SKYCLARYS 50mg capsule prospect medicament

Skyclarys 50 mg capsule

Fiecare capsulă conține omaveloxolonă 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă opacă cu inscripția 'RTA 408” imprimată cu cerneală albă pe corpul de culoare verde-deschis și inscripția '50” imprimată cu cerneală albă pe capacul albastru. Capsulele (mărimea 0) au o lungime de 21,7 ± 0,3 mm, iar diametrul exterior al capacului este de 7,64 ± 0,06 mm.

Skyclarys este indicat în tratamentul ataxiei Friedreich la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste.

Omaveloxolona trebuie inițiată și supravegheată de către medici cu experiență în tratamentul pacienților cu ataxie Friedreich.

Doza recomandată este de 150 mg de omaveloxolonă (3 capsule a 50 mg fiecare) o dată pe zi.

Medicamentul pierdut prin emeză nu trebuie înlocuit cu o doză suplimentară.

În cazul în care o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată ca de obicei în ziua următoare. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Modificările dozei în contextul tratamentului concomitent

Dozele recomandate în cazul utilizării concomitente a omaveloxolonei cu inhibitori sau inductori puternici sau moderați ai citocromului P450 (CYP) 3A4 sunt descrise în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tabelul 1: Modificări ale dozei de omaveloxolonă recomandate în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A4

Clasa medicamentului concomitent Recomandări de doze

Inhibitor puternic al CYP3A4 Se recomandă evitarea utilizării concomitente.

În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată:

* Se reduce doza de Skyclarys la 50 mg o dată pe zi, cu monitorizare atentă pentru decelarea reacțiilor adverse.

* În cazul apariției de reacții adverse, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie oprită.

Inhibitor moderat al CYP3A4 Se recomandă evitarea utilizării concomitente.

În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată:

* Se reduce doza de Skyclarys la 100 mg o dată pe zi, cu monitorizare atentă pentru decelarea reacțiilor adverse.

* În cazul apariției de reacții adverse, doza de

Skyclarys se reduce suplimentar la 50 mg o dată pe zi.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei pe baza vârstei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).

Doza trebuie redusă la 100 mg o dată pe zi, cu monitorizare atentă pentru decelarea reacțiilor adverse la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). Trebuie luată în considerare scăderea la 50 mg o dată pe zi în cazul apariției de reacții adverse.

Administrarea medicamentului trebuie evitată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C

Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).

Efectul insuficienței renale moderate și severe asupra farmacocineticii omaveloxolonei nu a fost studiat (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Skyclarys la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Acest medicament este pentru administrare orală.

Omaveloxolona trebuie administrată pe stomacul gol cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după o masă (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Capsulele Skyclarys trebuie înghițite întregi.

În cazul pacienților care nu pot înghiți capsule întregi, capsulele Skyclarys pot fi deschise, iar întregul conținut poate fi presărat pe 2 linguri de piure de mere. Pacienții trebuie să consume tot amestecul de medicament/aliment imediat, pe stomacul gol cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după o masă. Acesta nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Creșterea valorilor aminotransferazelor

Tratamentul cu omaveloxolonă în studiile clinice la pacienții cu ataxie Friedreich a fost asociat cu creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST) (vezi pct. 4.8). Au fost raportate creșteri sub tratament ale valorilor aminotransferazelor de ≥ 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 29,4% dintre pacienți, valorile maxime apărând la majoritatea pacienților în primele 12 săptămâni de tratament. Creșterile inițiale au fost urmate de o tendință de normalizare.

ALT, AST și bilirubina trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului cu omaveloxolonă, lunar în primele 3 luni de tratament și ulterior periodic, conform indicațiilor clinice. În cazul unei creșteri a valorilor ALT sau AST la > 5 × LSN, administrarea omaveloxolonei trebuie oprită imediat, iar testele funcției hepatice trebuie repetate cât mai curând posibil. Dacă anomaliile valorilor de laborator se stabilizează sau se remit, se poate reîncepe administrarea omaveloxolonei. În cazul unei creșteri a valorilor ALT sau AST la > 3 × LSN și a valorilor bilirubinei la > 2 × LSN, administrarea omaveloxolonei trebuie oprită imediat, iar testele funcției hepatice trebuie repetate. Testarea trebuie continuată, după caz. La stabilizarea sau remiterea rezultatelor anormale ale testelor de laborator, administrarea Skyclarys poate fi reluată cu o frecvență adecvată a monitorizării funcției hepatice.

Omaveloxolona este metabolizată în principal prin intermediul izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 poate crește semnificativ expunerea sistemică la omaveloxolonă (vezi pct. 4.5). În cazul în care administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 este inevitabilă, trebuie luată în considerare reducerea dozei de omaveloxolonă, cu monitorizare (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a omaveloxolonei cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 poate scădea semnificativ expunerea la omaveloxolonă (vezi pct. 4.5), ceea ce poate reduce eficacitatea omaveloxolonei. Pacienții tratați cu omaveloxolonă trebuie avertizați să evite utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 în timpul administrării de omaveloxolonă. Dacă este posibil, trebuie luate în considerare medicamente alternative (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Rezultate anormale ale lipidelor

Tratamentul cu omaveloxolonă a fost asociat cu creșteri ale colesterolului cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și scăderi ale colesterolului cu lipoproteine cu densitate mare (HDL). Parametrii lipidici trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului cu omaveloxolonă și trebuie monitorizați periodic în timpul tratamentului. Rezultatele anormale ale lipidelor trebuie tratate în conformitate cu ghidurile clinice standard.

Creșterea valorilor peptidului natriuretic de tip B (BNP)

Tratamentul cu omaveloxolonă a fost asociat cu creșteri ale valorilor BNP, dar fără o creștere concomitentă a tensiunii arteriale sau evenimente asociate de supraîncărcare lichidiană sau insuficiență cardiacă congestivă. În Studiul 1, un total de 13,7% dintre pacienții tratați cu Skyclarys au prezentat o creștere față de momentul inițial a valorilor BNP și valori ale BNP peste LSN (100 pg/ml), comparativ cu 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența creșterii valorilor BNP peste 200 pg/ml a fost de 3,9% la pacienții tratați cu Skyclarys. Nu este clar dacă creșterile valorilor BNP din Studiul 1 sunt asociate cu Skyclarys sau cu boala cardiacă asociată cu ataxia Friedreich.

Într-un studiu cu un compus înrudit, efectuat la pacienții diabetici cu boală renală cronică (BRC), s-a observat un exces al evenimentelor de insuficiență cardiacă cauzate de supraîncărcare lichidiană în rândul pacienților cu BRC de stadiul IV. Valorile BNP > 200 pg/ml la momentul inițial și spitalizarea anterioară pentru insuficiență cardiacă congestivă au fost identificate ca factori de risc pentru insuficiența cardiacă la pacienții cu BRC de stadiul IV, dar nu și la pacienții cu BRC de stadiul 3b.

Cardiomiopatia și diabetul zaharat sunt frecvente la pacienții cu ataxie Friedreich. Valorile BNP trebuie monitorizate înainte de tratament și periodic în timpul acestuia. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele insuficienței cardiace congestive asociate cu supraîncărcarea lichidiană, cum ar fi creșterea ponderală bruscă (≥ 1,4 kg în 1 zi sau ≥ 2,3 kg în 1 săptămână), edem periferic și dispnee. În cazul apariției semnelor și simptomelor de suprasarcină lichidiană, valorile

BNP (sau NT-proBNP) trebuie monitorizate și abordate terapeutic în conformitate cu ghidurile clinice standard. Tratamentul cu Skyclarys trebuie întrerupt în timpul abordării terapeutice a supraîncărcării lichidiene. În cazul în care supraîncărcarea lichidiană nu poate fi abordată terapeutic în mod corespunzător, tratamentul cu Skyclarys trebuie întrerupt. Conform aprecierii clinice, se recomandă ferm monitorizarea mai frecventă a pacienților cu o spitalizare recentă pentru suprasolicitare lichidiană cauzată de cardiomiopatie, de BRC de stadiul IV diabetică sau de alte etiologii de fond.

Skyclarys este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și erupții cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo la 51 de pacienți tratați cu

Skyclarys 150 mg/zi timp de 48 de săptămâni, categoria de frecvență a evenimentelor legate de hipersensibilitate a fost foarte frecvente (≥ 1/10). Toate evenimentele au fost non-grave și toate evenimentele raportate la participanții la care s-a administrat omaveloxolonă au fost ușoare ca severitate. Timpul mediu până la debut pentru grupul de tratament cu omaveloxolonă a fost de 135 de zile (minim: 3 zile, maxim: 360 de zile, mediană: 95 de zile). Reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și erupții cutanate tranzitorii, au fost, de asemenea, raportate în perioada de după punerea pe piață și în cadrul altor studii clinice. În perioada de după punerea pe piață a fost raportat un caz grav de hipersensibilitate la medicament, toate evenimentele raportate în alte studii clinice au fost de severitate ușoară până la moderată. În cazul apariției unei reacții de hipersensibilitate, trebuie inițiate măsurile adecvate, dacă este necesar. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate.

Tratamentul cu Skyclarys a fost asociat cu scăderi ponderale ușoare. Pacienții trebuie sfătuiți să își monitorizeze greutatea corporală cu regularitate. Pacientul trebuie evaluat suplimentar dacă apare o scădere inexplicabilă sau semnificativă din punct de vedere clinic a greutății corporale.

Skyclarys conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Omaveloxolona este un substrat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 sau de inductori ai CYP3A4 va afecta farmacocinetica omaveloxolonei.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii omaveloxolonei

Inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4

Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a Skyclarys cu itraconazol, un inhibitor puternic al

CYP3A4, a crescut aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC0-inf) și concentrația plasmatică maximă (Cmax) de aproximativ 4 ori și, respectiv, de 3 ori. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de verapamil (120 mg o dată pe zi) a crescut ASC și

Cmax de 1,24 ori și, respectiv, de 1,28 ori. Verapamilul este un inhibitor moderat cunoscut al CYP3A4 și un inhibitor al transportorului gp P. În cazul în care administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 este inevitabilă, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de

Skyclarys, cu monitorizare (vezi pct. 4.2 și 4.4). Câteva exemple de inhibitori puternici și moderați ai

CYP3A4 sunt claritromicina, itraconazolul, ketoconazolul, ciprofloxacina, ciclosporina, fluconazolul și fluvoxamina.

Deoarece grepfrutul și sucul de grepfrut sunt inhibitori ai CYP3A4, pacienții trebuie avertizați să le evite în timpul tratamentului cu Skyclarys (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de omaveloxolonă și efavirenz, un inductor moderat al CYP3A4, a scăzut aria de sub curbă (ASC0-inf) și concentrația plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 49% și, respectiv, 38%. Din cauza pierderii potențiale a eficacității, pacienții tratați cu

Skyclarys trebuie avertizați să evite utilizarea de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 în timpul tratamentului cu Skyclarys și trebuie luate în considerare alternative, dacă este posibil. Câteva exemple de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 sunt carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, primidona, rifampicina, sunătoarea și efavirenz.

Efectul omaveloxolonei asupra altor medicamente

În cadrul studiilor clinice cu omaveloxolonă 150 mg la subiecți sănătoși au fost evaluate următoarele substanțe:

ASC a midazolamului, un substrat al CYP3A4, a fost scăzută cu aproximativ 45% la administrarea concomitentă cu omaveloxolonă, ceea ce indică faptul că omaveloxolona este un inductor slab al

CYP3A4 și poate reduce expunerea la substraturile CYP3A4. Administrarea concomitentă cu

Skyclarys poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Pacientele trebuie sfătuite să evite administrarea concomitentă cu contraceptive hormonale combinate (de exemplu, pilulă, plasture, inel), implanturi și pilule numai cu progestativ (vezi pct. 4.6).

ASC a repaglinidei, un substrat al CYP2C8, a fost scăzută cu aproximativ 35% la administrarea concomitentă cu omaveloxolonă, ceea ce indică faptul că omaveloxolona este un inductor slab al

CYP2C8 și poate reduce expunerea la substraturile CYP2C8.

ASC a rosuvastatinei, un substrat al BCRP și OATP1B1, a fost redusă cu aproximativ 30% atunci când a fost administrată împreună cu omaveloxolonă, ceea ce indică faptul că omaveloxolona este un inductor slab al BCRP și poate reduce expunerea la substraturile BCRP.

Datele provenite din utilizarea omaveloxolonei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Skyclarys nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Pacientele trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace înainte de începerea tratamentului cu Skyclarys, în timpul tratamentului și timp de 28 de zile după oprirea tratamentului.

Skyclarys poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie sfătuite să evite administrarea concomitentă cu contraceptive hormonale combinate (de exemplu, pilulă, plasture, inel). Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie consiliate să utilizeze o metodă contraceptivă alternativă (de exemplu, sistem intrauterin non-hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervative) în timpul administrării concomitente și timp de 28 de zile după oprirea administrării Skyclarys.

Nu există date privind prezența omaveloxolonei în laptele uman. Omaveloxolona este prezentă în laptele de șobolan în perioada de lactație și a determinat efecte legate de tratament la descendenți (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar. Skyclarys nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date privind efectele Skyclarys asupra fertilității la om. Datele provenite de la animale nu au indicat afectarea fertilității masculilor sau femelelor părinți (vezi pct. 5.3).

Omaveloxolona poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma administrării de omaveloxolonă poate apărea oboseală (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse apărute cel mai frecvent observate cu Skyclarys sunt valori crescute ale ALT și cefalee (37,3% fiecare); scădere ponderală (34,0%); greață (33,3%); valori crescute ale AST și fatigabilitate (21,6% fiecare); diaree (19,6%); durere orofaringiană (17,6%); vărsături (15,7%), dorsalgie, spasme musculare și gripă (13,7% fiecare); și scădere a apetitului (11,8%).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo la 51 de pacienți tratați cu Skyclarys 150 mg/zi timp de 48 de săptămâni (expunere mediană 0,92 pacient-ani) sunt enumerate în Tabelul 2, în funcție de clasificarea pe aparate, organe și sisteme și de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacțiile adverse selectate sunt descrise mai detaliat în Tabelul 2 prezentat în continuare.

Tabelul 2 Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Termen preferat Categorie de frecvență

Infecții și infestări Gripă Foarte frecvente

Infecție a tractului urinar Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, inclusiv Foarte frecvente urticarie și erupții cutanate tranzitoriia

Tulburări metabolice și de nutriție Apetit alimentar scăzut Foarte frecvente

Aparate, sisteme și organe Termen preferat Categorie de frecvență

Hipertrigliceridemie Frecvente

Valori crescute ale Frecvente lipoproteinelor cu densitate foarte mică

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și Durere orofariangiană Foarte frecvente mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Greață Foarte frecvente

Diaree Foarte frecvente

Vărsături Foarte frecvente

Durere în etajul abdominal Frecvente superior

Durere abdominală Frecvente

Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale ALT Foarte frecvente

Valori crescute ale AST Foarte frecvente

Valori crescute ale GGT Frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale Dorsalgie Foarte frecvente țesutului conjunctiv Spasme musculare Foarte frecvente

Tulburări ale aparatului genital și Dismenoree Frecvente sânului

Tulburări generale și la nivelul Fatigabilitate Foarte frecvente locului de administrare

Investigații diagnostice Valori crescute ale BNPb Frecvente

Scădere ponderalăc Foarte frecvente a Au fost raportate cazuri în perioada de după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută. b Pe baza evaluărilor de laborator cu valori > 200 pg/ml. c Pe baza greutății corporale măsurate în clinică, cu o pierdere ponderală sub tratament ≥ 5%.

ALT=alanin aminotransferază; AST=aspartat aminotransferază; BNP=peptid natriuretic de tip B; GGT=gama-glutamiltransferază.

În rândul pacienților tratați cu Skyclarys în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, au apărut greață la 33,3% dintre pacienți, diaree la 19,6% dintre pacienți, vărsături la 15,7% dintre pacienți, durere în etajul abdominal superior la 9,8% dintre pacienți și durere abdominală la 7,8% dintre pacienți. Toate evenimentele au fost evaluate ca fiind de severitate ușoară sau moderată, iar 75,8% dintre evenimente au apărut în primele 12 săptămâni de tratament.

Creșteri ale valorilor aminotransferazei

În rândul pacienților tratați cu Skyclarys în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, reacțiile adverse de creșteri ale valorilor aminotransferazelor au inclus: valori crescute ale

ALT la 37,3% dintre pacienți, valori crescute ale AST la 21,6% dintre pacienți și valori crescute ale gama-glutamiltransferazei (GGT) la 5,9% dintre pacienți. Întreruperi ale tratamentului din cauza creșterilor aminotransferazei au avut loc la 11,8% din totalul pacienților tratați cu Skyclarys. Un pacient (2%) a oprit administrarea din cauza creșterii aminotransferazei, conform protocolului.

La pacienții tratați cu Skyclarys, incidența creșterilor ALT sau AST ≥ 3 × LSN sub tratament a fost de 29,4%, iar 15,7% au înregistrat creșteri ≥ 5 × LSN. Creșterile ≥ 3 × LSN au fost în general tranzitorii și reversibile, 80% dintre acești pacienți înregistrând niveluri maxime în primele 12 săptămâni de tratament. Niciunul dintre acești pacienți nu a avut niveluri de ALT sau AST ≥ 3 × LSN la vizita de retragere a tratamentului. Valorile medii au scăzut, în general, spre valorile inițiale odată cu continuarea tratamentului sau după întreruperea acestuia. Niciun pacient nu a prezentat o creștere concomitentă a bilirubinei totale > 1,5 × LSN.

Creșterea valorilor BNP

În studiul randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, au fost observate creșteri ale evaluărilor de laborator ale BNP la pacienții tratați cu Skyclarys. Valorile medii ale BNP au fost crescute în Săptămâna 4 și au rămas crescute până în Săptămâna 48, cu creșteri medii de vârf în

Săptămâna 24. Valorile medii ale BNP s-au menținut sub LSN (< 100 pg/ml). Un total de 13,7% dintre pacienții tratați cu Skyclarys au prezentat o creștere față de momentul inițial a valorilor BNP și valori ale BNP peste LSN (100 pg/ml), comparativ cu 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; 3,9% dintre pacienți au avut valori ale BNP care au depășit 200 pg/ml în timpul tratamentului. Nu au existat întreruperi ale administrării din cauza valorilor crescute ale BNP.

Rezultate anormale ale lipidelor

În rândul pacienților tratați cu Skyclarys în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, hipertrigliceridemia a fost raportată la 3,9% dintre pacienți, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) a fost raportată la 3,9% dintre pacienți, iar hipercolesterolemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienți. În Săptămâna 48, în grupul de tratament cu

Skyclarys, valoarea medie a LDL a crescut cu aproximativ 25 mg/dl și valoarea medie a HDL a scăzut cu aproximativ 5 mg/dl. După retragerea tratamentului cu Skyclarys, valorile medii ale LDL și HDL au revenit la valorile inițiale.

În cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, scăderea ponderală a fost raportată la 2,0% dintre pacienții tratați cu Skyclarys și 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. Nu au fost raportate reacții adverse grave sau opriri ale administrării din cauza scăderii apetitului sau scăderii ponderale în niciunul dintre grupurile de tratament.

Scăderea greutății corporale a fost observată după Săptămâna 24. Scăderea ponderală medie față de momentul inițial a fost de 1,35 kg (AS 3,585 kg) în grupul Skyclarys și creșterea ponderală medie față de momentul inițial a fost de 1,17 kg (AS 4,108 kg) în grupul la care s-a administrat placebo după 48 de săptămâni de tratament. În rândul tuturor pacienților cu IMC inițial < 25 kg/m2 în ambele grupuri de tratament (Skyclarys, n=37; placebo, n=37), s-a observat o scădere ponderală de cel puțin 5% față de momentul inițial la 32,4% dintre pacienții tratați cu Skyclarys, comparativ cu 2,7% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Pe baza evaluării Skyclarys în studiile randomizate, controlate cu placebo, profilul de siguranță al

Skyclarys la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 18 ani (n=24) a fost în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există niciun antidot specific pentru Skyclarys. Pentru pacienții care prezintă supradozaj se recomandă o monitorizare atentă și asigurarea unui tratament de susținere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos, codul ATC:

N07XX25

Mecanismul exact prin care omaveloxolona își exercită efectul terapeutic la pacienții cu ataxie

Friedreich nu este cunoscut. S-a demonstrat că omaveloxolona activează calea factorului nuclear (derivat de eritroid 2)-like 2 (Nrf2) in vitro și in vivo la animale și la om. Calea Nrf2 este implicată în răspunsul celular la stresul oxidativ. Există dovezi substanțiale că valorile și activitatea Nrf2 sunt suprimate în celulele provenite de la pacienți cu ataxie Friedreich.

Omaveloxolona se leagă de proteina 1 asociată ECH Kelch-like (Keap1), o proteină care reglează activitatea Nrf2. Legarea la Keap1 permite translocarea nucleară a Nrf2 și transcrierea genelor țintă ale acestuia. În fibroblastele izolate de la pacienți cu ataxie Friedreich, s-a demonstrat că omaveloxolona restabilește valorile proteinei Nrf2 și crește activitatea Nrf2. S-a demonstrat, de asemenea, că omaveloxolona salvează disfuncția mitocondrială și restabilește echilibrul redox în aceste celule, precum și în neuronii din modele de ataxie Friedreich la șoarece. Au fost observate dovezi de activitate farmacodinamică la pacienții tratați cu omaveloxolonă, cu modificări dependente de doză ale produselor genelor țintă ale Nrf2, ale feritinei serice și ale GGT, în intervalul de doze cuprins între 20 mg și 300 mg. Pacienții la care s-a administrat omaveloxolonă 160 mg au prezentat, în general, cea mai mare creștere față de momentul inițial pentru acești markeri serici.

Efectul omaveloxolonei asupra intervalului QT

Într-un studiu TQTc randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo și activ, încrucișat pe trei căi, la subiecți sănătoși, omaveloxolona și metaboliții săi majori (M17 și M22), în contextul administrării în monoterapie sau în asociere, nu au provocat o prelungire semnificativă clinic a intervalului QTc întrucât limita superioară a IÎ 90% bilateral estimat a fost sub pragul de îngrijorare de 10 msec prevăzut în scopuri de reglementare. În studiu, valoarea Cmax medie a omaveloxolonei de 319,4 ng/ml a fost de 4,5 ori mai mare decât valoarea Cmax estimată la starea de echilibru (71,5 ng/ml) la pacienții cu AF și acoperă cel mai rău scenariu de expunere clinică de creștere de 4,5 ori a valorii

Cmax dacă omaveloxolona se administrează cu alimente.

Eficacitatea și siguranța Skyclarys au fost evaluate ca tratament pentru ataxia Friedreich în două părți ale unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 1 [NCT02255435;

EudraCT 2015-002762-23]) și într-o extensie în regim deschis, aflată în curs de desfășurare, a

Studiului 1.

Studiul 1 Partea 2

Studiul 1 Partea 2 a fost un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pentru evaluarea siguranței și eficacității Skyclarys la pacienții cu ataxie Friedreich, cu o durată a tratamentului de 48 de săptămâni. Un total de 103 pacienți, inclusiv 24 de adolescenți, au fost randomizați (1:1) la Skyclarys 150 mg/zi (N=51) sau placebo (N=52). Pacienții au fost excluși din

Studiul 1 dacă au avut valori ale BNP > 200 pg/ml înainte de intrarea în studiu sau antecedente de boală cardiacă stângă semnificativă clinic și/sau de boală cardiacă semnificativă clinic, cu excepția cardiomiopatiei ușoare până la moderate asociate cu ataxia Friedreich. În plus, pacienții au fost excluși din Studiul 1 dacă au avut antecedente de boală hepatică semnificativă din punct de vedere clinic (de exemplu, fibroză, ciroză, hepatită) sau abateri relevante din punct de vedere clinic la testele de laborator de la selecție, inclusiv ALT și/sau AST > 1,5 ori LSN, bilirubină > 1,2 ori LSN, fosfatază alcalină > 2 ori LSN sau albumină < limita inferioară a normalului (LIN). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul pes cavus. Categoria de pacienți cu pes cavus a fost definită ca având o pierdere a sprijinului lateral și a fost stabilită dacă lumina unei lanterne putea fi văzută sub arcada pacientului atunci când acesta era desculț și în poziție de încărcare pe picior. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea scorului pe Scala modificată de evaluare a ataxiei Friedreich (mFARS) în comparație cu placebo în Săptămâna 48 pentru pacienții fără pes cavus (adică setul complet de analiză [SCA]; n=82). mFARS este un instrument de evaluare clinică pentru evaluarea funcției pacienților, care este alcătuit din 4 domenii pentru a evalua funcția bulbară, coordonarea membrelor superioare, coordonarea membrelor inferioare și stabilitatea în poziție verticală. mFARS are un scor maxim de 99, un scor mai mic la mFARS însemnând o afectare fizică mai mică. În cadrul

SCA, 53,7% au fost bărbați. Vârsta medie a fost de 23,9 ani la intrarea în studiu, iar vârsta medie de debut a ataxiei Friedreich a fost de 15,5 ani. Scorurile inițiale mFARS și Chestionarul privind ataxia

Friedreich - Activitățile vieții de zi cu zi (FA-ADL) au fost de 39,83 și, respectiv, 10,29 puncte.

Lungimea medie a repetițiilor la nivelul GAA1 a fost de 714,8. La intrarea în studiu, 92,7% dintre pacienți erau deplasabili, 37,8% aveau antecedente de cardiomiopatie, iar 2,4% aveau antecedente de diabet zaharat.

Tratamentul cu Skyclarys a îmbunătățit semnificativ scorurile mFARS, cu o diferență medie de -2,41 (eroare standard 0,955) în raport cu placebo (p=0,0138) (Tabelul 3). Toate componentele evaluării mFARS, inclusiv capacitatea de deglutiție (bulbară), coordonarea membrelor superioare, coordonarea membrelor inferioare și stabilitatea în poziție verticală, au favorizat Skyclarys față de placebo.

Tabelul 3 Studiul 1 Partea 2: Rezultatele mFARS (SCA) Skyclarys (N=40) Placebo (N=42)

Total mFARS

Momentul inițial n 40 42

Medie (AS) 40,95 (10,394) 38,78 (11,025)

Săptămâna 48 n 34 41

Medie (AS) 39,17 (10,019) 39,54 (11,568)

Modificarea față de momentul inițial în

Săptămâna 48

Medie CMMP (ES) -1,56 (0,689) 0,85 (0,640)

Diferența medie CMMP (ES) -2,41 (0,955) -

Valoarea p față de placebo 0,0138

Abrevieri: SCA=setul complet de analiză; CMMP=metoda celor mai mici pătrate; mFARS=Scala modificată de evaluare a ataxiei Friedreich.

Notă: scorurile mFARS pot varia între 0 și 99 de puncte. În cadrul fiecărei secțiuni a mFARS, scorul minim este 0. Scorul maxim pentru fiecare secțiune este următorul: 11 puncte pentru Funcția bulbară, 36 de puncte pentru Coordonarea membrelor superioare, 16 puncte pentru Coordonarea membrelor inferioare și 36 de puncte pentru Stabilitatea în poziție verticală.

În populația randomizată totală (N=103), care a inclus toți pacienții, indiferent de statusul pes cavus,

Skyclarys a îmbunătățit scorurile mFARS în raport cu placebo, cu o diferență medie prin metoda celor mai mici pătrate de -1,94 (eroare standard 0,894) (valoare p nominală=0,0331).

În analizele exploratorii pe subgrupuri, estimările punctuale pentru modificările mFARS au favorizat în mod consecvent Skyclarys în raport cu placebo în subgrupurile bazate pe vârsta inițială, statusul deplasabil și lungimea repetițiilor la nivelul GAA1 (Tabelul 4).

Tabelul 4 Studiul 1 Partea 2: Modificarea mFARS la Săptămâna 48 în subgrupuri (SCA)

Subgrup Diferența medie prin metoda celor Valoare p mai mici pătratea (IÎ 95%)

Vârstă < 18 ani (n=20) -4,21 (-8,48, 0,06) 0,0532 ≥ 18 ani (n=62) -1,59 (-3,77, 0,58) 0,1486

Lungimea repetițiilor la nivelul

GAA1 ≥ 675

Da (n=39) -4,27 (-6,96, -1,58) 0,0024

Nu (n=28) -1,95 (-5,20, 1,29) 0,2325

Statusul deplasabil

Pacienți nedeplasabili (n=6) -4,57 (-11,41, 2,27) 0,1864

Pacienți deplasabili (n=76) -2,20 (-4,22, -0,18) 0,0336

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; SCA=setul complet de analiză; lungimea repetițiilor la nivelul GAA1=lungimea repetițiilor de trinucleotid compus din 1 guanină și 2 adenine la nivelul alelei GAA1; mFARS=Scala modificată de evaluare a ataxiei Friedreich. a Diferența medie prin metoda celor mai mici pătrate este pentru Skyclarys ₋ placebo.

Deși Studiul 1 nu a avut puterea de a depista o diferență în ceea ce privește principalele criterii secundare de evaluare - Impresia globală a pacientului privind schimbarea (PGIC) și Impresia clinică globală privind schimbarea (CGIC) -, scorurile PGIC și CGIC în Săptămâna 48 s-au îmbunătățit numeric la pacienții tratați cu Skyclarys în raport cu placebo în cadrul populației de analiză primară (diferența medie prin metoda celor mai mici pătrate [CMMP] a PGIC = -0,43, diferența medie CMMP a CGIC = -0,13). În plus, tratamentul pacienților cu Skyclarys a dus la îmbunătățirea numerică a scorurilor FA-ADL în raport cu placebo, cu o diferență medie CMMP de -1,30 puncte (eroare standard=0,629; valoare p nominală=0,0420).

Într-o analiză post hoc, corespondentă din punct de vedere al tendinței, a tratamentului în regim deschis pe termen lung cu Skyclarys, pacienții tratați cu Skyclarys au avut scoruri mFARS mai mici la 3 ani, în comparație cu un grup de pacienți corespondent cu istoric natural al bolii. Această analiză exploratorie trebuie interpretată cu precauție, având în vedere limitările datelor colectate în afara unui studiu controlat, care pot fi supuse unor factori de confuzie.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Skyclarys la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 16 ani în tratamentul ataxiei Friedreich (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Omaveloxolona a fost absorbită după administrarea orală la subiecți sănătoși à jeun, concentrațiile plasmatice de vârf fiind observate de obicei între 7 și 14 ore după administrarea dozei. Pacienții cu ataxie Friedreich au demonstrat o absorbție de 2,3 ori mai rapidă a omaveloxolonei decât subiecții sănătoși à jeun.

Administrarea concomitentă a unei mese cu conținut lipidic ridicat a dus la o creștere mică (de 1,15 ori) a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul 0 extrapolată la infinit (ASC0-inf), dar a determinat o creștere de 4,5 ori a Cmax comparativ cu condițiile à jeun. Se recomandă ca Skyclarys să fie administrat fără alimente.

Cmax și ASC0-inf ale omaveloxolonei au fost similare atunci când conținutul capsulelor a fost presărat pe piure de mere sau atunci când a fost administrat sub formă de capsule intacte. Timpul mediu până la atingerea Cmax (tmax) a omaveloxolonei a fost redus de la aproximativ 10 ore la 6 ore atunci când aceasta a fost presărată pe piure de mere (vezi pct. 4.2).

Biodisponibilitatea absolută sau relativă a omaveloxolonei nu a fost determinată.

Expunerea plasmatică totală la omaveloxolonă (ASC) a crescut în mod dependent de doză și proporțional cu doza, dar Cmax a crescut într-un mod mai scăzut decât proporțional cu doza la subiecții sănătoși à jeun.

Omaveloxolona se leagă în proporție de 97% la proteine în plasma umană. Omaveloxolona prezintă o permeabilitate membranară scăzută până la moderată. Volumul mediu aparent de distribuție este de 7361 l (105 l/kg).

În urma administrării unei doze orale unice de [14C]-omaveloxolonă la subiecți sănătoși de sex masculin, s-a constatat că omaveloxolona se elimină prin metabolizare prin intermediul izoenzimei

CYP3A4 într-o serie de 30 de metaboliți, dintre care 7 metaboliți au fost cuantificați și identificați.

Metaboliții M22 și M17 au fost principalii metaboliți plasmatici, care au reprezentat 18,6% și, respectiv, 10,9% din radioactivitatea plasmatică totală. Ceilalți metaboliți au fost minori, fiecare reprezentând sub 10% din expunerea totală la radioactivitatea plasmatică. Niciunul dintre metaboliți nu are o activitate farmacologică semnificativă.

În urma unei doze orale unice de omaveloxolonă radiomarcată administrată la subiecți sănătoși de sex masculin, aproximativ 92,5% din radioactivitatea dozată a fost recuperată într-o perioadă de colectare de 528 de ore: 92,4% prin fecale și 0,1% prin urină. Majoritatea (90,7%) dozei administrate a fost recuperată în fecale în decurs de 96 de ore de la administrare.

Clearance-ul plasmatic aparent mediu al omaveloxolonei este de 109 l/oră, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminală aparentă este de 58 de ore (32-94 de ore).

Efectul vârstei, al sexului și al greutății corporale asupra farmacocineticii omaveloxolonei

Analizele populaționale farmacocinetice indică faptul că nu există un efect semnificativ din punct de vedere clinic al vârstei (16-71 ani), sexului sau greutății corporale asupra farmacocineticii omaveloxolonei și nu sunt necesare ajustări ale dozei pe baza acestor factori.

Analiza farmacocinetică populațională a confirmat faptul că valorile ratei estimate de filtrare glomerulară ≥ 63 ml/minut/1,73 m2 nu au avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii omaveloxolonei. Efectul insuficienței renale moderate sau severe asupra farmacocineticii omaveloxolonei nu este cunoscut.

La subiecții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasa B și C Child-Pugh) clearance-ul omaveloxolonei a fost scăzut, ceea ce a determinat o expunere plasmatică mai mare la omaveloxolonă.

Subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat o creștere de până la 65% a ASC și o creștere de 83% a Cmax comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. La subiecții cu insuficiență hepatică severă, ASC pentru omaveloxolonă a crescut cu 117% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Cu toate acestea, datele la subiecții cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), nu s-a înregistrat nicio modificare a

ASC și doar o creștere de 29% a Cmax. Doza recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică este descrisă la pct. 4.2.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Pe baza unui panel de teste de mutagenitate in vitro și in vivo, omaveloxolona este considerată a avea potențial genotoxic scăzut. Omaveloxolona nu a fost carcinogenă într-un studiu de carcinogenitate de 6 luni la șoareci rasH2 până la doze corespunzătoare cu valori de aproximativ 14,6 și 54,5 ori mai mari la masculi și, respectiv, femele, decât doza maximă recomandată la om (DMRO) și expunerea sistemică (ASC) la pacienții cu ataxie Friedreich.

Datele preclinice au evidențiat toxicități legate de omaveloxolonă. La șobolan, au fost observate constatări de leziuni renale ireversibile (degenerare/regenerare tubulară renală multifocală însoțită de proteinurie) la valori ale dozei relevante din punct de vedere clinic pentru șobolan, după o perioadă de expunere zilnică pe cale orală de 28 de zile, observațiile continuând până la 6 luni. În plus, s-au observat constatări reversibile de hiperplazie de tract gastrointestinal (prestomac, esofag, laringe) la șobolan și maimuță deja după 28 de zile de administrare, observațiile continuând până la 6 sau 9 luni la șobolan și, respectiv, maimuță. La un șobolan mascul din grupul cu doză mare, la 6 luni de administrare, hiperplazia epitelială scuamoasă a fost asociată cu un carcinom scuamocelular care a implicat stomacul non-glandular și glandular.

Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce

Omaveloxolona, administrată în doze orale de 1, 3 și 10 mg/kg/zi la șobolani masculi timp de 28 de zile înainte de împerechere și pe toată perioada de împerechere și la șobolani femele începând cu 14 zile înainte de împerechere, pe toată durata împerecherii și până în ziua 7 de gestație nu a modificat fertilitatea la masculi sau femele. Cu toate acestea, pierderea embrionară pre- și post-implantare, resorbțiile și o scădere a numărului de embrioni viabili au apărut la doza corespunzătoare cu o valoare de aproximativ 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (DMRO) pe baza expunerii sistemice. La o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice nu s-au produs efecte asupra pierderilor pre- și post-implantare.

Dezvoltarea embriofetală

Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la șobolan, nu au fost decelate toxicitate maternă sau anomalii embriofetale la șobolan la o doză orală corespunzătoare cu o valoare de aproximativ 6 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice. Cu toate acestea, la doze care au atins niveluri de expunere de 19 ori mai mari decât DMRO, au fost observate pierderi post-implantare, resorbții, precum și scăderi ale numărului de fetuși viabili, ale numărului puilor și ale greutății corporale fetale la șobolan. Evaluarea embriofetală la iepure a demonstrat o toxicitate maternă asociată cu nașteri timpurii și întreruperi ale sarcinii, precum și cu greutăți corporale fetale scăzute la un nivel de doză corespunzător unor expuneri mai mici (de 0,7 ori) decât cele la DMRO; cu toate acestea, în cadrul aceluiași studiu, nu s-au observat malformații fetale la expuneri de aproximativ 1,4 ori DMRO pe baza expunerii sistemice.

Dezvoltarea pre- și postnatală

În cadrul unei evaluări pre- și post-natale la șobolan, administrarea de omaveloxolonă în perioada începând cu organogeneza și continuând până la, inclusiv, lactație, la doze de 1, 3 și 10 mg/kg/zi, a fost asociată cu un procent mai mare de fătări cu pui născuți morți, o supraviețuire redusă a primei generații de pui și o scădere a greutății corporale medii a puilor. La femelele F1 s-a observat o scădere a funcției de reproducere (reducerea numărului mediu de corpi luteali și situsuri de implantare), iar la masculii F1 s-a observat o întârziere a maturizării sexuale la o valoare a dozei de aproximativ 6 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice.  Nu au fost observate reacții adverse la o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice. Au fost observate creșteri dependente de doză ale concentrațiilor plasmatice de omaveloxolonă la pui, din cauza excreției de omaveloxolonă în lapte. Efectele au fost direct legate de expunerea la omaveloxolonă.

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Albastru briliant FCF (E133)

Oxid galben de fier (E172)

Shellac (E904)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă sigilat prin inducție cu folie.

Mărime de ambalaj de 90 capsule.

Mărime de ambalaj de 270 (3 ambalaje a 90) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp

Olanda

EU/1/23/1786/001

EU/1/23/1786/002

Data primei autorizări: 9 februarie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.