PRAXBIND 2.5g / 50ml injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Praxbind 2,5 g/50 ml Injektions-/Infusionslösung

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält 50 mg Idarucizumab.

Jede Durchstechflasche enthält 2,5 g Idarucizumab in 50 ml.

Idarucizumab wird durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters hergestellt.

Jede Durchstechflasche enthält 2 g Sorbitol und 25 mg Natrium in 50 ml (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions-/Infusionslösung

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Praxbind ist ein spezifisches Antidot für Dabigatran und wird angewendet bei mit Dabigatranetexilatbehandelten erwachsenen Patienten, wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkungerforderlich ist:

- bei Notfalloperationen/dringenden Eingriffen;

- bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen.

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.

Die empfohlene Dosis beträgt 5 g Idarucizumab (2 Durchstechflaschen zu je 2,5 g/50 ml).

Bei einer Subgruppe von Patienten traten bis zu 24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumaberneut Plasmakonzentrationen von ungebundenem Dabigatran auf, begleitet von einer Verlängerungder Gerinnungstests (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung einer zweiten Dosis von 5 g Idarucizumab kann unter folgenden Umständen in

Erwägung gezogen werden:

- erneutes Auftreten einer klinisch relevanten Blutung zusammen mit verlängerten

Gerinnungszeiten oder

- wenn eine mögliche erneute Blutung lebensbedrohend wäre und verlängerte Gerinnungszeitenbeobachtet werden, oder

- Patienten benötigen eine zweite Notfalloperation oder einen zweiten dringenden Eingriff undweisen verlängerte Gerinnungszeiten auf.

Relevante Gerinnungsparameter sind die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die

Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT) oder die Ecarin Clotting Time (ECT) (siehe

Abschnitt 5.1).

Eine maximale Tagesdosis wurde nicht untersucht.

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat kann 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab wiederaufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzieltwurde.

Nach Anwendung von Idarucizumab kann jederzeit mit einer anderen antithrombotischen Therapie(z. B. mit niedermolekularem Heparin) begonnen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eineausreichende Hämostase erzielt wurde.

Ohne antithrombotische Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer

Grunderkrankung oder ihres klinischen Zustandes ausgesetzt.

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Einebeeinträchtigte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die aufhebende Wirkung von Idarucizumab(siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberschädigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praxbind bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeitvorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Intravenöse Anwendung.

Praxbind (2 Durchstechflaschen zu je 2,5 g/50 ml) wird intravenös als zwei aufeinanderfolgende

Infusionen über je 5 bis 10 Minuten oder als Bolusinjektion verabreicht.

Weitere Hinweise zur Anwendung und Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Keine.

Idarucizumab bindet spezifisch an Dabigatran und hebt dessen antikoagulatorische Wirkung auf. Eshebt nicht die Wirkungen anderer Antikoagulanzien auf (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Praxbind kann in Verbindung mit unterstützenden Standardmaßnahmen, diemedizinisch angemessen sein sollten, angewendet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Das Risiko der Anwendung von Praxbind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z. B.anaphylaktoide Reaktion) gegen Idarucizumab oder einen der sonstigen Bestandteile muss sorgfältiggegen den potenziellen Nutzen einer solchen Notfallbehandlung abgewogen werden. Falls eineanaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktion auftritt, muss die

Anwendung von Praxbind umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Hereditäre Fructose-Intoleranz

Die empfohlene Dosis von Praxbind enthält 4 g Sorbitol als einen sonstigen Bestandteil. Bei Patientenmit hereditärer Fructose-Intoleranz war die parenterale Gabe von Sorbitol mit Meldungen von

Hypoglykämie, Hypophosphatämie, metabolischer Azidose, Anstieg der Harnsäure, akutem

Leberversagen mit Störung der exkretorischen und synthetischen Funktion sowie Tod verbunden.

Daher muss bei Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz das Risiko der Behandlung mit Praxbindgegen den potenziellen Nutzen einer solchen Notfallbehandlung abgewogen werden. Wird Praxbindbei diesen Patienten angewendet, ist für die Dauer der Exposition bezüglich Praxbind und bis zu24 Stunden danach eine verstärkte medizinische Betreuung erforderlich.

Mit Dabigatran behandelte Patienten haben Grunderkrankungen, die sie für thromboembolische

Ereignisse prädisponieren. Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie werden die Patienten demthrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Zur Senkung dieses Risikos sollte so baldwie medizinisch möglich die Wiederaufnahme der Antikoagulationstherapie erwogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Proteinbestimmung im Urin

Praxbind verursacht eine vorübergehende Proteinurie. Dies ist eine physiologische Reaktion auf diefür die Nieren zu hohen Proteinmengen nach einer Bolus- oder kurzfristigen Anwendung von 5 g

Idarucizumab intravenös (siehe Abschnitt 5.2). Die vorübergehende Proteinurie ist kein Hinweis aufeine Nierenschädigung, was bei Urintests zu berücksichtigen ist.

Dieses Arzneimittel enthält 50 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 2,5 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Praxbind mit anderen

Arzneimitteln durchgeführt. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften und der hohen

Spezifität der Bindung an Dabigatran werden klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln als unwahrscheinlich erachtet.

In präklinischen Untersuchungen mit Idarucizumab kam es zu keinen Wechselwirkungen mit

- Volumenexpandern.

- Gerinnungsfaktorenkonzentraten wie Prothrombinkomplex-Konzentraten (PPSB, z. B.3- und 4-Faktor-PPSB), aktivierten PPSB (aPPSB) und rekombinantem Faktor VIIa.

- anderen Antikoagulanzien (z. B. Thrombininhibitoren außer Dabigatran, Faktor-Xa-Inhibitoreneinschließlich niedermolekularen Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten, Heparin). Somit hebt

Idarucizumab die Wirkungen anderer Antikoagulanzien nicht auf.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Idarucizumab bei Schwangeren vor.

Aufgrund der Art und der beabsichtigten klinischen Anwendung des Arzneimittels wurden keine

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Praxbind kann während der

Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen die potenziellen Risikenüberwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Idarucizumab/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Idarucizumab auf die Fertilität vor (siehe

Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

In einer Phase-III-Studie wurde die Sicherheit von Praxbind bei 503 Patienten untersucht, die nichtbeherrschbare Blutungen hatten oder eine Notfalloperation oder andere Eingriffe benötigten und mit

Pradaxa (Dabigatranetexilat) behandelt wurden, sowie bei 224 Freiwilligen in Phase-I-Studien. Des

Weiteren wurden 359 Patienten in ein weltweites Programm zur Beobachtung der Anwendung von

Idarucizumab eingeschlossen, um Daten über die Anwendungsmuster unter realen Bedingungen zuerheben. Ein pädiatrischer Patient wurde im Rahmen einer Studie zur Sicherheit bei Kindern und

Jugendlichen behandelt.

Es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierungen von Idarucizumab vor.

Die höchste bei gesunden Probanden untersuchte Einzeldosis von Idarucizumab war 8 g. In dieser

Gruppe wurden keine Sicherheitssignale identifiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote, ATC-Code: V03AB37

Idarucizumab ist ein spezifisches Antidot für Dabigatran. Es ist ein humanisiertes monoklonales

Antikörperfragment (Fab), das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet, die etwa um das300-Fache höher ist als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin. Der

Idarucizumab-Dabigatran-Komplex ist durch eine rasche On-Rate und eine extrem langsame Off-Rategekennzeichnet, was einen sehr stabilen Komplex zur Folge hat. Idarucizumab bindet stark undspezifisch an Dabigatran und seine Metaboliten und neutralisiert deren antikoagulatorische Wirkung.

Die Pharmakodynamik von Idarucizumab nach Anwendung von Dabigatranetexilat wurde bei141 Probanden in Phase-I-Studien untersucht, von denen die Daten einer repräsentativen Subgruppe(6 gesunde Probanden im Alter von 45 bis 64 Jahren, die eine Dosis von 5 g als intravenöse Infusionerhielten) dargestellt sind. Die mediane Dabigatran-Spitzenexposition lag bei den untersuchtengesunden Probanden in dem Bereich, der mit einer zweimal täglichen Anwendung von 150 mg

Dabigatranetexilat bei Patienten erzielt wird.

Wirkung von Idarucizumab auf die Exposition und antikoagulatorische Aktivität von Dabigatran

Unmittelbar nach der Anwendung von Idarucizumab wurden die Plasmakonzentrationen vonungebundenem Dabigatran um mehr als 99 % gesenkt, was zu Konzentrationen ohneantikoagulatorische Aktivität führte.

Die meisten Patienten zeigten eine bis zu 12 Stunden anhaltende Aufhebung der

Dabigatran-Plasmakonzentrationen (≥ 90 %). Bei einer Subgruppe von Patienten wurden,möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe, erneut

Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran beobachtet, die von verlängerten Blutgerinnungszeitenbegleitet waren. Dies trat 1-24 Stunden und überwiegend ≥ 12 Stunden nach der Anwendung von

Idarucizumab auf.

Abbildung 1 - Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran in der repräsentativen Gruppe vongesunden Probanden (Anwendung von Idarucizumab oder Placebo bei Stunde 0)

Dabigatran verlängert die Gerinnungszeit von Gerinnungsparametern wie dTT, TT, aPTT und ECT,die einen ungefähren Anhaltspunkt für die antikoagulatorische Wirkung liefern. Ein Wert im

Normalbereich nach Anwendung von Idarucizumab gibt an, dass ein Patient nicht mehr antikoaguliertist. Ein Wert über dem Normalbereich kann ein Zeichen von restlichem aktivem Dabigatran oderanderer klinischer Situationen sein, wie z. B. der Präsenz anderer Wirkstoffe oder einer

Transfusionskoagulopathie. Diese Tests wurden zur Beurteilung der antikoagulatorischen Wirkungvon Dabigatran verwendet. Unmittelbar nach der Idarucizumab-Infusion wurde eine vollständige undanhaltende Aufhebung der Dabigatran-induzierten Verlängerung der Gerinnungszeit beobachtet, diewährend der gesamten Beobachtungsphase von mindestens 24 Stunden andauerte.

Abbildung 2 - Aufhebung der Dabigatran-induzierten Verlängerung der Gerinnungszeit, bestimmtmithilfe der dTT in der repräsentativen Gruppe von gesunden Probanden (Anwendung von

Idarucizumab oder Placebo bei Stunde 0)

Abbildung 3 - Aufhebung der Dabigatran-induzierten Verlängerung der Gerinnungszeit, bestimmtmithilfe der ECT in der repräsentativen Gruppe von gesunden Probanden (Anwendung von

Idarucizumab oder Placebo bei Stunde 0)

Parameter der Thrombingenerierung

Dabigatran übt starke Wirkungen auf Parameter des endogenen Thrombinpotenzials (ETP) aus. Die

Behandlung mit Idarucizumab normalisierte sowohl die Thrombin-Lag-Time-Ratio als auch die Zeitbis zur Peak-Ratio auf Ausgangswerte, bestimmt 0,5 bis 12 Stunden nach Ende der

Idarucizumab-Infusion. Idarucizumab allein zeigte keine prokoagulatorische Wirkung, gemessen als

ETP. Dies weist darauf hin, dass Idarucizumab keine prothrombotische Wirkung hat.

Erneute Anwendung von Dabigatranetexilat24 Stunden nach der Idarucizumab-Infusion führte die erneute Anwendung von Dabigatranetexilat zuder erwarteten antikoagulatorischen Aktivität.

Präklinische Pharmakodynamik

In einem Traumamodell am Schwein wurde nach Gabe von Dabigatran in Dosen, mit denensupratherapeutische Konzentrationen von etwa dem 10-Fachen der humanen Plasmaspiegel erzieltwurden, eine stumpfe Leberverletzung erzeugt. Durch Idarucizumab wurden die lebensbedrohlichen

Blutungen innerhalb von 15 Minuten nach der Injektion effektiv und rasch beherrscht. Alle Schweineüberlebten bei Idarucizumab-Dosen von etwa 2,5 und 5 g. Ohne Idarucizumab betrug die Mortalität inder antikoagulierten Gruppe 100 %.

Zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik von Idarucizumab allein oder nach Anwendung von Dabigatranetexilat wurdendrei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studien mit 283 Probanden (davon 224mit Idarucizumab behandelt) durchgeführt. Die untersuchte Population bestand aus gesunden

Probanden und Personen mit spezifischen Populationscharakteristika, die Alter, Körpergewicht,ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und beeinträchtigte Nierenfunktion abdeckten. In diesen Studienreichten die Dosen von Idarucizumab von 20 mg bis 8 g und die Infusionszeiten von 5 Minuten bis zu1 Stunde.

Repräsentative Werte für pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter wurden anhandvon gesunden Probanden im Alter von 45 bis 64 Jahren, die 5 g Idarucizumab erhielten, ermittelt(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Es wurde eine prospektive, offene, nicht randomisierte, unkontrollierte Studie (RE-VERSE AD) zur

Untersuchung der Behandlung von erwachsenen Patienten mit lebensbedrohlichen oder nichtbeherrschbaren Blutungen, die in Zusammenhang mit der Dabigatranbehandlung stehen (Gruppe A)oder Patienten, bei denen Notfalloperationen oder dringende Eingriffe erforderlich waren (Gruppe B),durchgeführt. Primärer Endpunkt war die maximale prozentuale Aufhebung der antikoagulatorischen

Wirkung von Dabigatran innerhalb von 4 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab basierendauf der Bestimmung der dTT oder der ECT durch ein Zentrallabor. Ein wichtiger sekundärer

Endpunkt war die Wiederherstellung der Hämostase.

Die Studie RE-VERSE AD umfasste die Daten von 503 Patienten, darunter 301 Patienten mitschwerwiegenden Blutungen (Gruppe A) und 202 Patienten, die eine Notfalloperation oder andere

Eingriffe benötigten (Gruppe B). Etwa die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe war männlich. Dasmediane Alter betrug 78 Jahre und die mediane Kreatininclearance (CrCl) war 52,6 ml/min. 61,5 %der Patienten in Gruppe A und 62,4 % der Patienten in Gruppe B hatten Dabigatran 110 mg zweimaltäglich erhalten.

Eine Aufhebung war lediglich bei jenen Patienten auswertbar, die vor der Behandlung mit

Idarucizumab verlängerte Gerinnungszeiten aufwiesen. Die meisten Patienten in den beiden

Gruppen A und B erzielten eine vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von

Dabigatran (dTT: 98,7 %; ECT: 82,2 %; aPTT: 92,5 % der auswertbaren Patienten) in den ersten4 Stunden nach der Anwendung von 5 g Idarucizumab. Die Aufhebung war unmittelbar nach der

Anwendung ersichtlich.

Abbildung 4 - Aufhebung der Dabigatran-induzierten Verlängerung der Gerinnungszeit, bestimmtanhand der dTT bei Patienten aus der RE-VERSE AD-Studie (N = 487)

AuBsagsaenlgins-e ZBweitswcheen 10-30 miinn 1 h 2 h 4 h 12 h 244h hwert Dvuiraclsh-stech- ZTeimit en apcohs It dIadraurcuicziuzmumababflaschen

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Abbildung 5 - Aufhebung der Dabigatran-induzierten Verlängerung der Gerinnungszeit, bestimmtanhand der ECT bei Patienten aus der RE-VERSE AD-Studie (N = 487)

ABusagsaenlignse-ZBweitswcheen 10-30 min 11h h 2 hh 44h h 1122h h 2244h hwert Dvuiraclsh-stech- ZTeimit en apcohs tI dIdaarurucicziuzummaabbflaschen

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Abbildung 6 - Aufhebung der Dabigatran-induzierten Verlängerung der Gerinnungszeit, bestimmtanhand der aPTT bei Patienten aus der RE-VERSE AD-Studie (N = 486)

AuBsagsaenlginse- ZBweitswcheen 10-30 miin 1 h 2 h 4 h 12 h 24 hwert Dvuiarclsh-stech- ZTeimit en apcohs tI dIdaraurucicziuzummababflaschen

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Eine Wiederherstellung der Hämostase wurde bei 80,3 % der auswertbaren Patienten mitschwerwiegenden Blutungen erreicht, und bei 93,4 % der Patienten, die einen dringenden Eingriffbenötigten, wurde eine normale Hämostase beobachtet.

Von den insgesamt 503 Patienten verstarben 101. Jeder dieser Todesfälle konnte auf eine

Komplikation des Indexereignisses oder auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden.

Thrombotische Ereignisse wurden von 34 Patienten berichtet (23 der 34 Patienten erhielten zum

Zeitpunkt des Ereignisses keine antithrombotische Therapie). In jedem dieser Fälle konnte dasthrombotische Ereignis auf die Grunderkrankung des Patienten zurückgeführt werden. Leichte

Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit (Pyrexie, Bronchospasmen, Hyperventilation,

Ausschlag oder Pruritus) wurden berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang mit Idarucizumab konntenicht erwiesen werden.

In einer Studie zur Sicherheit der unverblindeten intravenösen Gabe einer Einzeldosis Idarucizumabwar ein pädiatrischer Patient eingeschlossen. In die Studie wurden pädiatrische Patienten ausklinischen Studien mit Dabigatranetexilat zur Behandlung und Sekundärprävention venöser

Thromboembolien (VTE) eingeschlossen. Um eingeschlossen zu werden, musste bei den Patienteneine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich sein. EinaaPPTTTT [[ss]]

Patient (im Alter zwischen 16 und < 18 Jahren) erhielt Dabigatranetexilat zur Sekundärprävention von

VTE aufgrund des Vorliegens eines klinischen Risikofaktors. Ein Blutungsereignis erforderte einenchirurgischen Eingriff und eine ausreichende Hämostase. Die Behandlung mit 5 g Idarucizumab führtezu einer raschen und vollständigen Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran. Die

Pharmakokinetik von Idarucizumab und seine Wirkungen auf die Pharmakodynamik stimmten mit den

Daten von Erwachsenen überein.

Serumproben von 283 Probanden in Phase-I-Studien (224 mit Idarucizumab behandelte Freiwillige)und 501 Patienten wurden vor und nach der Behandlung auf Antikörper gegen Idarucizumab getestet.

Bei annähernd 12 % (33/283) der Phase-I-Probanden und 3,8 % (19/501) der Patienten wurdenvorbestehende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegen Idarucizumab nachgewiesen. Es wurden weder

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die aufhebende Wirkung von Idarucizumab noch

Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Bei 4 % (10/224) der Phase-I-Probanden und 1,6 % (8/501) der Patienten wurden therapiebedingte,möglicherweise persistierende Anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern beobachtet, was aufein geringes immunogenes Potenzial von Idarucizumab hinweist. In einer Subgruppe mit6 Phase-I-Probanden wurde Idarucizumab zwei Monate nach der ersten Anwendung ein zweites Malverabreicht. Bei diesen Probanden wurden vor der zweiten Anwendung keine

Anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen. Nach der zweiten Anwendung wurden bei einem

Probanden therapiebedingte Anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen. Neun Patienten wurde einzweites Mal Idarucizumab verabreicht. Bei allen 9 Patienten erfolgte die zweite Verabreichunginnerhalb von 6 Tagen nach der ersten Anwendung von Idarucizumab. Keiner der ein zweites Mal mit

Idarucizumab behandelten Patienten wurde positiv auf Anti-Idarucizumab-Antikörper getestet.

Die Pharmakokinetik von Idarucizumab wurde bei 224 Probanden in Phase-I-Studien untersucht, vondenen die Daten einer repräsentativen Subgruppe von 6 gesunden Probanden im Alter von 45 bis64 Jahren dargestellt sind, die eine Dosis von 5 g als intravenöse Infusion erhielten.

Idarucizumab zeigte eine multiphasische Dispositionskinetik und eine begrenzte extravaskuläre

Verteilung. Nach intravenöser Infusion einer 5-g-Dosis betrug das geometrische mittlere

Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) 8,9 l (geometrischer Variationskoeffizient [gVK] 24,8 %).

Es wurden mehrere Stoffwechselwege beschrieben, die möglicherweise zum Metabolismus von

Antikörpern beitragen. Alle diese Stoffwechselwege gehen mit dem biologischen Abbau des

Antikörpers zu kleineren Molekülen, d. h. zu kleinen Peptiden oder Aminosäuren, einher, die dannerneut resorbiert werden und in die allgemeine Proteinsynthese einfließen.

Idarucizumab wurde rasch eliminiert mit einer Gesamtclearance von 47,0 ml/min (gVK 18,4 %), einerinitialen Halbwertszeit (t1/2) von 47 Minuten (gVK 11,4 %) und einer terminalen t1/2 von 10,3 Stunden(gVK 18,9 %). Nach intravenöser Anwendung von 5 g Idarucizumab wurden 32,1 % (gVK 60,0 %)der Dosis innerhalb einer Sammelphase von 6 Stunden und weniger als 1 % in den folgenden18 Stunden im Urin nachgewiesen. Es wird angenommen, dass der restliche Teil der Dosis über einen

Proteinkatabolismus hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird.

Nach der Behandlung mit Idarucizumab wurde eine Proteinurie beobachtet. Die vorübergehende

Proteinurie ist eine physiologische Reaktion auf die für die Nieren zu hohen Proteinmengen nach einer

Bolus- oder kurzfristigen Anwendung von 5 g Idarucizumab intravenös. Die vorübergehende

Proteinurie erreichte üblicherweise ungefähr 4 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab ihren

Spitzenwert und normalisierte sich innerhalb von 12-24 Stunden. In Einzelfällen hielt dievorübergehende Proteinurie länger als 24 Stunden an.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

In Phase-I-Studien wurde Praxbind bei Probanden mit einer Kreatininclearance im Bereich von 44 bis213 ml/min untersucht. Probanden mit einer Kreatininclearance unter 44 ml/min wurden in Studiender Phase I nicht untersucht. Je nach Grad der beeinträchtigten Nierenfunktion war die

Gesamtclearance im Vergleich zu gesunden Probanden reduziert, was zu einer erhöhten Expositiongegenüber Idarucizumab führte.

Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten von 347 Patienten mit unterschiedlichen Gradender Nierenfunktion (mediane CrCl 21 - 99 ml/min) wird geschätzt, dass die mittlere

Idarucizumab-Exposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve [AUC0-24h]) bei Patienten mitleichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-< 80 ml/min) um 38 %, bei Patienten mit mittelschwerer

Niereninsuffizienz (CrCl 30-< 50 ml/min) um 90 % und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz(CrCl 0-< 30 ml/min) um 146 % erhöht ist. Da Dabigatran ebenfalls hauptsächlich über die Nierenausgeschieden wird, sind bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion ebenso Anstiege der

Exposition bezüglich Dabigatran zu beobachten.

Auf der Grundlage dieser Daten und dem Ausmaß der Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkungvon Dabigatran bei Patienten hat eine beeinträchtigte Nierenfunktion keinen Einfluss auf dieaufhebende Wirkung von Idarucizumab.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Es wurden keine Auswirkungen einer beeinträchtigten Leberfunktion, beurteilt als Leberschädigunganhand erhöhter Leberfunktionstests, auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab beobachtet.

Idarucizumab wurde bei 58 Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion unterschiedlicher Gradeuntersucht. Im Vergleich zu 272 Patienten ohne beeinträchtigte Leberfunktion war die mediane AUCvon Idarucizumab bei Patienten mit einem AST/ALT-Anstieg auf die 1- bis < 2-fache obere

Normgrenze (ONG) (N = 34), auf die 2- bis < 3-fache ONG (N = 3) und auf die > 3-fache ONG(N = 21) um -6 %, 37 % bzw. 10 % verändert. Auf der Grundlage pharmakokinetischer Daten von12 Patienten mit Lebererkrankung war die AUC von Idarucizumab im Vergleich zu Patienten ohne

Lebererkrankung um 10 % erhöht.

Ältere Menschen/Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass Alter, Geschlecht und ethnische

Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab haben.

Basierend auf nichtklinischen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von bis zu 4 Wochen bei

Ratten und bis zu 2 Wochen bei Affen lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keine Wirkungen auf das respiratorische,zentralnervöse oder kardiovaskuläre System gezeigt.

Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potenzials von Idarucizumab wurden nichtdurchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Proteinen sind keinekanzerogenen oder genotoxischen Wirkungen zu erwarten.

Studien zur Beurteilung möglicher Wirkungen von Idarucizumab auf die Reproduktion wurden nichtdurchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter intravenöser Gabe von bis zu 4 Wochen bei

Ratten und bis zu 2 Wochen bei Affen wurden in reproduktiven Geweben beiderlei Geschlechts keinetherapiebedingten Effekte festgestellt. Darüber hinaus wurde in einer Studie zur

Gewebe - Kreuzreaktivität keine Bindung von Idarucizumab an humane reproduktive Gewebebeobachtet. Daher weisen die präklinischen Ergebnisse nicht auf ein Risiko für Fertilität oderembryo-fetale Entwicklung hin.

Nach intravenöser oder paravenöser Anwendung von Idarucizumab wurde keine lokale Reizung des

Blutgefäßes beobachtet. Die Idarucizumab-Formulierung führte in vitro nicht zur Hämolyse vonhumanem Vollblut.

Natriumacetat-Trihydrat (E262)

Essigsäure (E260, zur pH-Anpassung)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 20 (E432)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche wurde die chemische und physikalische Stabilität von

Idarucizumab nach Anbruch für 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach Anbruch verwendet werden, es seidenn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls esnicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die

Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für bis zu48 Stunden gelagert werden, wenn sie zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahrtwird. Die Lösung sollte nicht länger als 6 Stunden Licht ausgesetzt werden (in der ungeöffneten

Durchstechflasche und/oder nach Anbruch).

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

50 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ-I-Glas) mit einem Butylgummistopfen, einer

Aluminiumkappe und einem Etikett mit integrierter Aufhängung.

Packungen mit 2 Durchstechflaschen.

Parenterale Arzneimittel wie Praxbind sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zuüberprüfen.

Praxbind darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Ein bereits bestehender intravenöser

Zugang kann für die Anwendung von Praxbind genutzt werden. Der Zugang muss vor und am Endeder Infusion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung durchspült werden. Andere

Infusionen dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Praxbind ist nur zur Einmalanwendung bestimmt und enthält keine Konservierungsstoffe (siehe

Abschnitt 6.3).

Zwischen Praxbind und Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polyurethan-Infusionssets oder

Polypropylenspritzen wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/15/1056/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Juli 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.