o singură faţă.

STOCRIN 50 mg comprimate filmate

Culoare galbenă, formă rotundă, inscripţionat cu '113” pe o singură faţă.

STOCRIN 200 mg comprimate filmate

Culoare galbenă, formă rotundă, inscripţionat cu '223” pe o singură faţă.

STOCRIN este indicat în tratamentul antiviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârstade cel puţin 3 ani, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1).

STOCRIN nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţii cu boală HIV a vansată şi anume la cei cunumăr de CD4 <50 celule/mm3 sau după eşecul terapeutic al regimurilor care conţin inhibitori deprotează (IP). Cu toate că rezistenţa încrucişată dintre efavirenz şi IP nu a fost dovedită, în prezentsunt date insuficiente asupra eficacităţii folosirii tratamentului combinat bazat pe IP după eşeculterapeutic al regimurilor conţinând STOCRIN.

Pentru rezumatul informaţiilor clinice şi farmacodinamice, vezi pct. 5.1.

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în terapia infecţiei cu HIV.

Efavirenz trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

În scopul îmbunătăţirii tolerabilităţii faţă de reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandăadministrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Doza de efavirenz recomandată în asociere cu un analog nucleozidic inhibitor de reverstranscriptază(INRT), cu sau fără un IP (vezi pct. 4.5) este de 600 mg o dată pe zi, oral.

Dacă efavirenz este administrat în asociere cu voriconazol, doza de întreţinere a voriconazoluluitrebuie crescută la 400 mg, la intervale de 12 ore şi doza de efavirenz trebuie redusă cu 50%, adică, la300 mg, o dată pe zi. Când tratamentul cu voriconazol este oprit, se va reveni la doza iniţială deefavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă efavirenz este administrat în asociere cu rifampicină la pacienţi cu greutate corporală de 50 kgsau mai mare, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de efavirenz la 800 mg pe zi (vezipct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (de la 3 până la 17 ani)

Doza de efavirenz recomandată în asociere cu un IP şi/sau un INRT pentru pacienţi cu vârsta cuprinsăîntre 3 şi 17 ani este prezentată în tabelul 1. Efavirenz comprimate trebuie administrat doar copiilorcare în mod cert pot înghiţi comprimatele.

Tabel 1: Doza pediatrică pentru administrare o dată pe zi*

Greutate corporală kg Efavirenz

Doza (mg)13 la < 15 20015 la < 20 25020 la < 25 30025 la < 32,5 35032,50 la < 40 400≥ 40 600

*Efavirenz este disponibil sub forma de comprimate filmate a 50 mg, 200 mg şi 600 mg.

Farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, maipuţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, ca urmare impactulinsuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare pot fi trataţi cu dozele obişnuite de efavirenz. Pacienţii trebuieurmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele lanivelul sistemului nervos (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu au fost încă stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării efavirenz la copii cu vârsta sub 3 ani saucu greutate corporală mai mică de 13 kg. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secţiunile 4.8,5.1 și pct. 5.2, dar nu poate fi făcută nicio recomandare de doză.

Se recomandă ca STOCRIN să fie administrat pe stomacul gol. Creşterea concentraţiilor de efavirenzobservată în urma administrării STOCRIN concomitent cu alimente poate duce la o creştere afrecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh) (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă,bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şimetilergonovină) datorită competiţiei acestora cu efavirenz pentru CYP3A4 care ar putea duce lainhibarea metabolizării sale, cu potenţial de reacţii adverse grave şi/sau cu risc letal [de exempluaritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie] (vezi pct. 4.5).

Preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere aconcentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenz (vezi pct. 4.5).

Pacienți care prezintă:

- antecedente familiale de deces subit sau prelungirea intervalului QTc de cauză congenitală,observată pe electrocardiograme, sau care prezintă orice alte afecțiuni clinice care se cunosc a firesponsabile pentru prelungirea intervalului QTc.

- antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau care prezintă bradicardie relevantă clinic saucu insuficiență cardiacă congestivă însoțită de o fracție de ejecție redusă la nivelul ventriculului stâng.

- dezechilibre severe ale balanței electrolitice, de exemplu, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Pacienți cărora li se administrează medicamente care se cunosc a fi responsabile pentru prelungireaintervalului QTc (proaritmice).

Aceste medicamente includ:

- antiaritmice din clasele IA și III,

- medicamente neuroleptice, antidepresive,

- anumite antibiotice, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide,fluorochinolone, medicamente antifungice cu structură imidazolică și triazolică,

- anumite antihistaminice fără proprietăți sedative (terfenadină, astemizol),

- cisapridă,

- flecainidă,

- anumite antimalarice,

- metadonă.

Administrarea concomitentă cu elbasvir/grazoprevir este contraindicată din cauza scăderilorsemnificative așteptate ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și de grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Acest efect este determinat de inducția CYP3A4 sau a P-gp de către efavirenz și este de așteptat sădetermine pierderea răspunsului virologic la elbasvir/grazoprevir.

Efavirenz nu trebuie folosit în monoterapie pentru tratamentul HIV sau adăugat ca singur agent la oschemă terapeutică dovedită ineficace. Atunci când efavirenz este administrat în monoterapierezistenţa virală se dezvoltă rapid. Alegerea unui nou agent antiretroviral/agenţi antiretrovirali pentru afi utilizaţi în asociere cu efavirenz trebuie să aibă în vedere potenţialul de rezistenţă virală încrucişată(vezi pct. 5.1).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de efavirenz şi un comprimat conţinând o combinaţiefixă de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, decât dacă este necesar pentru ajustarea dozei(de exemplu cu rifampicină).

Administrarea concomitentă a glecaprevir/pibrentasvir cu efavirenz poate scădea semnificativconcentrațiile plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir, determinând reducerea efectului terapeutic.

Administrarea concomitentă a glecaprevir/pibrentasvir cu efavirenz nu este recomandată (vezipct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.5).

Când se prescriu medicamente în asociere cu efavirenz, medicii trebuie să aibă în vedere Rezumatulcaracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Dacă se întrerupe administrarea unui medicament antiretroviral din cadrul unei asocieri terapeuticedatorită suspiciunii de intoleranţă, trebuie să se ia în considerare cu seriozitate întreruperea simultanăşi a celorlalte medicamente antiretrovirale asociate. După dispariţia simptomelor de intoleranţă,administrarea medicamentelor antiretrovirale se reia simultan. Nu se recomandă monoterapiaintermitentă şi reintroducerea secvenţială a agenţilor antiretrovirali datorită potenţialului crescut deselectare de virusuri rezistente.

Erupţii cutanate tranzitorii

În studii clinice cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate tranzitorii, de intensitate uşoară până lamoderată, care de regulă au dispărut fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/saucorticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate tranzitorii. La mai puţinde 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate tranzitorii în formă gravăînsoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii. Frecvenţa eritemului multiform sau asindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %. Efavirenz trebuie întrerupt la pacienţiicare dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectareamucoaselor sau febră. Dacă tratamentul cu efavirenz se întrerupe, trebuie, de asemenea, luată înconsiderare întreruperea celorlalţi agenţi antiretrovirali pentru a evita dezvoltarea virusurilor rezistente(vezi pct. 4.8).

Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa

INNRT este limitată (vezi pct. 4.8). Efavirenzul nu este recomandat pacienţilor care au prezentatreacţii adverse cutanate potenţial letale (de exemplu sindrom Stevens-Johnson) în timpul utilizării altui

INNRT.

Simptome psihice

La pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cuantecedente de boli psihice prezintă risc mai mare pentru aceste reacţii adverse psihice severe. În modspecial, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. În perioadade după punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid,iluzii, comportament de tip psihotic și stare catatonică. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca în cazul în careprezintă simptome precum: depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară să contacteze imediatmedicul, pentru ca acesta să evalueze dacă este posibil ca simptomele să fie legate de utilizareaefavirenz şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decâtbeneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos

În studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţiiadverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stăriide concentrare şi vise anormale (vezi pct. 4.8). De regulă, simptomele la nivelul sistemului nervosdebutează în primele una sau două zile de tratament şi dispar în general după primele 2-4 săptămâni detratament. Pacienţii trebuie informaţi că, dacă apar, aceste simptome se vor ameliora cel mai probabilodată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomelepsihice, mai puţin frecvente.

După luni până la ani de la inițierea tratamentului cu efavirenz pot să apară neurotoxicitate cu debuttardiv, incluzând ataxie și encefalopatie (afectarea stării de conștiență, confuzie, încetinirepsihomotorie, psihoză, delir). Unele evenimente de neurotoxicitate cu debut tardiv au apărut lapacienți cu polimorfisme genetice CYP2B6, care sunt asociate cu concentrații crescute ale efavirenz,în ciuda administrării dozelor standard de STOCRIN. Pacienții care prezintă semne și simptome aleunor evenimente adverse neurologice grave trebuie să fie evaluați imediat pentru a stabili dacă esteposibil ca aceste evenimente să fie legate de utilizarea efavirenz și dacă întreruperea tratamentului cu

STOCRIN este justificată.

S-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedentemedicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamenteanticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şifenobarbitalul, pot necesita periodic monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-unstudiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atuncicând carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cuantecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Reacţii adverse hepatice

Câteva dintre raportările de insuficienţă hepatică de după punerea pe piaţă au apărut la pacienţi fărănicio afecţiune hepatică preexistentă sau alţi factori de risc identificaţi (vezi pct. 4.8). Monitorizareaenzimelor hepatice trebuie luată în considerare la pacienţii fără disfuncţii hepatice preexistente sau alţifactori de risc.

Prelungirea intervalului QTc a fost observată în urma utilizării de efavirenz (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Se recomandă utilizarea unor alternative la efavirenz pentru administrare concomitentă cu unmedicament care prezintă un risc cunoscut de apariție a torsadei vârfurilor (Torsade de Pointes) sau încazul administrării la pacienții cu un risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor (Torsade de Pointes).

Administrarea efavirenz concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şipoate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca efavirenz să fieadministrat pe stomacul gol, de preferat seara la culcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretroviralecombinate (TARC), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomaticisau reziduali, determinând stări clinice severe sau agravări ale simptomelor preexistente. În modcaracteristic, astfel de reacţii au fost observate în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea

TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/saulocalizate şi pneumonie determinată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea

Pneumocystis carinii). Orice manifestări de inflamaţie trebuie evaluate, iar atunci când este necesartrebuie instituit tratament corespunzător. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune(cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpulraportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multeluni de la începerea tratamentului.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţieilipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra boliişi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efectca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există doveziconvingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelorplasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentrutratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportatcazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată laterapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului încazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Boală hepatică

Efavirenzul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2) şi nueste recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată din cauza datelor insuficiente pentru adetermina dacă este necesară ajustarea dozei. Datorită metabolizării intense a efavirenz mediate decitocromul P450 şi a experienţei clinice limitate la pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice, administrareade efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Pacienţii trebuiesupravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomelesistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiuneahepatică (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea efavirenz la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări hepatice nu afost stabilită. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu combinaţii antiretrovirale prezintă un risccrescut pentru reacţii adverse hepatice severe sau cu potenţial letal. Pacienţii cu disfuncţie hepaticăpreexistentă, inclusiv cu hepatită activă cronică prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice întimpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. Încazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice sau în cazul persistenţei valorilor crescuteale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorii normale, beneficiulcontinuării tratamentului cu efavirenz trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitatehepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară saudefinitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot da toxicitate hepatică este recomandatămonitorizarea enzimelor hepatice. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviralpentru hepatita B sau C, trebuie luată în considerare informaţia relevantă referitoare la acestemedicamente.

Farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi mai puţin de 1 %din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, de aceea impactul insuficienţei renale asupraeliminării efavirenz ar trebui să fie minim (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cuinsuficienţă renală severă şi de aceea, la aceştia, se recomandă monitorizarea siguranţei tratamentului.

Un număr insuficient de pacienţi vârstnici a fost evaluat în studiile clinice pentru a stabili dacărăspunsul terapeutic diferă faţă de cei mai tineri.

Efavirenz nu a fost evaluat la copii sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg. De aceea,efavirenz nu trebuie administrat copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani.

Au fost raportate erupţii cutanate tranzitorii la 26 din 57 de copii (46 %) trataţi cu efavirenz pe operioadă de 48 săptămâni şi au fost severe la trei dintre ei. La copii, poate fi luată în considerareeventualitatea profilaxiei cu antihistaminice adecvate înaintea începerii tratamentului cu efavirenz.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţiela glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Subiecţii cu aceste afecţiuni pot utilizaefavirenz soluţie orală, care nu conţine lactoză.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nuconține sodiu”.

Efavirenz este un inductor in vivo al CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Medicamentele care suntsubstraturi ale acestor enzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute când se administrează înasociere cu efavirenz. De asemenea, in vitro, efavirenz este un inhibitor al CYP3A4. Teoretic,efavirenz poate să crească iniţial expunerea la substraturile CYP3A4 şi se recomandă precauţie încazul substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic mic (vezi pct. 4.3). Efavirenz poate fi un inductor al

CYP2C19 şi CYP2C9; cu toate acestea inhibarea a fost observată de asemenea in vitro şi efectul net aladministrării în asociere cu substraturi ale acestor enzime nu este clar (vezi pct. 5.2).

Expunerea la efavirenz poate fi crescută când acesta se administrează împreună cu medicamente (deexemplu ritonavir) sau alimente (de exemplu suc de grepfrut) care inhibă activitatea CYP3A4 sau

Medicamentele sau preparatele din plante (de exemplu, extracte de Ginkgo biloba şi sunătoare) careinduc aceste enzime pot produce scăderea concentraţiilor plasmatice de efavirenz. Nu se recomandăutilizarea concomitentă de sunătoare (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă utilizarea concomitentă deextracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de efavirenz cu metamizol, care este un inductor al enzimelormetabolizante, incluzând CYP2B6 și CYP3A4, poate determina o reducere a concentrațiilorplasmatice de efavirenz cu o potențială scădere a eficacității clinice. Prin urmare, se recomandăprecauție atunci când metamizol și efavirenz sunt administrate concomitent; răspunsul clinic și/sauconcentrațiile de medicament trebuie monitorizate în mod adecvat.

Este contraindicată administrarea concomitentă a efavirenz cu medicamente (care pot determinaprelungirea intervalului QTc și apariția torsadei vârfurilor - Torsade de Pointes) cum sunt: antiaritmicedin clasele IA și III, medicamente neuroleptice și antidepresive, anumite antibiotice inclusiv unelemedicamente din următoarele clase: macrolide, flurochinolone, medicamente antifungice cu structurăimidazolică și triazolică, anumite antihistaminice fără proprietăți sedative (terfenadină, astemizol),cisapridă, flecainidă, anumite antimalarice și metadonă (vezi pct. 4.3).

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Contraindicaţii ale administrării concomitente

Efavirenz nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam,pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şimetilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave,ameninţătoare de viaţă (vezi pct. 4.3).

Efavirenz nu trebuie administrat în asociere cu elbasvir/grazoprevir din cauza scăderilor semnificativeașteptate ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și de grazoprevir produse de inducția enzimelorcare metabolizează medicamentul și/sau a proteinelor transportoare și care sunt de așteptat sădetermine pierderea răspunsului virologic la elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Administrarea asociată de efavirenz şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare estecontraindicată. Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului pot fi reduse prin utilizarea concomitentă desunătoare datorită inducerii de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul şi/sau aproteinelor de transport. În cazul în care un pacient foloseşte deja sunătoare, administrarea acesteiatrebuie întreruptă, trebuie verificat nivelul încărcăturii virale şi dacă este posibil trebuie verificateconcentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului pot creşte laîntreruperea administrării de sunătoare şi poate fi necesară ajustarea dozei de efavirenz. Efectulinductor al sunătoarei poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Praziquantel

Utilizarea concomitentă cu praziquantel nu este recomandată din cauza scăderii semnificative aconcentrațiilor plasmatice de praziquantel, cu risc de eșec al tratamentului determinat de creștereametabolizării hepatice de către efavirenz. În cazul în care asocierea este necesară, poate fi luată înconsiderare creșterea dozei de praziquantel.

Interacţiuni între efavirenz şi inhibitori de protează, antiretrovirale altele decât inhibitori de protează şialte medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos (creşterea este indicatăprin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”, şi o dată la fiecare 8 ore sau 12 ore prin 'q8h”sau 'q12h”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sau 95% sunt prezentate în paranteze.

Studiile au fost efectuate la subiecţi sănătoşi dacă nu este altfel indicat.

Tabel 2: Interacţiuni între efavirenz şi alte medicamente la adulţi

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

ANTIINFECŢIOASE

Antivirale HIV

Inhibitori de protează (IP)

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): Administrarea efavirenz în asociere(400 mg o dată pe zi/100 mg o dată ASC: ↔* (↓ 9 la ↑ 10) cu atazanavir/ritonavir nu estepe zi/600 mg o dată pe zi; toate Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 la ↑ 27) recomandată. Dacă este necesarăadministrate cu alimente) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 la ↓ 51) administrarea atazanavir în asocierecu un INNRT, poate fi luată înconsiderare o creştere a dozei atât

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): de atazanavir cât şi de ritonavir, la(400 mg o dată pe zi/200 mg o dată ASC: ↔*/** (↓ 10 la ↑ 26) 400 mg şi respectiv 200 mg, înpe zi/600 mg o dată pe zi; toate Cmax: ↔*/** (↓ 5 la ↑ 26) asociere cu efavirenz, cuadministrate cu alimente) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 la ↑ 49) monitorizare clinică atentă.

(inducţia CYP3A4).

* În comparaţie cu atazanavir300 mg/ritonavir 100 mg o datăpe zi, seara, fără efavirenz.

Această scădere a Cmin aatazanavirului poate avea unefect negativ asupra eficacităţiiatazanavirului.

** bazate pe comparaţiianamnestice

Darunavir/ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz în asociere cu(300 mg de două ori pe zi*/100 mg de ASC : ↓ 13% darunavir/ritonavir 800/100 mg odouă ori pe zi/600 mg o dată pe zi) Cmin : ↓ 31% dată pe zi poate duce la Cmin

Cmax: ↓ 15% suboptimale de darunavir. Dacă

*mai puţin decât dozele recomandate, (inducţia CYP3A4) efavirenz este folosit în asociere cusunt de aşteptat rezultate similare în Efavirenz: darunavir/ritonavir, trebuie utilizatăcazul dozei recomandate ASC : ↑21% schema terapeutică cu

Cmin: ↑17% darunavir/ritonavir 600/100 mg de

Cmax: ↑ 15% două ori pe zi. Această asociere(inhibarea CYP3A4) trebuie utilizată cu precauţie.

Vezi şi rândul de mai jos referitor laritonavir.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz Fără interacţiuni Nu este necesară ajustarea dozei(700 mg de două ori pe zi/100 mg de farmacocinetice semnificative pentru niciunul dintre acestedouă ori pe zi/600 mg o dată pe zi) clinic. medicamente. Vezi şi rândul de maijos referitor la ritonavir.

Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozeipentru niciunul dintre acestemedicamente.

Fosamprenavir/Saquinavir/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Asocierea nu este recomandată,deoarece este de aşteptat caexpunerea la ambii IP să fiesemnificativ redusă.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Indinavir/Efavirenz Indinavir: De vreme ce nu a fost stabilită(800 mg q8h/200 mg o dată pe zi) ASC : ↓ 31% (↓ 8 la ↓ 47) semnificaţia clinică a scăderii

Cmin : ↓ 40% concentraţiilor de indinavir, la

O reducere similară a expunerii alegerea unui regim terapeutic carela indinavir a fost observată la conţine atât efavirenz cât şiadministrarea indinavirului indinavir, trebuie luată în1000 mg q8h în asociere cu considerare magnitudineaefavirenz 600 mg zilnic. interacţiunii farmacocinetice(inducţia CYP3A4) observate.

Fără interacţiuni Nu este necesară ajustarea dozei defarmacocinetice semnificative efavirenz atunci când seclinic administrează împreună cu indinavirsau cu indinavir/ritonavir.

Indinavir/ritonavir/Efavirenz Indinavir:(800 mg de două ori pe zi/100 mg de ASC: ↓ 25% (↓ 16 la ↓ 32)bdouă ori pe zi/600 mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 17% (↓ 6 la ↓ 26)b Vezi şi rândul de mai jos referitor la

Cm in: ↓ 50% (↓ 40 la ↓ 59)b ritonavir.

Fără interacţiunifarmacocinetice semnificativeclinic

Media geometrică a Cmin pentruindinavir (0,33 mg/l) administratcu ritonavir şi efavirenz a fostmai mare decât media istorică a

Cmin (0,15 mg/l) pentru indinaviradministrat în monoterapie îndoză de 800 mg q8h. La pacienţiinfectaţi cu HIV-1 (n = 6),farmacocineticile pentruindinavir şi efavirenz au fost îngeneral comparabile cu dateleacestor voluntari neinfectaţi.

Lopinavir/ritonavir capsule moi sau Scăderi substanţiale ale Atunci când se administrează însoluţie orală/Efavirenz expunerii la lopinavir. asociere cu efavirenz, trebuie luatăîn considerare o creştere a dozelorde lopinavir/ritonavir capsule moi

Lopinavir/ritonavir sau soluţie orală cu 33 %comprimate/Efavirenz (4 capsule/~6,50 ml de două ori pezi în loc de 3 capsule/5 ml de două(400/100 mg de două ori pe Concentraţiile de lopinavir: ori pe zi). Este necesară precauţiezi/600 mg o dată pe zi) ↓ 30-40% deoarece această ajustare de doză arputea să fie insuficientă la uniipacienţi. Atunci când se(500/125 mg de două ori pe Concentraţiile de lopinavir: administrează în asociere cuzi/600 mg o dată pe zi) similar lopinavir/ritonavir efavirenz 600 mg o dată pe zi, doza400/100 mg de două ori pe zi de lopinavir/ritonavir comprimatefără efavirenz trebuie crescută la 500/125 mg dedouă ori pe zi.

Vezi şi rândul de mai jos referitor laritonavir.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Nelfinavir/Efavirenz Nelfinavir: Nu este necesară ajustarea dozei(750 mg q8h/600 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 20% (↑ 8 la ↑ 34) pentru niciunul dintre medicamente.

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 la ↑ 33)

Asocierea a fost în general binetolerată.

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: La utilizarea efavirenzului în(500 mg de două ori pe zi/600 mg o ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 la asociere cu o doză scăzută dedată pe zi) ↑ 33) ritonavir, trebuie luată în

ASC seara: ↔ considerare posibilitatea creşterii

Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 la incidenţei reacţiilor adverse legate↑ 38) de efavirenz, datorită unei posibile

Cmax seara: ↔ interacţiuni farmacodinamice.

Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 la↑ 86) b

Cmin seara: ↑ 24% (↑ 3 la ↑ 50) b

ASC: ↑ 21% (↑ 10 la ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 la ↑ 26)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 la ↑ 46) b(inhibarea metabolismuluioxidativ mediat de CYP)

Când efavirenz a fostadministrat împreună curitonavir 500 mg sau 600 mg dedouă ori pe zi, asocierea nu afost bine tolerată (de exemplu,au apărut ameţeli, greaţă,parestezii şi creşteri aleenzimelor hepatice). Nu suntdisponibile date suficientereferitoare la tolerabilitateaasocierii efavirenzului cu o dozămică de ritonavir (100 mg o datăsau de două ori pe zi)

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt disponibile date pentru aface recomandări privind doza. Vezişi rândul de mai sus referitor laritonavir. Utilizarea efavirenzului înasociere cu saquinavir ca unicinhibitor de protează nu esterecomandată.

Antagonist CCR5

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Consultaţi Rezumatul(100 mg de două ori pe zi /600 mg o ASC12: ↓ 45% (↓ 38 la ↓ 51) caracteristicilor produsului pentrudată pe zi) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 la ↓ 62) medicamentul ce conţine maraviroc.

Concentraţiile plasmatice aleefavirenzului nu au fostmăsurate, nu este de aşteptatniciun efect.

Inhibitor al transferului catenar al integrazei

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Nu este necesară ajustarea dozei(400 mg doză unică/ - ) ASC: ↓ 36% pentru raltegravir.

C12: ↓ 21%

Cmax: ↓ 36%(inducţia UGT1A1)

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

INRT şi INNRT

INRT/Efavirenz Nu au fost efectuate studii cu Nu este necesară ajustarea dozeiprivire la interacţiunile specifice pentru niciunul dintre medicamente.între efavirenz şi INRT, alţiidecât lamivudină, zidovudină şitenofovir disoproxil. Nu sunt deaşteptat interacţiunisemnificative clinic deoarece

INRT sunt metabolizaţi pe ocale diferită de cea pentruefavirenz şi este puţin probabilsă intre în competiţie pentruaceleaşi enzime metabolice saucăi de eliminare.

INNRT/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Deoarece utilizarea a doi INNRT nua demonstrat beneficii privindeficacitatea şi siguranţa,administrarea concomitentă deefavirenz şi un alt INNRT nu esterecomandată.

Antivirale contra hepatitei C

Boceprevir/Efavirenz Boceprevir: Concentraţiile plasmatice minime(800 mg de 3 ori pe zi/600 mg o dată ASC: ↔ 19%* de boceprevir au scăzut lape zi) Cmax: ↔ 8% administrarea în asociere cu

Cmin: ↓ 44% efavirenz. Nu a fost direct evaluat

Efavirenz: rezultatul clinic al acestei reduceri a

ASC: ↔ 20% concetraţiei minime de boceprevir

Cmax: ↔ 11% observate.(inducţia CYP3A - efect asupraboceprevirului)

*0-8 ore

Niciun efect (↔) corespunzătorcu o scădere a raportului mediuestimat de ≤20% sau o creştere araportului mediu estimat de≤25%

Telaprevir/Efavirenz Telaprevir (referitor la 750 mg Dacă efavirenz şi telaprevir sunt(1125 mg q8h/600 mg o dată pe zi) q8h): administrate concomitent, trebuie

ASC: ↓ 18% (↓ 8 la ↓ 27) administrat telaprevir 1125 mg la

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 la ↓ 24) fiecare 8 ore.

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 la ↓ 34)%

ASC: ↓ 18% (↓ 10 la ↓ 26)

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 la ↓ 32)

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 la ↓ 19)%(inducţia CYP3A de cătreefavirenz)

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Simeprevir/Efavirenz Simeprevir: Administrarea concomitentă a(150 mg o dată pe zi /600 mg o dată ASC: ↓ 71% (↓ 67 la ↓ 74) simeprevir cu efavirenz ape zi) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 la ↓ 56) determinat o scădere semnificativă a

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 la ↓ 92) concentrațiilor plasmatice ale

Efavirenz: simeprevir ca urmare a inducției

ASC: ↔ CYP3A4 de către efavirenz, care

Cmax: ↔ poate duce la pierderea efectului

Cmin: ↔ terapeutic a simeprevir.

Absența unui efect (↔) coincide Administrarea în asociere acu o scădere cu ≤20% a simeprevir cu efavirenz nu esteraportului mediu estimat sau cu recomandată.)o creștere cu ≤25% a raportuluimediu estimat(Inducția enzimei CYP3A4)

Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: Administrarea concomitentă a

ASC: ↓54% STOCRIN cu elbasvir/grazoprevir

Cmax: ↓45% este contraindicată (vezi pct. 4.3)deoarece poate duce la pierderea

Grazoprevir: răspunsului virologic la

ASC: ↓83% elbasvir/grazoprevir. Această

Cmax: ↓87% pierdere este determinată descăderile semnificative aleconcentrațiilor plasmatice deelbasvir și grazoprevir produse deinducția CYP3A4 sau a P-gp(pentru informații suplimentareconsultați Rezumatulcaracteristicilor produsului pentruelbasvir/grazoprevir).

Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir: S-a demonstrat că administrareasofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Cmax ↑38% concomitentă aefavirenz/emtricitabină/tenofovir

Velpatasvir disoproxil cu sofosbuvir/velpatasvir

ASC ↓53% determină scăderea semnificativă a

Cmax ↓47% conecntrațiilor plasmatice de

Cmin ↓57% velpatasvir datorită inducției

CYP3A4 de către efavirenz, carepoate conduce la pierderea efectului

Estimat: therapeutic al velpatasvir. Deși nu a↓Voxilaprevir fost studiată, o scădere similară esteanticipată la expunerea lavoxilaprevir. Nu este recomandatăadministrarea concomitentă a

STOCRIN cu sofosbuvir/velpatasvirsausofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir(pentru informații suplimentareconsultați Rezumatulcaracteristicilor produsului pentrusofosbuvir/velpatasvir șisofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir).

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Glecaprevir/pibrentasvir ↓glecaprevir Administrarea concomitentă a↓pibrentasvir glecaprevir/pibrentasvir cuefavirenz poate scădea semnificativconcentrațiile plasmatice deglecaprevir și pibrentasvir,determinând reducerea efectuluiterapeutic. Administrareaconcomitentă aglecaprevir/pibrentasvir cuefavirenz nu este recomandată.

Consultați informațiile de prescriereale glecaprevir/pibrentasvir pentrumai multe informații.

Azitromicină/Efavirenz Fără interacţiuni Nu este necesară ajustarea dozei(600 mg doză unică/400 mg o dată pe farmacocinetice semnificative pentru niciunul dintre medicamente.zi) clinic.

Claritromicină/Efavirenz Claritromicină: Semnificaţia clinică a acestor(500 mg q12h/400 mg o dată pe zi) ASC: ↓ 39% (↓ 30 la ↓ 46) modificări ale concentraţiilor

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 la ↓ 35) plasmatice ale claritromicinei nu

Metabolit este cunoscută. Pot fi avute în14-hidroxi claritromicină: vedere alternative pentru înlocuirea

ASC: ↑ 34% (↑ 18 la ↑ 53) claritromicinei (de exemplu,

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 la ↑ 69) azitromicină). Nu este necesară

Efavirenz: ajustarea dozei pentru efavirenz.

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 la ↑ 19)(inducţia CYP3A4)

Erupţii cutanate tranzitorii aufost prezente la 46% dinvoluntarii neinfectaţi trataţi cuefavirenz şi claritromicină.

Alte antibiotice macrolide (de Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt disponibile date pentru aexemplu, eritromicină)/Efavirenz face recomandări privind doza.

Antimicobacteriene

Rifabutină/Efavirenz Rifabutină: Doza zilnică de rifabutină trebuie(300 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 38% (↓ 28 la ↓ 47) crescută cu 50% atunci când sepe zi) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 la ↓ 46) administrează în asociere cu

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 la ↓ 56) efavirenz. Doza de rifabutină poate

Efavirenz: fi dublată în regimurile în care

ASC: ↔ rifabutina este administrată de 2 sau

Cmax: ↔ de 3 ori pe săptămână în asociere cu

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 la ↑ 1) efavirenz. Efectul clinic al acestei(inducţia CYP3A4) ajustări de doză nu a fost evaluatcorespunzător. La ajustarea dozeitrebuie luate în consideraretolerabilitatea individuală şirăspunsul virologic (vezi pct. 5.2).

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Rifampicină/Efavirenz Efavirenz: Atunci când se administrează în(600 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 26% (↓ 15 la ↓ 36) asociere cu rifampicină la pacienţipe zi) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 la ↓ 28) cu greutate corporală de 50 kg sau

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 la ↓ 46) mai mare, creşterea dozei zilnice de(inducţia CYP3A4 şi CYP2B6) efavirenz la 800 mg poate asigura oexpunere similară celei determinatede o doză zilnică de 600 mg, cândse utilizează fără rifampicină.

Efectul clinic al acestei ajustări dedoză nu a fost evaluat în modadecvat. La ajustarea dozei trebuieluate în considerare tolerabilitateaindividuală şi răspunsul virologic(vezi pct. 5.2). Nu este necesarăajustarea dozei pentru rifampicină,inclusiv 600 mg.

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Deoarece nu poate fi făcută nicio(200 mg q12h/600 mg o dată pe zi) ASC: ↓ 39% (↓ 21 la ↓ 53) recomandare de doză privind

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 la ↓ 51) administrarea itraconazolului,

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 la ↓ 58) trebuie luat în considerare un(scăderea concentraţiilor de tratament antifungic alternativ.itraconazol: inducţia CYP3A4)

Hidroxi-itraconazol:

ASC: ↓ 37% (↓ 14 la ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 la ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 la ↓ 60)

Fără modificări farmacocineticesemnificative clinic.

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Trebuie evitată utilizarea

- -/400 mg o dată pe zi ASC: ↓ 50% concomitentă de posaconazol şi

Cmax: ↓ 45% efavirenz cu excepţia cazului în care(inducţia UDP-G) beneficiul pentru pacient depăşeşteriscul.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Când efavirenz este administrat în(200 mg de două ori pe zi/400 mg o ASC: ↓ 77% asociere cu voriconazol, doza dedată pe zi) Cmax: ↓ 61% întreţinere a voriconazolului trebuie

Efavirenz: crescută la 400 mg, de două ori pe

ASC: ↑ 44% zi, iar doza de efavirenz trebuie

Cmax: ↑ 38% redusă cu 50 %, adică, la 300 mg, o

Voriconazol: dată pe zi. Când tratamentul cu

Voriconazol/Efavirenz ASC: ↓ 7% (↓ 23 la ↑ 13) * voriconazol este oprit, se va reveni(400 mg de două ori pe zi/300 mg o Cmax: ↑ 23% (↓ 1 la ↑ 53) * la doza iniţială de efavirenz.dată pe zi) Efavirenz:

ASC: ↑ 17% (↑ 6 la ↑ 29) **

Cmax: ↔**

*comparativ cu administrarea a200 mg de două ori pe zi înmonoterapie

**comparativ cu administrarea a600 mg o dată pe zi înmonoterapie(inhibarea competitivă ametabolismului oxidativ)

Fluconazol/Efavirenz Fără interacţiuni Nu este necesară ajustarea dozei(200 mg o dată pe zi/400 mg o dată farmacocinetice semnificative pentru niciunul dintre medicamente.pe zi) clinic.

Ketoconazol şi alte antifungice cu Interacţiunea nu a fost studiată Nu sunt disponibile date pentru astructură imidazolică face recomandări privind doza.

Antimalarice

Artemeter/lumefantrină/ Artemeter: Se recomandă precauţie atunci când

Efavirenz ASC: ↓ 51% efavirenz se administrează în(20/120 mg comprimat, 6 doze a câte Cmax: ↓ 21% asociere cu artemeter/lumefantrină4 comprimate fiecare, timp de Dihidroartemisinină: comprimate, deoarece scăderea3 zile/600 mg o dată pe zi) ASC: ↓ 46% concentraţiilor de artemeter,

Cmax: ↓ 38% dihidroartemisinină sau

Lumefantrină: lumefantrină poate avea ca rezultat

ASC: ↓ 21% scăderea eficacităţii antimalarice.

Cmax: ↔

ASC: ↓ 17%

Cmax: ↔ (inducţia CYP3A4)

Atovaquonă şi clorhidrat de Atovaquonă: Administrarea concomitentă deproguanil/Efavirenz ASC: ↓ 75% (↓ 62 până la ↓ 84) atovaquonă/proguanil cu efavirenz(250/100 mg doză unică/600 mg o Cmax: ↓ 44% (↓ 20 până la ↓ 61) trebuie evitată.dată pe zi)

Proguanil:

ASC: ↓ 43% (↓ 7 până la ↓ 65)

Cmax: ↔

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

ANTIACIDE

Hidroxid de aluminiu-Hidroxid de Nici antiacidele de tip hidroxid Nu este de aşteptat ca administrareamagneziu-simeticonă de aluminiu/magneziu şi nici efavirenzului în asociere cuantiacid/Efavirenz famotidina nu au afectat medicamente care modifică pH-ul(30 ml doză unică/400 mg doză absorbţia efavirenzului. gastric să afecteze absorbţiaunică) efavirenzului.

Famotidină/Efavirenz(40 mg doză unică/400 mg dozăunică)

ANXIOLITICE

Lorazepam/Efavirenz Lorazepam: Nu este necesară ajustarea dozei(2 mg doză unică/600 mg o dată pe ASC: ↑ 7% (↑ 1 la ↑ 14) pentru niciunul dintre medicamente.zi) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 la ↑ 32)

Aceste modificări nu suntconsiderate semnificative clinic.

ANTICOAGULANTE

Warfarină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Poate fi necesară ajustarea dozei

Acenocumarol/Efavirenz Concentraţiile plasmatice şi pentru warfarină sau acenocumarol.

efectele warfarinei sauacenocumarolului pot fi crescutesau scăzute de efavirenz.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină/Efavirenz Carbamazepină: Nu se pot face recomandări privind(400 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 27% (↓ 20 la ↓ 33) doza. Trebuie luat în considerare unpe zi) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 la ↓ 24) tratament anticonvulsivant

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 la ↓ 44) alternativ. Concentraţiile plasmatice

Efavirenz: ale carbamazepinei trebuie

ASC: ↓ 36% (↓ 32 la ↓ 40) monitorizate periodic.

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 la ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 la ↓ 53)(scăderea concentraţiilor decarbamazepină: inducţia

CYP3A4; scădereaconcentraţiilor de efavirenz:inducţia CYP3A4 şi CYP2B6)

ASC, Cmax şi Cmin alemetabolitului activ alcarbamazepinei, epoxid, lastarea de echilibru au rămasneschimbate. Administrareaconcomitentă a unor doze maimari, fie de efavirenz, fie decarbamazepină, nu a foststudiată.

Fenitoină, fenobarbital şi alte Interacţiunea nu a fost studiată. Când efavirenzul este administrat înanticonvulsivante care sunt La administrarea în asociere cu asociere cu un anticonvulsivant caresubstraturi ale izoenzimelor CYP450 efavirenz, există un potenţial este substrat al izoenzimelorpentru reducerea sau creşterea CYP450, concentraţiileconcentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantului trebuiefenitoinei, fenobarbitalului sau controlate prin monitorizărialtor anticonvulsivante care sunt periodice.substraturi ale izoenzimelor

CYP450.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

Acid valproic/Efavirenz Niciun efect semnificativ clinic Nu este necesară ajustarea dozei(250 mg de două ori pe zi/600 mg o asupra farmacocineticii pentru efavirenz. Pacienţii trebuiedată pe zi) efavirenzului. Date limitate monitorizaţi pentru controlulsugerează că nu există niciun crizelor.efect semnificativ clinic asuprafarmacocineticii aciduluivalproic.

Vigabatrină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei

Gabapentină/Efavirenz Nu se aşteaptă interacţiuni clinic pentru niciunul dintre medicamente.

semnificative deoarecevigabatrina şi gabapentina sunteliminate exclusiv prin urină şieste puţin probabil săcompetiţioneze pentru aceleaşienzime metabolice şi căi deeliminare ca şi efavirenzul.

ANTIDEPRESIVE

Sertralină/Efavirenz Sertralină: Creşterile dozei de sertralină trebuie(50 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe ASC: ↓ 39% (↓ 27 la ↓ 50) realizate în funcţie de răspunsulzi) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 la ↓ 40) clinic. Nu este necesară ajustarea

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 la ↓ 58) dozei pentru efavirenz.

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 la ↑ 16)

Cmin: ↔ (inducţia CYP3A4)

Paroxetină/Efavirenz Fără interacţiuni Nu este necesară ajustarea dozei(20 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe farmacocinetice semnificative pentru niciunul dintre medicamente.zi) clinic

Fluoxetină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei

Deoarece fluoxetina prezintă un pentru niciunul dintre medicamente.profil metabolic similar cuparoxetina, adică, un efectinhibitor puternic asupra

CYP2D6, este de aşteptat, deasemenea, o lipsă a interacţiuniiîn cazul fluoxetinei.

Inhibitori ai recaptării norepinefrinei şi dopaminei

Bupropionă/Efavirenz Bupropionă: Creşterile dozei de bupropionă[150 mg doză unică (eliberare ASC: ↓ 55% (↓ 48 până la ↓ 62) trebuie făcute în funcţie desusţinută)/600 mg o dată pe zi] Cmax: ↓ 34% (↓ 21 până la ↓ 47) răspunsul clinic, dar nu trebuie Hidroxibupropionă: depăşită doza maximă recomandată ASC: ↔ de bupropionă. Nu este necesară

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 până la ↑ 80) ajustarea dozei pentru efavirenz.

(inducţia CYP2B6)

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

ANTIHISTAMINICE

Cetirizină/Efavirenz Cetirizină: Nu este necesară ajustarea dozei(10 mg doză unică/600 mg o dată pe ASC: ↔ pentru niciunul dintre medicamente.zi) Cmax: ↓ 24% (↓ 18 la ↓ 30)

Aceste modificări nu suntconsiderate semnificative clinic.

Fără interacţiunifarmacocinetice semnificativeclinic

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Blocante ale canalelor de calciu

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Ajustarea dozei de diltiazem trebuie(240 mg o dată pe zi/600 mg o dată ASC: ↓ 69% (↓ 55 la ↓ 79) realizată în funcţie de răspunsulpe zi) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 la ↓ 68) clinic (consultaţi Rezumatul

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 la ↓ 75) caracteristicilor produsului pentru

Desacetil diltiazem: diltiazem). Nu este necesară

ASC: ↓ 75% (↓ 59 la ↓ 84) ajustarea dozei pentru efavirenz.

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 la ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 la ↓ 75)

N-monodemetil diltiazem:

ASC: ↓ 37% (↓ 17 la ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 la ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 la ↓ 52)

ASC: ↑ 11% (↑ 5 la ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 la ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 la ↑ 26)(inducţie CYP3A4)

Creşterea parametrilorfarmacocinetici ai efavirenzuluinu este consideratăsemnificativă din punct devedere clinic.

Verapamil, Felodipină, Nifedipină şi Interacţiunea nu a fost studiată. Ajustarea dozei blocantelor

Nicardipină La administrarea efavirenzului canalelor de calciu trebuie realizatăconcomitent cu un blocant al în funcţie de răspunsul cliniccanalelor de calciu, care este (consultaţi Rezumatulsubstrat al enzimei CYP3A4, caracteristicilor produsului pentruexistă un potenţial pentru blocantul canalelor de calciu).reducerea concentraţiilorplasmatice ale blocantuluicanalelor de calciu.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Atorvastatină/Efavirenz Atorvastatină: Valorile colesterolului trebuie(10 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe ASC: ↓ 43% (↓ 34 la ↓ 50) monitorizate periodic. Pot fizi) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 la ↓ 26) necesare ajustări ale dozelor de2-hidroxi atorvastatină: atorvastatină (consultaţi Rezumatul

ASC: ↓ 35% (↓ 13 la ↓ 40) caracteristicilor produsului pentru

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 la ↓ 23) atorvastatină). Nu este necesară4-hidroxi atorvastatină: ajustarea dozei pentru efavirenz.

ASC: ↓ 4% (↓ 0 la ↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 la ↓ 51)

Inhibitori de HMG-CoAreductază cu activitate completă:

ASC: ↓ 34% (↓ 21 la ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 la ↓ 26)

Pravastatină/Efavirenz Pravastatină: Valorile colesterolului trebuie(40 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe ASC: ↓ 40% (↓ 26 la ↓ 57) monitorizate periodic. Pot fizi) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 la ↑ 12) necesare ajustări ale dozelor depravastatină (consultaţi Rezumatulcaracteristicilor produsului pentrupravastatină). Nu este necesarăajustarea dozei pentru efavirenz.

Simvastatină/Efavirenz Simvastatină: Valorile colesterolului trebuie(40 mg o dată pe zi/600 mg o dată pe ASC: ↓ 69% (↓ 62 la ↓ 73) monitorizate periodic. Pot fizi) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 la ↓ 79) necesare ajustări ale dozelor de

Simvastatină acidă: simvastatină (consultaţi Rezumatul

ASC: ↓ 58% (↓ 39 la ↓ 68) caracteristicilor produsului pentru

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 la ↓ 58) simvastatină). Nu este necesară

Inhibitori de HMG-CoA ajustarea dozei pentru efavirenz.reductază cu activitate completă:

ASC: ↓ 60% (↓ 52 la ↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 la ↓ 78)(inducţie CYP3A4)

Administrarea concomitentă deefavirenz cu atorvastatină,pravastatină sau simvastatină nua afectat valorile ASC sau Cmaxale efavirenzului.

Rosuvastatină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei

Rosuvastatina este excretată în pentru niciunul dintre medicamente.mare parte nemetabolizată prinfecale, de aceea interacţiunea cuefavirenz nu este de aşteptat.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Orale: Etinilestradiol: Suplimentar contracepţiei

Etinilestradiol+Norgestimat/Efavirenz ASC: ↔ hormonale, trebuie folosită o(0,035 mg+0,25 mg o dată pe Cmax: ↔ metodă contraceptivă mecanicăzi/600 mg o dată pe zi) Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 la ↓ 25) sigură (vezi pct. 4.6).

Norelgestromin (metabolitactiv):

ASC: ↓ 64 % (↓ 62 la ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 la ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 la ↓ 85)

Levonorgestrel (metabolitactiv):

ASC: ↓ 83 % (↓ 79 la ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 la ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 la ↓ 90)(inducţia metabolismului)

Efavirenz: nicio interacţiunesemnificativă clinic.

Semnificaţia clinică a acestorefecte nu este cunoscută.

Injectabile: Depo-medroxiprogesteron Într-un studiu de interacţiune a Datorită informaţiilor limitateacetat (DMPA)/Efavirenz medicamentelor cu durata de disponibile, suplimentar(150 mg i.m. doză unică DMPA) 3 luni, nu au fost găsite diferenţe contracepţiei hormonale, trebuiesemnificative între parametrii folosită o metodă contraceptivăfarmacocinetici ai MPA la mecanică sigură (vezi pct. 4.6).subiecţii trataţi cu medicaţieantiretrovirală conţinândefavirenz şi la subiecţii netrataţicu medicaţie antiretrovirală.

Rezultate similare au fost găsitede alţi investigatori, deşiconcentraţiile plasmatice ale

MPA au fost mai variabile în celde-al doilea studiu. În ambelestudii, concentraţiile plasmaticeale progesteronului la subiecţiitrataţi cu efavirenz şi DMPA aurămas scăzute concordant cuinhibarea ovulaţiei.

Implant: Etonogestrel/Efavirenz Este de aşteptat o expunere Suplimentar contracepţieiscăzută a etonogestrelului hormonale, trebuie folosită o(inducţie CYP3A4). După metodă contraceptivă mecanicăpunerea pe piaţă a sigură (vezi pct. 4.6).medicamentului, absenţaefectului contraceptiv aletonogestrelului a fost raportatăocazional la pacientele expuse laefavirenz.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privindterapeutică de medicament administrarea asociată cu(doză) Modificarea procentuală efavirenzmedie a ASC, Cmax, Cmin cuintervale de încredere, dacăacestea sunt disponibilea(mecanism)

IMUNOSUPRESOARE

Imunosupresoare metabolizate de Interacţiunea nu a fost studiată. Poate fi necesară ajustarea dozelorcătre CYP3A4 (de exemplu, Este de aşteptat o expunere de imunosupresoare. La iniţiereaciclosporină, tacrolimus, scăzută a imunosupresoarelor sau oprirea tratamentului cusirolimus)/Efavirenz (inducţie CYP3A4). Nu este de efavirenz se recomandăaşteptat ca aceste monitorizarea atentă aimunosupresoare să afecteze concentraţiilor plasmatice aleexpunerea efavirenzului. imunosupresoarelor cel puţin2 săptămâni (până cândconcentraţiile plasmatice devinstabile)

OPIOIDE

Metadonă/Efavirenz Metadonă: Administrarea concomitentă cu(menţinere constantă, 35-100 mg o ASC: ↓ 52% (↓ 33 la ↓ 66) efavirenz trebuie evitată ca urmare adată pe zi/600 mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 la ↓ 59) riscului de prelungire a intervalului(inducţia CYP3A4) QTc (vezi pct. 4.3).

Într-un studiu la utilizatori dedroguri intravenoase, infectaţicu HIV, administrarea deefavirenz concomitent cumetadonă a dus la concentraţiiplasmatice scăzute alemetadonei şi semne deabstinenţă la opiaceu. Doza demetadonă a fost crescută înmedie cu 22% pentru a atenuasimptomele sevrajului.

Buprenorfină/naloxonă/Efavirenz Buprenorfină: În ciuda scăderii expunerii la

ASC: ↓ 50% buprenorfină, niciun pacient nu a

Norbuprenorfină: manifestat simptome de sevraj. La

ASC: ↓ 71% administrarea în asociere, este

Efavirenz: posibil să nu fie necesară ajustarea

Nicio interacţiune dozei de buprenorfină sau efavirenz.farmacocinetică semnificativăclinica 90% intervale de încredere dacă nu este altfel indicat.b 95% intervale de încredere.

Alte interacţiuni: efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoide. Au fost raportate rezultatefals pozitive la testul urinar pentru canabinoide la subiecţi neinfectaţi şi infectaţi cu HIV cărora li s-aadministrat efavirenz. În astfel de cazuri se recomandă efectuarea de teste de confirmare printr-ometodă mai specifică cum este gaz cromatografia/spectrometria de masă.

Metoda contraceptivă de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (deexemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale, vezi pct. 4.5). Din cauza timpului deînjumătăţire lung al efavirenzului, se recomandă utilizarea unor măsuri contraceptive adecvate timp de12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu efavirenz.

Efavirenz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a pacientei necesită un astfel detratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţiereatratamentului cu efavirenz (vezi pct. 5.3).

Au existat şapte raportări retrospective de cazuri confirmate cu defecte de tub neural, incluzândmeningomielocel, toate la mamele expuse în primul trimestru de sarcină la scheme de tratamentconţinând efavirenz (excluzând orice comprimate conținând efavirenz în combinaţie cu doză fixă).

Două cazuri suplimentare (1 prospectiv și 1 retrospectiv) incluzând evenimente confirmate pentrudefectele de tub neural au fost raportate pentru comprimatul conținând efavirenz, emtricitabină șitenofovir disoproxil într-o combinație cu doză fixă. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate întreaceste evenimente şi utilizarea efavirenz iar numitorul comun este necunoscut. Deoarece defectele detub neural apar în primele 4 săptămâni de dezvoltare fetală (moment în care tuburile neurale seînchid), acest risc potenţial ar putea afecta femeile expuse la efavirenz în timpul primului trimestru desarcină.

Din iulie 2013, Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale a primit raportări prospective cuprivire la 904 sarcini expuse în primul trimestru de sarcină la scheme terapeutice conţinând efavirenz,având ca rezultat 766 nou-născuţi vii. Un copil a fost raportat ca având defect de tub neural, iarfrecvenţa şi tiparul altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la schemede tratament care nu conţin efavirenz precum şi celor de la grupurile de control HIV negativ. Incidenţadefectelor de tub neural în cadrul populaţiei generale variază de la 0,5 la 1 pentru 1000 nou-născuţi vii.

Au fost observate malformaţii la fetuşii maimuţelor cărora li s-a administrat efavirenz (vezi pct. 5.3).

S-a dovedit că efavirenz se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efecteleefavirenz asupra nou-născuţilor/sugarilor. Nu poate fi exclus riscul la sugari. Alăptarea trebuieîntreruptă în timpul tratamentului cu efavirenz. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Efectul efavirenzului asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan a fost evaluat numai la dozecare au atins niveluri de expunere sistemică la medicament echivalente sau inferioare celor atinse laoameni cărora li s-au administrat dozele recomandate de efavirenz. În aceste studii, efavirenzul nu adiminuat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele (doze de până la 100 mg/kg dedouă ori pe zi) şi nu au afectat sperma sau puii şobolanilor masculi trataţi (doze de până la 200 mg/kgde două ori pe zi). Capacitatea funcţiei de reproducere a puilor născuţi din femelele de şobolani cărorali s-a administrat efavirenz nu a fost afectată.

Efavirenz poate determina ameţeli, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă. Dacă prezintă acestesimptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul maşinii saufolosirea de utilaje.

Efavirenz a fost studiat la peste 9000 pacienţi. În studii clinice controlate, cuprinzând 1008 pacienţitrataţi cu 600 mg efavirenz zilnic în asociere cu IP şi/sau cu INRT, cele mai frecvente reacţii adversede intensitate cel puţin moderată raportate la cel puţin 5 % dintre pacienţi au fost erupţii cutanatetranzitorii (11,60 %), vertij (8,50 %), greaţă (8,00 %), cefalee (5,70 %) şi astenie (5,50 %). Reacţiileadverse cele mai notabile legate de efavirenz sunt erupţiile cutanate tranzitorii şi simptomelesistemului nervos. Simptomele sistemului nervos apar de obicei la puţin timp după iniţiereatratamentului şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni. Reacţii cutanate severe cum suntsindrom Stevens-Johnson şi eritem multiform; reacţii adverse psihice incluzând depresie severă, decesprin suicid şi comportament de tip psihotic şi crize convulsive au fost raportate la pacienţii trataţi cuefavirenz. Administrarea efavirenz concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz şipoate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu controlat (006) a fost evaluat profilul de siguranţă pe termen lung al combinaţiilorterapeutice ce au conţinut efavirenz la pacienţi ce au primit efavirenz + zidovudină + lamivudină(n = 412, durata medie 180 săptămâni), efavirenz + indinavir (n = 415, durata medie 102 săptămâni),sau indinavir + zidovudină + lamivudină (n = 401, durata medie 76 săptămâni). Utilizarea efavirenz petermen lung în cadrul acestui studiu, nu a adus date noi referitoare la profilul de siguranţă.

Reacţiile adverse de severitate moderată sau mare, cel puţin probabil în relaţie cu tratamentul (în bazaclasificării investigatorului), raportate în studiile clinice cu efavirenz la dozele recomandate întratament combinat (n=1008) sunt enumerate mai jos. De asemenea, enumerate în caractere italice suntreacţiile adverse observate după punerea pe piaţă în asociere cu schemele de tratament antiretroviraleconţinând efavirenz. Frecvenţa lor a fost definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente(≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000);foarte rare (<1/10000); sau cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Tulburări ale sistemului imunitarmai puţin frecvente hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţiefrecvente hipertrigliceridemie*mai puţin frecvente hipercolesterolemie*

Tulburări psihicefrecvente vise anormale, anxietate, depresie, insomnie*mai puţin frecvente tulburări de afect, agresivitate, stare confuzională,stare euforică, halucinaţii, manie, paranoia,psihoză‡, tentativă de suicid, ideaţie suicidară,stare catatonică*rare delir‡‡, nevroz㇇, suicid‡‡*

Tulburări ale sistemului nervosfrecvente tulburări cerebeloase de coordonare şi echilibru‡,tulburări de atenţie (3,6 %), ameţeală (8,5 %),cefalee (5,7 %), somnolenţă (2,0 %)*mai puţin frecvente agitaţie, amnezie, ataxie, tulburări de coordonare,convulsii, tulburări de gândire, tremor‡cu frecvență necunoscută encefalopatie

Tulburări ocularemai puţin frecvente vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibularemai puţin frecvente tinitus‡, vertij

Tulburări vascularemai puţin frecvente hiperemie cutanată tranzitorie‡

Tulburări gastro-intestinalefrecvente dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsăturimai puţin frecvente pancreatită

Tulburări hepatobiliarefrecvente creşterea aspartat aminotransferazei (AST)*,creşterea alanin aminotransferazei (ALT)*,creşterea gama glutamiltransferazei (GGT)mai puţin frecvente hepatită acutărare insuficienţă hepatic㇇*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatfoarte frecvente erupţie cutanată tranzitorie (11,6 %)*frecvente pruritmai puţin frecvente eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson*rare dermatită fotoalergică‡

Tulburări ale aparatului genital şi sânuluimai puţin frecvente ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrarefrecvente fatigabilitate

*,‡ ,‡‡ Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Informaţii cu privire la supravegherea după punerea pe piaţă‡Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă; cu toate acestea,frecvenţele au fost determinate utilizând date din 16 studii clinice (n=3969).

‡‡ Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu au fostraportate ca evenimente având legătură cu medicamentul pentru pacienţii trataţi cu efavirenz în16 studii clinice. Categoria de frecvenţă 'rare' a fost definită conform Ghidului cu privire la

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) (revizuirea 2, septembrie 2009) pe baza unei limitesuperioare estimate a intervalului de încredere 95 % pentru 0 evenimente atribuite numărului desubiecţi trataţi cu efavirenz în aceste studii clinice (n=3969).

Erupţii cutanate tranzitorii

În studii clinice, 26 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg au prezentat erupţii cutanatetranzitorii, comparativ cu 17 % pentru grupurile martor. Erupţiile cutanate tranzitorii au fostconsiderate ca fiind legate de tratament la 18 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz. Erupţii cutanatetranzitorii severe au apărut la mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 1,7 % au întrerupttratamentul din cauza acestora. Incidenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-Johnson afost de aproximativ 0,10 %.

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate şi apar înprimele două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, erupţiilecutanate tranzitorii se remit în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului cu efavirenz.

Tratamentul cu efavirenz poate fi reluat dacă a fost întrerupt datorită erupţiilor cutanate tranzitorii. Lareluare, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa

INNRT este limitată. Ratele de recurenţă a erupţiilor cutanate tranzitorii raportate ca urmare a treceriide la tratamentul cu nevirapină la cel cu efavirenz, bazate în principal pe datele de cohortăretrospective provenite din literatura de specialitate, interval de la 13 până la 18 %, comparabil cu rataobservată la pacienţii trataţi cu efavirenz în studiile clinice. (vezi pct. 4.4)

Simptome psihice

La pacienţi trataţi cu efavirenz au fost raportate reacţii adverse psihice grave. În studii controlatefrecvenţa evenimentelor psihice specifice grave a fost:

Regim terapeutic cu efavirenz Regim de control(n=1008) (n=635)

- depresie severă 1,6 % 0,6 %

- ideaţie suicidară 0,6 % 0,3 %

- tentative de suicid non-letale 0,4 % 0%

- comportament agresiv 0,4 % 0,3 %

- reacţii paranoide 0,4 % 0,3 %

- reacţii maniacale 0,1 % 0%

Pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihicegrave cu frecvenţa fiecăreia dintre reacţiile mai sus enunţate variind între 0,3 % pentru reacţiimaniacale până la 2,0 % atât pentru depresie severă cât şi pentru ideaţie suicidară. De asemenea, înperioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate decese prin suicid, iluzii,comportament de tip psihotic și stare catatonică.

Simptome ale sistemului nervos

În studii clinice controlate, reacţiile adverse raportate frecvent au inclus, dar nu s-au rezumat la:ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări de concentrare şi vise anormale. Simptome ale sistemuluinervos de intensitate moderată până la severă, au fost prezentate de 19 % (severe 2 %) dintre pacienţifaţă de 9 % (severe 1 %) pentru grupurile terapeutice martor. În studii clinice, 2 % dintre pacienţiitrataţi cu efavirenz au întrerupt tratamentul datorită unor astfel de simptome.

Simptomele sistemului nervos apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament şise remit în general după primele 2-4 săptămâni de tratament. Într-un studiu efectuat la voluntarineinfectaţi, un simptom reprezentativ al sistemului nervos a avut un timp mediu de debut de 1 orădupă administrarea dozei şi o durată medie de 3 ore. Simptomele sistemului nervos pot apărea maifrecvent în cazul în care efavirenz este administrat în timpul meselor, probabil datorită concentraţiilorplasmatice crescute ale efavirenz (vezi pct. 5.2). Administrarea medicamentului înainte de culcare paresă amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome şi poate fi recomandată în primele săptămâni detratament şi la pacienţii la care aceste simptome persistă (vezi pct. 4.2). Nu au fost dovedite beneficiila reducerea dozei sau divizarea ei.

Analiza datelor pe termen lung a arătat că, după o perioadă de tratament de 24 săptămâni, incidenţa desimptome noi apărute ale sistemului nervos la pacienţii trataţi cu efavirenz a fost în general similară cucea din braţul de control.

Ataxia și encefalopatia asociate cu concentrații mari de efavirenz, care au apărut după luni până la anide la inițierea tratamentului cu efavirenz au fost raportate după punerea pe piață (vezi pct. 4.4).

Câteva dintre raportările de insuficienţă hepatică de după punerea pe piaţă, incluzând pacienţi fărănicio afecţiune hepatică preexistentă sau alţi factori de risc identificaţi, au fost caracterizate printr-oevoluţie fulminantă, ducând în unele cazuri la transplant sau deces.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretroviralecombinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cugermeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala

Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este maivariabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezipct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţaacestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Enzime hepatice: au fost observate creşteri ale AST şi ALT de peste cinci ori limita superioară anormalului (LSVN) la 3 % din 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz (5-8 % în studiul 006, dupătratament pe termen lung). Creşteri similare au fost înregistrate şi la pacienţii cu regimuri terapeuticemartor (5 % după tratament pe termen lung). Creşterile GGT la mai mult de cinci ori LSVN au fostobservate la 4 % dintre toţi pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz şi la 1,50-2 % dintre pacienţii trataţicu schemă terapeutică martor (7 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 3 % dintre pacienţii din lotulmartor, după tratament pe termen lung). Creşteri izolate ale GGT la pacienţi trataţi cu efavirenz potreflecta o inducţie enzimatică. În studiul pe termen lung (006), tratamentul a fost întrerupt la 1 %dintre pacienţii din fiecare braţ, din cauza unor tulburări hepatobiliare.

Amilaze: în subgrupul de 1008 pacienţi din cadrul studiului clinic, s-au observat creşteriasimptomatice ale nivelelor amilazei serice de peste 1,50 ori faţă de limita superioară normală la 10 %dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi la 6 % dintre pacienţii trataţi cu regimuri terapeutice de control.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a creşterilor asimptomatice de amilaze serice.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelorplasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Efectele nedorite la copii au fost similare cu cele ale pacienţilor adulţi. Erupţiile cutanate tranzitorii aufost raportate mai frecvent la copii (într-un studiu clinic care a inclus 57 copii care au primit efavirenzo perioadă de 48 săptămâni, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 46 % dintre aceştia) şi celmai des a fost de intensitate mai mare decât la adulţi (erupţii cutanate tranzitorii severe au fostraportate la 5,30 % dintre copii). Se poate lua în consideraţie profilaxia cu antihistaminice administratăanterior iniţierii tratamentului cu efavirenz la copii. Cu toate că este dificilă raportarea simptomelornervoase la copiii mici, acestea par să fie mai puţin frecvente la copii şi au fost în general deintensitate mică. În studiul celor 57 copii 3,50 % au prezentat simptome ale sistemului nervos deintensitate moderată, predominând ameţeala. Niciun copil nu a prezentat simptome severe şi nu atrebuit să întrerupă tratamentul datorită simptomelor sistemului nervos.

Enzimele hepatice la pacienţi infectaţi concomitent cu hepatita B sau C

În baza de date pe termen lung a studiului 006, 137 pacienţi trataţi cu combinaţii terapeutice conţinândefavirenz (durata medie a tratamentului 68 săptămâni) şi 84 pacienţi trataţi cu regimuri terapeuticemartor (durata medie a tratamentului 56 săptămâni) au fost seropozitivi la screening-ul pentruhepatita B (antigen de suprafaţă pozitiv) şi/sau C (anticorpi pentru hepatita C pozitivi). Dintre pacienţiiinfectaţi concomitent din studiul 006, creşteri ale ASAT de peste cinci ori LSN au prezentat 13 %dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control, iar creşteri ale ALAT depeste cinci ori LSN au prezentat 20 % şi respectiv 7 %. Printre pacienţii infectaţi concomitent, 3 %dintre cei trataţi cu efavirenz şi 2 % dintre cei din braţul de control au întrerupt studiul datorită unortulburări hepatice (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelornervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

Tratamentul supradozajului cu efavirenz constă în general în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale,inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Se poate administracărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specificpentru tratamentul supradozării cu efavirenz. Deoarece efavirenz este puternic legat de proteine, estepuţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic. Inhibitori non-nucleozidici derevers-transcriptază. Codul ATC: J05A G03

Efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz este un inhibitor necompetitiv al reverstranscriptazei(RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT HIV-2 sau polimerazele celulare ADN (α, β, γ sau δ).

Efectul efavirenzului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu încrucișat cu design deschis,pozitiv și controlat cu placebo, cu 3 brațe de tratament, efectuat într-o singură secvență fixă cu3 perioade, la 58 subiecți sănatoși care prezentau polimorfisme ale CYP2B6. După administrarea timpde 14 zile a unei doze de 600 mg zilnic, valoarea medie a Cmax pentru efavirenz la subiecții cugenotip CYP2B6 *6/*6 a fost de 2,25 ori media valorii Cmax observată la subiecții cugenotip CYP2B6 *1/*1. A fost observată o relație pozitivă între concentrația de efavirenz șiprelungirea intervalului QTc. La pacienții cu genotip CYP2B6*6/*6, pe baza relațieiconcentrație-QTc, după administrarea unei doze de 600 mg zilnic timp de 14 zile, valoarea medie aprelungirii intervalului QTc și limita superioară de 90% a intervalului de încredere sunt 8,7 ms și11,3 ms (vezi pct. 4.5).

Concentraţia de efavirenz liber in vitro necesară pentru o inhibiţie de 90 până la 95 % a tulpinilorizolate sălbatice sau rezistente la zidovudină obţinute în laborator sau din clinică a fost între 0,46 şi6,80 nM în liniile de celule limfoblastoide, celule mononucleare din sânge periferic (CMPS) şi culturide macrofage/monocite.

Potenţa efavirenz în culturi celulare faţă de tulpini virale cu substituţii de aminoacizi în poziţiile 48,108, 179, 181 sau 236 în RT sau faţă de tulpini cu substituţii de aminoacizi la nivelul proteazei a fostsimilară cu cea observată faţă de tulpinile virale sălbatice. Substituţiile unice care determină cea maimare rezistenţă faţă de efavirenz în culturile celulare corespund la o schimbare a leucinei cu izoleucinăîn poziţia 100 (L1001, rezistenţă de 17-22 ori mai mare) şi a lizinei cu asparagina în poziţia 103(K103N, rezistenţă de 18-33 ori mai mare). O scădere a susceptibilităţii de peste 100 ori a fostobservată la tulpinile HIV care prezentau substituţie K103N asociată cu alte substituţii de aminoacizila nivelul RT.

K 103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţicare au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenzîn asociere cu indinavir sau zidovudină + lamivudină. Această mutaţie a fost observată la 90 % dinpacienţii trataţi cu efavirenz cu eşec virusologic. De asemenea au fost observate substituţii în poziţiile98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusă şi de cele mai multeori apar doar în combinaţie cu K103N. Tipul substituţiilor de aminoacizi la nivelul RT asociate curezistenţa la efavirenz, a fost independent de alte medicamente antiretrovirale folosite în asociaţie cuefavirenz.

Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapină şi delavirdină, în culturi celulare audemonstrat că substituţia K103N conferă pierderea susceptibilităţii la toţi cei trei INNRT. Două dintrecele trei tulpini clinice studiate rezistente la delavirdină au prezentat rezistenţă încrucişată cu efavirenzşi conţineau substituţia K103N. O a treia tulpină izolată care prezenta substituţie la poziţia 236 a RTnu a avut rezistenţă încrucişată la efavirenz.

Tulpinile virale izolate recoltate din CMPS de la pacienţi înrolaţi în studii clinice cu efavirenz care auprezentat rezistenţă la tratament (rebound al încărcăturii virale) au fost evaluate în ceea ce priveştesensibilitatea la INNRT. Treisprezece tulpini caracterizate ca fiind rezistente la efavirenz, au fost deasemenea rezistente la nevirapină şi delavirdină. Cinci dintre aceste tulpini rezistente la INNRT auprezentat substituţia K103N sau substituţia valinei cu izoleucina în poziţia 108 (V1081) a RT. Treidintre tulpinile obţinute de la pacienţi cu eşec terapeutic la efavirenz au rămas sensibile la acesta înculturile celulare şi, de asemenea, sensibile la nevirapină şi delavirdină.

Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus datorită faptului că suntimplicate enzime ţintă diferite. Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redusdatorită locusurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintă şi mecanismului de acţiune diferit.

Efavirenz nu a fost evaluat în studii clinice controlate la pacienţi cu boală HIV avansată şi anume cu

CD4 <50 celule/mm3, sau la pacienţi trataţi cu IP sau INNRT. Experienţa clinică în studii controlate cuasocieri care includ didanozină sau zalcitabină este limitată.

Două studii clinice controlate (006 şi ACTG 364) cu durată de aproximativ un an, efectuate cuefavirenz în asociere cu INRT şi/sau IP, au demonstrat reducerea încărcăturii virale sub limitadetectabilă şi o creştere a limfocitelor CD4 la pacienţi infectaţi cu HIV, naivi la terapie antiretroviralăşi la pacienţi infectaţi cu HIV, trataţi cu INRT. Studiul 020 a demonstrat o eficacitate similară lapacienţi experimentaţi INRT pe o perioadă peste 24 săptămâni. În aceste studii doza de efavirenz afost de 600 mg o dată pe zi, zilnic; doza de indinavir a fost de 1000 mg la fiecare 8 ore când a fostadministrat cu efavirenz şi de 800 mg la fiecare 8 ore când a fost administrat fără efavirenz. Doza denelfinavir a fost de 750 mg de trei ori pe zi. În fiecare din aceste studii au fost folosite dozele standardde INRT administrate la fiecare 12 ore.

Studiul 006, un studiu deschis, randomizat, a comparat efavirenz + zidovudină + lamivudină sauefavirenz + indinavir cu indinavir + zidovudină + lamivudină la 1266 pacienţi al căror criteriu deincludere în studiu a fost să nu fi fost expuşi la efavirenz, lamivudină, INNRT şi IP. Numărul mediude celule CD4 iniţial a fost 341 celule/mm3 şi nivelul mediu iniţial de ARN HIV a fost 60250 copii/ml.

Rezultatele din studiul 006 privind eficacitatea la subgrupul de 614 pacienţi care a fost înrolat pentrucel puţin 48 săptămâni sunt redate în Tabelul 3. În analiza ratelor răspunsului terapeutic (neterminareastudiului a fost considerată eşec [NC=F], la pacienţii care au fost eliminaţi din studiu mai devreme dinorice motiv sau la care a fost omisă o determinare a ARN HIV fie precedată, fie urmată de o valoarepeste limita de detectare, au fost consideraţi ca având ARN HIV peste 50 sau peste 400 copii/ml înmomentele cu determinări lipsă.

Tabelul 3: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiul 006 Ratele de răspuns terapeutic (NC=Fa) Modificare

ARN HIV plasmatic medie faţă denumărătoareainiţială acelulelor CD4 < 400 copii/ml < 50 copii/ml celule/mm3(95 % I.C.b) (95 % I.C.b) (S.E.M.c)

Scheme n 48 săptămâni 48 săptămâni 48 săptămâniterapeuticed

EFV + 202 67 % 62 % 187

ZDV + 3TC (60 %, 73 %) (55%, 69%) (11,80)

EFV + IDV 206 54 % 48 % 177(47 %, 61 %) (41 %, 55 %) (11,30)

IDV + 206 45 % 40 % 153

ZDV + 3TC (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12,30)aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure.bI.C., interval de confidenţă.cS.E.M., eroare standard a mediei.dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir.

Rezultatele pe termen lung la 168 săptămâni ale studiului 006 (au încheiat studiul 160 pacienţi ce auprimit tratament cu EFV + IDV, 196 pacienţi cu EFV + ZDV + 3TC şi respectiv 127 pacienţi cu

IDV +ZDV + 3TC) sugerează persistenţa răspunsului prin proporţia de pacienţi cu ARN

HIV< 400 copii/ml, ARN HIV< 50 copii/ml şi prin modificarea medie faţă de numărătoarea iniţială acelulelor CD4.

Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020 sunt redate în Tabelul 4.

Studiul ACTG 364 a înrolat 196 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT.

Studiul 020 a înrolat 327 pacienţi care au fost trataţi cu INRT, dar nu cu IP sau INNRT. Medicilor lis-a permis să schimbe regimul INRT al pacienţilor la intrarea în studiu. Ratele cele mai mari derăspuns terapeutic au fost la cei cărora li s-au schimbat INRT.

Tabelul 4: Rezultatele privitoare la eficacitate din studiile ACTG 364 şi 020 Ratele de răspuns terapeutic(NC=Fa) Modificare medie faţă

ARN HIV plasmatic de numărătoarea iniţialăa celulelor CD4

Numărul studiului/ n % (95 % I.C.c) % (95 % I.C.) celule/mm3 (S.E.M.d)

Scheme terapeuticeb

Studiul ACTG 364 < 500 copii/ml < 50 copii/ml 48 săptămâni

EFV + NFV + NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,90)

EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,00)

NFV + NRTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,60)

Studiul 020 < 400 copii/ml < 50 copii/ml 24 săptămâni

EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,10)

IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,90) aNC = F, pacienţi eliminaţi din studiu/noncompleter = eşec/failure.bI.C., interval de confidenţă.cS.E.M., eroare standard a mediei.dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudină; 3TC, lamivudină; IDV, indinavir.

- --, neefectuat.

Copii şi adolescenţi: ACTG 382 este un studiu necontrolat, în curs, cu 57 pacienţi pediatrici (cu vârsteîntre 3 şi 16 ani) trataţi INRT, care a urmărit farmacocinetica, activitatea antivirală şi siguranţaefavirenz în asociere cu nelfinavir (20-30 mg/kg administrat de trei ori pe zi) şi unul sau mai mulţi

INRT. Doza de început de efavirenz a fost echivalentul unei doze de 600 mg (adaptată la suprafaţacorporală bazată pe greutate). Rata răspunsului terapeutic, bazată pe analiza de tip NC= F, aprocentajului de pacienţi cu ARN HIV plasmatic <400 copii/ml la 48 săptămâni a fost de 60 % (95 %,

I.C. 47, 72) şi de 53 % (I.C. 40, 66) şi cea bazată pe procentajul de pacienţi cu ARN HIV plasmatic<50 copii/ml. Numărul mediu de CD4 a crescut cu 63 ± 34,50 celule/mm3 faţă de valoarea bazală.

Durabilitatea răspunsului a fost similară cu cea observată la adulţi.

Concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz de 1,60 - 9,10 μM au fost atinse la 5 ore după dozeunice de 100 mg până la 1600 mg administrate la voluntari neinfectaţi. Creşteri ale Cmax şi ASCdependente de doză au fost observate la doze până la 1600 mg; valorile au fost mai mici decât celecalculate în cazul unor eventuale creşteri proporţionale, ceea ce sugerează o absorbţie diminuatăpentru dozele mai mari. Timpul în care se realizează concentraţiile plasmatice de vârf (3 - 5 ore) nus-a modificat după doze multiple, iar concentraţiile plasmatice de echilibru au fost atinse în 6 - 7 zile.

La pacienţi infectaţi cu HIV, la starea de echilibru, valorile medii ale Cmax, Cmin şi ASC au fost liniarecu dozele zilnice de 200 mg, 400 mg şi 600 mg. La 35 pacienţi care au primit efavirenz 600 mg o datăpe zi, Cmax la starea de echilibru a fost de 12,90±3,70 μM (29 %) [media ± S.D.(% C.V.)], Cmin la stareade echilibru a fost de 5,6 ±3,20 μM (57 %), iar ASC a fost de 184 ±73 μM h (40 %).

ASC şi Cmax a unei dozei unice de 600 mg de efavirenz comprimate filmate la voluntari neinfectaţi aucrescut cu 28 % (90 % IC: 22 - 33 %) şi respectiv cu 79 % (90 % IC: 58 - 102 %) când a fostadministrată cu o masă cu conţinut crescut de grăsimi, comparativ cu cele ale unei doze de 600 mgadministrată pe stomacul gol (vezi pct. 4.4).

Efavirenz este puternic legat de proteinele plasmatice umane (aproximativ 99,50-99,75 %), mai ales dealbumină. La pacienţi infectaţi cu HIV-1 (n = 9) cărora li s-a administrat efavirenz 200 până la 600 mgo dată pe zi, o lună, concentraţiile în lichidul cerebrospinal au variat între 0,26 până la 1,19 % (media0,69 %) din concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Această proporţie este de aproximativ 3 ori maimare decât fracţiunea de efavirenz din plasmă nelegat de proteine (liber).

Studiile la om şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz estemetabolizat prin sistemul citocrom P450 rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior suntglucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că

CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenz şi că acestainhibă izoenzimele 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi ainhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă

G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toateacestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverseasociate cu efavirenz.

S-a demonstrat că efavirenz induce enzimele CYP3A4 şi CYP2B6 cu stimularea consecutivă apropriei sale metabolizări care poate fi relevantă clinic la unii pacienţi. La voluntari neinfectaţi, dozemultiple de 200-400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare maimică decât cea aşteptată (cu 22-42 %) şi un timp de înjumătăţire terminal mai scurt comparativ cuadministrarea unei doze unice (vezi mai jos). S-a demonstrat că efavirenz induce de asemenea

UGT1A1. Expunerile la raltegravir (un substrat UGT1A1) sunt scăzute în prezenţa efavirenzului (vezipct. 4.5, tabelul 2).

Deşi datele in vitro sugerează că efavirenzul inhibă CYP2C9 şi CYP2C19, au existat raportăricontradictorii ale creşterilor şi scăderilor expunerilor la substraturile acestor enzime când suntadministrate în asociere cu efavirenz in vivo. Efectul net al administrării în asociere nu este clar.

Efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze uniceşi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 - 34 % din doza marcată radioactiv de efavirenza fost regăsită în urină şi mai puţin de 1 % din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenznemodificat.

Într-un studiu cu doză unică, timpul de înjumătăţire a fost dublat la un singur pacient studiat cuinsuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh), ceea ce indică un potenţial de acumulare mult maimare. Un studiu cu doze repetate nu a indicat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticiiefavirenzului la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child Pugh) comparativ cu braţul decontrol. Datele au fost insuficiente pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă(Clasa B sau C Child Pugh) afectează farmacocinetica efavirenzului.

Sex, rasă, vârstnici

Cu toate că date limitate sugerează că femeile precum şi pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificuluiar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin. Lavârstnici nu au fost efectuate studii de farmacocinetică a efavirenz.

La 49 pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat echivalentul dozei de 600 mg efavirenz(doza ajustată la suprafaţa corporală calculată în funcţie de greutate), Cmax la starea de echilibru a fostde 14,1 μM, Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 μM iar ASC a fost de 216 μM·h. Farmacocineticaefavirenzului la copii şi adolescenţi a fost similară cu cea de la adulţi.

În testări de genotoxicitate convenţionale efavirenz nu s-a dovedit mutagen şi clastogen.

Efavirenz a produs resorbţii fetale la şobolani. Au fost observate malformaţii la 3 din 20 feţi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus tratate cu efavirenz administrat în doze care să ducă la concentraţiiplasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cumărirea secundară a limbii au fost observate la un făt, microftalmia a fost observată la un altul şipalatoschizisul la un al treilea. La feţi de şobolani şi iepuri trataţi cu efavirenz nu au fost observatemalformaţii.

La maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat efavirenz timp de ≥ 1 an în doze care au realizatvalori medii ale ASC de aproximativ 2 ori mai mari decât cele observate pentru dozele recomandate laom, a fost observată hiperplazie biliară. Aceasta s-a oprit din evoluţie la întreruperea tratamentului. Laşobolani s-a observat fibroză biliară. La anumite maimuţe care au primit efavirenz timp de ≥ 1 an, îndoze care au generat valori ale ASC de 4 până la 13 ori mai mari decât cele la om la doze recomandateau fost observate convulsii discontinue (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Studiile asupra carcinogenicităţii au demonstrat o incidenţă crescută a tumorilor hepatice şi pulmonarela femelele de şoarece, dar nu şi la masculi. Mecanismul formării tumorale şi relevanţa posibilă pentruom nu sunt cunoscute.

Studiile asupra carcinogenicităţii la masculii de şoarece, masculii şi femelele de şobolan au fostnegative. Cu toate că nu este cunoscut potenţialul carcinogen la om, aceste date sugerează căbeneficiul clinic al efavirenz depăşeşte riscul potenţial carcinogen la om.

STOCRIN 600 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului: Croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, laurilsulfat de sodiu,hidroxipropil celuloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu

Filmul: Hipromeloză (E 464), Dioxid de titan (E 171), macrogol 400, oxid galben de fer (E 172), ceară

Carnauba

STOCRIN 50 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului: Croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, laurilsulfat de sodiu,hidroxipropil celuloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu

Filmul: Hipromeloză (E 464), Dioxid de titan (E 171), macrogol 400, oxid galben de fer (E 172), ceară

Carnauba

STOCRIN 200 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului: Croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, laurilsulfat de sodiu,hidroxipropil celuloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu

Filmul: Hipromeloză (E 464), Dioxid de titan (E 171), Macrogol 400, Oxid galben de fer (E 172),

Ceară Carnauba

Nu este cazul.

Pentru flacoane: 3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

STOCRIN 600 mg comprimate filmate

Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecarecutie conţine un flacon cu 30 comprimate filmate.

STOCRIN 50 mg comprimate filmate

Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecarecutie conţine un flacon cu 30 comprimate filmate.

STOCRIN 200 mg comprimate filmate

Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecarecutie conţine un flacon cu 90 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/99/111/008

EU/1/99/111/010

EU/1/99/111/011

Data primei autorizări: 28 mai 1999

Data ultimei reautorizări: 23 aprilie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.