SPEXOTRAS 0.05mg / ml pulbere pentru soluție orală prospect medicament

Spexotras 0,05 mg/ml pulbere pentru soluție orală

Un flacon conține trametinib dimetil sulfoxid, echivalent cu trametinib 4,7 mg.

Fiecare ml de soluție reconstituită conține trametinib 0,05 mg.

Fiecare ml de soluție reconstituită conține sulfobutilbetadex sodic 100 mg, parahidroxibenzoat de metil 0,8 mg și sodiu 1,98 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție orală.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Gliom de grad mic

Spexotras în asociere cu dabrafenib este indicat în tratamentul pacienţilor adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste cu gliom de grad mic (low-grade glioma - LGG), cu mutație BRAF V600E, care necesită tratament sistemic.

Gliom de grad mare

Spexotras în asociere cu dabrafenib este indicat în tratamentul pacienţilor adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste cu gliom de grad mare (high-grade glioma - HGG), cu mutație BRAF V600E, cărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de tratament cu radioterapie și/sau chimioterapie.

Tratamentul cu Spexotras trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înaintea tratamentului cu Spexotras, pacienților trebuie să li se confirme prezenţa mutaţiei BRAF

V600E, evaluată cu un dispozitiv medical de diagnosticare in vitro (IVD), marcat CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă dispozitivul marcat CE nu este disponibil, confirmarea BRAF V600E trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.

Spexotras este utilizat în asociere cu dabrafenib comprimate dispersabile. A se vedea Rezumatul

Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru dozele de dabrafenib comprimate dispersabile.

Doza recomandată de Spexotras cu administrare zilnică o dată pe zi este stabilită în funcție de greutatea corporală (Tabelul 1).

Tabelul 1 Regimul de dozare în funcție de greutatea corporală

Volumul de soluție orală (ml) corporală* care corespunde cu mg trametinib cu administrare zilnică o dată pe zi 8 kg 6 ml 0,30 mg 9 până la 10 kg 7 ml 0,35 mg 11 kg 8 ml 0,40 mg 12 până la 13 kg 9 ml 0,45 mg 14 până la 17 kg 11 ml 0,55 mg 18 până la 21 kg 14 ml 0,70 mg 22 până la 25 kg 17 ml 0,85 mg 26 până la 29 kg 18 ml 0,90 mg 30 până la 33 kg 20 ml 1 mg 34 până la 37 kg 23 ml 1,15 mg 38 până la 41 kg 25 ml 1,25 mg 42 până la 45 kg 28 ml 1,40 mg 46 până la 50 kg 32 ml 1,60 mg ≥51 kg 40 ml 2 mg

*Se rotunjește valoarea greutății corporale până la următorul kg întreg, dacă este necesar.

Nu a fost stabilită doza recomandată la pacienții cu greutate corporală sub 8 kg.

Vă rugăm să consultați RCP pentru dabrafenib comprimate dispersabile, 'Doze” și 'Mod de administrare”, pentru recomandări de scheme terapeutice pentru tratamentul cu dabrafenib atunci când este administrat în asociere cu Spexotras.

Tratamentul cu Spexotras trebuie continuat până la progresia bolii sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu gliom, fapt pentru care continuarea tratamentului la vârsta adultă trebuie să se bazeze pe beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient, conform evaluării de către medic.

Doze omise sau administrate cu întârziere

Dacă se omite o doză de Spexotras, aceasta trebuie administrată numai dacă sunt mai mult de 12 ore până la următoarea doză programată. Dacă apar vărsături după administrarea Spexotras, nu trebuie administrată o doză suplimentară, în schimb se așteaptă până la momentul administrării dozei următoare programate și se administrează doza obișnuită.

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi Tabelele 2 şi 3).

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului, atunci atât doza de trametinib, cât și doza de dabrafenib trebuie reduse simultan sau administrarea dozelor trebuie întreruptă temporar sau oprită.

Excepțiile în care sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului nu sunt recomandate în cazul reacţiilor adverse asociate neoplaziilor cutanate (a se vedea RCP pentru dabrafenib comprimate dispersabile pentru detalii suplimentare).

Tabelul 2 Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror reacții adverse (excluzând pirexia)

Grad (CTCEA)* Modificări recomandate ale dozei de trametinib

Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor

Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) clinice.

Întrerupeţi terapia până când gradul de toxicitate ajunge la 0-1

Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea terapiei.

Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind nivelul dozei.

Opriți definitiv, sau întrerupeți temporar terapia până când gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la

Grad 4 reluarea terapiei.

Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind nivelul dozei.

*Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse (CTCEA)

Scăderile recomandate ale dozei la aproximativ 75% din doza recomandată (primul nivel de scădere a dozei) și la aproximativ 50% din doza recomandată (al doilea nivel de scădere a dozei) sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3 Niveluri de scădere a dozei recomandate pentru reacții adverse

Doza recomandată Doză scăzută

Greutate Doză după prima Doză după a doua ml soluție (mg trametinib) corporală scădere a dozei scădere a dozei (o dată pe zi) (o dată pe zi) (o dată pe zi) 8 kg 6 ml (0,30 mg) 5 ml 3 ml 9 până la 10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml 11 kg 8 ml (0,40 mg) 6 ml 4 ml 12 până la 13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml 14 până la 17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml 18 până la 21 kg 14 ml (0,70 mg) 11 ml 7 ml 22 până la 25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml 26 până la 29 kg 18 ml (0,90 mg) 14 ml 9 ml 30 până la 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml 34 până la 37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml 38 până la 41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml 42 până la 45 kg 28 ml (1,40 mg) 21 ml 14 ml 46 până la 50 kg 32 ml (1,60 mg) 24 ml 16 ml ≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml

Nu se recomandă modificarea dozei pentru Spexotras sub 50% din doza recomandată.

Atunci când reacţiile adverse ale unei persoane sunt abordate terapeutic în mod eficient, poate fi luată în considerare o creştere a dozei cu acelaşi nivel utilizat şi în cazul reducerii acesteia. Doza de trametinib nu trebuie să depăşească doza recomandată indicată în Tabelul 1.

Modificările dozei pentru anumite reacții adverse

Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul cu trametinib și dabrafenib trebuie întrerupt temporar. În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt temporar la apariția primului simptom al pirexiei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum ar fi ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor locale în vigoare (vezi pct. 4.4). Terapia trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 ore fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă pirexia este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce doza doar pentru una dintre terapii) pentru anumite reacții adverse

Administrarea de trametinib trebuie întreruptă la pacienții care prezintă o scădere absolută, asimptomatică, de >10% a FEVS, comparativ cu momentul inițial și dacă fracția de ejecție este sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN) (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib atunci când acesta este administrat în asociere cu trametinib. Dacă FEVS se normalizează, se poate relua tratamentul cu trametinib, dar doza trebuie redusă cu un nivel și se monitorizează atent (vezi pct. 4.4).

Administrarea de trametinib trebuie oprită definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau cu scădere semnificativă din punct de vedere clinic a FEVS, care nu revine la valoare normală în decursul a 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Ocluzia venei retiniene (OVR) și desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR)

Dacă pacienții raportează tulburări de vedere nou apărute, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea vederii în orice moment în timpul terapiei cu trametinib și dabrafenib în asociere, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv. Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, se va urma schema de modificare a dozei de trametinib din Tabelul 4 de mai jos (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazuri confirmate de

OVR sau DEPR.

Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozei de trametinib în caz de DEPR

DEPR de grad 1 Se continuă tratamentul, cu o evaluare lunară a retinei, până la rezolvare. În cazul în care DEPR se agravează, se urmează instrucțiunile de mai jos și se întrerupe administrarea de trametinib timp de până la 3 săptămâni.

DEPR de grad 2 sau 3 Se întrerupe administrarea de trametinib timp de până la 3 săptămâni.

DEPR de grad 2 sau 3 care se Se reia administrarea de trametinib cu o doză redusă cu un ameliorează la gradul 0 sau 1 în nivel (vezi Tabelul 3) sau se oprește definitiv administrarea decursul a 3 săptămâni de trametinib la pacienții tratați cu cea mai mică doză.

DEPR de grad 2 sau 3 care nu se Se oprește definitiv administrarea de trametinib.

ameliorează la cel puțin gradul 1 în decursul a 3 săptămâni

Trametinib nu trebuie administrat la pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv la pacienții care prezintă simptome și semne pulmonare nou apărute sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuși investigațiilor clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită asociată tratamentului. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei, atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oculare, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu un nivel al dozei. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neoplazii non-cutanate cu mutație RAS

Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele disponibile dintr-un studiu privind farmacologia clinică indică un impact limitat al insuficienței hepatice moderate până la severe asupra expunerii la trametinib (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date privind administrarea de trametinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Siguranța și eficacitatea tratamentului combinat cu trametinib și dabrafenib la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animale tinere au indicat reacţii la trametinib care nu au fost observate şi la animalele adulte (vezi pct. 5.3). În prezent, datele privind siguranța pe termen lung la pacienții copii și adolescenți sunt limitate.

Spexotras este destinat administrării orale.

Pulberea Spexotras trebuie să fie reconstituită de către farmacist, pentru a se obține soluția orală, înainte de a fi administrată. Înainte de administrarea primei doze, se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătății să discute cu pacientul sau cu persoana care are grijă de pacient despre modul de administrare a dozei zilnice prescrise de soluție orală.

Expunerea la Spexotras nu este afectată de alimente (vezi pct. 5.2). Spexotras trebuie administrat în același timp cu comprimatul dispersabil de dabrafenib, care a redus expunerea la administrarea împreună cu alimente. Prin urmare, Spexotras trebuie administrat fără alimente, cu minimum o oră înainte de masă sau la două ore după masă (vezi pct. 5.2). Se poate alăpta și/sau administra formulă pentru bebeluși dacă pacientul nu poate tolera administrarea în condiții de repaus alimentar.

Se recomandă ca dozele de Spexotras să fie administrate luate la aceleași ore în fiecare zi, utilizând seringa pentru administrare orală reutilizabilă furnizată în ambalaj. Doza zilnică unică de Spexotras trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

Dacă un pacient nu poate înghiți și are montat un tub nazogastric, se poate administra soluția orală

Spexotras prin tub.

Instrucțiunile privind prepararea sunt furnizate la pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Spexotras soluție orală este destinat administrării în asociere cu dabrafenib comprimate dispersabile, având în vederecă există date limitate privind eficacitatea pentru trametinib în monoterapie și pentru dabrafenib în monoterapie în gliomul cu mutație BRAF V600. Trebuie consultat RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile, înainte de începerea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile întratamentul cu dabrafenib, vă rugăm să consultați RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile.

Testare BRAF V600E

Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța trametinib în asociere cu dabrafenib la pacienții cu gliom testat negativ pentru mutația BRAF V600E.

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când trametinib este utilizat în asociere cu dabrafenib.

Neoplazii cutanate

Neoplaziile cutanate, cum ar fi carcinomul cutanat cu celule scuamoase (cutaneous squamous cell carcinoma - cuSCC), inclusiv keratoacantomul și melanomul primar nou apărut au fost observate la pacienții adulți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu trametinib lunar pe toată durata acestuia şi până la şase luni după încheierea tratamentului. Monitorizarea trebuie să continue timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu trametinib sau până la iniţierea unui alt tratament antineoplazic.

Leziunile cutanate care ridică suspiciuni trebuie abordate prin excizie dermatologică și nu necesită modificări ale tratamentului. Pacienţii trebuie instruiţi să își informeze imediat medicul la dezvoltarea oricărei leziuni noi la nivelul pielii.

Neoplazii non-cutanate

Pe baza mecanismului său de acțiune, administrarea dabrafenib poate crește riscul apariției neoplaziilor non-cutanate când sunt prezente mutații RAS. Vă rugăm să consultați RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile (vezi pct. 4.4). În caz de neoplazii cu mutație RAS, nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Au fost raportate evenimente hemoragice la pacienți adulți, adolescenți copii cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Au avut loc evenimente hemoragice majore și hemoragii letale la pacienți adulți cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib.

Posibilitatea apariției acestor evenimente la pacienții cu număr scăzut de trombocite (<75 000/mm3) nu a fost stabilită deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile clinice. Riscul apariției hemoragiei poate crește la administrarea concomitentă de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Dacă are loc o hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.

Scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă

S-a raportat că trametinib în asociere cu dabrafenib scade FEVS la pacienții adulți, adolescenți și copii (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice la pacienți copii și adolescenți, perioada de timp mediană până la debutul primei scăderi a FEVS a fost de aproximativ o lună. În cadrul studiilor clinice la pacienți adulți, perioada de timp mediană până la instalarea insuficienței ventriculare stângi, a insuficienței cardiace și a scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni.

Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu funcție ventriculară stângă diminuată. Pacienții cu insuficiență ventriculară stângă, insuficiență cardiacă clasa II, III sau IV conform New York Heart

Association, sindrom coronarian acut în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate semnificative clinic și hipertensiune arterială necontrolată au fost excluși din studiile clinice; ca urmare, siguranța utilizării la aceste grupe de pacienți nu este cunoscută. FEVS trebuie evaluată la toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu trametinib, la o lună de la începerea terapiei și apoi la intervale de aproximativ 3 luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.2 cu privire la modificarea dozei).

La pacienții cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib, au existat raportări ocazionale de insuficiență ventriculară severă cauzată de miocardită. La întreruperea tratamentului s-a observat recuperarea completă. Medicii trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariției miocarditei la pacienții care prezintă semne sau simptome cardiace noi sau agravate.

A fost raportată febra în cadrul studiilor clinice efectuate cu trametinib la adulți, adolescenți și copii (vezi pct. 4.8). Incidența și gravitatea pirexiei sunt crescute în cazul administrării în asociere (vezi

RCP pentru dabrafenib comprimate dispersabile, pct. 4.4). La pacienții cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib, pirexia poate fi însoțită de rigiditate severă, deshidratare și hipotensiune arterială care, în unele cazuri, pot duce la insuficiență renală acută. La pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib, perioada de timp mediană până la debutul primei apariții a pirexiei a fost de 1,5 luni.

Tratamentul cu trametinib și dabrafenib trebuie întrerupt temporar în cazul în care temperatura pacientului este ≥38ºC (vezi pct. 5.1). În cazul recurenței, tratamentul trebuie, de asemenea, să fie întrerupt temporar la apariția primului simptom al pirexiei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum ar fi ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienţii trebuie evaluaţi în vederea identificării eventualelor semne sau simptome ale unei infecţii. Tratamentul poate fi reluat imediat ce febra a fost tratată profilactic. În cazul în care febra este asociată cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie să fie reluat prin administrarea unei doze reduse după tratarea profilactică a febrei şi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2).

Modificări ale tensiunii arteriale

Au fost raportate atât hipertensiune, cât și hipotensiune arterială la pacienții din studiile clinice privind administrarea trametinib în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie măsurată la momentul inițial și monitorizată în timpul tratamentului, cu menținerea sub control a hipertensiunii arteriale prin tratament standard, după caz.

Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienți adulți, 2,4% (5/211) dintre pacienții tratați cu trametinib administrat în monoterapie au dezvoltat BPI sau pneumonită, toți cei cinci pacienți având nevoie de spitalizare. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a BPI sau pneumonitei a fost de 160 zile (interval: 60 până la 172 zile). În două studii efectuate la pacienți adulți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib, 1% dintre pacienți au prezentat pneumonită sau BPI (vezi pct. 4.8).

Trametinib nu trebuie administrat pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și dovezi de afectare pulmonară, nou apărute sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrate pulmonare, fiind necesare investigații clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită asociată tratamentului (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.

Pot apărea afecţiuni asociate cu tulburări de vedere, inclusiv DEPR și OVR, la administrarea de trametinib, în unele cazuri, cu un interval de timp până la debut de câteva luni. Simptome cum ar fi vedere încețoșată, acuitate vizuală redusă și alte tulburări de vedere au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu trametinib efectuate la adulți. În cadrul studiilor clinice, au fost raportate, de asemenea, uveită și iridociclită la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib.

Trametinib nu este recomandat la pacienții cu antecedente de OVR. Siguranța trametinib la pacienții cu factori care predispun la OVR, inclusiv glaucom necontrolat sau hipertensiune oculară, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat necontrolat sau antecedente de sindrom de hipervâscozitate sau sindrom de hipercoagulabilitate nu a fost determinată.

Dacă pacienții raportează tulburări de vedere nou apărute, cum ar fi vedere centrală diminuată, vedere încețoșată sau pierdere a vederii în orice moment pe durata terapiei cu trametinib, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. Dacă se stabilește diagnosticul de DEPR, trebuie urmată schema de modificare a dozei din Tabelul 4 (vezi pct. 4.2); dacă se stabilește diagnosticul de uveită, vă rugăm să consultați RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile (pct. 4.4). La pacienții diagnosticați cu

OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv.

Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib atunci când acesta este administrat în asociere cu trametinib după stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la 49% dintre pacienții copii și adolescenți în cadrul studiilor clinice în care trametinib este utilizat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea administrării sau reducerea dozei.

În timpul terapiei cu trametinib/dabrafenib în asociere la adulți, au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (severe cutaneous adverse reactions - SCARs), inclusiv sindromul Stevens-

Johnson și reacție medicamentoasă însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să fie atenționați cu privire la semne și simptome și monitorizați cu atenție pentru reacții cutanate. Dacă apar semnele și simptomele SCARs, se va întrerupe tratamentul.

A fost raportată rabdomioliza la pacienți adulți cărora li s-a administrat trametinib. În unele cazuri, pacienții au putut continua administrarea trametinib. În cazuri mai grave, au fost necesare spitalizarea, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului. Semnele sau simptomele rabdomiolizei necesită o evaluare adecvată din punct de vedere clinic și tratament conform indicațiilor.

A fost raportată pancreatita la pacienți adulți și la pacienți copii și adolescenți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazemiei şi a lipazemiei. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenție după reluarea tratamentului în urma unui episod de pancreatită.

A fost identificată insuficiența renală la ≤1% din pacienții adulți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib. Cazurile observate la pacienții adulți au fost, în general, asociate cu pirexie şi deshidratare şi au răspuns favorabil la întreruperea administrării dozei şi la măsuri generale de susţinere. De asemenea, a fost raportată nefrita granulomatoasă la pacienți adulți. Creatinina serică trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului. Dacă creatininemia este crescută, poate fi necesară întreruperea tratamentului în funcție de cum este clinic adecvat. Trametinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (definită ca o valoare a creatininei >1,5 x LSVN). Prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context (vezi pct. 5.2).

Au fost raportate reacții adverse hepatice la pacienți adulți și la pacienți copii și adolescenți în cadrul studiilor clinice cu trametinib în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienților să li se monitorizeze funcția hepatică la interval de patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului. Monitorizarea hepatică poate fi continuată și după aceea conform indicațiilor clinice.

Deoarece metabolizarea și excreția biliară sunt căile principale de eliminare pentru trametinib, administrarea de trametinib trebuie efectuată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pot apărea embolia pulmonară sau tromboza venoasă profundă. Dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau ale trombozei venoase profunde, cum ar fi dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau a picioarelor, aceștia trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va opri definitiv administrarea tratamentului în cazul apariției emboliei pulmonare care poate pune viața în pericol.

Au fost raportate colita și enterocolita la pacienți copii și adolescenți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Colita și perforația gastro-intestinală, inclusiv cea cu evoluţie letală, au fost raportate la pacienți adulți. Trametinib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu factori de risc pentru perforație gastro-intestinală, inclusiv antecedente de diverticulită, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal și administrare concomitentă de medicamente care implică risc cunoscut de perforație gastro-intestinală.

Au fost raportate cazuri de sarcoidoză la pacienți adulți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib, cele mai multe afectând pielea, plămânii, ochii și ganglionii limfatici. În majoritatea cazurilor a fost menținut tratamentul cu trametinib și dabrafenib. În cazul stabilirii diagnosticului de sarcoidoză, trebuie avută în vedere administarea unui tratament corespunzător.

Femei aflate la vârsta fertilă/Fertilitatea la bărbați

Înainte de inițierea tratamentului la femei aflate la vârsta fertilă, trebuie furnizate recomandări adecvate privind metodele eficace de contracepție. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 16 săptămâni de la ultima doză de

Spexotras. Pacienții de sex masculin cărora li se administrează trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.6).

În experiența după punerea pe piață, limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) a fost observată la pacienți adulți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib. Se recomandă precauție în cazul în care trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă LHH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de trametinib și dabrafenib și trebuie început tratamentul pentru LHH.

Apariția SLT, care poate fi fatală, a fost asociată cu utilizarea trametinibului în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Factorii de risc pentru SLT includ o încărcătură tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Pacienții cu factori de risc pentru SLT trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luată în considerare hidratarea profilactică.

SLT trebuie tratat prompt, conform indicațiilor clinice.

Sulfobutilbetadex sodic

Spexotras soluție orală conține ciclodextrină sulfobutilbetadex sodic (100 mg/ml). Ciclodextrinele (CD) sunt excipienți care pot influența proprietățile substanței active sau pe ale altor medicamente. În studiile preclinice efectuate la animale cărora li s-au administrat intravenos CD, s-au observat toxicitate și ototoxicitate. Aspectele cu privire la siguranța ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării siguranței acestui medicament. Există date de siguranță limitate privind efectele CD la copii cu vârsta sub 2 ani.

Parahidroxibenzoat de metil

Acest medicament conține parahidroxibenzoat de metil, care poate provoca reacţii alergice (posibil întârziate).

Acest medicament conține sodiu 1,98 mg per ml de soluție orală Spexotras, echivalent cu 4% din doza zilnică maximă recomandată de OMS pentru un adult, la doza zilnică maximă de trametinib de 2 mg (40 ml).

Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per doza zilnică maximă, adică practic 'nu conţine potasiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Efectele altor medicamente asupra trametinib

Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediată de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de alți agenți prin interacțiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interacțiunile medicamentoase prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse și pot influența expunerea la trametinib.

In vitro trametinib este un substrat al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude faptul că inhibarea puternică a P-gp hepatic poate determina concentrații plasmatice crescute ale trametinib, se recomandă precauție când se administrează trametinib concomitent cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporină, ritonavir, chinidină, itraconazol).

Efectele trametinib asupra altor medicamente

Pe baza datelor in vitro și in vivo, este improbabil ca trametinib să afecteze semnificativ farmacocinetica altor medicamente prin intermediul interacțiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate determina inhibarea temporară a substraturilor BCRP (de exemplu, pitavastatină) la nivel intestinal, care poate fi minimalizată prin administrarea dozelor acestor substanțe și a dozelor de trametinib în mod decalat (la interval de 2 ore).

Pe baza datelor clinice, nu se anticipează pierderea eficacității contraceptivelor hormonale atunci când acestea se administrează concomitent cu trametinib (vezi pct. 5.2).Cu toate acestea, utilizarea în asociere cu dabrafenib poate duce la reducerea eficacității contraceptivelor hormonale.

Efectul excipientului sulfobutilbetadex sodic asupra altor medicamente cu administrare orală cu biodisponibilitate scăzută și indice terapeutic îngust

Soluția orală de trametinib conține sulfobutilbetadex sodic 100 mg/ml, care poate avea potențialul de a afecta solubilitatea și biodisponibilitatea altor medicamente cu administrare orală. Trebuie procedat cu prudență atunci când soluția orală de trametinib este administrată concomitent cu medicamente cu administrare orală care au biodisponibilitate scăzută și un indice terapeutic îngust (de exemplu, imipramină, desipramină).

De asemenea, se vor consulta recomandările privind interacțiunile medicamentoase pentru dabrafenib de la pct. 4.4 și 4.5 din RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trametinib și timp de 16 săptămâni după întreruperea tratamentului.

Utilizarea în asociere cu dabrafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricăror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie alternative eficace, cum ar fi o metodă de tip barieră, în timpul tratamentului asociat cu trametinib/dabrafenib. Vă rugăm să consultați RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile pentru informații suplimentare.

Nu există date privind utilizarea trametinib de către femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Dacă trametinib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă trametinib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari.

Trametinib nu trebuie administrat mamelor care alăptează. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată fie decizia întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu trametinib.

Nu există date privind fertilitatea la om pentru trametinib. Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea la animale, dar s-au observat efecte la nivelul organelor de reproducere feminine (vezi pct. 5.3).

Trametinib poate afecta fertilitatea la om.

Bărbați care utilizează trametinib în asociere cu dabrafenib

Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele cărora li s-a administrat dabrafenib.

Pacienţii bărbaţi tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibil. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile pentru informații suplimentare.

Trametinib are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Trebuie să se ţină cont de starea clinică a pacientului şi de profilul reacţiilor adverse pentru trametinib atunci când este evaluată capacitatea pacientului de a efectua acţiuni ce necesită aptitudini de judecată, motrice sau cognitive. Pacienţii trebuie informaţi referitor la potenţialul de a prezenta fatigabilitate, amețeli sau probleme oculare, care pot fi un motiv pentru a nu desfăşura astfel de activităţi.

În cadrul studiilor clinice la pacienți copii și adolescenți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib, cele mai frecvente reacții adverse (raportate la o frecvență ≥20%) au fost: pirexie (70%), erupții cutanate tranzitorii (49%), cefalee (47%), vărsături (40%), fatigabilitate (36%), xerodermie (35%), diaree (34%), hemoragie (34%), greață (29%), dermatită acneiformă (29%), dureri abdominale (28%), neutropenie (26%), tuse (24%) și valori crescute ale transaminazelor (22%). Cel mai frecvent raportate reacții adverse severe (grad 3/4) au fost: neutropenie (15%), pirexie (11%), valori serice crescute ale transaminazelor (6%) și creștere în greutate (5%). Datele pe termen lung privind creșterea și maturizarea scheletală la pacienții copii și adolescenți sunt, în prezent, limitate (vezi pct. 5.3).

Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a fost, în mare măsură, în concordanță cu profilul de siguranță stabilit anterior la pacienții adulți. Următoarele reacții adverse suplimentare au fost raportate până în prezent numai la pacienții adulți tratați cu trametinib sub formă de comprimate și dabrafenib sub formă de capsule: carcinom cutanat cu celule scuamoase, keratoză seboreică, neuropatie periferică (inclusiv neuropatie senzorială și motorie), limfedem, xerostomie, keratoză actinică, insuficiență renală (frecvente), melanom, acrocordon, sarcoidoză, corioretinopatie, pneumonită, insuficiență renală acută, nefrită, insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, boală pulmonară intestițială, rabdomioliză (mai puțin frecvente), perforație gastrointestinală, limfohistiocitoză hemofagocitară (rare), sindrom de liză tumorală, miocardită, sindrom Stevens-

Johnson, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (frecvență necunoscută).

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Siguranța trametinib în asociere cu dabrafenib a fost evaluată într-un set centralizat de date de siguranță provenind de la 171 pacienți copii și adolescenți din cadrul a două studii efectuate la pacienți cu tumori solide, în stadiu avansat, pozitive pentru mutația BRAF V600. La înrolare, patru (2,3%) pacienți au fost cu vârsta de 1 până la <2 ani, 39 (22,8%) au fost cu vârsta de 2 până la <6 ani, 54 (31,6%) au fost cu vârsta de 6 până la <12 ani și 74 (43,3%) au fost cu vârsta de 12 până la <18 ani.

Durata medie a tratamentului a fost de 2,3 ani.

Reacțiile adverse (Tabelul 5) sunt enumerate mai jos conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, enumerate în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5 Reacții adverse pentru trametinib în asociere cu dabrafenib

Foarte frecvente Paronichie, rinofaringită*1

Frecvente Infecții ale căilor urinare, celulită

Foarte frecvente Papilom cutanat

Foarte frecvente Neutropenie*2, anemie, leucopenie*

Frecvente Trombocitopenie*

Frecvente Hipersensibilitate

Frecvente Deshidratare, apetit alimentar scăzut

Foarte frecvente Cefalee, amețeli*3

Frecvente Vedere încețoșată, afectare a vederii, uveită*4

Mai puțin

Desprindere retiniană, edem periorbital frecvente

Frecvente Fracție de ejecție scăzută, bradicardie*

Mai puțin

Bloc atrioventricular5 frecvente

Foarte frecvente Hemoragie*6

Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Foarte frecvente Tuse*

Frecvente Dispnee

Foarte frecvente Durere abdominală*, constipație, diaree, greață, vărsături

Frecvente Pancreatită, stomatită

Mai puțin

Colită* frecvente

Foarte frecvente Dermatită acneiformă*7, xerodermie*8, prurit, erupții cutanate tranzitorii*9, eritem

Frecvente Dermatită exfoliativă generalizată*10, alopecie, eritrodisestezie palmo-plantară, foliculită, leziune cutanată, paniculită, hiperkeratoză, fotosensibilitate*11

Mai puțin Dermatoză neutrofilică febrilă acută, fisuri cutanate, sudorații nocturne, frecvente hiperhidroză

Foarte frecvente Artralgie, durere la nivelul extremităților

Frecvente Mialgie*, spasme musculare*12

Foarte frecvente Pirexie*, fatigabilitate*13, creștere în greutate

Frecvente Inflamație a mucoaselor, edem facial*, frisoane, edem periferic, boală similară gripei

Foarte frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor*14

Frecvente Hiponatremie, hipofosfatemie, hiperglicemie, valori crescute ale fosfatazei acaline din sânge, valori crescute ale gammaglutamiltransferazei, valori crescute ale creatin fosfokinazei din sânge

*Denotă o grupare terminologică a doi sau mai mulți termeni agreați MedDRA care au fost considerați similari din punct de vedere clinic. 1 rinofaringita include faringită 2 neutropenia include scădere a numărului de neutrofile și neutropenie febrilă 3 amețelile includ vertij 4 uveita include iridociclită 5 bloc atrioventricular include bloc atrioventricular de gradul I 6 hemoragia include epistaxis, hematurie, contuzie, hematom, valori crescute ale raportului normalizat internațional, hemoragie anală, hemoragie la locul cateterului, hemoragie cerebrală, echimoză, hematom extradural, hemoragie gastrointestinală, hematochezie, peteșii, hemoragie post-procedurală, hemoragie rectală, număr scăzut al eritrocitelor din sânge, hemoragie gastrointestinală superioară și hemoragie uterină, sângerare menstruală abundentă și purpură 7 dermatita acneiformă include acnee și acnee pustulară 8 xerodermia include xeroză și xerodermie 9 erupțiile cutanate tranzitorii includ erupții cutanate maculo-papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate papulare, erupții cutante maculare 10 dermatita exfoliativă generalizată include exfolierea cutanată si dermatită exfoliativă 11 fotosensibilitatea include reacție de fotosensibilitate și arsuri solare 12 spasmele musculare includ rigiditate musculo-scheletică 13 fatigabilitatea include stare generală de rău și astenie 14 valorile serice crescute ale transaminazelor includ valorile serice crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valorile serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) și valori crescute ale transaminazelor

Creșterea în greutate a fost raportată numai la copii și adolescenți. A fost raportată ca reacție adversă la 16% dintre pacienții copii și adolescenți, inclusiv cazuri de grad 3 la 5% dintre pacienți, cu o rată de întrerupere a tratamentului la 0,6% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a creșterii în greutate raportate la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib a fost de 3,5 luni. Creșterea în greutate de ≥2 IMC (indicele de masă corporală) față de valoarea inițială pentru categoriile de vârstă, a fost observată la 36% dintre pacienți.

Evenimentele hemoragice au fost observate la 34% dintre pacienții copii și adolescenți, evenimente de gradul 3 fiind prezente la 1,2% dintre pacienți. Cel mai frecvent eveniment hemoragic (epistaxis) a fost raportat la 18% dintre pacienții copii și adolescenți. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a evenimentelor hemoragice la pacienții copii și adolescenți a fost de 2,6 luni.

Evenimentele hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore si hemoragii letale, au avut loc la pacienții adulți cărora li s a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib.

Riscul de hemoragie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a terapiei antiplachetare sau anticoagulante. Dacă apare hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Scădere a fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă

Scăderea FEVS a fost raportată la 5,3% dintre pacienții copii și adolescenți, cu evenimente de gradul 3 care au apărut la <1% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a scăderii

FEVS a fost de aproximativ o lună. În cadrul studiilor clinice la pacienți adulți, perioada medie până la prima instalare a insuficienței ventriculare stângi, a insuficienței cardiace și a scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni.

Pacienţii cu o scădere a FEVS sub limita normală a instituției medicale nu au fost incluși în studii clinice cu trametinib. Trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afecţiuni care ar putea afecta funcția ventriculară stângă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

A fost raportată febra în studiile clinice efectuate cu trametinib în monoterapie și administrat în asociere cu dabrafenib; totuși, incidența și gravitatea pirexiei sunt crescute în cazul administrării în asociere (vezi pct. 4.4). A fost raportată pirexia la 70% dintre pacienții copii și adolescenți, evenimentele de gradul 3 fiind prezente la 11% dintre pacienți. Vă rugăm să consultați RCP, pct. 4.4 și 4.8, pentru dabrafenib comprimate dispersabile.

Au fost raportate reacții adverse hepatice în cadrul studiilor clinice cu trametinib în asociere cu dabrafenib administrat la adulți, adolescenți și copii. În grupul de siguranță care cuprinde copii și adolescenți, valorile serice crescute ale ALT și AST au fost evenimente foarte frecvente, raportate la 13%, respectiv 16% dintre pacienți (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse hepatice care constau în valori crescute ale ALT și AST au fost cele mai frecvente evenimente la pacienții adulți, cea mai mare parte din aceste evenimente fiind de gradul 1 sau 2. Pentru trametinib în monoterapie, peste 90% din aceste evenimente hepatice au apărut în primele 6 luni de tratament. Evenimentele hepatice au fost depistate în studiile clinice cu monitorizare la intervale de patru săptămâni. Se recomandă ca pacienților tratați cu trametinib în monoterapie să li se monitorizeze funcția hepatică la intervale de patru săptămâni, timp de 6 luni. Monitorizarea funcției hepatice poate continua ulterior, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Modificări ale tensiunii arteriale

A fost raportată hipertensiune arterială la 2,3% dintre pacienții copii și adolescenți, cu evenimente de grad 3 apărând la 1,2% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la prima apariție a hipertensiunii arteriale la pacienții copii și adolescenți a fost de 5,4 luni.

A fost raportată hipotensiune arterială la 4,1% dintre pacienții copii și adolescenți, evenimentele de gradul ≥3 fiind prezente la 2,3% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la prima apariție ahipotensiunii arteriale la pacienții copii și adolescenți a fost de 2,2 luni.

Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului, cu un control al hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul (vezi pct. 4.4).

Pacienții tratați cu trametinib pot dezvolta BPI sau pneumonită. Trametinib nu trebuie administrat la pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv la pacienții care prezintă simptome și dovezi de afectare pulmonară, nou apărute sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrate pulmonare, fiind necesare investigații clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită asociată tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții copii și adolescenți tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib au fost raportate reacții oftalmologice, inclusiv uveită 3,5% și iridociclită 1,8%. Uveita de gradul 3 a apărut la 1,8% dintre pacienții copii și adolescenți. Desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) a apărut la <1% dintre pacienții copii și adolescenți. Afecţiuni asociate cu tulburări de vedere, inclusiv DEPR și OVR, au fost observate și la administrarea de trametinib la pacienți adulți. Simptome cum ar fi vedere încețoșată, acuitate vizuală redusă și alte tulburări de vedere au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu trametinib la adulți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la 49% dintre pacienții copii și adolescenți din grupul de siguranță integrat în cadrul studiilor privind administrarea de trametinib în asociere cu dabrafenib.

Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

A fost raportată rabdomioliza la pacienții adulți cărora li s-a administrat trametinib. Semnele sau simptomele de rabdomioliză necesită o evaluare adecvată din punct de vedere clinic și tratament conform indicațiilor (vezi pct. 4.4).

A fost raportată pancreatita la 1,2% dintre pacienții copii și adolescenți, cu <1% dintre pacienți cu gradul 3 de gravitate. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazemiei şi lipazemiei. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului în urma unui episod de pancreatită (vezi pct. 4.4).

A fost raportată insuficiența renală la administrarea de trametinib în asociere cu dabrafenib. La pacienții adulți, au fost înregistrate cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală cauzată de azotemie prerenală asociată pirexiei sau nefrită granulomatoasă; totuşi, trametinib nu a fost studiat la pacienți cu insuficienţă renală (definită ca o valoare a creatininei >1,5 x LSN). Trebuie să se acţioneze cu precauţie în acest context (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost raportate simptome acute ale supradozajului la pacienții copii și adolescenți la care s-au administrat trametinib în asociere cu dabrafenib în studii clinice. Supradozajul persistent cu trametinib poate duce la erupții cutanate tranzitorii accentuate, FEVS scăzut sau anomalii retiniene. Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, trebuie iniţiată terapia de susținere, cu o monitorizare adecvată, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, inhibitori de protein-kinază activată de mitogeni (MEK), codul ATC: L01EE01

Trametinib este un inhibitor alosteric, cu grad ridicat de selectivitate, reversibil al kinazei 1 reglate prin semnal extracelular activat de mitogeni (MEK1), al activării MEK 2 și al activității kinazice.

Proteinele MEK sunt componente ale căii kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK). În neoplaziile la om, această cale este adesea activată de forme BRAF care au suferit mutații și care activează MEK. Trametinib inhibă activarea MEK de către BRAF și inhibă activitatea kinazei MEK.

Asocierea cu dabrafenib

Dabrafenib este un inhibitor al kinazelor RAF. Mutațiile oncogene la nivelul genei BRAF conduc la activarea constitutivă a căii RAS/RAF/MEK/ERK.

Astfel, trametinib și dabrafenib inhibă două kinaze pe această cale, MEK și RAF și, prin urmare, asocierea asigură inhibarea concomitentă a căii. Asocierea trametinib cu dabrafenib a evidențiat activitate antitumorală la nivelul liniilor celulare neoplazice cu mutații BRAF V600 in vitro și întârzie apariția rezistenței in vivo la nivelul xenogrefelor cu mutații BRAF V600.

Eficacitatea clinică și siguranța terapiei cu dabrafenib în asociere cu trametinib la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu gliom pozitiv pentru mutația BRAF V600, a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, deschis, de fază 2 (EudraCT 2015-004015-20). Pacienții cu gliom de grad mic (gradele 1 și 2 conform OMS 2016), care au necesitat prima terapie sistemică, au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra dabrafenib plus trametinib sau carboplatin plus vincristină, iar pacienții cu gliom de grad mare, recidivant sau refractar (gradele 3 și 4 conform OMS 2016) au fost înscriși într-o cohortă cu un singur braț de tratament cu dabrafenib plus trametinib.

Statusul mutației BRAF a fost identificat prospectiv în țesutul tumoral printr-un test local sau printr-un test efectuat de un laborator central folosind kitul bioMérieux THxID-BRAF, atunci când nu a fost disponibil un test local. În plus, a fost efectuată testarea retrospectivă a probelor tumorale disponibile de către laboratorul central pentru a confirma mutația BRAF V600E.

Administrarea de dabrafenib și trametinib în cadrul studiului clinic a fost dependentă de vârstă și de greutatea corporală, dabrafenib administrându-se oral la o doză de 2,625 mg/kg zilnic de două ori pe zi la pacienții cu vârsta <12 ani și la o doză de 2,25 mg/kg zilnic de două ori pe zi la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste; trametinib a fost administrat oral la o doză de 0,032 mg/kg zilnic o dată pe zi la pacienții cu vârsta <6 ani și la o doză de 0,025 mg/kg zilnic o dată pe zi la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. Dozele de dabrafenib au fost limitate la 150 mg zilnic de două ori pe zi și dozele de trametinib la 2 mg zilnic o dată pe zi. Carboplatinul și vincristina au fost administrate în funcție de vârstă și de suprafața corporală, la doze de 175 mg/m2, respectiv 1,5 mg/m2, sub formă de perfuzii săptămânale.

Carboplatinul și vincristina au fost administrate într-o schemă de tratament de inducție cu durata de 10 săptămâni, urmată de opt cicluri a 6 săptămâni de terapie de întreținere.

Criteriul final principal de eficacitate în ambele cohorte a fost rata de răspuns global (RRG, suma răspunsurilor complete/RC și a răspunsurilor parțiale/RP confirmate), prin revizuire independentă, pe baza criteriilor RANO (2017) pentru cohorta LGG și a criteriilor RANO (2010) pentru cohorta HGG.

Analiza primară a fost efectuată atunci când toți pacienții din ambele cohorte au finalizat cel puțin 32 săptămâni de terapie. Analiza finală a fost efectuată la 2 ani de la finalizarea înrolării în ambele cohorte.

Gliom de grad mic, pozitiv pentru mutația BRAF, la copii și adolescenți (gradele 1 și 2 conform OMS)

În cohorta cu gliom de grad mic, 110 pacienți au fost randomizați pentru dabrafenib plus trametinib (n=73) sau carboplatin plus vincristină (n=37). Vârsta medie a fost de 9,5 ani, cu 34 pacienți (30,9%) cu vârsta cuprinsă între 12 luni și <6 ani, 36 pacienți (32,7%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 40 pacienți (36,4%) cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani; 60% au fost fete. Majoritatea pacienților (80%) au prezentat gliom de gradul 1 la diagnosticul inițial. Cele mai frecvente patologii au fost astrocitomul pilocitic (30,9%), gangliogliomul (27,3%) și LGG nespecificate altfel (not otherwise specified - NOS) (18,2%). Metastazele au fost prezente la 9 pacienți (8,2%). Intervenția chirurgicală anterioară a fost raportată la 91 pacienți (82,7%), dintre care procedura la ultima intervenție chirurgicală a constat în rezecție la 28 pacienți (25,5%). Utilizarea sistemică a corticosteroizilor a fost raportată la 44 pacienți (41,5%).

La data analizei primare, RRG pentru brațul dabrafenib plus trametinib a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic față de carboplatin plus vincristină. Testarea ierarhică ulterioară a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic în supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) față de chimioterapie (Tabelul 6).

La momentul analizei primare, efectuate după ce toți pacienții au finalizat cel puțin 32 săptămâni de tratament sau au întrerupt tratamentul mai devreme, datele privind supraviețuirea globală (SG) erau încă imature (un deces a fost raportat în brațul carboplatin plus vincristină (C+V)).

Tabelul 6 Răspuns și supraviețuire fără progresia bolii pe baza analizei independente în cadrul studiului pivot G2201 (cohortă LGG, analiză primară)

Dabrafenib + Trametinib Carboplatin + Vincristină (D+T) (C+V)

N=73 N=37

Cel mai bun răspuns general Răspuns complet (RC), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7) Răspuns parțial (RP), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1) Boală stabilă (BS), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5) Boală progresivă (BP), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4) Necunoscut, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1

Rata răspunsului general RRG (RC+RP) (IÎ 95%) 46,6% (34,8 - 58,6%) 10.8% (3,0 - 25,4%) Risc relativ2, valoare p 7,19 (2,3 - 22,4), p<0,001

Diferență privind riscul 35,8% (20,6 - 51,0)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP) Mediană (luni), (IÎ 95%) 20,1 (12,8 - NE) 7,4 (3,6 - 11,8) Risc relativ (IÎ 95%), valoare p 0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001

NE=nu s-a putut estima 1 4 pacienți randomizați pentru a li se administra C+V au întrerupt administrarea anterior tratamentului. 2 Riscul relativ (D+T vs C+V) și IÎ 95% provin dintr-o regresie logistică, tratamentul fiind singura covariată, și anume posibilitatea observării unui răspuns în brațul D+T comparativ cu posibilitatea observării unui răspuns în brațul C+V. Riscul relativ >1 favorizează D+T.

La momentul analizei finale (durata mediană a perioadei de urmărire: 39,0 luni), RRG pe baza evaluării independente a fost de 54,8% în brațul de tratament D+T și de 16,2% în brațul C+V cu un risc relativ de 6,26. Analiza a confirmat, de asemenea, îmbunătățirea SFP în comparație cu chimioterapia, pe baza evaluării independente, cu o reducere estimată a riscului de progresie/deces de 64% (raport de risc 0,36). SFP mediană a fost de 24,9 luni în brațul de tratament D+T și de 7,2 luni în brațul de tratament C+V. Nu au fost raportate decese suplimentare în niciunul dintre braţe la momentul analizei finale.

Figura 1 Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii pe baza analizei independente în cadrul studiului pivot G2201 (cohortă LGG, analiză finală) 100%80%60%40%20%

D+T (n/N = 44/73)

C+V (n/N = 26/37)0%0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Timp (Luni)

D+T 73 66 62 57 48 44 39 38 34 27 20 14 10 5 5 3 3 0

C+V 37 26 12 8 6 6 6 5 4 2 0 0 0 0 0 0 0

Probabilitate (%)

Gliom de grad mare, pozitiv pentru mutația BRAF, la copii și adolescenți (gradele 3 și 4 conform

OMS)

În cohorta cu gliom de grad mare, cu braț unic de tratament, 41 pacienți cu HGG recidivant sau refractar au fost înrolați și tratați cu dabrafenib plus trametinib. Vârsta medie a fost de 13,0 ani, cu 5 pacienți (12,2%) cu vârsta cuprinsă între 12 luni și <6 ani, 10 pacienți (24,4%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 26 pacienți (63,4%) cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani; 56% au fost fete. Gradul histologic la diagnosticul inițial a fost gradul 4 la 20 pacienți (48,8%), gradul 3 la 13 pacienți (31,7%), gradul 2 la 4 pacienți (9,8%), gradul 1 la 3 pacienți (7,3%) și a lipsit la 1 pacient (2,4%). Cele mai frecvente patologii au fost glioblastomul multiform (31,7%), xantoastrocitomul anaplastic pleomorfic (14,6%), HGG NOS (9,8%) și xantoastrocitomul pleomorfic (9,8%). Intervenția chirurgicală anterioară a fost raportată la 40 pacienți (97,6%), dintre aceștia procedura la ultima intervenție chirurgicală a constat în rezecție la 24 pacienți (58,5%). Chimioterapia antineoplazică anterioară a fost raportată pentru 33 pacienți (80,5%). Radioterapia anterioară a fost raportată pentru 37 pacienți (90,2%). Utilizarea sistemică a corticosteroizilor în timpul tratamentului de studiu a fost raportată la 24 pacienți (58,5%).

La momentul analizei finale (durata mediană a urmăririi: 45,2 luni), RRG pe baza evaluării independente a fost de 56,1% (23/41), (IÎ 95%: 39,7, 71,5): RC la 14 pacienţi (34,1%) şi RP la 9 pacienţi (22,0%). Durata mediană a răspunsului (DR) a fost de 27,4 luni (IÎ 95%: 9,2, NE).

Proprietățile farmacocinetice ale trametinib au fost determinate, în cea mai mare parte, la pacienții adulți, folosind forma farmaceutică solidă (comprimat). Farmacocinetica trametinibului după administrarea în doză unică sau repetată, ajustată în funcție de greutate, a fost, de asemenea, evaluată la 244 pacienți copii și adolescenți. Caracteristicile farmacocinetice (rata de absorbție a medicamentului și clearance-ul medicamentului) ale trametinib la pacienții copii și adolescenți au fost comparabile cu cele observate la adulți. S-a constatat că greutatea influențează clearance-ul oral al trametinib, în timp ce vârsta nu are această influență. Expunerile farmacocinetice la trametinib la doza recomandată, ajustată în funcție de greutatea corporală, la pacienții copii și adolescenți s-au situat în intervalul celor observate la adulți.

Trametinib soluție orală a fost absorbit rapid, cu o perioadă de timp medie pentru a atinge concentrația plasmatică maximă (Tmax) de 1 oră după administrarea dozei. Biodisponibilitatea orală absolută medie a trametinib comprimate a fost 72%. Într-un studiu privind biodisponibilitatea relativă, care a comparat forma de prezentare soluție orală cu forma de prezentare comprimat, după administrarea unei doze unice în condiții de repaus alimentar la adulți, administrarea formei de prezentare soluție orală a avut ca rezultat o creștere a ASC (0-inf), ASC (0-last), respectiv Cmax cu 12%, 10%, respectiv 71%, comparativ cu forma de prezentare comprimat.

Expunerea la trametinib a crescut într-o manieră proporțională cu doza, pentru valori ale dozelor cuprinse între 0,125 mg și 4 mg, după administrarea de doze repetate, o dată pe zi.

În studiul pivot efectuat la copii și adolescenți, mediile geometrice la starea de echilibru (%CV) ale

Cmax și ASCtau au fost de 22,7 ng/ml (41,1%) și 339 ng x oră/ml (22,2%) în cohorta LGG și 21,3 ng/ml (36,3%) și 307 ng x oră/ml (22,8%) în cohorta HGG.

Trametinib se acumulează în cazul administrării zilnice repetate. A fost observat un raport mediu al acumulării de 6,0 pentru forma de prezentare comprimat în cazul administrării zilnice o dată pe zi a dozei de 2 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în Ziua 15.

Administrarea unei doze unice de 2 mg de trametinib soluție orală cu o masă cu conținut scăzut de lipide grăsimi și conținut scăzut de calorii, a dus la o scădere cu 12% a Cmax, comparativ cu condițiile de reapaus alimentar, ceea nu se consideră a fi semnificativ din punct de vedere clinic. ASClast a rămas nemodificată.

Legarea trametinib de proteinele plasmatice umane este de 97,4%. Trametinib prezintă un volum de distribuție de aproximativ 1200 l, determinat în urma administrării intravenoase a unei microdoze de 5 µg.

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că trametinib se metabolizează preponderent fie numai prin deacetilare, fie prin deacetilare în asociere cu mono-oxigenare. Metabolitul deacetilat a fost metabolizat în continuare prin glucoronoconjugare. Oxidarea CYP3A4 este considerată o cale minoră de metabolizare. Deacetilarea este mediată de carboxil-esterazele 1b, 1c și 2, cu posibile contribuții ale altor enzime hidrolitice.

În urma administrării de doze unice și repetate de trametinib, principala componentă circulantă în plasmă este trametinib nemodificat.

Timpul de înjumătățire plasmatică mediu final pentru trametinib este de 127 ore (5,3 zile) după administrarea unei doze unice. Clearance-ul aparent al trametinib la pacienți copii și adolescenți (greutate corporală medie: 32,85 kg) a fost de 3,44 l/oră (CV de 20%).

Recuperarea totală a dozei a fost scăzută după o perioadă de colectare de 10 zile (<50%), după administrarea orală a unei doze unice de trametinib marcat radioactiv sub formă de soluție, acest fapt fiind determinat de timpul de înjumătățire plasmatică prelungit. Produşii care au legătură cu trametinib au fost excretați în principal în materiile fecale (>80% din radioactivitatea recuperată) și, într-o măsură mai mică, în urină (≤19%). Mai puțin de 0,1% din doza excretată a fost recuperată sub formă de trametinib nemodificat din urină.

Efectele trametinib asupra enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor și asupra transportorilor

Datele in vitro și in vivo sugerează că este improbabil ca trametinib să influențeze farmacocinetica altor medicamente. Pe baza studiilor in vitro, trametinib nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2D6 și CYP3A4. Pe baza studiilor in vitro, trametinib este un inhibitor al CYP2C8,

CYP2C9 și CYP2C19, este un inductor al CYP3A4 și un inhibitor al transportorilor OAT1, OAT3,

OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp și BCRP. Cu toate acestea, pe baza expunerii sistemice clinice scăzute și a dozei scăzute asociate valorilor potenței inhibiției sau inducției in vitro, trametinib nu este considerat a fi un inhibitor sau inductor in vivo al acestor enzime sau transportori, deși poate apărea inhibiția tranzitorie a substraturilor BCRP la nivel intestinal (vezi pct. 4.5).

Efectele altor medicamente asupra trametinib

Datele in vitro și in vivo sugerează că este improbabil ca farmacocinetica trametinib să fie influențată de alte medicamente. Trametinib nu este un substrat al enzimelor CYP sau al transportorilor BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 și MATE1. Trametinib este un substrat in vitro al

BSEP și al transportorului de eflux P-gp. Deși este improbabil ca expunerea la trametinib să fie afectată de inhibarea BSEP, nu pot fi excluse concentrații crescute ale trametinib la inhibarea puternică a P-gp hepatic (vezi pct. 4.5).

Efectele trametinib asupra altor medicamente

Efectul trametinib administrat în doză repetată în asociere cu contraceptivele orale combinate noretindronă și etinilestradiol a fost evaluat într-un studiu clinic privind farmacocinetica la starea de echilibru la 19 paciente cu tumori solide. Expunerea la noretindronă a crescut cu 20%, iar expunerea la etinilestradiol a fost similară, atunci când aceastea au fost administrate concomitent cu trametinib. Pe baza acestor rezultate, nu se anticipează pierderea eficacității contraceptivelor hormonale atunci când acestea se administrează concomitent cu trametinib.

Analizele farmacocinetice populaționale și datele dintr-un studiu clinic privind farmacologia la pacienți adulți cu funcție hepatică normală sau cu creșteri ușoare, moderate sau severe ale bilirubinemiei și/sau AST (pe baza clasificării National Cancer Institute [NCI]), indică faptul că funcția hepatică nu afectează semnificativ clearance-ul oral al trametinib.

Este improbabil ca insuficiența renală să aibă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii trametinib, dată fiind excreția scăzută pe cale renală a acestuia. Farmacocinetica trametinib a fost caracterizată la 223 pacienți adulți înrolați în studii clinice cu trametinib, care prezentau insuficiență renală ușoară, și la 35 pacienți adulți cu insuficiență renală moderată, prin utilizarea unei analize farmacocinetice populaționale. Insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra expunerii la trametinib (<6% pentru fiecare dintre grupuri). Nu există date disponibile pentru pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Nu există date suficiente pentru evaluarea efectelor potențiale ale rasei asupra farmacocineticii trametinib, deoarece experiența clinică se limitează la indivizi de rasă caucaziană.

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți, s-a constatat că sexul influențează clearance-ul oral al trametinib. Cu toate că se preconizează că pacienții de sex feminin prezintă o expunere mai mare, față de pacienții de sex masculin, este improbabil ca aceste diferențe să fie relevante din punct de vedere clinic și nu se justifică ajustarea dozei.

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu trametinib. Trametinib nu a fost genotoxic în studiile de evaluare a mutațiilor inverse la bacterii, a aberațiilor cromozomiale la celule ale mamiferelor și a micronucleilor de la nivelul măduvei spinării la șobolan.

Trametinib poate afecta fertilitatea feminină la om, deoarece la femelele de șobolan, în studiile cu doze repetate, s-au observat creșteri ale numărului de foliculi chistici și scăderi ale numărului de corpuri galbene ovariene, la expuneri care, pe baza ASC, se află sub expunerea clinică la om.

În plus, la șobolanii tineri cărora li s-a administrat trametinib, au fost observate masă ovariană scăzută, întârzieri minore ale apariției reperelor maturizării sexuale la femele (deschidere vaginală și incidența crescută a mameloanelor proeminente la nivelul glandelor mamare) și hipertrofie ușoară a epiteliului de suprafață al uterului. Toate aceste efecte au fost reversibile după o perioadă în care nu s-a administrat tratament și au fost atribuite farmacologiei administrării medicamentului. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea la șobolan și câine, cu o durată de până la 13 săptămâni, nu s-au observat efecte ale tratamentului asupra țesuturilor sistemului reproducător masculin.

sÎn studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la șobolan și iepure, trametinib a indus toxicitate maternă și asupra dezvoltării fetusului. La șobolan s-au observat greutăți fetale scăzute și creștere a numărului de pierderi postimplantare la expuneri care, pe baza ASC, se situează sub sau ușor peste expunerea clinică la om. Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale efectuat la iepure, s-au observat greutăți fetale scăzute, creștere a numărului de avorturi, incidență crescută a osificării incomplete și a malformațiilor scheletale la expuneri care, pe baza ASC, sunt subclinice.

În studiile cu doză repetată, efectele observate după expunerea la trametinib s-au constatat în principal la nivelul pielii, tractului gastrointestinal, sistemului hematologic, oaselor și ficatului. Majoritatea constatărilor sunt reversibile după o perioadă în care nu s-a administrat tratament. La șobolan, s-au observat necroză hepatocelulară și creșteri ale valorilor transaminazelor după 8 săptămâni, la doza de ≥0,062 mg/kg/zi (de aproximativ 0,8 ori expunerea clinică la om, pe baza ASC).

La șoarece s-au observat ritm cardiac, greutate a inimii și funcție ventriculară stângă reduse, fără modificări de histopatologie cardiacă după 3 săptămâni de tratament cu doza de trametinib ≥0,25 mg/kg/zi (de aproximativ 3 ori expunerea clinică la om, pe baza ASC), timp de până la 3 săptămâni. La șobolanii adulți, mineralizarea mai multor organe a fost asociată cu un nivel crescut al fosforului seric și strâns asociată cu necroză la nivelul inimii, ficatului și rinichilor și hemoragie la nivelul plămânilor, la expuneri comparabile cu expunerea clinică la om. La șobolan s-au observat hipertrofia metafizei și intensificarea reînnoirii osoase. În urma administrării de trametinib la șobolan și la câine, la expuneri egale cu sau sub expunerile clinice la om, s-au observat necroza măduvei osoase, atrofie limfoidă la nivelul timusului și al țesutului limfoid asociat tractului digestiv și necroză limfoidă la nivelul ganglionilor limfatici, splinei și timusului, care prezintă potențial de afectare a funcțiilor sistemului imunitar. La șobolanii tineri s-a observat creșterea masei inimii, fără modificări histopatologice, la administrarea dozei de 0,35 mg/kg/zi (de aproximativ două ori expunerea clinică la om, pe baza ASC).

Un test de absorbţie a roşului neutru (Neutral Red Uptake - NRU) realizat in vitro asupra celulelor fibroblaste murine 3T3 a demonstrat că trametinib a fost fototoxic la concentraţii semnificativ mai mari decât expunerile clinice (CI50 la 2,92 µg/ml, ≥130 ori decât expunerea clinică la om, pe baza valorilor Cmax), indicând faptul că există un risc scăzut de fototoxicitate la pacienţii cărora li se administrează trametinib.

Asocierea cu dabrafenib

Într-un studiu efectuat la câine în care trametinib și dabrafenib au fost administrate în asociere timp de 4 săptămâni, au fost observate semne de toxicitate gastro-intestinală și număr redus de celule limfoide la nivelul timusului, la expuneri mai mici decât la câinii la care s-a administrat trametinib în monoterapie. Altfel, au fost observate toxicități similare celor din studiile comparabile cu administrare în monoterapie.

Sulfobutilbetadex sodic

Sucraloză (E 955)

Acid citric monohidrat (E 330)

Fosfat disodic (E 339)

Sorbat de potasiu (E 202)

Parahidroxibenzoat de metil (E 218)

Aromă de căpșune

Nu este cazul.

Pulbere pentru soluție orală 3 ani.

Soluție orală reconstituită

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

A nu se congela.

Se va arunca orice soluție neutilizată în decurs de 35 zile de la reconstituire.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă brună, de 180 ml, prevăzut cu capac cu filet, cu sistem de închidere securizată pentru copii, conținând 12 g de pulbere.

Fiecare cutie conține un flacon, un adaptor prin apăsare pentru flacon și o seringă dozatoare pentru administrare orală, reutilizabilă, de 20 ml, cu gradații de 0,5 ml.

Pulberea Spexotras trebuie să fie reconstituită la soluție orală de către farmacist înainte de eliberare.

Instrucțiuni de reconstituire (numai pentru farmacist):

1. Spălați-vă și uscați-vă mâinile.

2. Verificați data de expirare a pulberii pe flacon.

3. Loviți ușor flaconul pentru a desprinde pulberea.

4. Scoateți capacul și adăugați 90 ml de apă distilată sau purificată peste pulberea din flacon.

5. Atașați capacul și răsturnați flaconul în mod repetat, timp de până la 5 minute, până când pulberea se dizolvă complet. De asemenea, puteți să agitați ușor.

6. Separați adaptorul flaconului de seringa pentru administrare orală. Scoateți capacul flaconului și introduceți adaptorul acestuia în gâtul flaconului. Împingeți tare, până când adaptorul flaconului este inserat complet. Adaptorul flaconului trebuie să fie fixat etanș pe gâtul flaconului.

7. Scrieți data preparării pe cutie. Soluția expiră la 35 zile de la preparare.

8. Informați pacientul cu privire la doză și la data la care soluția a fost preparată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/23/1781/001

5 ianuarie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.