SKYCLARYS 50mg kapseln merkblatt medikamente

Skyclarys 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Omaveloxolon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Opake Hartkapsel mit dem Aufdruck 'RTA 408“ in weißer Tinte auf dem hellgrünen Kapselunterteilund dem Aufdruck '50“ in weißer Tinte auf dem blauen Kapseloberteil. Die Kapseln (Größe 0) habeneine Länge von 21,7 ± 0,3 mm und einen Außendurchmesser des Kapseloberteils von 7,64 ± 0,06 mm.

Skyclarys wird angewendet zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichenab 16 Jahren.

Die Behandlung mit Omaveloxolon sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der

Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Friedreich-Ataxie besitzt.

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Omaveloxolon (3 Hartkapseln zu je 50 mg) einmal täglich.

Eine durch Erbrechen verlorengegangene Dosis darf nicht durch eine zusätzliche Dosis ersetzt werden.

Wenn eine Dosis versäumt wird, soll die nächste Dosis am darauffolgenden Tag wie üblicheingenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosisnachzuholen.

Dosisanpassungen bei Begleittherapie

Die empfohlenen Dosierungen bei gleichzeitiger Anwendung von Omaveloxolon mit starken odermoderaten Cytochrom-P450 (CYP) 3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind in Tabelle 1zusammengestellt (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Omaveloxolon bei gleichzeitiger Anwendungvon CYP3A4-Inhibitoren

Arzneimittelklasse der Begleitmedikation Dosierungsempfehlung

Starke CYP3A4-Inhibitoren Es wird empfohlen, eine gleichzeitige

Anwendung zu vermeiden.

Wenn eine gleichzeitige Anwendungunvermeidbar ist:

* Die Dosis von Omaveloxolon auf 50 mgeinmal täglich reduzieren undengmaschig auf Nebenwirkungenüberwachen.

* Falls Nebenwirkungen auftreten, diegleichzeitige Anwendung mit starken

CYP3A4-Inhibitoren beenden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren Es wird empfohlen, eine gleichzeitige

Anwendung zu vermeiden.

Wenn eine gleichzeitige Anwendungunvermeidbar ist:

* Die Dosis von Omaveloxolon auf 100 mgeinmal täglich reduzieren undengmaschig auf Nebenwirkungenüberwachen.

* Falls Nebenwirkungen auftreten, die Dosisvon Omaveloxolon auf 50 mg einmaltäglich reduzieren.

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Lebensalters erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte die Dosis auf 100 mgeinmal täglich reduziert und die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei

Auftreten von Nebenwirkungen ist eine Reduzierung der Dosis auf 50 mg einmal täglich zu erwägen.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist die Anwendung des

Arzneimittels zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Einfluss einer mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Omaveloxolon wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skyclarys bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen.

Omaveloxolon soll auf nüchternen Magen mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer

Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Skyclarys-Kapseln sollten im Ganzen geschluckt werden.

Bei Patienten, die die Kapseln nicht im Ganzen schlucken können, können die Skyclarys-Kapselngeöffnet und der gesamte Inhalt auf 2 Esslöffel Apfelmus gestreut eingenommen werden. Die

Patienten müssen die gesamte Arzneimittel/Apfelmus-Mischung sofort auf nüchternen Mageneinnehmen, und zwar mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Die Mischungdarf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aminotransferasenanstieg

Die Behandlung mit Omaveloxolon in klinischen Studien bei Patienten mit Friedreich-Ataxie war miteinem Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST)verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung wurden bei 29,4 % der Patienten

Aminotransferasenanstiege vom ≥ 3-Fachen der oberen Normgrenze (upper limit of normal; ULN)berichtet, wobei die höchsten Werte bei den meisten Patienten innerhalb der ersten12 Behandlungswochen auftraten. Nach den anfänglichen Anstiegen zeigten die Werte eine Tendenzzur Normalisierung.

Die ALT-, AST- und Bilirubinwerte sollen vor Beginn der Behandlung mit Omaveloxolon kontrolliertwerden, in den ersten 3 Monaten der Behandlung monatlich und danach in regelmäßigen Abständen,wie es klinisch erforderlich ist. Wenn die ALT- oder AST-Werte auf > 5 × ULN ansteigen, muss

Omaveloxolon sofort abgesetzt und die Leberfunktionstests baldmöglichst wiederholt werden. Wennsich die auffälligen Laborwerte stabilisieren oder normalisieren, kann die Behandlung mit

Omaveloxolon wieder aufgenommen werden. Wenn die ALT- oder AST-Werte auf > 3 × ULNansteigen und der Bilirubin-Wert auf > 2 × ULN, muss Omaveloxolon sofort abgesetzt und die

Leberfunktionstest wiederholt werden. Die Untersuchungen sind nach Bedarf fortzusetzen. Wenn sichdie auffälligen Laborwerte stabilisieren oder normalisieren, kann die Behandlung mit Skyclaryswieder aufgenommen werden, wobei die Leberfunktion in angemessener Häufigkeit kontrolliertwerden muss.

Omaveloxolon wird vorwiegend durch CYP3A4 verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Diegleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische

Exposition gegenüber Omaveloxolon deutlich erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige

Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, ist eine Reduktionder Omaveloxolon-Dosis mit entsprechender Überwachung in Erwägung zu ziehen (siehe

Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Omaveloxolon mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktorenkann die Exposition gegenüber Omaveloxolon deutlich herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5), wodurch die

Wirksamkeit von Omaveloxolon vermindert sein kann. Patienten, die mit Omaveloxolon behandeltwerden, sollten darauf hingewiesen werden, die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktorenwährend der Einnahme von Omaveloxolon zu vermeiden. Es sind nach Möglichkeit andere

Arzneimittel in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Lipidwertanomalien

Die Behandlung mit Omaveloxolon war mit Anstiegen des Low-Density-Lipoprotein (LDL)-

Cholesterins und Abnahmen des High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterins verbunden. Die

Lipidwerte sollten vor Beginn der Behandlung mit Omaveloxolon überprüft und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Lipidwertanomalien sind gemäß dengeltenden klinischen Leitlinien zu behandeln.

Anstieg des B-Typ natriuretischen Peptids (BNP)

Die Behandlung mit Omaveloxolon war mit Anstiegen des BNP-Werts verbunden, jedoch nicht miteinem gleichzeitigen Anstieg des Blutdrucks oder damit verbundenen Ereignissen wie

Flüssigkeitsüberladung oder kongestive Herzinsuffizienz. In Studie 1 zeigten insgesamt 13,7 % dermit Skyclarys behandelten Patienten einen Anstieg des BNP gegenüber dem Ausgangswert sowieeinen BNP-Wert über der oberen Normgrenze (100 pg/ml), verglichen mit 3,8 % der Patienten, die

Placebo erhielten. Die Inzidenz von BNP-Anstiegen über 200 pg/ml lag bei 3,9 % der mit Skyclarysbehandelten Patienten. Ob die BNP-Anstiege in Studie 1 mit Skyclarys zusammenhängen oder miteiner Herzerkrankung im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie ist noch unklar.

In einer Studie mit einer verwandten Substanz bei diabetischen Patienten mit chronischer

Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) wurden bei den Patienten mit einer CKD in

Stadium IV vermehrt Fälle von Herzinsuffizienz infolge Flüssigkeitsüberladung beobachtet. Ein BNP-

Ausgangswert von > 200 pg/ml und eine vorausgegangene Hospitalisierung wegen kongestiver

Herzinsuffizienz wurden bei Patienten mit einer CKD in Stadium IV als Risikofaktoren für

Herzinsuffizienz identifiziert, jedoch nicht bei Patienten mit einer CKD in Stadium 3b.

Kardiomyopathie und Diabetes mellitus treten bei Patienten mit Friedreich-Ataxie häufig auf. Der

BNP-Wert muss vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlungüberwacht werden. Die Patienten sind auf die Anzeichen und Symptome einer mit

Flüssigkeitsüberladung verbundenen kongestiven Herzinsuffizienz hinzuweisen, wie z. B. plötzliche

Gewichtszunahme (≥ 1,4 kg in 1 Tag oder ≥ 2,3 kg in 1 Woche), periphere Ödeme und Kurzatmigkeit.

Wenn sich Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsüberladung zeigen, muss der BNP- (oder NT-proBNP-) Wert überwacht und eine Behandlung entsprechend den geltenden klinischen Leitlinieneingeleitet werden. Die Behandlung mit Skyclarys ist während der Behandlung der

Flüssigkeitsüberladung zu unterbrechen. Wenn die Flüssigkeitsüberladung nicht angemessenbehandelt werden kann, ist die Behandlung mit Skyclarys zu beenden. Es wird dringend angeraten,

Patienten mit kurz zurückliegender Hospitalisierung wegen Flüssigkeitsüberladung infolge von

Grunderkrankungen wie Kardiomyopathie, Diabetes-bedingter CKD in Stadium IV oder anderen

Krankheitsfaktoren je nach klinischer Einschätzung häufiger zu überwachen.

Gewichtsabnahme

Die Behandlung mit Skyclarys war mit leichter Gewichtsabnahme verbunden. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, dass sie ihr Gewicht regelmäßig kontrollieren sollen. Bei einem unerklärlichenoder klinisch signifikanten Gewichtsverlust sind die Patienten eingehender zu untersuchen.

Skyclarys ist mit einem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und

Ausschlag verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 51 Patienten, die 48 Wochenlang mit Skyclarys 150 mg/Tag behandelt wurden, traten Überempfindlichkeitsreaktionen sehr häufigauf (≥ 1/10). Alle Ereignisse waren nicht schwerwiegend und alle berichteten Ereignisse bei mit

Omaveloxolon behandelten Patienten waren von leichter Ausprägung. Die durchschnittliche Zeit biszum Auftreten betrug in der Omaveloxolon-Gruppe 135 Tage (Minimum: 3 Tage, Maximum:360 Tage, Median: 95 Tage). Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Ausschlagwurden auch nach der Markteinführung und in anderen klinischen Studien berichtet. Nach der

Markteinführung wurde ein schwerwiegender Fall von Arzneimittelüberempfindlichkeit berichtet.

Alle Ereignisse, die in den anderen klinischen Studien berichtet wurden, waren hinsichtlich des

Schweregrades leicht bis moderat. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, müssengegebenenfalls geeignete Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden. Die Patienten müssen über die

Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit informiert werden.

Skyclarys enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Omaveloxolon ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von starken odermoderaten CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren beeinflusst die Pharmakokinetik von

Omaveloxolon.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon

Starke oder moderate CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie vergrößerte die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit Itraconazol,einem starken CYP3A4-Inhibitor, die Fläche unter der Kurve (AUC0-inf) und die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) um das etwa 4- bzw. 3-Fache. In einer klinischen Studie mit gesunden

Probanden vergrößerte die gleichzeitige Anwendung von Verapamil (120 mg einmal täglich) die AUCund Cmax um das 1,24- bzw. 1,28-Fache. Verapamil ist bekanntlich ein moderater CYP3A4-Inhibitorund ein Inhibitor des P-gp-Transporters. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken odermoderaten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, ist eine Reduktion der Dosis von Skyclarys mit

Überwachung des Patienten in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Beispiele für starkeund moderate CYP3A4-Inhibitoren sind Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ciprofloxacin,

Ciclosporin, Fluconazol und Fluvoxamin.

Da Grapefruit und Grapefruitsaft CYP3A4-Inhibitoren sind, müssen die Patienten darauf hingewiesenwerden, dass sie diese während der Einnahme von Skyclarys vermeiden müssen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke oder moderate CYP3A4-Induktoren

In einer klinischen Studie verringerte die gleichzeitige Anwendung von Omaveloxolon mit Efavirenz,einem moderaten CYP3A4-Induktor, die Fläche unter der Kurve (AUC0-inf) und die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) um etwa 49 % bzw. 38 %. Aufgrund des potenziellen

Wirksamkeitsverlusts sind Patienten, die mit Skyclarys behandelt werden, darauf hinzuweisen,während der Einnahme von Skyclarys die Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Induktoren zuvermeiden, und es sollten nach Möglichkeit Alternativen in Erwägung gezogen werden. Beispiele fürstarke und moderate CYP3A4-Induktoren sind Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon,

Rifampicin, Johanniskraut und Efavirenz.

Einfluss von Omaveloxolon auf andere Arzneimittel

Folgende Substanzen wurden in klinischen Studien mit 150 mg Omaveloxolon an gesunden

Probanden untersucht:

Substrate von CYP3A4-

Die AUC von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4, verringerte sich bei gleichzeitiger

Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 45 %, was darauf hindeutet, dass Omaveloxolon einschwacher CYP3A4-Induktor ist und die Exposition gegenüber Substraten von CYP3A4 verringernkann. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptivaherabsetzen. Patientinnen ist zu raten, die gleichzeitige Anwendung mit kombinierten hormonellen

Kontrazeptiva (z. B. die Pille, Verhütungspflaster, Vaginalring), Implantaten und nur Gestagen-haltigen Pillen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Substrate von CYP2C8

Die AUC von Repaglinid, einem Substrat von CYP2C8, verringerte sich bei gleichzeitiger

Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 35 %, was darauf hindeutet, dass Omaveloxolon einschwacher CYP2C8-Induktor ist und die Exposition gegenüber Substraten von CYP2C8 herabsetzenkann.

Substrate von BCRP

Die AUC von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP und OATP1B1, verringerte sich beigleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 30 %, was darauf hindeutet, dass

Omaveloxolon ein schwacher Induktor von BCRP ist und die Exposition gegenüber Substraten von

BCRP herabsetzen kann.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Omaveloxolon bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Skyclarys soll während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nichtverhüten, nicht angewendet werden. Die Patientinnen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden, bevor sie die Behandlung mit Skyclarys beginnen sowie während der Behandlung und für28 Tage nach dem Absetzen der Behandlung.

Skyclarys kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Patientinnen sind anzuweisen, die gleichzeitige Anwendung mit kombinierten hormonellen

Kontrazeptiva (wie z. B. Pille, Verhütungspflaster, Vaginalring) zu vermeiden. Frauen, die hormonelle

Kontrazeptiva anwenden, ist zu raten, während der gleichzeitigen Anwendung von Skyclarys und für28 Tage nach dessen Absetzen eine alternative Verhütungsmethode (wie z. B. ein nicht-hormonelles

Intrauterinsystem) oder zusätzlich eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z. B. Kondome)anzuwenden.

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Omaveloxolon in die Muttermilch übergeht. Omaveloxolongeht bei säugenden Ratten in die Muttermilch über und löste bei den Nachkommenbehandlungsbedingte Wirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das neugeborene Kind kannnicht ausgeschlossen werden. Skyclarys soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Skyclarys auf die menschliche Fertilität vor.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen oderweiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Omaveloxolon kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Nach der Anwendung von Omaveloxolon kann Ermüdung auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die bei Skyclarys am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren ALT-Anstieg und

Kopfschmerzen (jeweils 37,3 %), Gewichtsabnahme (34,0 %), Übelkeit (33,3 %), AST-Anstieg und

Ermüdung (jeweils 21,6 %), Diarrhoe (19,6 %), Schmerzen im Oropharynx (17,6 %), Erbrechen(15,7 %), Rückenschmerzen, Muskelspasmen und Grippe (jeweils 13,7 %) und verminderter Appetit(11,8 %).

Die Nebenwirkungen, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 51 mit

Skyclarys 150 mg/Tag über 48 Wochen behandelten Patienten (mediane Exposition0,92 Patientenjahre) beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeitaufgelistet. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Ausgewählte

Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 näher beschrieben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Grippe Sehr häufig

Erkrankungen Harnwegsinfektion Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit, Sehr häufigeinschließlich Urtikaria und

Ausschlaga

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Sehr häufig

Ernährungsstörungen Hypertriglyzeridämie Häufig

Very Low Density Häufig

Lipoprotein erhöht

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Schmerzen im Oropharynx Sehr häufig

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig

Erbrechen Sehr häufig

Oberbauchschmerzen Häufig

Abdominalschmerz Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen ALT erhöht Sehr häufig

AST erhöht Sehr häufig

GGT erhöht Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen Sehr häufigund Knochenerkrankungen Muskelspasmen Sehr häufig

Erkrankungen der Dysmenorrhoe Häufig

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeitskategorie

Untersuchungen BNP erhöhtb Häufig

Gewicht erniedrigtc Sehr häufiga Nach Markteinführung wurden Fälle mit unbekannter Häufigkeit berichtet.b Basierend auf Laboruntersuchungen mit Werten > 200 pg/ml.c Basierend auf Gewichtsbestimmungen in der Klinik mit einem Gewichtsverlust von ≥ 5 % unter der Behandlung.

ALT=Alanin-Aminotransferase; AST=Aspartat-Aminotransferase; BNP=B-Typ natriuretisches Peptid; GGT=Gamma-

Glutamyltransferase.

Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten

Patienten trat Übelkeit bei 33,3 % auf, Diarrhoe bei 19,6 %, Erbrechen bei 15,7 %,

Oberbauchschmerzen bei 9,8 % und Abdominalschmerz bei 7,8 % der Patienten. Alle Ereignissewurden hinsichtlich der Schwere als leicht oder mittelschwer eingestuft und 75,8 % der Ereignissetraten in den ersten 12 Wochen der Behandlung auf.

Aminotransferasenanstiege

Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten

Patienten umfassten Nebenwirkungen in Form von Aminotransferasenanstiegen die folgenden: ALT-

Anstiege trat bei 37,3 % der Patienten auf, AST-Anstiege bei 21,6 % der Patienten und Gamma-

Glutamyltransferase (GGT)-Anstiege bei 5,9 % der Patienten. Zu Behandlungsunterbrechungen wegen

Aminotransferasenanstiegen kam es bei 11,8 % der mit Skyclarys behandelten Patienten. Bei einem

Patienten (2 %) wurde die Behandlung wegen eines Aminotransferasenanstiegs gemäß Protokollabgebrochen.

Bei den mit Skyclarys behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT- oder AST-Anstiegen≥ 3 × ULN während der Behandlung bei 29,4 %, wobei 15,7 % der Patienten Anstiege ≥ 5 × ULNzeigten. Anstiege von ≥ 3 × ULN waren im Allgemeinen vorübergehend und reversibel, wobei 80 %dieser Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen maximale Werte erreichten. Beim

Abbruchbesuch zeigte keiner dieser Patienten ALT- oder AST-Anstiege ≥ 3 × ULN. Die Mittelwertebildeten sich im Allgemeinen bei fortgesetzter Behandlung oder nach einer Unterbrechung der

Behandlung in Richtung Ausgangswert zurück. Kein Patient hatte einen gleichzeitigen Anstieg des

Gesamtbilirubins von > 1,5 × ULN.

BNP-Anstieg

In der randomisierten, doppelblinen, placebokontrollierten Studie wurde bei den mit Skyclarysbehandelten Patienten ein Anstieg der BNP-Werte beobachtet. Die mittleren BNP-Werte waren in

Woche 4 erhöht und blieben bis einschließlich Woche 48 erhöht, wobei die Spitzenwerte in Woche 24erreicht wurden. Die mittleren BNP-Werte blieben unter der ULN (< 100 pg/ml). Insgesamt 13,7 %der mit Skyclarys behandelten Patienten zeigten einen Anstieg des BNP-Werts gegenüber dem

Ausgangswert und einen BNP-Wert über der ULN (100 pg/ml), verglichen mit 3,8 % der Patienten,die Placebo erhielten. 3,9 % der Patienten hatten während der Behandlung BNP-Werte über200 pg/ml. Es gab keine Abbrüche aufgrund von BNP-Anstiegen.

Lipidwertanomalien

Unter den Patienten, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit

Skyclarys behandelt wurden, wurde bei 3,9 % eine Hypertriglyzeridämie berichtet, bei 3,9 % wurdeein Anstieg des Very-Low-Density-Lipoproteins berichtet und bei 2,0 % wurde eine

Hypercholesterinämie berichtet. In Woche 48 stieg in der Skyclarys-Behandlungsgruppe das mittlere

LDL um etwa 25 mg/dL und das mittlere HDL sank um etwa 5 mg/dl. Nach dem Absetzen von

Skyclarys kehrten die mittleren LDL- und HDL-Werte wieder zu den Ausgangswerten zurück.

Gewichtsabnahme

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde bei 2,0 % der mit Skyclarysbehandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten eine Gewichtsabnahme berichtet. Inbeiden Behandlungsgruppen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Abbrücheaufgrund von vermindertem Appetit oder Gewichtsabnahme berichtet.

Eine Gewichtsabnahme wurde nach Woche 24 beobachtet. Nach 48 Wochen Behandlung betrug diemittlere Gewichtsabnahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht 1,35 kg (SD 3,585 kg) in der

Skyclarys-Gruppe und die mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht betrug1,17 kg (SD 4,108 kg) in der Placebo-Gruppe. Unter allen Patienten mit einem BMI-Ausgangswert< 25 kg/m2 in beiden Behandlungsgruppen (Skyclarys, n=37; Placebo, n=37) wurde eine

Gewichtsabnahme um mindestens 5 % gegenüber dem Ausgangsgewicht bei 32,4 % der mit Skyclarysbehandelten Patienten im Vergleich zu 2,7 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Auf der Grundlage der Bewertung von Skyclarys in den randomisierten, placebokontrollierten Studienstimmte das Sicherheitsprofil von Skyclarys bei pädiatrischen Patienten im Alter von 16 bis unter18 Jahren (n=24) mit dem Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Skyclarys. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierungkommt, sind engmaschig zu überwachen und angemessen unterstützend zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX25

Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit

Friedreich-Ataxie entfaltet, ist nicht bekannt. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon in vitro und invivo bei Tieren und Menschen den Nrf2- (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) Signalwegaktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist an der zellulären Reaktion gegenüber oxidativem Stress beteiligt. Esgibt deutliche Hinweise darauf, dass die Nrf2-Konzentration und -Aktivität in Zellen von Patienten mit

Friedreich-Ataxie unterdrückt sind.

Omaveloxolon bindet an das Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), ein Protein, das die

Aktivität von Nrf2 reguliert. Die Bindung an Keap1 ermöglicht die nukleäre Translokation von Nrf2und die Transkription seiner Zielgene. An Fibroblasten, die von Patienten mit Friedreich-Ataxieisoliert wurden, konnte gezeigt werden, dass Omaveloxolon die Nrf2-Proteinkonzentrationenwiederherstellt und die Nrf2-Aktivität erhöht. Weiterhin wurde gezeigt, dass Omaveloxolon diemitochondriale Dysfunktion behebt und das Redox-Gleichgewicht in diesen Zellen wiederherstellt,genauso wie auch in Neuronen von Mausmodellen der Friedreich-Ataxie. Bei den mit Omaveloxolonbehandelten Patienten wurden Hinweise auf eine pharmakodynamische Aktivität gefunden, mitdosisabhängigen Veränderungen bei den Produkten der Nrf2-Zielgene, dem Serumferritin und der

GGT im Dosisbereich von 20 mg bis 300 mg. Patienten, die Omaveloxolon 160 mg erhielten, zeigtenim Allgemeinen den größten Anstieg dieser Serummarker gegenüber den Ausgangswerten.

Wirkung von Omaveloxolon auf das QT-Intervall

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten, 3-fach-Crossover-TQTc-

Studie mit gesunden Probanden führten Omaveloxolon und seine Hauptmetaboliten (M17 und M22)allein oder in Kombination zu keiner klinisch signifikanten QTc-Verlängerung, da die geschätzte

Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI unter dem kritischen regulatorischen Schwellenwert (Threshold of

Concern) von 10 ms lag. Der mittlere Cmax-Wert von Omaveloxolon von 319,4 ng/ml in dieser Studiewar das 4,5-Fache des vorhergesagten mittleren Gleichgewichtszustands Cmax (71,5 ng/ml) bei

Friedreich-Ataxie-Patienten. Es deckt das schlimmste klinische Expositionsszenario einer 4,5-fachen

Erhöhung der Cmax ab, wenn Omaveloxolon zusammen mit Nahrung eingenommen wird.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Skyclarys zur Behandlung der Friedreich-Ataxie wurden in zwei

Teilen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Study 1 [NCT02255435;

EudraCT-Nr. 2015-002762-23]) sowie in einer noch laufenden, offenen Verlängerungsstudie von

Studie 1 untersucht.

Studie 1, Teil 2

Studie 1 Teil 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie zur

Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Skyclarys bei Patienten mit Friedreich-Ataxie über48 Wochen Behandlung. Insgesamt wurden 103 Patienten, darunter 24 Jugendliche, auf eine

Behandlung mit Skyclarys 150 mg/Tag (N=51) oder Placebo (N=52) randomisiert (im Verhältnis 1:1).

Ausgeschlossen von Studie 1 waren Patienten, die vor Studieneintritt BNP-Werte > 200 pg/mlaufwiesen oder in der Vorgeschichte eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eineklinisch signifikante Herzerkrankung hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren

Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie. Außerdem waren Patienten von

Studie 1 ausgeschlossen, die eine Vorgeschichte mit einer klinisch signifikanten Lebererkrankung (wiez. B. Fibrose, Zirrhose, Hepatitis) oder klinisch relevante Abweichungen der Laborwerte beim

Screening aufwiesen, wie ALT und/oder AST > das 1,5-Fache der ULN, Bilirubin > das 1,2-Fache der

ULN, alkalische Phosphatase > das 2-Fache der ULN oder Albumin < untere Normgrenze (lower limitof normal, LLN). Die Randomisierung wurde nach dem Pes-cavus-Status stratifiziert. Die Pes-cavus-

Population war definiert durch den Verlust des seitlichen Haltes und wurde mithilfe einer

Taschenlampe ermittelt, deren Licht unter dem Fußgewölbe des Patienten zu sehen war, wenn dieserbarfuß war und der Fuß das Körpergewicht trug. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die

Änderung des Scores auf der modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale (mFARS) im Vergleich zu

Placebo in Woche 48 bei Patienten ohne Pes cavus (d. h. das vollständige Analyseset [FAS]; n=82).

Die mFARS ist ein klinisches Bewertungsinstrument zur Beurteilung der Patientenfunktion, das aus4 Domänen zur Bewertung der Bulbusfunktion, der Koordination der oberen Extremitäten, der

Koordination der unteren Extremitäten und der Stabilität der aufrechten Körperhaltung besteht. DiemFARS hat eine maximale Punktzahl von 99, wobei eine niedrigere Punktzahl auf der mFARS einegeringere körperliche Beeinträchtigung bedeutet. In der FAS waren 53,7 % männlich. Das

Durchschnittsalter bei Studieneintritt lag bei 23,9 Jahren und das Durchschnittsalter bei Auftreten der

Friedreich-Ataxie bei 15,5 Jahren. Die Ausgangswerte für mFARS und Friedreich-Ataxie-Aktivitätendes täglichen Lebens (Friedreich’s Ataxia Activities of Daily Living, FA-ADL) betrugen 39,83 bzw.10,29 Punkte. Die durchschnittliche GAA1-Repeatlänge betrug 714,8. Bei Studieneintritt waren92,7 % der Patienten gehfähig, 37,8 % wiesen in der Vorgeschichte eine Kardiomyopathie auf und2,4 % hatten in der Vorgeschichte Diabetes mellitus.

Die Behandlung mit Skyclarys verbesserte die mFARS-Scores signifikant, mit einer mittleren

Differenz der kleinsten Quadrate von -2,41 (Standardfehler 0,955) im Vergleich zu Placebo(p=0,0138) (Tabelle 3). Alle Domänen der mFARS-Bewertung, einschließlich der Schluckfähigkeit(bulbär), der Koordination der oberen Extremitäten, der Koordination der unteren Extremitäten undder Stabilität der aufrechten Körperhaltung, fielen zugunsten von Skyclarys gegenüber Placebo aus.

Tabelle 3 Studie 1, Teil 2: mFARS-Ergebnisse (FAS)

Skyclarys (N=40) Placebo (N=42)mFARS insgesamt

Ausgangswertn 40 42

Mittelwert (SD) 40,95 (10,394) 38,78 (11,025)

Woche 48n 34 41

Mittelwert (SD) 39,17 (10,019) 39,54 (11,568)

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 48

LS-Mittelwert (SE) -1,56 (0,689) 0,85 (0,640)

LS-Mittelwert-Differenz (SE) -2,41 (0,955) -p-Wert vs. Placebo 0,0138

Abkürzungen: FAS=vollständiges Analyseset (Full Analysis Set); LS=kleinste Quadrate (least squares); mFARS=modified

Friedreich’s Ataxia Rating Scale.

Hinweis: Die Punktwerte der mFARS können von 0 bis 99 Punkte reichen. In jeder Domäne der mFARS beträgt dieniedrigste Punktzahl 0. Die maximale Punktzahl für jeden Abschnitt ist wie folgt: 11 Punkte für die Bulbärfunktion,36 Punkte für die Koordination der oberen Extremitäten, 16 Punkte für die Koordination der unteren Extremitäten und36 Punkte für die Stabilität der aufrechten Körperhaltung.

In der randomisierten Gesamtpopulation (N=103), die alle Patienten unabhängig vom Pes-cavus-

Status einschloss, verbesserte Skyclarys die mFARS-Scores im Vergleich zu Placebo mit einermittleren Differenz der kleinsten Quadrate von -1,94 (Standardfehler 0,894) (nominaler p-

Wert=0,0331).

In exploratorischen Subgruppenanalysen fielen die Punktschätzungen für Änderungen auf der mFARSdurchweg zugunsten von Skyclarys gegenüber Placebo aus, und zwar in allen Untergruppen auf der

Grundlage von Alter bei Studieneintritt, Status der Gehfähigkeit und GAA1-Repeatlänge (Tabelle 4).

Tabelle 4 Studie 1, Teil 2: Änderung auf der mFARS in Woche 48 nach Subgruppen (FAS)

Subgruppe Least Squares-Mittelwert-Differenza p-Wert(95 %-KI)

Alter< 18 Jahre (n=20) -4,21 (-8,48; 0,06) 0,0532≥ 18 Jahre (n=62) -1,59 (-3,77; 0,58) 0,1486

GAA1-Repeatlänge ≥ 675

Ja (n=39) -4,27 (-6,96; -1,58) 0,0024

Nein (n=28) -1,95 (-5,20; 1,29) 0,2325

Status der Gehfähigkeit

Nicht gehfähig (n=6) -4,57 (-11,41; 2,27) 0,1864

Gehfähig (n=76) -2,20 (-4,22; -0,18) 0,0336

Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; FAS=vollständiges Analyseset (Full Analysis Set); GAA1-Repeatlänge=Länge der

Trinukleotid-Wiederholungen im GAA1-Allel bestehend aus 1 Guanin und 2 Adeninen; mFARS=modified Friedreich’s

Ataxia Rating Scale.a Kleinste-Quadrate-Mittelwert-Differenz ist Skyclarys ₋ Placebo.

Obwohl Studie 1 nicht darauf ausgerichtet war, einen Unterschied bei den wichtigsten sekundären

Endpunkten, dem Patient Global Impression of Change (PGIC) und dem Clinical Global Impressionof Change (CGIC), festzustellen, verbesserten sich die PGIC- und CGIC-Scores zahlenmäßig in

Woche 48 bei den mit Skyclarys behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der primären

Analysepopulation (Kleinste-Quadrate [LS]-Mittelwert-Differenz bei PGIC= -0,43, LS-Mittelwert-

Differenz bei CGIC= -0,13). Darüber hinaus führte die Behandlung der Patienten mit Skyclarys zueiner zahlenmäßigen Verbesserung der FA-ADL-Scores im Vergleich zu Placebo, mit einer LS-

Mittelwert-Differenz von -1,30 Punkten (Standardfehler=0,629).

In einer Post-hoc-Analyse mit Propensity-Score-Matching der offenen Langzeitbehandlung mit

Skyclarys hatten die mit Skyclarys behandelten Patienten nach 3 Jahren niedrigere mFARS-Scores alseine gematchte Gruppe mit natürlichem Krankheitsverlauf. Diese exploratorische Analyse sollte mit

Vorsicht interpretiert werden, da die außerhalb einer kontrollierten Studie erhobenen Daten nurbegrenzt aussagekräftig sind und es zu Störeinflüssen kommen kann.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skyclarys eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 2 Jahren bis unter16 Jahren in der Behandlung von Friedreich-Ataxie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Omaveloxolon wurde nach oraler Gabe an gesunde, nüchterne Probanden resorbiert und führte nachtypischerweise 7 bis 14 Stunden zu maximalen Plasmakonzentrationen. Bei Patienten mit Friedreich-

Ataxie wurde Omaveloxolon 2,3-mal schneller resorbiert als bei nüchternen gesunden Probanden.

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem geringen Anstieg (1,15-fach)der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, die vom Zeitpunkt 0 an bis unendlichextrapoliert wurde (AUC0-inf), verursachte jedoch einen 4,5-fachen Anstieg der Cmax im Vergleich zur

Einnahme unter Nüchternbedingungen. Es wird empfohlen, Skyclarys ohne Nahrung einzunehmen.

Die Cmax und die AUC0-inf von Omaveloxolon waren ähnlich, wenn der Kapselinhalt auf Apfelmusgestreut oder intakte Kapseln eingenommen wurden. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax(tmax) von Omaveloxolon verkürzte sich von etwa 10 Stunden auf 6 Stunden, wenn es auf Apfelmusgestreut wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Die absolute oder relative Bioverfügbarkeit von Omaveloxolon wurde nicht ermittelt.

Die Omaveloxolon-Gesamtverfügbarkeit im Plasma (AUC) stieg dosisabhängig und dosisproportionalan, aber die Cmax stieg bei gesunden, nüchternen Probanden weniger als dosisproportional an.

Omaveloxolon wird im menschlichen Plasma zu 97 % an Protein gebunden. Omaveloxolon weist einegeringe bis mäßige Membrangängigkeit auf. Das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumenliegt bei 7361 l (105 l/kg).

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]-Omaveloxolon an gesunde, männliche Probanden wurde

Omaveloxolon durch Metabolisierung via CYP3A4 zu einer Reihe von 30 Metaboliten abgebaut, vondenen 7 Metaboliten quantifiziert und identifiziert wurden. Die Metaboliten M22 und M17 waren die

Hauptmetaboliten im Plasma, auf die 18,6 % bzw. 10,9 % der Gesamtradioaktivität im Plasmaentfielen. Die anderen Metaboliten waren unbedeutend und machten jeweils weniger als 10 % dergesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma aus. Keiner der Metaboliten besitzt eine bedeutsamepharmakologische Aktivität.

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Omaveloxolon, die gesunden männlichen

Probanden verabreicht wurde, wurden etwa 92,5 % der verabreichten Radioaktivität innerhalb eines

Sammelzeitraums von 528 Stunden wiedergefunden, und zwar: 92,4 % in den Fäzes und 0,1 % im

Urin. Der größte Teil (90,7 %) der verabreichten Dosis wurde innerhalb von 96 Stunden nach der

Verabreichung in den Fäzes wiedergefunden.

Die durchschnittliche scheinbare Plasmaclearance von Omaveloxolon beträgt 109 l/Std. und diedurchschnittliche scheinbare terminale Halbwertszeit 58 Stunden (32-94 Stunden).

Einfluss von Alter, Geschlecht und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon

Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Lebensalter (16-71 Jahre),

Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Omaveloxolon haben und es sind in Bezug auf diese Faktoren keine Dosisanpassungen notwendig.

Eine populationspharmakokinetische Analyse bestätigte, dass eine geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate von ≥ 63 ml/min/1,73 m2 keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Omaveloxolon hatte. Der Einfluss einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Omaveloxolon ist nicht bekannt.

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) war die

Clearance von Omaveloxolon reduziert, was zu einer höheren Omaveloxolon-Exposition im Plasmaführte. Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zeigten einen Anstieg der AUC um bis zu 65 %sowie einen Anstieg der Cmax um 83 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die AUC von Omaveloxolon im Vergleich zu derbei Patienten mit normaler Leberfunktion um 117 % erhöht. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse A) kam es zu keiner Veränderung der AUC und zu einem Anstieg der Cmax vonnicht mehr als 29 %. Die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind in

Abschnitt 4.2 genannt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Auf der Grundlage einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests wird Omaveloxolon eingeringes genotoxisches Potenzial zugeschrieben. In einer 6-monatigen Kanzerogenitätsstudie anrasH2-Mäusen erwies sich Omaveloxolon bei männlichen und weiblichen Tieren bis zu einer Dosis,die etwa dem 14,6- bzw. 54,4-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD,maximum human recommended dose) bzw. der systemischen Exposition (AUC) bei Patienten mit

Friedreich-Ataxie entsprach, als nicht kanzerogen.

Die präklinischen Daten zeigten Toxizitäten im Zusammenhang mit Omaveloxolon. Bei Rattenwurden unter klinisch relevanten Dosen bei täglicher oraler Exposition für bis zu 6 Monate nach28 Tagen irreversible Nierenschäden (multifokale renale tubuläre Degeneration/Regeneration in

Verbindung mit Proteinurie) beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Ratten und Affen bei

Verabreichung über 6 bzw. 9 Monate bereits nach 28 Tagen eine reversible Hyperplasie des Magen-

Darm-Traktes (Vormagen, Speiseröhre, Kehlkopf) beobachtet. Bei einer männlichen Ratte aus der

Hochdosisgruppe war die Plattenepithelhyperplasie nach 6 Monaten Verabreichung mit einem

Plattenepithelkarzinom verbunden, das den Nicht-Drüsen-Magen und den Drüsen-Magen betraf.

Omaveloxolon, das männlichen Ratten für 28 Tage vor der Paarung und während der gesamten

Paarungszeit sowie weiblichen Ratten ab 14 Tage vor der Paarung, während der gesamten Paarungund bis zum siebten Trächtigkeitstag in oralen Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht wurde,veränderte weder die männliche noch die weibliche Fertilität. Allerdings traten unter der Dosis, dieetwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MHRD) auf der Grundlage dersystemischen Exposition entspricht, embryonale Prä- und Post-Implantationsverluste, Resorptionenund ein Rückgang der Zahl lebensfähiger Embryonen auf. Eine etwa 2-fache MHRD auf der

Grundlage der systemischen Exposition hatte keinen Einfluss auf die Prä- und

Postimplantationsverluste.

Embryofetale Entwicklung

In einer Studie zur embryofetalen Toxizität an Ratten wurden unter einer oralen Dosis, die etwa dem6-Fachen der MHRD auf der Grundlage der systemischen Exposition entspricht, keine maternale

Toxizität oder embryofetale Anomalien festgestellt. Bei Dosen, die eine Exposition vom 19-Fachender MHRD erreichten, wurden bei Ratten jedoch Postimplantationsverluste, Resorptionen sowie

Abnahmen der Zahl lebensfähiger Feten, der Wurfgröße und des fetalen Körpergewichts beobachtet.

Die embryofetale Untersuchung bei Kaninchen zeigte bei einer Dosis, die einer niedrigeren (um das0,7-Fache) Exposition entsprach als unter der MHRD, eine maternale Toxizität, die mit Frühgeburtenund Unterbrechungen der Trächtigkeit sowie einem geringen Körpergewicht der Feten verbunden war.

In derselben Studie wurden jedoch bei einer systemischen Exposition, die etwa das 1,4-Fache der

MHRD betrug, keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Untersuchung an Ratten war die Verabreichung von Omaveloxolon in

Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese bis zur Laktation miteinem erhöhten Prozentsatz von Würfen mit totgeborenen Welpen, einer verringerten Überlebensrateder ersten Welpen-Generation und einem geringeren durchschnittlichen Körpergewicht der Welpenverbunden. Unter einer Dosis von etwa dem 6-Fachen der MHRD auf der Grundlage der systemischen

Exposition wurde bei F1-Weibchen eine verringerte Fortpflanzungsfunktion (niedrigeredurchschnittliche Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) und bei F1-Männchen eineverzögerte Geschlechtsreife beobachtet. Unter einer Dosis, die etwa dem 2-Fachen der MHRD auf der

Grundlage der systemischen Exposition entspricht, wurden keine unerwünschten Reaktionenbeobachtet. Bei den Welpen wurden dosisabhängige Anstiege der Omaveloxolon-

Plasmakonzentrationen beobachtet, die auf die Ausscheidung von Omaveloxolon in die Milchzurückzuführen sind. Die Wirkungen waren direkt mit der Exposition gegenüber Omaveloxolonverbunden.

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Brillantblau FCF (E133)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Schellack (E904)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit

Folien-Induktionsversiegelung.

Packungen mit 90 Kapseln.

Packungen mit 270 (3 Packungen mit je 90) Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/23/1786/001

EU/1/23/1786/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Februar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu.verfügbar.