PRAXBIND 2.5g / 50ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Praxbind 2,5 g/50 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml de soluție injectabilă/perfuzabilă conține idarucizumab 50 mg.

Fiecare flacon conține idarucizumab 2,5 g în 50 ml.

Idarucizumabul este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc.

Fiecare flacon conține sorbitol 2 g și sodiu 25 mg în 50 ml (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă/perfuzabilă

Soluție transparentă sau ușor opalescentă, incoloră sau cu o ușoară colorație galbenă.

Praxbind este un agent specific de neutralizare pentru dabigatran și este indicat la pacienții adulți tratați cu dabigatran etexilat, în situațiile în care este necesară o neutralizare rapidă a efectelor anticoagulante ale dabigatranului:

- Pentru intervenții chirurgicale de urgență/proceduri urgente;

- În hemoragii care pun viața în pericol sau necontrolate.

Utilizarea este restricționată numai la nivel de spital.

Doza recomandată este de 5 g idarucizumab (2 flacoane de 2,5 g/50 ml).

La un subgrup de pacienți a avut loc reapariția concentrațiilor plasmatice de dabigatran liber și prelungirea concomitentă a timpilor la testele de coagulare la cel mult 24 ore de la administrarea idarucizumabului (vezi pct. 5.1).

Poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de 5 g idarucizumab în următoarele situații:

- reapariția unei hemoragii relevante clinic, însoțită de o prelungire a timpilor de coagulare sau

- cazul în care reapariția hemoragiei ar prezenta risc vital și se observă prelungirea timpilor de coagulare sau

- pacienții necesită o a doua intervenție chirurgicală de urgență/procedură urgentă și au timpi de coagulare prelungiți.

Parametrii de coagulare relevanți sunt timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT), timpul de trombină diluată (dTT) și timpul de coagulare ecarin (ECT) (vezi pct. 5.1).

Nu s-au făcut investigații pentru determinarea unei doze zilnice maxime.

Reluarea tratamentului antitrombotic

Tratamentul cu dabigatran etexilat poate fi reinițiat la 24 ore după administrarea idarucizumabului, dacă pacientul este clinic stabil și a fost obținută o hemostază adecvată.

După administrarea idarucizumabului, poate fi inițiat oricând un alt tratament antitrombotic (de exemplu heparină cu greutate moleculară mică), dacă pacientul este clinic stabil și a fost obținută o hemostază adecvată.

Absența tratamentului antitrombotic expune pacientul la riscul trombotic generat de boala sau afecțiunea preexistentă.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la vârstnici cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală. Insuficiența renală nu a afectat efectul de neutralizare al idarucizumabului (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu leziuni hepatice (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Praxbind la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.

Praxbind (2 flacoane de 2,5 g/50 ml) se administrează intravenos, sub forma a două perfuzii consecutive, cu durata de 5 până la 10 minute fiecare sau sub formă de injecție în bolus.

Pentru instrucțiuni suplimentare privind utilizarea și manipularea, vezi pct. 6.6.

Nu există.

Idarucizumabul se leagă în mod specific de dabigatran și neutralizează efectul anticoagulant al acestuia. Idarucizumabul nu neutralizează efectele altor anticoagulante (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Praxbind poate fi utilizat împreună cu măsurile de susținere standard, care trebuie luate în considerare după cum este adecvat din punct de vedere medical.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Riscul pe care îl implică utilizarea Praxbind la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută (de exemplu reacție anafilactoidă) la idarucizumab sau la oricare dintre excipienți trebuie evaluat cu atenție, prin comparație cu potențialul beneficiu al unui asemenea tratament de urgență. Dacă apare o reacție anafilactică sau o altă reacție alergică gravă, administrarea Praxbind trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul corespunzător.

Intoleranță ereditară la fructoză

Doza recomandată de Praxbind conține 4 g sorbitol ca excipient. La pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză, administrarea parenterală de sorbitol a fost asociată cu raportări de hipoglicemie, hipofosfatemie, acidoză metabolică, creștere a concentrației plasmatice a acidului uric, insuficiență hepatică acută cu blocaj al funcției de excreție și al celei de sinteză și deces. Prin urmare, la pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză, riscul pe care îl implică tratamentul cu Praxbind trebuie evaluat în comparație cu potențialul beneficiu al unui asemenea tratament de urgență. Dacă se administrează

Praxbind la acești pacienți, este necesară o îngrijire medicală intensificată în timpul expunerii la

Praxbind și timp de 24 ore după expunere.

Reacții tromboembolice

Pacienții tratați cu dabigatran au stări patologice preexistente care îi predispun la reacții tromboembolice. Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatranului expune pacienții la riscul trombotic generat de afecțiunea preexistentă. Pentru a reduce acest risc, trebuie avută în vedere reluarea tratamentului anticoagulant de îndată ce este adecvat din punct de vedere medical (vezi pct. 4.2).

Testul pentru proteinurie

Praxbind cauzează proteinurie tranzitorie, ca reacție fiziologică la debitul renal excesiv de proteine după administrarea în bolus/administrarea intravenoasă de scurtă durată a dozei de 5 g de idarucizumab (vezi pct. 5.2). Proteinuria tranzitorie nu este sugestivă pentru o afectare renală, aspect care trebuie luat în considerare la testarea urinei.

Acest medicament conține 50 mg sodiu per doză, echivalent cu 2,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii formale privind interacțiunile Praxbind cu alte medicamente. Pe baza proprietăților farmacocinetice și a specificității înalte de legare de dabigatran, interacțiunile relevante clinic cu alte medicamente sunt considerate puțin probabile.

Investigațiile preclinice cu idarucizumab nu au indicat existența vreunei interacțiuni cu

- substituenții de volum.

- concentratele de factori de coagulare, cum sunt concentratele de complex protrombinic (CCP, de exemplu factorul 3 și factorul 4), CCP activate (aCCP) și factorul VIIa recombinant.

- alte anticoagulante (de exemplu inhibitori de trombină alții decât dabigatran, inhibitori de factor

Xa, inclusiv heparină cu greutate moleculară mică, antagoniști de vitamina K, heparină). Astfel, idarucizumabul nu neutralizează efectele altor anticoagulante.

Nu există date privind utilizarea idarucizumabului la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii de toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării, dată fiind natura și destinația de utilizare clinică a medicamentului. Praxbind poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscurile potențiale.

Nu se cunoaște dacă idarucizumabul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Nu există date privind efectul idarucizumabului asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Nu sunt relevante.

Siguranța Praxbind a fost evaluată într-un studiu de fază III la 503 pacienți care au prezentat hemoragie necontrolată sau au avut nevoie de intervenție chirurgicală ori de proceduri de urgență și care erau sub tratament cu Pradaxa (dabigatran etexilat), precum și la 224 de voluntari în studii de fază I. În plus, 359 pacienți au fost înrolați într-un program global de supraveghere a administrării de idarucizumab, în vederea colectării de date privind tiparele de utilizare în contextul vieții reale. Un pacient pediatric a fost tratat în contextul unui studiu pediatric privind siguranța.

Nu au fost identificate reacții adverse.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există experiență clinică privind supradozajul cu idarucizumab.

Cea mai mare doză unică de idarucizumab studiată la subiecți sănătoși a fost de 8 g. Nu au fost identificate semnale de siguranță în acest grup.

Grupa farmacoterapeutică: toate celelalte preparate terapeutice, antidoturi, codul ATC: V03AB37

Idarucizumabul este un agent specific de neutralizare pentru dabigatran. Este un fragment de anticorp monoclonal umanizat (Fac) care se leagă de dabigatran cu un grad foarte mare de afinitate, de aproximativ 300 de ori mai puternic decât afinitatea de legare a dabigatranului pentru trombină.

Complexul idarucizumab-dabigatran este caracterizat printr-o viteză mare de asociere și o viteză foarte mică de disociere, ceea ce determină un complex foarte stabil. Idarucizumabul se leagă puternic și specific de dabigatran și metaboliții acestuia, neutralizându-le efectul anticoagulant.

Farmacodinamica idarucizumabului după administrarea de dabigatran etexilat a fost investigată la 141 subiecți în cadrul studiilor de fază I, din cadrul cărora sunt prezentate datele obținute la un subgrup reprezentativ de 6 subiecți sănătoși, cu vârsta cuprinsă între 45 și 64 ani, cărora li s-a administrat intravenos o doză de 5 g sub formă de perfuzie. Valoarea mediană a expunerii maxime la dabigatran la subiecții sănătoși investigați a corespuns cu o administrare de două ori pe zi a dozei de 150 mg de dabigatran etexilat la pacienți.

Efectul idarucizumabului asupra expunerii și activității anticoagulante a dabigatranului

Imediat după administrarea de idarucizumab, concentrațiile plasmatice ale dabigatranului liber au fost reduse cu mai mult de 99%, ducând la valori ce corespund lipsei activității anticoagulante.

Majoritatea pacienților au prezentat o neutralizare susținută a concentrațiilor plasmatice ale dabigatranului timp de până la 12 ore (≥ 90%). La un subgrup de pacienți s-au observat reapariția concentrațiilor plasmatice de dabigatran liber și creșterea concomitentă a valorilor timpilor de coagulare, posibil din cauza redistribuirii dabigatranului din periferie. Aceste evenimente au apărut la 1-24 ore după administrarea de idarucizumab, în principal la momente de timp de ≥ 12 ore.

Figura 1 - Concentrațiile plasmatice ale dabigatranului liber în grupul reprezentativ de subiecți sănătoși (administrare de idarucizumab sau placebo la 0 ore)

Dabigatran etexilat + idarucizumab

Dabigatran etexilat + placebo

Limita inferioară de cuantificare = 1 ng/ml

Timp după încheierea perfuziei [ore]

Dabigatranul prelungește timpul de coagulare al markerilor de coagulare cum sunt dTT, TT, aPTT și

ECT, care furnizează o indicație aproximativă asupra intensității efectului anticoagulant. O valoare aflată în intervalul normal după administrarea de idarucizumab indică faptul că pacientul nu mai este sub efectul terapiei anticoagulante. O valoare aflată peste intervalul normal poate reflecta o cantitate de dabigatran rezidual activ sau alte situații clinice, de exemplu prezența altor substanțe active sau coagulopatie de transfuzie. Aceste teste au fost utilizate pentru a evalua efectul anticoagulant al dabigatranului. O neutralizare completă și susținută a prelungirii timpului de coagulare induse de dabigatran a fost observată imediat după perfuzia cu idarucizumab, aceasta persistând pe întreaga perioadă de observație, de cel puțin 24 ore.

Figura 2 - Neutralizarea prelungirii timpului de coagulare induse de dabigatran, determinată cu ajutorul dTT la grupul reprezentativ de subiecți sănătoși (administrare de idarucizumab sau placebo la 0 ore)

EDtaebxilgaat tdrea nda ebtigeaxtirlant + Iidarruuccizizuummabab

DEtaebxilgaat tdrea nda ebtigeaxtirlant + Ppllaacceebboo

Limiittaa s suupepreioraiorăa raă va lvorailorr inlorm naolermale

Figura 3 - Neutralizarea prelungirii timpului de coagulare induse de dabigatran, determinată cu ajutorul ECT la grupul reprezentativ de subiecți sănătoși (administrare de idarucizumab sau placebo la 0 ore)

EDtaebxilgaat tdrea nda ebtigeaxtirlant + Iidarruuccizizuummabab

EDtaebxilgaat tdrea nda ebtigeaxtirlant + Pplalacceebboo

Limititaa s suupepreioraiorăa raă va lovrailorr inlorm naolermale

Parametrii de generare a trombinei

Dabigatranul exercită efecte pronunțate asupra parametrilor potențialului trombinic endogen (PTE).

Tratamentul cu idarucizumab a normalizat atât raportul timpului de latență al trombinei, cât și raportul timpului de atingere a valorii maxime comparativ cu valorile inițiale, după cum a fost determinat la 0,5 până la 12 ore după încheierea perfuziei cu idarucizumab. Administrarea de idarucizumab în monoterapie nu a prezentat niciun efect procoagulant, conform măsurării PTE. Aceasta sugerează faptul că idarucizumabul nu are efect protrombotic.

Readministrarea de dabigatran etexilat

La 24 ore după perfuzia cu idarucizumab, readministrarea de dabigatran etexilat a determinat activitatea anticoagulantă așteptată.

Farmacodinamică preclinică

A fost construit un model de traumă la porci, folosind o leziune hepatică prin acțiune contondentă, după administrarea de dabigatran în doză suficientă pentru a obține concentrații supraterapeutice de aproximativ 10 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice la om. Idarucizumab a neutralizat eficient și rapid hemoragia cu risc vital, în decurs de 15 minute de la injecție. Toți porcii au supraviețuit la doze de idarucizumab de aproximativ 2,5 și 5 g. În lipsa utilizării de idarucizumab, mortalitatea în grupul cu tratament anticoagulant a fost de 100%.

Au fost efectuate trei studii de fază I randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus 283 subiecți (224 tratați cu idarucizumab) pentru a evalua siguranța, eficacitatea, tolerabilitatea, farmacocinetica și farmacodinamica idarucizumabului, administrat în monoterapie sau după administrarea de dabigatran etexilat. Populația investigată a constat din subiecți sănătoși și subiecți care au prezentat caracteristici ale populațiilor specifice, incluzând vârsta, greutatea corporală, rasa, sexul și insuficiența renală. În cadrul acestor studii, dozele de idarucizumab administrate au fost între 20 mg și 8 g, iar timpii de perfuzie au fost între 5 minute și 1 oră.

Valorile reprezentative pentru parametrii farmacocinetici și farmacodinamici au fost stabilite pe baza subiecților sănătoși cu vârsta cuprinsă între 45 și 64 ani, cărora li s-a administrat doza de 5 g de idarucizumab (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Un studiu prospectiv, în regim deschis, nerandomizat, necontrolat (RE-VERSE AD) a fost realizat pentru a investiga tratamentul la pacienți adulți care prezentau hemoragie care pune viața în pericol sau necontrolată, asociată cu terapia cu dabigatran (grupul A) sau care au avut nevoie de intervenție chirurgicală ori de proceduri de urgență (grupul B). Criteriul principal de evaluare a fost procentul maxim de neutralizare a efectului anticoagulant al dabigatranului în decurs de 4 ore de la administrarea idarucizumabului, conform valorilor dTT sau ECT măsurate de laboratorul central. Un criteriu secundar de evaluare esențial a fost restabilirea hemostazei.

RE-VERSE AD a inclus date provenite de la 503 pacienți: 301 pacienți cu hemoragie gravă (grupul A) și 202 pacienți care aveau nevoie de o procedură/intervenție chirurgicală urgentă (grupul B).

Aproximativ jumătate dintre pacienți erau de sex masculin, în fiecare grup. Vârsta mediană a fost de 78 ani, iar valoarea mediană a clearance-ului creatininei (ClCr) a fost de 52,6 ml/min. 61,5% dintre pacienții din grupul A și 62,4% dintre pacienții din grupul B au fost tratați cu dabigatran 110 mg de două ori pe zi.

Neutralizarea a putut fi evaluată doar la acei pacienți care prezentaseră timpi de coagulare prelungiți înainte de tratamentul cu idarucizumab. Majoritatea pacienților, atât din grupul A, cât și din grupul B, au obținut o neutralizare completă a efectului anticoagulant al dabigatranului (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; respectiv aPTT: 92,5% dintre pacienții evaluabili) în primele 4 ore după administrarea dozei de 5 g de idarucizumab. Efectele de neutralizare au fost evidente imediat după administrare.

Figura 4 - Neutralizarea prelungirii timpului de coagulare induse de dabigatran, determinată cu ajutorul dTT la pacienți din studiul RE-VERSE AD (N = 487)

VBalsoealrineae BeÎtnwtree n 10-30 miinn 1 ohră 2 ohre 4 ohre 12 ohre 244o hreinițială flvaicaolsane

Timpul dupăT iamdme ipnoistr aIdreaar udcei ziudamruabcizumab

DInadtiev iindduiavl iddautaal ew cituh v maleodairaena mediană și a 25-a/a T a1t0h-/a9/a0 t9h0 p-aerpceerncetinlteislă7a5n-da 2p5etrhc/e7n5titlhă percentiles5a t5h-/a9/5a t9h5 p-earpceerncteinletislă

LUimppitear s luipmeirti onaorrăm aa vlalorilor normaleddTTTT [ s[]s]

Figura 5 - Neutralizarea prelungirii timpului de coagulare induse de dabigatran, determinată cu ajutorul ECT la pacienți din studiul RE-VERSE AD (N = 487)

BVasleolairneea BeÎtnwtreee n 10-30 min 11o hră 2 ohre 44o rhe 1122o hre 2244o hreinițială flvaicaolsane

Timpul dupTă iamdem pinoisstt rIadraerau cdiez uidmaarubcizumab

Date individuale cu valoarea

Individual data with medianmediană și a 25-a/a T a1t0h-/a9/a0 t9h0 p-aerpceerncteinletislă7an5d-a 2p5etrhc/e7n5ttihlă percentilesa5 t5h-/a9/5a t9h5 p-earpcerncteinletislă

LUimppitear sluimpeirt inooarăm a lvalorilor normale

EECCTT [[ss]]

Figura 6 - Neutralizarea prelungirii timpului de coagulare induse de dabigatran, determinată cu ajutorul aPTT la pacienți din studiul RE-VERSE AD (N = 486)

VBasloealirneea BeÎtnwtree n 10-30 miin 1 ohră 2 ohre 4 ohre 12 ohre 24 ohreinițială flvaicaolasne

Time post Idarucizumab

Timpul după administrarea de idarucizumab

Date individuale cu valoarea

Individual data with medianmediană și a 25-a/a T a1t0h-/a9/a0 t9h0 p-aerpceerncteinletislă7an5d-a 2p5etrhc/e7n5ttihlă percentilesa5 t5h-/a9/5a t9h5 p-earpcerncteinletislă

LUimppitear sluimpeitr inooarăm a lvalorilor normale

Refacerea hemostazei a fost obținută la 80,3% dintre pacienții evaluabili care au avut hemoragie gravă și a fost observată hemostaza normală la 93,4% dintre pacienții care au avut nevoie de o procedură urgentă.

Din totalul de 503 pacienți, 101 pacienți au decedat; fiecare dintre aceste decese poate fi atribuit fieunei complicații a evenimentului care a dus la administrarea medicamentului, fie ca asociat unor co-morbidități. Evenimente trombotice au fost raportate la 34 pacienți (23 din 34 pacienți nu urmautratament antitrombotic la momentul producerii evenimentului) și, în fiecare dintre aceste cazuri, evenimentul trombotic a putut fi atribuit afecțiunii medicale preexistente a pacientului. Au fost raportate simptome ușoare de posibilă hipersensibilitate (hipertermie, bronhospasm, hiperventilație, erupții cutanate tranzitorii sau prurit). Nu a putut fi stabilită o relație cauzală cu idarucizumabul.

Un pacient pediatric a fost inclus într-un studiu cu doză unică, în regim deschis, privind siguranța, cu administrare intravenoasă de idarucizumab. Studiul a înrolat pacienți pediatrici din studiile clinice cu dabigatran etexilat pentru tratamentul și prevenția secundară a tromboemboliei venoase (TEV). Pentru includere, pacienții aveau nevoie de anularea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului.

Pacientul (cu vârsta cuprinsă între 16 și 18 ani) a fost tratat cu dabigatran etexilat pentru prevenția secundară a TEV din cauza prezenței unui factor de risc clinic. Un eveniment hemoragic necesita o aaPPTTTT [[ss]]intervenție chirurgicală și hemostaza adecvată. Tratamentul cu 5 g de idarucizumab a dus la o anularerapidă și completă a efectului anticoagulant al dabigatranului. Farmacocinetica idarucizumabului și efectele sale asupra farmacodinamicii au fost în concordanță cu datele obținute la adulți.

Probele de ser de la 283 subiecți din studiile de fază I (224 voluntari tratați cu idarucizumab) și 501 pacienți au fost testate pentru detectarea anticorpilor la idarucizumab, înainte și după tratament.

Au fost detectați anticorpi preexistenți, cu reactivitate încrucișată la idarucizumab, la aproximativ 12%(33/283) dintre subiecții din studiile de fază I și 3,8% (19/501) dintre pacienți. Nu s-au observat niciun impact asupra farmacocineticii sau efectului de neutralizare al idarucizumabului și nici reacții de hipersensibilitate.

Au fost observați anticorpi anti-idarucizumab, în titruri mici, rezultați în urma tratamentului, posibil persistenți, la 4% (10/224) dintre subiecții din studiile de fază I și la 1,6% (8/501) dintre pacienți, ceea ce sugerează un potențial imunogen scăzut al idarucizumabului. Într-un subgrup de 6 subiecți din studiile de fază I, idarucizumabul a fost administrat a doua oară, la două luni după prima administrare.

Nu au fost detectați anticorpi anti-idarucizumab la acești subiecți înainte de cea de-a doua administrare. La un subiect au fost detectați anticorpi anti-idarucizumab rezultați în urma tratamentului după cea de-a doua administrare. La nouă pacienți s-a administrat din nou idarucizumab.

La toți cei nouă pacienți, readministrarea s-a efectuat în interval de 6 zile de la prima doză de idarucizumab. Niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat din nou idarucizumab nu a avut rezultat pozitiv la testul de depistare a anticorpilor anti-idarucizumab.

Farmacocinetica idarucizumabului a fost investigată la 224 subiecți în cadrul studiilor de fază I, dincadrul cărora sunt prezentate datele provenind de la un subgrup reprezentativ de 6 subiecți sănătoși, cu vârsta cuprinsă între 45 și 64 ani, cărora li s-a administrat intravenos o doză de 5 g, sub formă de perfuzie.

Idarucizumabul a prezentat o cinetică cu dispoziție multifazică și o distribuție extravasculară limitată.

În urma administrării prin perfuzie intravenoasă a unei doze de 5 g, media geometrică a volumului de distribuție la starea de echilibru (Vdse) a fost de 8,9 l (coeficient de variație geometric (gCV) 24,8%).

Au fost descrise mai multe căi care pot contribui la metabolizarea anticorpilor. Toate aceste căi implică biodegradarea anticorpului la molecule mai mici, cum ar fi mici peptide sau aminoacizi, care sunt apoi reabsorbite și încorporate în sinteza generală a proteinelor.

Idarucizumabul a fost eliminat rapid, cu un clearance total de 47,0 ml/min (gCV 18,4%), un timp de înjumătățire plasmatică inițial (t1/2) de 47 minute (gCV 11,4%) și un t1/2 terminal de 10,3 ore (gCV 18,9%). După administrarea intravenoasă a 5 g de idarucizumab, 32,1% (gCV 60,0%) din doză a fost recuperată din urină într-o perioadă de colectare de 6 ore și mai puțin de 1% în următoarele 18 ore. Se presupune că partea rămasă din doză a fost eliminată prin intermediul catabolismului proteic, în principal pe cale renală.

După tratamentul cu idarucizumab a fost observată proteinurie. Proteinuria tranzitorie este o reacție fiziologică la debitul renal excesiv de proteine după administrarea în bolus/administrarea intravenoasăde scurtă durată a dozei de 5 g de idarucizumab. De obicei, proteinuria tranzitorie a ajuns la valoarea maximă după 4 ore de la administrarea idarucizumabului și s-a normalizat după 12-24 ore. În cazuri singulare, proteinuria tranzitorie a persistat timp de mai mult de 24 ore.

În studiile de fază I, Praxbind a fost investigat la subiecți cu un clearance al creatininei cuprins între 44 și 213 ml/min. Subiecții cu un clearance al creatininei mai mic de 44 ml/min nu au fost incluși în studiile de fază I. În funcție de gradul insuficienței renale, clearance-ul total a fost redus comparativ cu subiecții sănătoși, determinând o expunere crescută la idarucizumab.

Pe baza datelor farmacocinetice provenite de la 347 pacienți cu grade diferite ale disfuncției renale (valoarea mediană a ClCr 21-99 ml/min), se estimează că expunerea medie la idarucizumab (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-24 ore)) crește cu 38% la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr 50-< 80 ml/min), cu 90% la cei cu insuficiență renală moderată(30-< 50 ml/min) și cu 146% la cei cu insuficiență renală severă (0-< 30 ml/min). Întrucât dabigatran este, la rândul său, excretat în principal pe cale renală, în cazul deteriorării funcției renale suntobservate de asemenea creșteri ale expunerii la dabigatran.

Pe baza acestor date și a anvergurii efectului de neutralizare a efectului anticoagulant al dabigatranuluila pacienți, insuficiența renală nu are influență asupra efectului de neutralizare al idarucizumabului.

Nu a fost observat un impact al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii idarucizumabului, evaluat în funcție de leziunile hepatice constatate prin valorile crescute ale testelor funcției hepatice.

Idarucizumabul a fost studiat la 58 pacienți cu grade diferite de insuficiență hepatică. În comparație cu 272 pacienți fără insuficiență hepatică, ASC mediană a idarucizumabului s-a modificat cu -6%, 37% și10% la pacienții cu valori ale AST/ALT crescute de 1 până la < 2 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) (N = 34), 2 până la < 3 ori LSN (N = 3) și respectiv > 3 ori LSN (N = 21). Pe baza datelor farmacocinetice de la 12 pacienți cu boală hepatică, ASC a idarucizumabului a crescut cu 10% în comparație cu pacienții fără boală hepatică.

Vârstnici/Sex/Rasă

Conform analizelor de farmacocinetică populațională, vârsta, sexul și rasa nu prezintă un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii idarucizumabului.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate, pe o perioadă de până la 4 săptămâni la șobolan și 2 săptămâni la maimuță.

Studiile farmacologice privind evaluarea siguranței nu au demonstrat efecte asupra sistemului respirator, sistemului nervos central sau sistemului cardiovascular.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potențialului mutagen sau carcinogen al idarucizumabului.

Pe baza mecanismului său de acțiune și a caracteristicilor proteinelor, nu este de așteptat niciun efect carcinogen sau genotoxic.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potențialelor efecte asupra funcției de reproducere ale idarucizumabului. Nu au fost identificate efecte asociate cu tratamentul la nivelul țesuturilor aparatului reproducător în cazul ambelor sexe în cadrul studiilor privind toxicitatea după administrare intravenoasă de doze repetate, pe o perioadă de până la 4 săptămâni la șobolan și 2 săptămâni la maimuță. În plus, nu a fost observată legarea idarucizumabului în țesuturile aparatului reproducător la om, în cadrul unui studiu de reactivitate tisulară încrucișată. Prin urmare, rezultatele preclinice nu sugerează existența unui risc pentru fertilitate sau dezvoltare embriofetală.

Nu a fost observată nicio iritație locală a vasului de sânge după administrarea i.v. sau paravenoasă a idarucizumabului. Formula idarucizumabului nu a produs hemoliza sângelui integral uman in vitro.

acetat de sodiu trihidrat (E262)acid acetic (E260, pentru ajustarea pH-ului)sorbitol (E420)polisorbat 20 (E432)apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani.

După deschiderea flaconului, stabilitatea chimică și fizică a idarucizumabului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 6 ore la temperatura camerei (până la 30 °C).

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere elimină riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare în cursul utilizării și condițiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30 °C) timp de cel mult 48 ore dacă este păstrat în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Soluția nu trebuie expusă la lumină mai mult de 6 ore (în flaconul nedeschis și/sau în timpul utilizării).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.

50 ml soluție într-un flacon din sticlă (sticlă de tip I) prevăzut cu un dop din cauciuc butilic, un capac fără filet din aluminiu și o etichetă cu agățător integrat.

Mărimea ambalajului: 2 flacoane.

Medicamentele cu administrare parenterală, cum este Praxbind, trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru a detecta eventualele particule și modificări de culoare.

Praxbind nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Pentru administrarea Praxbind poate fi utilizată o linie intravenoasă preexistentă. Linia trebuie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înainte de perfuzie și după încheierea acesteia. Nu trebuie administrată nicio altă perfuzie în paralel, pe aceeași linie de acces intravenos.

Praxbind este pentru o singură utilizare și nu conține conservanți (vezi pct. 6.3).

Nu au fost observate incompatibilități între Praxbind și seturile de perfuzare din clorură de polivinil, polietilenă sau poliuretan ori seringile din polipropilenă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/15/1056/001

Data primei autorizări: 20 noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 27 iulie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.