SPEXOTRAS 0.05mg / ml pulver zur herstellung einer lösung zum einnehmen merkblatt medikamente

Spexotras 0,05 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Eine Flasche enthält Trametinib-Dimethylsulfoxid, entsprechend 4,7 mg Trametinib.

Ein ml rekonstituierte Lösung enthält 0,05 mg Trametinib.

Ein ml rekonstituierte Lösung enthält 100 mg Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), 0,8 mg Methyl-Parahydroxybenzoat und1,98 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Weißes oder fast weißes Pulver.

Niedriggradig malignes Gliom

Spexotras in Kombination mit Dabrafenib wird angewendet zur Behandlung von pädiatrischen

Patienten ab einem Alter von 1 Jahr mit einem niedriggradig malignen Gliom (low-grade glioma,

LGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen.

Hochgradig malignes Gliom

Spexotras in Kombination mit Dabrafenib wird angewendet zur Behandlung von pädiatrischen

Patienten ab einem Alter von 1 Jahr mit einem hochgradig malignen Gliom (high-grade glioma, HGG)mit einer BRAF-V600E-Mutation, die zuvor mindestens eine Strahlen- und/oder Chemotherapieerhalten haben.

Die Behandlung mit Spexotras sollte von einem qualifizierten, in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Spexotras muss bei Patienten die BRAF-V600E-Mutation mittels eines In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit CE-Kennzeichnung mit der entsprechenden Zweckbestimmungbestätigt worden sein. Sollte ein IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar sein, muss der BRAF-

V600E-Nachweis durch einen alternativen validierten Test erbracht werden.

Spexotras wird in Kombination mit Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen angewendet. Angaben zur Dosierung von Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen sind der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Die empfohlene, einmal täglich einzunehmende Dosis von Spexotras richtet sich nach dem

Körpergewicht (Tabelle 1).

Tabelle 1 Dosierungsschema nach Körpergewicht

Empfohlene Dosis

Körpergewicht* Volumen der Lösung zum Einnehmen (ml)entspricht mg Trametinibeinmal täglich8 kg 6 ml 0,30 mg9 bis 10 kg 7 ml 0,35 mg11 kg 8 ml 0,40 mg12 bis 13 kg 9 ml 0,45 mg14 bis 17 kg 11 ml 0,55 mg18 bis 21 kg 14 ml 0,70 mg22 bis 25 kg 17 ml 0,85 mg26 bis 29 kg 18 ml 0,90 mg30 bis 33 kg 20 ml 1 mg34 bis 37 kg 23 ml 1,15 mg38 bis 41 kg 25 ml 1,25 mg42 bis 45 kg 28 ml 1,40 mg46 bis 50 kg 32 ml 1,60 mg≥ 51 kg 40 ml 2 mg

*Falls erforderlich, ist das Körpergewicht auf das nächste kg zu runden.

Für Patienten mit einem Körpergewicht von unter 8 kg wurde keine empfohlene Dosis ermittelt.

Dosierungshinweise für die Behandlung mit Dabrafenib bei Anwendung in Kombination mit Spexotras sindden Abschnitten 'Dosierung“ und 'Art der Anwendung“ in der Fachinformation von Dabrafenib Tablettenzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu entnehmen.

Die Behandlung mit Spexotras sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nichttolerierbaren Toxizität fortgeführt werden. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit Gliom vor,die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der

Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arzteserfolgen.

Versäumte oder verspätete Dosis

Wurde eine Dosis von Spexotras versäumt, sollte diese Dosis nur dann eingenommen werden, wenndie Zeit bis zur nächsten geplanten Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt. Falls es nach der Einnahmevon Spexotras zu Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen; stattdessen sollte dienächste Dosis zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der

Behandlung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Tabellen 2 und 3).

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten sollte die Dosis sowohl von Trametinib als auch

Dabrafenib gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden.

Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für eines der beiden Arzneimittel erforderlich sind,werden weiter unten für Uveitis, nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation (in erster

Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung der linksventrikulären

Auswurffraktion (LVEF), Netzhautvenenverschluss (RVO), Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED) und interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in erster Linie in Zusammenhang mit

Trametinib stehend) beschrieben.

Bei den Nebenwirkungen 'kutane maligne Erkrankungen“ werden keine Dosisanpassungen oder

Unterbrechungen empfohlen (weitere Angaben siehe Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).

Tabelle 2 Dosisanpassungsschema, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen(ausgenommen Pyrexie)

Grad (CTCAE) * Empfohlene Dosisanpassung für Trametinib

Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar) Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten,wie klinisch angezeigt.

Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0

Grad 3 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit umeine Stufe reduzierter Dosis.

Hinweise zu Dosisstufen siehe Tabelle 3.

Grad 4 Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der

Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat,und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufereduzierter Dosis.

Hinweise zu Dosisstufen siehe Tabelle 3.

* Einteilung des Schweregrads klinischer Nebenwirkungen nach den 'Common Terminology Criteria for

Adverse Events“ (CTCAE)

Die empfohlenen Dosisreduktionen auf ungefähr 75 % der empfohlenen Dosis (erste

Dosisreduktionsstufe) und ungefähr 50 % der empfohlenen Dosis (zweite Dosisreduktionsstufe) sindin Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Empfohlene Dosisreduktionsstufen bei Nebenwirkungen

Empfohlene Dosis Reduzierte Dosis

Dosis nach der Dosis nach der

Körpergewicht ml Lösung (mg Trametinib)ersten Reduktion zweiten Reduktion(einmal täglich)(einmal täglich) (einmal täglich)8 kg 6 ml (0,30 mg) 5 ml 3 ml9 bis 10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml11 kg 8 ml (0,40 mg) 6 ml 4 ml12 bis 13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml14 bis 17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml18 bis 21 kg 14 ml (0,70 mg) 11 ml 7 ml22 bis 25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml26 bis 29 kg 18 ml (0,90 mg) 14 ml 9 ml30 bis 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml34 bis 37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml38 bis 41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml42 bis 45 kg 28 ml (1,40 mg) 21 ml 14 ml46 bis 50 kg 32 ml (1,60 mg) 24 ml 16 ml≥ 51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml

Eine Dosisanpassung von Spexotras auf unter 50 % der empfohlenen Dosis wird nicht empfohlen.

Wenn bei einem Patienten die Nebenwirkungen wirksam behandelt worden sind, kann im Einzelfalleine Dosis-Reeskalation nach dem gleichen Schema wie die Deeskalation bei der Dosisreduktionerwogen werden. Die Trametinib-Dosis sollte die empfohlene Dosierung gemäß Tabelle 1 nichtüberschreiten.

Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen

Pyrexie

Wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt, sollte die Therapie mit Trametinib und

Dabrafenib unterbrochen werden. Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten

Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder

Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in

Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten sollten auf

Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht und falls erforderlich entsprechend lokaler

Praxis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden,wenn der Patient für mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, entweder (1) in der gleichen Dosisstufeoder (2) um eine Dosisstufe reduziert, wenn die Pyrexie rezidivierend ist und/oder von anderenschwerwiegenden Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war.

Ausnahmen bezüglich Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosiseines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Die Behandlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit einer asymptomatischen absoluten Abnahmeder LVEF > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und einer Auswurffraktion unterhalb des unteren

Grenzwerts für den Normbereich (LLN) der jeweiligen Einrichtung unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafeniberforderlich. Wenn die LVEF sich wieder normalisiert hat, kann die Behandlung mit Trametinib untersorgfältiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, die Dosis sollte jedoch um eine Stufe reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer linksventrikulären Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder bei ausbleibender

Verbesserung einer klinisch signifikanten Verringerung der LVEF innerhalb von 4 Wochen sollte

Trametinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED [retinal pigment epithelial detachment])

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Kombinationstherapie mit Trametinib und

Dabrafenib über neue Sehstörungen wie vermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes

Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilungempfohlen. Bei Patienten mit der Diagnose eines RVO sollte die Behandlung mit Trametinib dauerhaftabgesetzt werden. Wenn eine RPED diagnostiziert wird, sollte das unten in der Tabelle 4 beschriebene

Dosismodifikationsschema für Trametinib angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Gabe in

Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib bei bestätigten RVO- oder

RPED-Fällen erforderlich.

Tabelle 4 Empfohlene Dosismodifikationen für Trametinib bei RPED

RPED vom Grad 1 Fortsetzung der Behandlung mit monatlicher Untersuchungder Netzhaut bis zum Abklingen. Wenn sich die RPEDverschlechtert, sind die unten angegebenen Anweisungenzu befolgen und die Behandlung mit Trametinib für bis zu3 Wochen zu unterbrechen.

RPED der Grade 2 oder 3 Unterbrechung der Behandlung mit Trametinib für bis zu3 Wochen.

RPED der Grade 2 oder 3, die sich Wiederaufnahme der Behandlung mit Trametinib in einerauf die Grade 0 oder 1 innerhalb von niedrigeren Dosis (siehe Tabelle 3) oder Absetzen von3 Wochen verbessert hat Trametinib bei Patienten, die die niedrigste Dosisstufeerhalten.

RPED der Grade 2 oder 3, die sich Dauerhaftes Absetzen von Trametinib.

nicht mindestens auf Grad 1innerhalb von 3 Wochen verbesserthat

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Trametinib muss bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mitneuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot,

Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer klinischer Untersuchungen bedürfen, ausgesetztwerden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILK oder Pneumonitisdiagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine

Dosisanpassung von Dabrafenib bei ILK oder Pneumonitis erforderlich.

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht,sollte die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und danachin um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit

Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation

Bei Patienten mit nicht-kutanen malignen Erkrankungen, die eine RAS-Mutation aufweisen, muss voreiner Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei Gabe in

Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dieverfügbaren Daten einer klinischen Pharmakologie-Studie weisen auf einen geringen Einfluss mäßigerbis schwerer Leberfunktionsstörungen auf die Trametinib-Exposition hin (siehe Abschnitt 5.2).

Trametinib sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsichtangewendet werden.

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen keine Daten zu Trametinib bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen vor; daher kann die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung nichtbestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib sollte bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib bei

Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Studien an juvenilen

Tieren haben Wirkungen von Trametinib gezeigt, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden(siehe Abschnitt 5.3). Die Datenlage zur längerfristigen Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen istderzeit begrenzt.

Spexotras ist zum Einnehmen bestimmt.

Spexotras Pulver muss vor der Abgabe von einem Apotheker zu einer Lösung zum Einnehmenrekonstituiert werden. Zudem wird dazu geraten, dass dem Patienten oder der Betreuungsperson vor

Verabreichung der ersten Dosis von einer medizinischen Fachperson erklärt wird, wie dieverschriebene tägliche Dosis der Lösung zum Einnehmen zu verabreichen ist.

Die Exposition gegenüber Spexotras wird nicht durch die Nahrung beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Spexotras sollte zur gleichen Zeit wie die Dabrafenib Tablette zur Herstellung einer Suspensioneingenommen werden, bei der die Exposition mit Nahrung reduziert ist. Spexotras sollte daher ohne

Nahrung eingenommen werden, d. h. mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer

Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2). Stillen und/oder die Gabe von Säuglingsnahrung nach Bedarf istmöglich, wenn ein Patient die Einnahme unter Nüchternbedingungen nicht verträgt.

Es wird empfohlen, die Dosis von Spexotras jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt mit Hilfe dermitgelieferten wiederverwendbaren Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmeneinzunehmen. Die einmal tägliche Spexotras-Dosis sollte jeden Tag zur gleichen Zeit und zwarentweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen Dabrafenib-Dosis eingenommen werden.

Wenn der Patient nicht schlucken kann und eine nasogastrale Sonde gelegt ist, kann die Spexotras

Lösung zum Einnehmen über die Sonde verabreicht werden.

Hinweise zur Zubereitung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Spexotras ist für die Anwendung in Kombination mit Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen bestimmt, da die Wirksamkeitsdaten für die Trametinib-Monotherapieund die Dabrafenib-Monotherapie beim BRAF-V600-Mutations-positiven Gliom begrenzt sind. Die

Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mussvor Einleitung der Behandlung zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisenund Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Dabrafenib-Behandlung siehe Fachinformationvon Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Bestimmung des BRAF-V600E-Status

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde bei Patientenmit Gliom, das bezüglich der BRAF-V600E-Mutation negativ getestet wurde, nicht geprüft.

Neue maligne Erkrankungen

Bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib können neue kutane und nicht-kutanemaligne Erkrankungen auftreten.

Bei erwachsenen Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden,wurden kutane maligne Erkrankungen wie kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) einschließlich

Keratoakanthom und neue primäre Melanome beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen,dermatologische Untersuchungen vor Beginn der Therapie mit Trametinib, monatlich während der

Behandlung und bis zu sechs Monate nach der Behandlung durchzuführen. Eine Nachbeobachtungsollte für 6 Monate nach Absetzen von Trametinib oder bis zur Initiierung einer weiterenantineoplastischen Therapie weitergeführt werden.

Bei suspekten Hautveränderungen sollte dermatologische Exzision erfolgen und es ist keine

Anpassung der Behandlung erforderlich. Die Patienten sollen angewiesen werden, ihren Arztunverzüglich über das Auftreten jeglicher Hautveränderungen zu informieren.

Auf Basis des Wirkmechanismus kann Dabrafenib in Gegenwart von RAS-Mutationen das Risiko fürnicht-kutane maligne Erkrankungen erhöhen. Bitte die Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Abschnitt 4.4) beachten. Bei malignen Erkrankungenmit positiver RAS-Mutation ist keine Dosisanpassung von Trametinib bei Einnahme in Kombinationmit Dabrafenib erforderlich.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhaltenhaben, wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei erwachsenen

Patienten ist es unter der Einnahme von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib zu schwerenhämorrhagischen Ereignissen und tödlich verlaufenden Blutungen gekommen. Das Potenzial fürsolche Ereignisse wurde bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 75 000/mm3) nichtermittelt, da diese Patienten in den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Das Blutungsrisikokann bei gleichzeitiger Gabe einer antithrombotischen Therapie oder von Antikoagulanzien erhöhtsein. Wenn Blutungen auftreten, sollten die Patienten wie klinisch indiziert behandelt werden.

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde sowohlbei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien mit pädiatrischen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer

Verringerung der LVEF etwa einen Monat. In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten betrug diemediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion, einer

Herzinsuffizienz sowie einer Verringerung der LVEF zwischen 2 und 5 Monaten.

Trametinib sollte bei Patienten mit beeinträchtigter linksventrikulärer Funktion nur mit Vorsichtangewendet werden. Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz der

Schweregrade II, III oder IV gemäß der Einteilung der 'New York Heart Association“, akutem

Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate, klinisch signifikanten unkontrollierten Arrhythmienund nicht eingestelltem Bluthochdruck wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen; die

Sicherheit der Anwendung in dieser Population ist daher nicht bekannt. Die LVEF sollte bei allen

Patienten vor Einleitung der Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Einleitung der Therapie unddanach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe

Abschnitt 4.2 bezüglich Dosisanpassungen).

Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, wurde gelegentlich über akute,schwere linksventrikuläre Dysfunktion infolge einer Myokarditis berichtet. Bei Absetzen der

Behandlung wurde eine vollständige Wiederherstellung beobachtet. Ärzte sollten wachsam seinbezüglich der Möglichkeit einer Myokarditis bei Patienten, die kardiale Anzeichen oder Symptomeneu entwickeln oder bei denen sich diese verschlechtern.

Pyrexie

In klinischen Studien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Trametinib wurde über Fieberberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der

Kombinationstherapie erhöht (siehe auch Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen, Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib erhalten, kann eine Pyrexie von schwerem Rigor, Dehydration und niedrigem Blutdruck,der in einigen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann, begleitet sein. Bei pädiatrischen

Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten haben, betrug die mediane Zeit biszum erstmaligen Auftreten von Fieber 1,5 Monate.

Die Therapie mit Trametinib und Dabrafenib sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperaturdes Patienten ≥ 38 °C beträgt (siehe Abschnitt 5.1). Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapieauch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie

Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche

Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten solltenauf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht werden. Wenn das Fieber abgeklungenist, kann die Therapie erneut begonnen werden. Wenn das Fieber mit anderen ernsthaften Anzeichenoder Symptomen verbunden ist, sollte die Therapie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommenwerden, sobald das Fieber abklingt und wie klinisch geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Blutdruckveränderungen

In klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde bei den Patienten sowohlüber Hypertonie als auch über Hypotonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte zu

Beginn der Behandlung gemessen und während der Behandlung überwacht werden, gegebenenfallsunter entsprechender Kontrolle des Blutdrucks mittels Standardtherapie.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

In einer Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten entwickelten 2,4 % (5/211) der Patienten unter der

Monotherapie mit Trametinib eine ILK oder Pneumonitis, wobei bei allen fünf Patienten eine

Hospitalisierung erforderlich war. Die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer ILK oder

Pneumonitis betrug 160 Tage (Streubreite 60 bis 172 Tage). In zwei Studien an erwachsenen

Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, entwickelten 1 % der

Patienten eine Pneumonitis oder ILK (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Trametinib muss bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis,einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befundeneinschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungenbedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILKoder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die

Dabrafenib-Therapie kann in unveränderter Dosis fortgesetzt werden.

Mit Sehstörungen verbundene Erkrankungen einschließlich RPED (retinal pigment epithelialdetachment) und RVO (retinal vein occlusion) können unter Trametinib auftreten, in einigen Fällenmit einer zeitlichen Verzögerung von mehreren Monaten bis zum Auftreten. Über Symptome wieverschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungen ist in klinischen

Studien mit Trametinib an erwachsenen Patienten berichtet worden. Außerdem wurde in klinischen

Studien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib behandelt wurden, über Uveitis und Iridozyklitis berichtet.

Trametinib wird bei Patienten mit RVO in der Vorgeschichte nicht empfohlen. Die Sicherheit von

Trametinib bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für einen RVO, einschließlich nichtkontrolliertem Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck, nicht eingestelltem Bluthochdruck, nichteingestelltem Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen in der

Vorgeschichte ist nicht bestimmt worden.

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Trametinib-Therapie über neue Sehstörungen wievermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögensberichten, wird eine umgehende augenärztliche Beurteilung empfohlen. Wenn eine RPEDdiagnostiziert wird, sollte das Dosismodifikationsschema in der Tabelle 4 befolgt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Im Falle einer Uveitis-Diagnose soll die Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Abschnitt 4.4) zu Rate gezogen werden. Bei Patienten,bei denen ein RVO diagnostiziert wurde, muss die Behandlung mit Trametinib dauerhaft abgesetztwerden.

Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist im Falle einer RVO- oder RPED-Diagnose keine

Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich. Bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist im

Falle einer Uveitis-Diagnose keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.

Hautausschlag ist bei 49 % der pädiatrischen Patienten in klinischen Studien mit Trametinib in

Kombination mit Dabrafenib beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit dieser Fälle warvom Grad 1 oder 2 und erforderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung einer Trametinib/Dabrafenib-Kombinationstherapie bei erwachsenen Patientenwurde vereinzelt von schweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions,

SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Vor Beginn der Behandlung sollten die

Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionenüberwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie beendetwerden.

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei erwachsenen Patienten unter Trametinib berichtet. In einigen Fällenwaren die Patienten in der Lage, Trametinib weiter einzunehmen. In schwereren Fällen waren

Hospitalisierung, Unterbrechung oder dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich. Anzeichen und

Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeignete klinische Abklärung und eine Behandlungwie indiziert.

Über Pankreatitis wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien mit

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmungder Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Pankreatitis-

Episode sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.

Ein Nierenversagen wurde bei ≤ 1 % der erwachsenen Patienten, die mit Trametinib in Kombinationmit Dabrafenib behandelt wurden, identifiziert. Die beobachteten Fälle bei erwachsenen Patientenwaren im Allgemeinen mit Pyrexie und Dehydration assoziiert und sprachen gut auf eine

Unterbrechung der Behandlung und allgemeine unterstützende Maßnahmen an. Über einegranulomatöse Nephritis wurde bei erwachsenen Patienten ebenfalls berichtet. Die Serum-Kreatinin-

Werte der Patienten sollten während der Therapie routinemäßig überwacht werden. Falls der

Kreatinin-Wert ansteigt, sollte die Behandlung wie klinisch geboten unterbrochen werden. Trametinibwurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Wert größer dem 1,5-Fachendes Normalwerts) untersucht, daher ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 5.2).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wirdempfohlen, die Leberfunktion der Patienten nach Beginn der Behandlung alle vier Wochen für6 Monate zu kontrollieren. Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführtwerden.

Da Metabolisierung und biliäre Exkretion die primären Eliminierungswege von Trametinib darstellen,sollte die Gabe von Trametinib bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Tiefe Venenthrombose/Lungenembolie

Eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose können auftreten. Wenn Patienten Symptomeeiner Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder

Schwellungen der Arme oder Beine, entwickeln, müssen sie unverzüglich medizinische Hilfeeinholen. Die Behandlung muss bei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden.

Gastrointestinale Störungen

Bei pädiatrischen Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielten, wurde über

Kolitis und Enterokolitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wurde bei erwachsenen Patienten über

Kolitis und gastrointestinale Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Trametinib sollte bei

Patienten mit Risikofaktoren für gastrointestinale Perforation, einschließlich einer Vorgeschichte von

Divertikulitis, Metastasen im Gastrointestinaltrakt und gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln,die bekanntermaßen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation mit sich bringen, mit Vorsichtangewendet werden.

Sarkoidose

Es wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandeltwurden, über Fälle von Sarkoidose berichtet. Betroffen waren vor allem Haut, Lungen, Augen und

Lymphknoten. In den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenibfortgesetzt. Wird die Diagnose Sarkoidose gestellt, sollte eine entsprechende Behandlung in Erwägunggezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Fertilität bei Männern

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung eine angemessene Beratung überzuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter müssenwährend der Therapie und für 16 Wochen nach der letzten Dosis von Spexotras eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenibeinnehmen, sollten über das potenzielle Risiko einer beeinträchtigten Spermatogenese, die irreversibelsein kann, informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nach der Markteinführung wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib behandelt wurden, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beobachtet. Vorsichtist geboten, wenn Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegeben wird. Wenn HLH bestätigtwird, sollte die Gabe von Trametinib und Dabrafenib abgebrochen und die Behandlung von HLHeingeleitet werden.

Das Auftreten eines TLS, welches potenziell tödlich verlaufen kann, wurde mit der Verwendung von

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, eine bereits bestehende chronische

Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Patienten mit Risikofaktorenfür TLS sollten engmaschig überwacht werden und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollteerwogen werden. Das TLS sollte je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden.

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)

Spexotras Lösung zum Einnehmen enthält das Cyclodextrin Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (100 mg/ml). Cyclodextrine (CDs) sindsonstige Bestandteile, die die Eigenschaften des Wirkstoffs und anderer Arzneimittel beeinflussenkönnen. In präklinischen Studien an Tieren, bei denen CDs intravenös angewendet wurden, wurdenrenale Toxizität und Ototoxizität beobachtet. Sicherheitsaspekte der CDs wurden während der

Entwicklung und der Sicherheitsbeurteilung des Arzneimittels geprüft. Es liegen unzureichende

Sicherheitsinformationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern < 2 Jahren vor.

Methyl(4-hydroxybenzoat)

Dieses Arzneimittel enthält Methyl(4-hydroxybenzoat), das allergische Reaktionen, auch

Spätreaktionen, hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 1,98 mg Natrium pro ml Spexotras Lösung zum Einnehmen, entsprechend4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g bei Einnahme der Trametinib-Tageshöchstdosis von 2 mg (40 ml).

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro

Tageshöchstdosis, d. h. es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Trametinib

Da Trametinib vorwiegend durch Deacetylierung mittels hydrolytischer Enzyme (z. B.

Carboxylesterasen) verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmakokinetik durchandere Arzneimittel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittelwechselwirkungen über diese hydrolytischen Enzyme können jedoch nichtausgeschlossen werden und könnten die Trametinib-Exposition beeinflussen.

Trametinib ist ein Substrat des Efflux-Transportsystems P-gp in vitro. Da nicht ausgeschlossen werdenkann, dass eine starke P-gp-Hemmung in der Leber zu erhöhten Trametinib-Konzentrationen führenkann, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit Arzneimitteln, die starke Inhibitorenvon P-gp sind (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Itraconazol) Vorsicht geboten.

Wirkungen von Trametinib auf andere Arzneimittel

Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Trametinib die

Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über eine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder

Transportsystemen beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2). Trametinib kann eine vorübergehende Inhibitionvon BCRP-Substraten (z. B. Pitavastatin) im Darm zur Folge haben, die durch eine versetzte Gabe(2 Stunden Abstand) dieser Arzneimittel und Trametinib minimiert werden kann.

Basierend auf klinischen Daten ist kein Wirksamkeitsverlust hormoneller Kontrazeptiva zu erwarten,wenn sie gleichzeitig mit Trametinib angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Einnahmezusammen mit Dabrafenib können hormonelle Kontrazeptiva jedoch weniger wirksam sein.

Wirkung des sonstigen Bestandteils Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-

Natriumsalz (1:6,2-6,9) auf andere Arzneimittel mit geringer Bioverfügbarkeit und geringertherapeutischer Breite

Trametinib Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg/ml Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), welches potenziell die Löslichkeit und

Bioverfügbarkeit anderer oral verabreichter Arzneimittel beeinflusst. Bei Anwendung der Trametinib

Lösung zum Einnehmen mit oralen Arzneimitteln mit geringer Bioverfügbarkeit und geringertherapeutischer Breite (z. B. Imipramin, Desipramin) ist Vorsicht geboten.

Für Hinweise zu Arzneimittelwechselwirkungen von Dabrafenib, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der

Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Trametinib und für 16 Wochennach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bei Einnahme zusammen mit Dabrafenib kann sich die Wirksamkeit von oralen oder systemischenhormonellen Kontrazeptiva verringern, daher sollte während einer Trametinib/Dabrafenib-

Kombinationstherapie eine andere zuverlässige Verhütungsmethode, wie eine Barrieremethode,angewendet werden. Weitere Informationen sind der Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu entnehmen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Trametinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Trametinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche

Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Falls Trametinib während der

Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin unter der Behandlung mit Trametinib schwangerwird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Trametinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kannnicht ausgeschlossen werden. Trametinib soll stillenden Müttern nicht gegeben werden. Es muss eine

Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit

Trametinib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen am Menschen mit Trametinib vor. An Tieren wurden keine

Fertilitätsstudien durchgeführt, es wurden jedoch Wirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorganebeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Trametinib kann die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen

Bei Tieren, denen Dabrafenib gegeben wurde, wurden Wirkungen auf die Spermatogenese beobachtet.

Männliche Patienten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib einnehmen, sollten über dasmögliche Risiko einer beeinträchtigten Spermatogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden.

Weitere Informationen sind der Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen zu entnehmen.

Trametinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Trametinib solltenbei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen,motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten solltendarauf hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Abgeschlagenheit, Schwindel und

Augenproblemen diese Aktivitäten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenibbehandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥ 20 % berichtet):

Pyrexie (70 %), Hautausschlag (49 %), Kopfschmerzen (47 %), Erbrechen (40 %), Fatigue (36 %),

Hauttrockenheit (35 %), Diarrhoe (34 %), Blutung (34 %), Übelkeit (29 %), akneiforme Dermatitis(29 %), Abdominalschmerz (28 %), Neutropenie (26 %), Husten (24 %) und erhöhte Transaminasen(22 %). Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden (Grad 3/4) Nebenwirkungen handelte essich um: Neutropenie (15 %), Pyrexie (11 %), erhöhte Transaminasen (6 %) und Gewichtszunahme(5 %). Langzeitdaten zu Wachstum und Skelettreifung bei pädiatrischen Patienten sind derzeitbegrenzt (siehe Abschnitt 5.3).

Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte weitgehend mit dem Sicherheitsprofilüberein, das zuvor bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde. Die folgenden zusätzlichen

Nebenwirkungen wurden bisher nur bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit Trametinib-Tablettenund Dabrafenib-Kapseln behandelt wurden: kutanes Plattenepithelkarzinom, seborrhoische Keratose,periphere Neuropathie (einschließlich sensorische und motorische Neuropathie), Lymphödem,

Mundtrockenheit, aktinische Keratose, Nierenversagen (häufig), Melanom, Akrochordon, Sarkoidose,

Chorioretinopathie, Pneumonitis, akutes Nierenversagen, Nephritis, Herzinsuffizienz,linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenkrankheit, Rhabdomyolyse (gelegentlich),gastrointestinale Perforation, hämophagozytische Lymphohistiozytose (selten), Tumorlyse-Syndrom,

Myokarditis, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (Häufigkeit nicht bekannt).

Die Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde in einem gepoolten

Sicherheitsset von 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien bei Patienten mit BRAF-V600-

Mutation-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. Bei Studienaufnahme waren vier(2,3 %) Patienten 1 bis < 2 Jahre alt, 39 (22,8 %) Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt, 54 (31,6 %)

Patienten waren 6 bis < 12 Jahre alt und 74 (43,3 %) Patienten waren 12 bis < 18 Jahre alt. Diemittlere Behandlungsdauer betrug 2,3 Jahre.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 5) sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet undgemäß der folgenden Konvention nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5 Nebenwirkungen unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Sehr häufig Paronychie, Nasopharyngitis*1

Häufig Harnwegsinfektion, Zellulitis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr häufig Hautpapillom

Sehr häufig Neutropenie*2, Anämie, Leukopenie*

Häufig Thrombozytopenie*

Häufig Überempfindlichkeit

Häufig Dehydratation, verminderter Appetit

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel*3

Häufig Verschwommenes Sehen, Sehstörung, Uveitis*4

Gelegentlich Netzhautablösung, periorbitales Ödem

Häufig Verringerte Auswurffraktion, Bradykardie*

Gelegentlich Atrioventrikulärer Block5

Sehr häufig Blutung*6

Häufig Hypertonie, Hypotonie

Sehr häufig Husten*

Häufig Atemnot

Sehr häufig Bauchschmerzen*, Verstopfung, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Häufig Pankreatitis, Stomatitis

Gelegentlich Kolitis*

Sehr häufig Akneiforme Dermatitis*7, trockene Haut*8, Juckreiz, Hautausschlag*9, Erythem

Häufig Generalisierte exfoliative Dermatitis*10, Haarausfall, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, Follikulitis, Hautläsion, Pannikulitis,

Hyperkeratose, Lichtempfindlichkeit*11

Gelegentlich Akute febrile neutrophile Dermatose, Hautfissuren, nächtliches Schwitzen,

Hyperhidrose

Sehr häufig Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität

Häufig Myalgie*, Muskelkrämpfe*12

Sehr häufig Pyrexie*, Fatigue*13, Gewichtszunahme

Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem*, Schüttelfrost, peripheres Ödem,grippeartige Erkrankung

Untersuchungen

Sehr häufig Transaminasen erhöht*14

Häufig Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, alkalische Phosphatase im

Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Kreatin-Phosphokinase im Bluterhöht

*Bezeichnet einen Gruppenbegriff aus zwei oder mehr bevorzugten Begriffen nach MedDRA, die als klinischähnlich angesehen wurden.1 Nasopharyngitis schließt Pharyngitis mit ein2 Neutropenie schließt Neutrophilenzahl vermindert und febrile Neutropenie mit ein3 Schwindel schließt Vertigo mit ein4 Uveitis schließt Iridozyklitis mit ein5 Atrioventrikulärer Block schließt atrioventrikulären Block 1. Grades mit ein6 Blutung schließt Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Hämatom, International Normalised Ratio erhöht,anale Blutung, Blutung an der Katheterstelle, zerebrale Blutung, Ekchymose, extradurales Hämatom,gastrointestinale Blutung, Hämatochezie, Petechien, Blutung nach einem Eingriff, rektale Blutung,

Erythrozytenzahl vermindert, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, Uterusblutung, starke

Menstruationsblutung und Purpura mit ein7 Akneiforme Dermatitis schließt Akne und pustulöse Akne mit ein8 Trockene Haut schließt Xerose und Xerodermie mit ein9 Hautausschlag schließt makulopapulösen Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, erythematösen

Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und makulösen Hautausschlag mit ein10 Generalisierte exfoliative Dermatitis schließt Hautabschälung und exfoliative Dermatitis mit ein11 Lichtempfindlichkeit schließt Lichtempfindlichkeitsreaktion und Sonnenbrand mit ein12 Muskelkrämpfe schließt Steifigkeit des Bewegungsapparats mit ein13 Fatigue schließt Krankheitsgefühl und Asthenie mit ein14 Transaminasen erhöht umfasst Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Alaninaminotransferase (ALT)erhöht und Hypertransaminasämie

Eine Gewichtszunahme wurde nur in der pädiatrischen Population dokumentiert. Sie wurde als

Nebenwirkung bei 16 % der pädiatrischen Patienten berichtet, darunter Fälle des Grads 3 bei 5 % der

Patienten, mit einer Abbruchquote von 0,6 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftretender berichteten Gewichtszunahme bei pädiatrischen Patienten, die Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib erhielten, betrug 3,5 Monate. Eine Gewichtszunahme um ≥ 2 Perzentil-Kategorien desaltersabhängigen BMI (Body Mass Index) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 36 % der Patientenbeobachtet.

Hämorrhagische Ereignisse wurden bei 34 % der pädiatrischen Patienten beobachtet, wobei bei 1,2 %der Patienten Ereignisse vom Grad 3 auftraten. Das häufigste hämorrhagische Ereignis (Epistaxis)wurde bei 18 % der pädiatrischen Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eineshämorrhagischen Ereignisses bei pädiatrischen Patienten lag bei 2,6 Monaten. Hämorrhagische

Ereignisse, einschließlich größerer hämorrhagischer Ereignisse und Blutungen mit tödlichem

Ausgang, sind bei erwachsenen Patienten nach Einnahme von Trametinib in Kombination mit

Dabrafenib aufgetreten.

Das Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern oder

Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn eine Blutung auftritt, sollten die Patienten wie klinisch angezeigtbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF wurde bei 5,3 % der pädiatrischen Patienten berichtet; Ereignissedes Grads 3 traten bei < 1 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer

Verringerung der LVEF lag bei ungefähr einem Monat. In klinischen Studien bei erwachsenen

Patienten betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion,einer Herzinsuffizienz sowie einer Verringerung der LVEF zwischen 2 und 5 Monate.

Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen

Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Trametinib eingeschlossen. Trametinib in

Kombination mit Dabrafenib sollte Patienten mit Umständen, die zu einer Beeinträchtigung derlinksventrikulären Funktion führen können, mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Pyrexie

In klinischen Studien mit Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib wurdeüber Fieber berichtet. Die Häufigkeit und Schwere des Fiebers waren jedoch unter der

Kombinationstherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Über Fieber wurde bei 70 % der pädiatrischen

Patienten berichtet, wobei Ereignisse vom Grad 3 bei 11 % der Patienten auftraten. Siehe

Fachinformation von Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Hepatische Ereignisse

Über hepatische Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib berichtet. In der pädiatrischen

Sicherheitspopulation waren ALT- und AST-Erhöhung sehr häufig, d. h. es wurde bei 13 % bzw. 16 %der Patienten darüber berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Von den hepatischen Nebenwirkungen waren

ALT- und AST-Erhöhungen die häufigsten Ereignisse bei erwachsenen Patienten; die Mehrzahl davonwar entweder vom Grad 1 oder 2. Unter der Trametinib-Monotherapie traten mehr als 90 % dieserhepatischen Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf. Hepatische Ereignissewurden in klinischen Studien durch Kontrollen alle vier Wochen erfasst. Es wird empfohlen, bei

Patienten, die Trametinib erhalten, die Leberfunktion alle 4 Wochen für 6 Monate zu kontrollieren.

Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Blutdruckveränderungen

Über Hypertonie wurde bei 2,3 % der pädiatrischen Patienten berichtet, wobei Ereignisse des Grads 3bei 1,2 % der Patienten auftraten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Hypertonie beipädiatrischen Patienten betrug 5,4 Monate.

Über eine Hypotonie wurde bei 4,1 % der pädiatrischen Patienten beobachtet, wobei Ereignisse vom

Grad ≥ 3 bei 2,3 % der Patienten auftraten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Hypotoniebei pädiatrischen Patienten lag bei 2,2 Monaten.

Die Blutdruckwerte sollten zu Beginn der Behandlung und während der Behandlung gemessenwerden, gegebenenfalls unter entsprechender Kontrolle des Bluthochdrucks mittels Standardtherapie(siehe Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Patienten können unter der Behandlung mit Trametinib eine ILK oder Pneumonitis entwickeln. Die

Behandlung mit Trametinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis,einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befundeneinschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungenbedürfen, ausgesetzt werden. Trametinib muss bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILKoder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei pädiatrischen Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden,wurde über ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis (3,5 %) und Iridozyklitis (1,8 %)berichtet. Eine Uveitis des Grads 3 trat bei 1,8 % der pädiatrischen Patienten auf. Eine Ablösung des

Netzhautpigmentepithels (RPED) wurde bei < 1 % der pädiatrischen Patienten beobachtet. Mit

Sehstörungen, einschließlich RPED und RVO verbundene Erkrankungen sind unter Trametinib auchbei erwachsenen Patienten beobachtet worden. Über Symptome wie verschwommenes Sehen,verminderte Sehschärfe und andere visuelle Störungen ist in den klinischen Studien bei Erwachsenenmit Trametinib berichtet worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hautausschlag ist bei 49 % der pädiatrischen Patienten in Trametinib/Dabrafenib-

Kombinationsstudien in der integrierten Sicherheitspopulation beobachtet worden. Die Mehrheitdieser Fälle waren vom Grad 1 oder 2 und erforderten keine Therapieunterbrechung oder

Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei erwachsenen Patienten unter Trametinib berichtet. Anzeichen und

Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeignete klinische Abklärung und eine Behandlungwie indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Über Pankreatitis wurde bei 1,2 % der pädiatrischen Patienten berichtet, bei < 1 % der Patienten miteinem Schweregrad 3. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden,einschließlich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der

Behandlung nach einer Episode von Pankreatitis sollten die Patienten engmaschig überwacht werden(siehe Abschnitt 4.4).

Über Nierenversagen wurde bei Patienten unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib berichtet.

Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritistraten bei erwachsenen Patienten gelegentlich auf, jedoch wurde Trametinib nicht bei Patienten mit

Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin > 1,5 x des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN])untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien Trametinib in Kombination mit Dabrafeniberhielten, wurden keine akuten Symptome einer Überdosierung berichtet. Eine dauerhafte

Überdosierung von Trametinib kann eine Zunahme von Hautausschlag, Abnahme der LVEF oderretinale Anomalien zur Folge haben. Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Bei

Überdosierung sollte der Patient eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten, fallserforderlich unter entsprechender Überwachung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EE01

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2) sowie deren

Kinaseaktivität. MEK-Proteine sind Bestandteile des mit extrazellulären Signalen verbundenen

Kinase-Signalübertragungswegs (ERK). Bei Krebserkrankungen beim Menschen ist dieser

Signalübertragungsweg häufig durch mutierte Formen von BRAF aktiviert, wodurch MEK aktiviertwird. Trametinib inhibiert die Aktivierung von MEK durch BRAF und inhibiert die Kinaseaktivitätvon MEK.

Kombination mit Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Inhibitor der RAF-Kinasen. Onkogene Mutationen im BRAF-Gen führen zurkonstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalübertragungsweges.

Damit hemmen Trametinib und Dabrafenib zwei Kinasen dieses Signalübertragungsweges, MEK und

RAF; die Kombination ermöglicht somit eine gleichzeitige Inhibierung dieses

Signalübertragungsweges. An Krebs-Zelllinien mit der BRAF-V600-Mutation hat die Kombinationvon Trametinib mit Dabrafenib in vitro eine Anti-Tumor-Wirkung gezeigt und verlängert in vivo die

Zeit bis zum Auftreten von Resistenzen bei Xenografts mit der BRAF-V600-Mutation.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinibbei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF-V600-Mutation-positivem

Gliom wurden in einer multizentrischen, offenen, klinischen Phase-II-Studie untersucht (EudraCT2015-004015-20). Patienten mit einem niedriggradig malignen Gliom (WHO 2016 Grade 1 und 2), dieeine erste systemische Therapie benötigten, wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer

Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib oder Carboplatin plus Vincristin zugeteilt, und Patienten miteinem rezidivierten oder refraktären hochgradig malignen Gliom (WHO 2016 Grade 3 und 4) wurdenin eine Einzelarmkohorte mit Dabrafenib plus Trametinib aufgenommen.

Der BRAF-Mutationsstatus wurde vor Studieneinschluss durch einen lokalen Test an Tumorgewebeoder, wenn kein lokaler Test verfügbar war, unter Verwendung des bioMérieux THxID-BRAF-Kits im

Zentrallabor ermittelt. Darüber hinaus wurden vom Zentrallabor retrospektive Tests an verfügbaren

Tumorproben durchgeführt, um die BRAF-V600E-Mutation zu bestätigen.

Die Dosierung von Dabrafenib und Trametinib in der klinischen Studie war alters- undgewichtsabhängig. Dabrafenib wurde oral in einer Dosierung von 2,625 mg/kg zweimal täglich in der

Altersgruppe < 12 Jahre und in einer Dosierung von 2,25 mg/kg zweimal täglich in der Altersgruppe12 Jahre und älter verabreicht. Trametinib wurde oral in einer Dosierung von 0,032 mg/kg einmaltäglich in der Altersgruppe < 6 Jahre und in einer Dosierung von 0,025 mg/kg einmal täglich in der

Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Dabrafenib-Dosen waren auf 150 mg zweimal täglichund die Trametinib-Dosen auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden auf

Grundlage des Alters und der Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m2 bzw. 1,5 mg/m2 alswöchentliche Infusion verabreicht. Carboplatin und Vincristin wurden in einem 10-wöchigen

Induktionszyklus verabreicht, gefolgt von acht 6-wöchigen Erhaltungstherapiezyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Kohorten war die Gesamtansprechrate (overall responserate, ORR, Summe des bestätigten kompletten Ansprechens [Complete response/CR] und partiellen

Ansprechens [Partial response/PR]), ermittelt durch unabhängige Auswertung auf Grundlage der

RANO-Kriterien (2017) für die LGG-Kohorte und der RANO-Kriterien (2010) für die HGG-Kohorte.

Die primäre Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten in beiden Kohorten mindestens32 Behandlungswochen abgeschlossen hatten. Die finale Analyse wurde 2 Jahre nach Beendigung des

Studieneinschlusses in beiden Kohorten durchgeführt.

BRAF-Mutation-positives pädiatrisches niedriggradig malignes Gliom (WHO Grade 1 und 2)

In der Kohorte der Patienten mit niedriggradig malignem Gliom wurden 110 Patienten per

Randomisierung einer Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib (n = 73) oder mit Carboplatin plus

Vincristin (n = 37) zugeteilt. Das mediane Alter betrug 9,5 Jahre, wobei 34 Patienten (30,9 %)12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32,7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36,4 %) 12 bis< 18 Jahre alt waren. 60 % waren weiblich. Die meisten Patienten (80 %) hatten bei Erstdiagnose ein

Gliom des Grads 1. Die häufigsten Subtypen waren pilozytisches Astrozytom (30,9 %), Gangliogliom(27,3 %) und nicht anderweitig spezifiziertes LGG (LGG not otherwise specified, NOS) (18,2 %).

Eine Metastasierung lag bei 9 Patienten vor (8,2 %). Bei 91 Patienten (82,7 %) wurde über einenvorangegangenen chirurgischen Eingriff berichtet, bei 28 dieser Patienten (25,5 %) handelte es sichbeim letzten chirurgischen Eingriff um eine Resektion. Über eine Anwendung systemischer

Kortikosteroide wurde bei 44 Patienten (41,5 %) berichtet.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse war die ORR im Arm mit Dabrafenib plus Trametinib statistischsignifikant verbessert gegenüber der Gruppe mit Carboplatin plus Vincristin. Die anschließendehierarchische Testung zeigte außerdem eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) gegenüber der Chemotherapie(Tabelle 6).

Zum Zeitpunkt der primären Analyse, die durchgeführt wurde, nachdem alle Patienten mindestens32 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Behandlung früher abgebrochen hatten, waren die

Daten zum Gesamtüberleben (Overall survival, OS) noch unreif (im Carboplatin-plus-Vincristin-[C+V-]Arm wurde über einen Todesfall berichtet).

Tabelle 6 Ansprechen und progressionsfreies Überleben basierend auf unabhängigem Reviewin der pivotalen Studie G2201 (LGG-Kohorte, primäre Analyse)

Dabrafenib + Trametinib Carboplatin + Vincristin(D+T) (C+V)

N = 73 N = 37

Bestes Gesamtansprechen

Komplettes Ansprechen (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7)

Partielles Ansprechen (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1)

Stabile Erkrankung (SD), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5)

Progression (PD), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4)

Unbekannt, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1

Gesamtansprechrate

ORR (CR+PR), (95%-KI) 46,6 % (34,8-58,6 %) 10,8 % (3,0-25,4 %)

Odds Ratio2, p-Wert 7,19 (2,3-22,4), p < 0,001

Risikounterschied 35,8 % (20,6-51,0)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Median (Monate), (95%-KI) 20,1 (12,8-NE) 7,4 (3,6-11,8)

Hazard Ratio (95%-KI), p-Wert 0,31 (0,17-0,55), p < 0,001

NE=nicht einschätzbar1 4 Patienten, die C+V zugeteilt worden waren, brachen die Teilnahme vor der Behandlung ab.2 Odds Ratio (D+T vs. C+V) und 95%-KI aus einer logistischen Regression mit Behandlung als einziger

Kovariablen, d. h. es handelt sich um die Wahrscheinlichkeit, dass im D+T-Arm ein Ansprechen zu beobachtenwar, verglichen mit der Wahrscheinlichkeit, dass im C+V-Arm ein Ansprechen zu beobachten war. Odds Ratio> 1 zugunsten von D+T.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 39,0 Monate) betrug die

ORR, basierend auf unabhängigem Review, 54,8 % im D+T-Arm und 16,2% im C+V-Arm, mit einer

Odds Ratio von 6,26. Die Analyse bestätigte auch eine Verbesserung des PFS gegenüber

Chemotherapie, basierend auf unabhängigem Review mit einer geschätzten 64%igen Risikoreduktionhinsichtlich Progression/Tod (Hazard Ratio 0,36). Das mediane PFS betrug 24,9 Monate im D+T-Armund 7,2 Monate im C+V-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurden in beiden Armen keinezusätzlichen Todesfälle berichtet.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben basierend aufunabhängigem Review in der pivotalen Studie G2201 (LGG-Kohorte, finale

Analyse)100%80%60%40%20%

D+DT+ (Tn/ N(n =/N 4=44/743/7) 3)

C+CV+ (Vn/ N(n =/N 2=62/367/3) 7)0%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Zeit (Monate)

DD+T+T 73 66 62 57 48 44 39 38 34 27 20 14 10 5 5 3 3 0

CC+V+V 37 21 16 12 8 6 6 6 5 4 2 0 0 0 0 0 0 0

BRAF-Mutation-positives pädiatrisches hochgradig malignes Gliom (WHO Grade 3 und 4)

In der Einzelarmkohorte der Patienten mit hochgradig malignem Gliom wurden 41 Patienten miteinem rezidivierten oder refraktären HGG eingeschlossen und mit Dabrafenib plus Trametinibbehandelt. Das mediane Alter lag bei 13,0 Jahren, wobei 5 Patienten (12,2 %) 12 Monate bis< 6 Jahre, 10 Patienten (24,4 %) 6 bis < 12 Jahre und 26 Patienten (63,4 %) 12 bis < 18 Jahre altwaren. 56 % waren weiblich. Der histologische Grad bei Erstdiagnose entsprach Grad 4 bei20 Patienten (48,8 %), Grad 3 bei 13 Patienten (31,7 %), Grad 2 bei 4 Patienten (9,8 %), Grad 1 bei3 Patienten (7,3 %), und bei einem Patienten (2,4 %) lag der Grad nicht vor. Die häufigsten Subtypenwaren Glioblastoma multiforme (31,7 %), anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom (14,6 %),

HGG NOS (9,8 %) und pleomorphes Xanthoastrozytom (9,8 %). Bei 40 Patienten (97,6 %) wurdeüber einen vorangegangenen chirurgischen Eingriff berichtet, wobei es sich bei 24 dieser Patienten(58,5 %) beim letzten chirurgischen Eingriff um eine Resektion handelte. 33 Patienten (80,5 %) hattensich einer vorherigen antineoplastischen Chemotherapie unterzogen. Über eine vorherige

Strahlentherapie wurde bei 37 Patienten (90,2 %) berichtet. 24 Patienten (58,5 %) erhielten währendder Studienbehandlung eine systemische Kortikosteroid-Therapie.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 45,2 Monate) betrug die

ORR basierend auf unabhängigem Review 56,1 % (23/41), (95%-KI: 39,7; 71,5): CR bei 14 Patienten(34,1 %) und PR bei 9 Patienten (22,0 %). Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug27,4 Monate (95%-KI: 9,2; NE).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Trametinib wurden hauptsächlich bei erwachsenen

Patienten anhand der festen (Tabletten-)Formulierung ermittelt. Die Pharmakokinetik von Trametinibnach einmaliger oder wiederholter gewichtsabhängiger Verabreichung wurde auch bei244 pädiatrischen Patienten untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften (Resorptionsrate und

Clearance des Wirkstoffs) von Trametinib bei pädiatrischen Patienten waren mit denen bei

Erwachsenen vergleichbar. Das Gewicht besaß einen Einfluss auf die orale Clearance von Trametinib,das Alter dagegen nicht. Die pharmakokinetische Trametinib-Exposition bei pädiatrischen Patienten inder empfohlenen gewichtsabhängigen Dosierung bewegte sich im Bereich der Exposition, die bei

Erwachsenen beobachtet wurde.

Wahrscheinlichkeit (%)

Die Trametinib Lösung zum Einnehmen wurde mit einer medianen Zeit bis zur Spitzenkonzentrationim Plasma (Tmax) von 1 Stunde nach Gabe rasch resorbiert. Die mittlere absolute orale

Bioverfügbarkeit der Trametinib-Tabletten betrug 72 %. In einer Studie zur relativen

Bioverfügbarkeit, in der die beiden Formulierungen (Lösung zum Einnehmen und Tabletten-

Formulierung) nach Gabe einer Einzeldosis im Nüchternzustand bei Erwachsenen verglichen wurden,führte die Verabreichung der Lösung zum Einnehmen zu einer um 12 %, 10 % und 71 % höheren

AUC(0-inf), AUC(0-last) bzw. Cmax im Vergleich zur Tabletten-Formulierung.

Die Trametinib-Exposition stieg bei wiederholter, einmal täglicher Gabe zwischen 0,125 mg und 4 mg

Dosis-proportional.

In der pivotalen pädiatrischen Studie beliefen sich die geometrischen Mittelwerte (%VK) der Cmax und

AUCtau im Steady State auf 22,7 ng/ml (41,1 %) bzw. 339 ng*h/ml (22,2 %) in der LGG-Kohorte undauf 21,3 ng/ml (36,3 %) bzw. 307 ng*h/ml (22,8 %) in der HGG-Kohorte.

Trametinib akkumuliert nach wiederholter täglicher Gabe. Bei der Tabletten-Formulierung in einer

Dosis von 2 mg einmal täglich wurde ein mittleres Akkumulationsverhältnis von 6,0 beobachtet. Der

Steady State wurde am Tag 15 erreicht.

Die Anwendung einer 2 mg Einzeldosis von Trametinib Lösung zum Einnehmen mit einer fettarmenund kalorienarmen Mahlzeit führte zu einer 12%igen Abnahme der Cmax im Vergleich zum

Nüchternzustand, was als nicht klinisch signifikant angesehen wird. Die AUClast blieb unverändert.

Die Bindung von Trametinib an humane Plasmaproteine beträgt 97,4 %. Trametinib besitzt ein

Verteilungsvolumen von ungefähr 1 200 l, bestimmt nach intravenöser Gabe einer 5 µg Mikrodosis.

In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend über Deacetylierung allein oder in

Kombination mit Mono-Oxygenierung metabolisiert wird. Der deacetylierte Metabolit wurde über

Glucuronidierung weiter metabolisiert. Eine Oxidation über CYP3A4 wird als untergeordneter

Stoffwechselweg eingeschätzt. Die Deacetylierung wird durch die Carboxylesterasen 1b, 1c und 2unter möglicher Mitwirkung anderer hydrolytischer Enzyme vermittelt.

Nach Gabe von Einzel- und wiederholten Dosen ist der im Plasma zirkulierende Hauptbestandteil

Trametinib selbst.

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Trametinib beträgt 127 Stunden (5,3 Tage) nach einer

Einzelgabe. Die scheinbare Clearance von Trametinib bei pädiatrischen Patienten (medianes

Körpergewicht: 32,85 kg) betrug 3,44 l/h (VK 20 %).

Die Gesamt-Wiederfindungsrate war nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem

Trametinib als Lösung über einen Sammelzeitraum von 10 Tagen wegen der langen

Eliminationshalbwertszeit niedrig (< 50 %). Trametinib-verwandte Substanzen wurden überwiegendüber den Stuhl ausgeschieden (> 80 % der wiedergefundenen Radioaktivität) und nur in einemgeringen Ausmaß über den Urin (≤ 19 %). Weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde als

Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.

Wirkungen von Trametinib auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme und Transportsysteme

In-vitro- und In-vivo-Daten legen nahe, dass eine Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer

Arzneimittel durch Trametinib unwahrscheinlich ist. Auf Basis von In-vitro-Studien ist Trametinibkein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. Basierend auf in-vitro-

Studien ist Trametinib ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, ein Induktor von CYP3A4und ein Inhibitor der Transportsysteme OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gpund BCRP. Auf Basis der niedrigen Dosis und der klinisch geringen systemischen Exposition im

Verhältnis zur Wirkstärke in vitro und zu den für eine Inhibition oder Induktion erforderlichen Wertenwird Trametinib jedoch nicht als ein Inhibitor oder Induktor dieser Enzyme oder Transportsysteme invivo eingestuft, obwohl eine vorübergehende Inhibition von BCRP-Substraten im Darm stattfindenkann (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Trametinib

In-vitro- und In-vivo-Daten legen nahe, dass eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Trametinibdurch andere Arzneimittel unwahrscheinlich ist. Trametinib ist kein Substrat von CYP-Enzymen oderden Transportsystemen BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 und MATE1.

Trametinib ist ein Substrat von BSEP und des Efflux-Transportsystems P-gp in vitro. Obwohl esunwahrscheinlich ist, dass die Trametinib-Exposition durch die Inhibition von BSEP beeinflusst wird,können erhöhte Trametinib-Konzentrationen infolge einer starken Hemmung von P-gp in der Lebernicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen von Trametinib auf andere Arzneimittel

Die Wirkung einer wiederholten Gabe von Trametinib auf die Steady State-Pharmakokinetik derkombinierten oralen Kontrazeptiva, Norethindron und Ethinylestradiol, wurde in einer klinischen

Studie an 19 Patientinnen mit soliden Tumoren untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Trametinib stieg die Norethindron-Exposition um 20 %, die Ethinylestradiol-Exposition war ähnlich.

Basierend auf diesen Ergebnissen wird kein Wirksamkeitsverlust hormoneller Kontrazeptiva erwartet,wenn diese zusammen mit Trametinib angewendet werden.

Populationspharmakokinetische Analysen und Daten einer klinischen Pharmakologie-Studie beierwachsenen Patienten mit normaler Leberfunktion bzw. mit leichten, mäßigen oder starken Bilirubin-und/oder AST-Erhöhungen (basierend auf der Klassifizierung des Nationalen Krebsinstituts der USA[NCI]) zeigen, dass die Leberfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikantbeeinflusst.

Angesichts der geringen renalen Exkretion von Trametinib ist es unwahrscheinlich, dass

Nierenfunktionsstörungen einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinibhaben. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde bei 223 in klinischen Studien eingeschlossenenerwachsenen Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 35 erwachsenen Patienten mitmäßigen Nierenfunktionsstörungen mittels einer populationskinetischen Analyse untersucht. Leichtebis mäßige Nierenfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (< 6 % injeder Gruppe). Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (siehe

Abschnitt 4.2).

Ethnische Gruppen

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen potenziellen Einfluss der ethnischen Abstammungauf die Pharmakokinetik von Trametinib beurteilen zu können, da die klinische Erfahrung auf

Kaukasier beschränkt ist.

Auf Grundlage populationspharmakokinetischer Analysen bei erwachsenen und pädiatrischen

Patienten stellte sich heraus, dass das Geschlecht die orale Clearance von Trametinib beeinflussenkann. Obwohl bei Patientinnen eine höhere Exposition als bei Patienten vorhersagbar ist, ist esunwahrscheinlich, dass diese Unterschiede klinisch relevant sind, und es ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Trametinib nicht durchgeführt. Trametinib war nicht genotoxischin Studien zur Prüfung auf reverse Mutationen in Bakterien, chromosomale Aberrationen in

Säugerzellen und Mikrokernen im Knochenmark von Ratten.

Trametinib kann die weibliche Fertilität beim Menschen beeinträchtigen, da in Studien mitwiederholter Gabe vermehrt zystische Follikel und ein Gelbkörperschwund bei weiblichen Ratten bei

Exposition unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC beobachtetwurden.

Des Weiteren wurden nach Gabe von Trametinib an juvenilen Ratten verringerte Eierstockgewichte,leichte Verzögerungen bei Kennzeichen der weiblichen sexuellen Reifung (Vaginalöffnung underhöhte Häufigkeit prominenter terminaler Endknospen innerhalb der Brustdrüsen) und eine leichte

Hypertrophie des Uterus-Oberflächenepithels beobachtet. All diese Effekte waren nach einerbehandlungsfreien Zeit reversibel und sind der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien an

Ratten und Hunden mit einer Dauer bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine behandlungsbedingten

Effekte auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

In embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen induzierte

Trametinib maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Nachkommen. Bei Rattenwurden verringerte fötale Körpergewichte und erhöhte Post-Implantationsverluste bei einer Expositionunterhalb oder geringfügig über der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUCgesehen. Bei einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie mit Kaninchen wurdenverringerte fötale Körpergewichte, vermehrte Abgänge, eine erhöhte Häufigkeit unvollständiger

Verknöcherungen und Skelettmissbildungen nach subklinischer Exposition auf Basis der AUCgesehen.

In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der

Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden.

Die meisten dieser Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. Bei

Ratten wurden hepatozelluläre Nekrosen und Transaminasenanstiege nach 8 Wochen bei≥ 0,062 mg/kg/Tag (dem ungefähr 0,8-Fachen der Humanexposition auf Basis der AUC) gesehen.

Bei Mäusen wurden eine erniedrigte Herzfrequenz, ein verringertes Herzgewicht und eine vermindertelinksventrikuläre Funktion ohne kardiale Histopathologie nach 3 Wochen bei ≥ 0,25 mg

Trametinib/kg/Tag über bis zu 3 Wochen (dem ungefähr 3-Fachen der Humanexposition auf Basis der

AUC) beobachtet. Bei erwachsenen Ratten war die Mineralisierung multipler Organe mit erhöhten

Phosphor-Serumkonzentrationen assoziiert und eng mit Nekrosen im Herz, Leber und Niere sowie

Lungenblutungen bei einer Exposition vergleichbar der Humanexposition verbunden. Bei Rattenwurden eine Hypertrophie der Wachstumsfuge und ein erhöhter Knochenstoffwechsel beobachtet. Bei

Ratten und Hunden, denen Trametinib in klinischen oder subklinischen Humandosen gegeben wurde,wurden Knochenmarknekrosen, Lymphatrophien des Thymus und des mit dem Darm assoziierten

Lymphgewebes sowie lymphatische Nekrosen in den Lymphknoten, der Milz und im Thymusbeobachtet, die das Potenzial für eine Beeinträchtigung der Immunfunktion haben. Bei juvenilen

Ratten wurden erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde bei 0,35 mg/kg/Tag (demungefähr 2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC) beobachtet.

In einem NRU (Neutral Red Uptake)-Test an 3T3-Mäusefibroblasten in vitro war Trametinib in

Konzentrationen phototoxisch, die signifikant höher waren als bei klinischer Exposition (IC50 von2,92 µg/ml, entsprechend dem ≥ 130-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der

Cmax), was auf ein nur geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten, die Trametinib einnehmen,hinweist.

Kombination mit Dabrafenib

In einer Studie an Hunden, in der Trametinib und Dabrafenib als Kombination über 4 Wochengegeben wurden, wurden Anzeichen einer gastrointestinalen Toxizität und einer verringertenlymphatischen Thymus-Zellstruktur bei niedrigerer Exposition beobachtet als bei Hunden nachalleiniger Gabe von Trametinib. Ansonsten wurde ein ähnliches Toxizitätsprofil wie in vergleichbaren

Monotherapie-Studien beobachtet.

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)

Sucralose (E 955)

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Natriummonohydrogenphosphat (E 339)

Kaliumsorbat (E 202)

Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218)

Erdbeeraroma

Nicht zutreffend.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen3 Jahre.

Rekonstituierte Lösung zum Einnehmen

Nicht über 25 ºC lagern.

Nicht einfrieren.

Nicht verwendete Lösung 35 Tage nach der Rekonstitution verwerfen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für Aufbewahrungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Bernsteinfarbene 180-ml-Glasflasche mit kindergesichertem Schraubverschluss, die 12 g Pulverenthält.

Jeder Umkarton enthält eine Flasche, einen Flaschenadapter zum Einsetzen und einewiederverwendbare Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zu 20 ml mit Skalen-

Teilstrichen zu 0,5 ml.

Spexotras-Pulver muss vor der Abgabe vom Apotheker zu einer Lösung zum Einnehmen rekonstituiertwerden.

Anweisungen zur Rekonstitution (nur für Apotheker):

1. Hände waschen und abtrocknen.

2. Kontrollieren Sie das auf der Flasche aufgedruckte Verfalldatum des Pulvers.

3. Klopfen Sie gegen die Flasche, um das Pulver zu lockern.

4. Entfernen Sie den Verschluss und geben Sie 90 ml destilliertes oder gereinigtes Wasser in die

Flasche mit dem Pulver.

5. Setzen Sie den Verschluss wieder auf und drehen Sie die Flasche bis zu 5 Minuten langmehrmals um, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Sie können auch vorsichtigschütteln.

6. Trennen Sie den Flaschenadapter von der Applikationsspritze. Entfernen Sie die

Verschlusskappe der Flasche und führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein.

Drücken Sie kräftig, bis der Flaschenadapter vollständig eingeführt ist. Der Flaschenadaptersollte vollständig mit dem Flaschenhals abschließen.

7. Notieren Sie das Zubereitungsdatum auf dem Umkarton. Die Lösung verfällt 35 Tage nach der

8. Informieren Sie den Empfänger über die Dosis und das Datum, an dem die Lösung zubereitetwurde.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/23/1781/001

ZULASSUNG05. Januar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.