PIFELTRO 100mg tablets merkblatt medikamente

Pifeltro 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin.

Jede Filmtablette enthält 222 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Weiße, ovale Tabletten, mit den Maßen 19,00 mm x 9,50 mm, auf der einen Seite mit dem Firmenlogound '700“ geprägt, auf der anderen Seite neutral.

Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt für die Behandlungvon Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die mitdem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind. Die HI Viren dürfen keine

Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse dernichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitetwerden.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 100-mg-Tablette oral einmal täglich unabhängig von der

Nahrungsaufnahme.

Falls Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, sollte zweimal täglich (mit etwa 12 Stunden

Abstand) eine 100-mg-Tablette Pifeltro eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nichtuntersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame

Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan,

Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte zweimal täglich (mitetwa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Tablette Pifeltro eingenommen werden.

Falls der Patient eine Dosis Pifeltro innerhalb von 12 Stunden nach dem planmäßigen

Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient diese Dosis so bald wie möglich einnehmen und danndas normale Dosierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient diese Dosisnicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkt einnehmen. Der

Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen.

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungvon Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im

Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder moderater (Child-Pugh-Stadium B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) untersucht. Es ist nichtbekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ansteigt.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungangewendet wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Pifeltro ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zuschlucken (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eine gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, bei denen es sich um starke Induktoren von

Cytochrom-P450-CYP3A-Enzymen handelt, ist kontraindiziert, da signifikante Verringerungen der

Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirksamkeit von Pifeltro vermindernkönnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden

Arzneimittel:

* Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

* Rifampicin, Rifapentin

* Johanniskraut (Hypericum perforatum)

* Mitotan

* Enzalutamid

* Lumacaftor

Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vorherigem virologischen Versagen auf andere antiretrovirale

Therapien untersucht. NNRTI-assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren

Teil der Ausschlusskriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durchverschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Empfindlichkeit, der mit einer Verringerung derklinischen Wirksamkeit einhergeht, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendungvon Doravirin bei HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener Resistenz gegen die NNRTI-

Substanzklasse gibt es keine ausreichende Evidenz.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxischeepidermale Nekrolyse (TEN), wurden während der Erfahrungen nach Markteinführung unter

Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der

Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf

Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese

Reaktionen hindeuten, sollten Doravirin-haltige Therapieschemata sofort abgesetzt und einealternative Behandlung in Betracht gezogen werden (wie angemessen). Der klinische Status sollteengmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Wenn der Patient bei der

Anwendung von Doravirin-haltigen Therapieschemata eine schwerwiegende Reaktion wie TENentwickelt hat, darf die Behandlung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata bei diesem Patienten zukeinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln verordnet wird, welche die Exposition von

Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie ist das Immun-Reaktivierungs-

Syndrom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der antiretroviralen

Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen (wie eine Mycobacterium-avium-

Infektion, eine Zytomegalie-Infektion, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine

Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Evaluierung und Behandlung notwendig machen kann.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und Guillain-

Barré-Syndrom) sind im Kontext von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdingsist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftreten ist viele Monate nach Einleitung der

Therapie möglich.

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht anwenden.

Doravirin wird hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel,die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravirin beeinflussen (siehe

Abschnitt 5.2). Doravirin sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktorensind, angewendet werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zuerwarten sind, welche die Wirkung von Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die gemeinsame Anwendung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Rifabutin verminderte Doravirin-

Plasmakonzentrationen (siehe Tabelle 1). Bei gemeinsamer Anwendung von Doravirin mit Rifabutinsollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nichtuntersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame

Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan,

Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte die Dosis von Doravirin auf100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa 12 Stunden Abstand eingenommenwerden) (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin und Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kannzu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Jedoch ist keine Dosisanpassung bei einergemeinsamen Anwendung von Doravirin mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.

Wirkung von Doravirin auf andere Arzneimittel

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich klinischrelevante Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel hat, deren Resorptionund/oder Elimination von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-Enzyme verstoffwechseltwerden.

Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat

Midazolam zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass

Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirinmit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringetherapeutische Breite haben (z. B. Tacrolimus und Sirolimus).

Tabelle 1 zeigt die bekannten und andere potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen von Doravirin,erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit (↑ kennzeichnet eine Zunahme,  eine Abnahme, keine Veränderung).

Tabelle 1: Wechselwirkungen von Doravirin mit anderen Arzneimitteln

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Anwendung mit Doravirin

Arzneimittelspiegel (90 %-KI)*

Antazida und Protonenpumpenhemmer

Antazidum (Aluminium- und Doravirin

Magnesiumhydroxid als

AUC 1,01 (0,92; 1,11) Eine Dosisanpassung ist nicht

Suspension zum Einnehmen)

Cmax 0,86 (0,74; 1,01) erforderlich.

(20 ml als Einzeldosis, Doravirin

C100 mg als Einzeldosis) 24 1,03 (0,94; 1,12) Doravirin

Pantoprazol (40 mg einmal

AUC 0,83 (0,76; 0,91) Eine Dosisanpassung ist nichttäglich, Doravirin 100 mg als

Cmax 0,88 (0,76; 1,01) erforderlich.

Einzeldosis)

C24 0,84 (0,77; 0,92)

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Omeprazol

Erwartet: erforderlich. Doravirin

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

ACE-Inhibitoren

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Erwartet: erforderlich. Lisinopril

Antiandrogene

Wechselwirkung nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung ist

Enzalutamid Erwartet:

kontraindiziert. Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antibiotika

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Nafcillin Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Wechselwirkung nicht untersucht.

Oxcarbazepin Die gleichzeitige Anwendung ist

Erwartet:

Phenobarbital kontraindiziert.

 Doravirin

Phenytoin(Induktion von CYP3A)

Antidiabetika

Metformin (1 000 mg als  Metformin

Eine Dosisanpassung ist nicht

Einzeldosis, Doravirin 100 mg AUC 0,94 (0,88; 1,00)erforderlich.

einmal täglich) Cmax 0,94 (0,86; 1,03)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Canagliflozin Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Liraglutid Canagliflozin erforderlich.

Sitagliptin Liraglutid Sitagliptin

Antidiarrhoika

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Telotristat Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Arzneimittel gegen Gicht inkl. Urikosurika

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Lesinurad Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

Antimykobakterielle Wirkstoffe Doravirin

Rifampicin als Einzeldosis AUC 0,91 (0,78; 1,06)(600 mg als Einzeldosis, Cmax 1,40 (1,21; 1,63)

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,90 (0,80; 1,01)

Die gleichzeitige Anwendung ist Doravirin kontraindiziert.

Rifampicin als Mehrfachdosis AUC 0,12 (0,10; 0,15)(600 mg als jeweilige Einzeldosis, Cmax 0,43 (0,35; 0,52)

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,03 (0,02; 0,04)(Induktion von CYP3A)

Wechselwirkung nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung ist

Rifapentin Erwartet:

kontraindiziert. Doravirin(Induktion von CYP3A) Doravirin Falls Doravirin gleichzeitig mit

AUC 0,50 (0,45; 0,55) Rifabutin angewendet wird, so ist

Rifabutin (300 mg einmal täglich, Cmax 0,99 (0,85; 1,15) die Doravirin-Dosis auf 100 mg

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,32 (0,28; 0,35) zweimal täglich zu erhöhen(Induktion von CYP3A) (einzunehmen mit etwa 12 Stunden

Abstand).

Antineoplastische Arzneimittel

Wechselwirkung nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung ist

Mitotan Erwartet:

kontraindiziert. Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antipsychotika

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Thioridazin Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Azol-Antimykotika Doravirin

Ketoconazol AUC 3,06 (2,85; 3,29)

Eine Dosisanpassung ist nicht(400 mg einmal täglich, Doravirin Cmax 1,25 (1,05; 1,49)erforderlich.

100 mg als Einzeldosis) C24 2,75 (2,54; 2,98)(Hemmung von CYP3A)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Itraconazol Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Posaconazol erforderlich.

Voriconazol  Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Calciumkanalblocker

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Diltiazem Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Verapamil erforderlich.

 Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose)

Wechselwirkung nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung ist

Lumacaftor Erwartet:

kontraindiziert. Doravirin(Induktion von CYP3A)

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

Endothelin-Rezeptorantagonisten

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Bosentan Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Antivirale Wirkstoffe gegen Hepatitis C Doravirin

AUC 1,56 (1,45; 1,68)

Cmax 1,41 (1,25; 1,58)

C24 1,61 (1,45; 1,79)(Hemmung von CYP3A)

Elbasvir + Grazoprevir(Elbasvir 50 mg einmal täglich  Elbasvir

Eine Dosisanpassung ist nicht+ Grazoprevir 200 mg einmal AUC 0,96 (0,90; 1,02)erforderlich.täglich, Doravirin 100 mg einmal Cmax 0,96 (0,91; 1,01)täglich) C24 0,96 (0,89; 1,04) Grazoprevir

AUC 1,07 (0,94; 1,23)

Cmax 1,22 (1,01; 1,47)

C24 0,90 (0,83; 0,96)↑ Doravirin

AUC 1,15 (1,07; 1,24)

Cmax 1,11 (0,97; 1,27)

C24 1,24 (1,13; 1,36) Ledipasvir

Ledipasvir + Sofosbuvir

AUC 0,92 (0,80; 1,06)(Ledipasvir 90 mg als Einzeldosis

Cmax 0,91 (0,80; 1,02) Eine Dosisanpassung ist nicht+ Sofosbuvir 400 mg alserforderlich.

Einzeldosis, Doravirin 100 mg als Sofosbuvir

Einzeldosis)

AUC 1,04 (0,91; 1,18)

Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007

AUC 1,03 (0,98; 1,09)

Cmax 1,03 (0,97; 1,09)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Sofosbuvir/Velpatasvir

Erwartet: erforderlich. Doravirin

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Erwartet: erforderlich. Doravirin

Wechselwirkung nicht untersucht.

Daclatasvir Eine Dosisanpassung ist nicht

Erwartet: erforderlich. Doravirin

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Ombitasvir /Paritaprevir

Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht/Ritonavir und Dasabuvir +/- Doravirin erforderlich.

Ritonavir(Hemmung von CYP3A durch

Ritonavir)

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Dasabuvir

Erwartet: erforderlich. Doravirin

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Glecaprevir, Pibrentasvir Erwartet:

erforderlich. Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Ribavirin

Erwartet: erforderlich. Doravirin

Pflanzliche Arzneimittel

Wechselwirkung nicht untersucht.

Johanniskraut (Hypericum Die gleichzeitige Anwendung ist

Erwartet:

perforatum) kontraindiziert. Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antiretrovirale Wirkstoffe gegen HIV

Fusionsinhibitoren

Wechselwirkung nicht untersucht.

Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Enfuvirtiderforderlich. Doravirin Enfuvirtid

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Maraviroc Erwartet:

erforderlich. Doravirin Maraviroc

Protease-Inhibitoren (PIs)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Ritonavir†-geboosterte PIs(Atazanavir, Darunavir, Erwartet:

Eine Dosisanpassung ist nicht

Fosamprenavir, Indinavir,  Doravirinerforderlich.

Lopinavir, Saquinavir, (Hemmung von CYP3A)

Tipranavir) geboosterte PIs

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Erwartet:

Cobicistat-geboosterte PIs Eine Dosisanpassung ist nicht Doravirin(Darunavir, Atazanavir) erforderlich.

(Hemmung von CYP3A) geboosterte PIs

Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren Doravirin

AUC 1,00 (0,89; 1,12)

Cmax 1,06 (0,88; 1,28)

C 0,98 (0,88; 1,09)

Dolutegravir (50 mg einmal 24

Eine Dosisanpassung ist nichttäglich, Doravirin 200 mgerforderlich.einmal täglich)  Dolutegravir

AUC 1,36 (1,15; 1,62)

Cmax 1,43 (1,20; 1,71)

C24 1,27 (1,06; 1,53)(Hemmung von BCRP)

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

Wechselwirkung nicht untersucht.

Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Raltegravirerforderlich. Doravirin Raltegravir

Wechselwirkung nicht untersucht.

Ritonavir†-geboostertes Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Elvitegravir  Doravirin erforderlich.

(Hemmung von CYP3A) Elvitegravir

Wechselwirkung nicht untersucht.

Cobicistat geboostertes Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Elvitegravir  Doravirin erforderlich.

(Hemmung von CYP3A) Elvitegravir

Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Doravirin

Tenofovirdisoproxil (245 mg

AUC 0,95 (0,80; 1,12) Eine Dosisanpassung ist nichteinmal täglich, Doravirin

Cmax 0,80 (0,64; 1,01) erforderlich.

100 mg als Einzeldosis)

C24 0,94 (0,78; 1,12) Doravirin

AUC 0,96 (0,87; 1,06)

Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

Lamivudin

C 0,94 (0,83; 1,06)+ Tenofovirdisoproxil 24(Lamivudin 300 mg als Lamivudin Eine Dosisanpassung ist nicht

Einzeldosis

AUC 0,94 (0,88; 1,00) erforderlich.

+ Tenofovirdisoproxil 245 mg

C 0,92 (0,81; 1,05)als Einzeldosis, Doravirin max100 mg als Einzeldosis) Tenofovir

AUC 1,11 (0,97; 1,28)

Cmax 1,17 (0,96; 1,42)

Wechselwirkung nicht untersucht.

Abacavir Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nichterforderlich.

 Doravirin Abacavir

Wechselwirkung nicht untersucht.

Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Emtricitabinerforderlich. Doravirin Emtricitabin

Wechselwirkung nicht untersucht.

Tenofoviralafenamid Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nichterforderlich.

 Doravirin Tenofoviralafenamid

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Die Blutkonzentrationen von

Tacrolimus Erwartet: Tacrolimus und Sirolimus solltenüberwacht werden, da für diese

Sirolimus  Doravirin

Arzneimittel eine Dosisanpassung Tacrolimus, Sirolimus erforderlich sein kann.(Induktion von CYP3A)

Proteinkinase-Inhibitoren

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.

zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Dabrafenib Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Opioidanalgetika Doravirin

AUC 0,74 (0,61; 0,90)

Cmax 0,76 (0,63; 0,91)

C24 0,80 (0,63; 1,03)

Methadon  R-Methadonindividualisierte Dosierung von AUC 0,95 (0,90; 1,01) Eine Dosisanpassung ist nicht20-200 mg einmal täglich, Cmax 0,98 (0,93; 1,03) erforderlich.

Doravirin 100 mg einmal täglich C24 0,95 (0,88; 1,03) S-Methadon

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,97 (0,91; 1,04)

C24 0,97 (0,86; 1,10)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Buprenorphin Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Naloxon erforderlich.

 Buprenorphin Naloxon

Orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol

AUC 0,98 (0,94; 1,03)

Ethinylestradiol

C 0,83 (0,80; 0,87)0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg max Eine Dosisanpassung ist nichtals Einzeldosis, Doravirin erforderlich.100 mg einmal täglich  Levonorgestrel

AUC 1,21 (1,14; 1,28)

Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Norgestimat/Ethinylestradiol

Erwartet: erforderlich. Norgestimat/Ethinylestradiol

Pharmakokinetische Booster Doravirin

Ritonavir (100 mg zweimal AUC 3,54 (3,04; 4,11)

Eine Dosisanpassung ist nichttäglich, Doravirin 50 mg als Cmax 1,31 (1,17; 1,46)erforderlich.

Einzeldosis) C24 2,91 (2,33; 3,62)(Hemmung von CYP3A)

Wechselwirkung nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht

Cobicistat Erwartet:

erforderlich. Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Psychostimulanzien

Eine gemeinsame Anwendung ist

Wechselwirkung nicht untersucht.zu vermeiden. Ist eine gemeinsame

Anwendung unumgänglich, so ist

Modafinil Erwartet:zweimal täglich eine Tablette Doravirin

Doravirin einzunehmen (mit etwa(Induktion von CYP3A)12 Stunden Abstand).

Auswirkungen auf das Verhältnis

Arzneimittel nach Empfehlungen zur gleichzeitigender geometrischen Mittel der

Therapiegebiet Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Anwendung mit Doravirin

Sedativa/Hypnotika

Midazolam (2 mg als  Midazolam

Eine Dosisanpassung ist nicht

Einzeldosis, Doravirin 120 mg AUC 0,82 (0,70; 0,97)erforderlich.einmal täglich) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)

Statine

Atorvastatin (20 mg als  Atorvastatin

Eine Dosisanpassung ist nicht

Einzeldosis, Doravirin 100 mg AUC 0,98 (0,90; 1,06)erforderlich.einmal täglich) Cmax 0,67 (0,52; 0,85)

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Rosuvastatin Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht

Simvastatin erforderlich.

 Rosuvastatin Simvastatin: Zunahme; : Abnahme; : keine Veränderung

KI: Konfidenzintervall.

* AUC0- bei Einzeldosen, AUC0-24 bei Anwendung einmal täglich.† Wechselwirkungen wurden nur mit Ritonavir evaluiert.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doravirin bei

Schwangeren vor.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry)

Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung dermaternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einenantiretroviralen Wirkstoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere

Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Tierexperimentelle Studien zu Doravirin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht(für Details siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Doravirin auf die Fertilität beim Menschen verfügbar.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin bei Expositionen, die höher sindals die beim Menschen unter der empfohlenen klinischen Dosis erzielte Exposition, schädliche

Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Pifeltro hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Doravirin

Ermüdung, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der

Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zuberücksichtigen.

In klinischen Phase-III-Studien mit Doravirin zusammen mit zwei nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit(4 %) und Kopfschmerzen (3 %).

Die Nebenwirkungen unter Doravirin zusammen mit zwei NRTIs aus klinischen Phase-III-Studien(DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT und DRIVE AHEAD) und aus den Erfahrungen nach

Markteinführung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb dereinzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrem Schweregradgeordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Doravirin assoziierten Nebenwirkungen bei

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Häufigkeit Nebenwirkungen

Selten pustulöser Ausschlag

Gelegentlich Hypophosphatämie

Selten Hypomagnesiämie

Häufig abnorme Träume, Schlaflosigkeit1

Gelegentlich Alpträume, Depression2, Angst3, Reizbarkeit,

Verwirrtheitszustände, Suizidgedanken

Selten Aggression, Halluzinationen,

Anpassungsstörungen, Verstimmung,

Schlafwandeln

Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit(Somnolenz)

Gelegentlich Aufmerksamkeitsstörungen, eingeschränktes

Erinnerungsvermögen, Parästhesie, erhöhter

Muskeltonus, schlechte Schlafqualität

Gelegentlich Hypertonie

Selten Dyspnoe, tonsilläre Hypertrophie

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Flatulenz, Abdominalschmerz4,

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Obstipation, Abdominalbeschwerden5,aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6,

Motilitätsstörungen des Darms7

Selten schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus ani)

Häufig Ausschlag8

Gelegentlich Pruritus

Selten allergische Dermatitis, Rosazea

Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse

Gelegentlich Myalgie, Arthralgie

Selten muskuloskelettale Schmerzen

Selten akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung,

Harnsteinbildung, Nephrolithiasis

Häufig Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Asthenie, Unwohlsein

Selten Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost,

Schmerzen, Durst

Untersuchungen

Häufig erhöhte Alaninaminotransferase9

Gelegentlich erhöhte Lipase, erhöhte Aspartataminotransferase,erhöhte Amylase, erniedrigtes Hämoglobin

Selten erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut1 Schlaflosigkeit umfasst: Schlaflosigkeit, Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen2 Depression umfasst: Depression, depressive Verstimmung, endogene (Major) Depression und anhaltende depressive

Verstimmung3 Angst umfasst: Angst und generalisierte Angststörung4 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Oberbauchschmerzen5 Abdominalbeschwerden umfasst: Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden6 Weicher Stuhl umfasst: weicher Stuhl und abnormer Stuhl7 Motilitätsstörungen des Darms umfasst: Motilitätsstörungen des Darms und häufige Darmentleerungen8 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulöses Exanthem, erythematöses Exanthem, generalisierter Ausschlag,makulopapuläres Exanthem, papulöser Ausschlag und Urtikaria9 erhöhte Alaninaminotransferase umfasst: erhöhte Alaninaminotransferase und hepatozelluläre Läsion

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kanneine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurdenin Verbindung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde an45 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter

Viruslast oder ohne Vorbehandlung bis Woche 48 in einer offenen Studie untersucht (IMPAACT 2014[Protokoll 027]). Das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten war dem von Erwachsenen ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Es gibt keine Informationen über mögliche akute Symptome und Anzeichen einer Überdosierung mit

Doravirin.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code:

J05AG06

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der

Pyridinone und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reverse-

Transkriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und ß, nochdie mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Doravirin zeigte eine EC50 von 12,0 ± 4,4 nM gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1, wenn es in

Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellengetestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum an HIV-1-

Primärisolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit EC50 von 1,2-10,0 nM.

Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch in Kombination mit den NNRTIs

Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTIs Abacavir, Didanosin,

Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil oder Zidovudin, den PIs Darunavir oder

Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonist Maraviroc oder dem

Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.

Ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowievon NNRTI-resistentem HIV-1 wurden in Zellkultur doravirinresistente Stämme selektiert. Unteranderem wurde das Auftreten folgender Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A,

V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L und Y318F.

Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu3,4-fachen bis 70-fachen Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F in

Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C führte zu größeren Verringerungen der

Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welches zu einer 10-fachen Verringerung der

Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte. Häufige NNRTI-Resistenzmutationen (K103N, Y181C)wurden in vitro nicht beobachtet. V106A (führt zu einer etwa 19-fachen Änderung) trat als initiale

Substitution im Virussubtyp B auf, und V106A oder M in den Virussubtypen A und C. Daraufhin trat

F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu den V106 Substitutionen auf (doppelte Mutanten ergeben eine

Veränderung über das 100-Fache).

In den Phase-III-Studien, DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapienaive

Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskriterien: L100I, K101E,

K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I,

M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Das Neuauftreten der folgenden Resistenzen wurde in einer Resistenzanalyse einer Untergruppe(Patienten mit einer HIV-1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem

Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resistenzdaten) beobachtet.

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 96 in der Gruppe mit protokolldefiniertemvirologischen Versagen und der Gruppe mit vorzeitigem Ausscheiden

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

Doravirin + DRV + r + Doravirin/TDF/3TC EFV/TDF/FTC

NRTIs* NRTIs* (364) (364)(383) (383)

Erfolgreicher 15 18 32 33

Genotyp, n

Genotypische

Resistenz gegen

Doravirin oder

Kontrolle (DRV oder 2 (Doravirin) 0 (DRV) 8 (Doravirin) 14 (EFV)

EFV)

NRTI

Hintergrundtherapie 2** 0 6 5nur M184I/V 2 0 4 4nur K65R 0 0 1 0

K65R + 0 0 1 1

M184I/V

*NRTIs in der Doravirin-Gruppe: FTC/TDF (333) oder ABC/3TC (50); NRTIs in der DRV + r Gruppe: FTC/TDF (335)oder ABC/3TC (48)

**Die Patienten erhielten FTC/TDF

ABC = Abacavir, FTC = Emtricitabin, DRV = Darunavir, r = Ritonavir

Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfassten eine odermehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/Rund Y318Y/F.

In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehandelte Patienten ohne Therapieversagen in der

Vorgeschichte eingeschlossen, deren Viruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt 'Klinische

Erfahrung“). Patienten, die von einer Proteaseinhibitor- oder Integraseinhibitor-basierten Therapieumgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resistenz (vor

Start der initialen Therapie) gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir aufweisen. Ausgeschlossendavon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD),mit Ausnahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT akzeptiert). Eine

Dokumentation der genotypischen Resistenz vor Behandlung war nicht für Patienten erforderlich, dievon einer NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden.

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu keiner genotypischen oder phänotypischen

Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil, weder während der initialen48 Wochen (unmittelbare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte

Umstellung, N = 209) der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil. Ein Patiententwickelte die RT-Mutation M184M/I sowie eine phänotypische Resistenz gegenüber Lamivudin und

Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Patienten (11 inder Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung) mit bereitsvorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem

Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilnehmer, der zu

Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter

Studienteilnehmer entsprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥ 200 Kopien/ml in oder nach Woche 24) undwurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen einergenotypischen noch einer phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin festgestellt.

Doravirin wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7,

G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine

Verminderung der Sensibilität durch mehrere NNRTI-Substitutionen, welcher mit einer Verminderungder klinischen Wirksamkeit assoziiert ist, wurde nicht bestimmt.

HIV-1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutationen K103N, Y181Coder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwesenheit von 100 % normalem

Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Virus eine um weniger als das 3-Fache verringerte

Sensibilität gegenüber Doravirin. In In-vitro-Studien konnte Doravirin die folgenden NNRTI-assoziierten Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: Mutanten K103N,

Y181C und G190A.

Ein Panel von 96 unterschiedlichen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mutationen wurde in

Anwesenheit von 10 % fetalem Rinderserum auf Sensibilität gegenüber Doravirin getestet. Klinische

Isolate mit Substitution Y188L oder mit Substitutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y,

P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringerte Sensibilität gegenüber

Doravirin. Weitere nachgewiesene NNRTI-Substitutionen führten zu einer Veränderung um das 5-10-

Fache (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9) Y181V (5,1)). Die klinische Relevanzeiner 5-10-fachen Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt.

Unter der Therapie auftretende, mit einer Doravirinresistenz assoziierte Substitutionen können eine

Kreuzresistenz gegenüber Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin vermitteln. Von den8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravirinresistenz entwickelten, zeigten im

PhenoSense-Assay von Monogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz und

Nevirapin, 3 Patienten gegenüber Rilpivirin und 3 Patienten eine partielle Resistenz gegenüber

Etravirin.

Die Wirksamkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zweirandomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (DRIVE-

FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten

HIV-1-infizierten Patienten (n = 1.494). Siehe die NNRTI-Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz,die Teil der Ausschlusskriterien waren.

In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Darunavir+Ritonavir 800+100 mg einmal täglich,jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin(ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarztes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl > 200 Zellen/mm³, 84 %waren männlich, 27 % hatten keine weiße Hautfarbe, 4 % waren mit dem Hepatitis-B- und/oder

Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV-1-RNA> 100 000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale warenzwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oder

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug dasmediane Alter der Patienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jahre); 85 % waren männlich, 52 %hatten keine weiße Hautfarbe, 3 % waren mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert,14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV-1-RNA > 100 000 Kopien/ml und 12 % hatteneine CD4+-T-Zellzahl < 200 Zellen/mm³; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppenvergleichbar.

Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEADsind in Tabelle 4 aufgeführt. Die auf Doravirin basierten Therapieschemata zeigten über alledemographischen und prognostischen Baselinefaktoren hinweg eine konsistente Wirksamkeit.

Tabelle 4: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in den pivotalen Studien

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

DOR + 2 NRTIs DRV + r + 2 NRTIs DOR/3TC/TDF EFV/FTC/TDF(383) (383) (364) (364)

Woche 48 83 % 79 % 84 % 80 %

Unterschied (95 %4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %)

KI)

Woche 96* 72 % (N = 379) 64 % (N = 376) 76 % (N = 364) 73 % (N = 364)

Unterschied (95 %7,6 % (1,0 %; 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %)

KI)

Ergebnisse zu Woche 48 (< 40 Kopien/ml) nach Baselinefaktoren

HIV-1 RNA Kopien/ml≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %)> 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %)

CD4-Zellzahl, Zellen/µl≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %)> 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %)

NRTI-Hintergrundtherapie

TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %)

NA

ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %)

Viraler Subtyp

B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %)

Nicht-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %)

Mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl zu Baseline

Woche 48 193 186 198 188

Woche 96 224 207 238 223

* In Woche 96 wurden bestimmte Patienten mit fehlenden Daten zur HIV-1 RNA von der Analyse ausgeschlossen.

P007 war eine Phase-IIb-Studie bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu Doravirin in einer vonvier Dosierungen oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24wurden alle zu Doravirin randomisierten Patienten auf Doravirin 100 mg umgestellt (bzw. setztendiese Behandlung fort). In Teil II wurden zusätzliche Patienten zu Doravirin 100 mg oder zu EFV,jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. In beiden Teilen der Studie wurden Doravirinund EFV verblindet und FTC/TDF unverblindet angewendet.

Tabelle 5: Wirksamkeitsansprechen zu Woche 24 (Snapshot-Ansatz)

Doravirin Doravirin Doravirin Doravirin Efavirenz25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 600 mg(N = 40) (N = 43) (N =4 2) (N = 41) (N =4 2)n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64)

Behandlungsunterschied † 16 (-4, 34) 10 (-10, 29) 6,6 (-13, 26) 16 (-3, 34)(95 % KI) ††

Mittlere CD4-Veränderung 154 113 134 141 121gegenüber Baseline (Zellen/mm3) **† Ein positiver Wert begünstigt Doravirin gegenüber Efavirenz.†† Die 95 % KIs wurden gemäß der Miettinen/Nurminen-Methode berechnet, mit einer proportionalen Gewichtung je nach

Größe der jeweiligen Behandlungsgruppe (HBV-1 RNA > 100 000 Kopien/ml oder ≤ 100 000 Kopien/ml bei Screening).

** Ansatz zur Auswertung fehlender Daten: Observed-Failure-Ansatz: Für die Auswertung der mittleren Veränderung der

CD4+-Zellzahl wurden Daten, die aufgrund eines Abbruchs wegen mangelnder Wirksamkeit fehlten, gemäß dem Baseline-carried-forward-Ansatz ausgewertet.

Hinweis: Sowohl Doravirin als auch Efavirenz wurden mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) gegeben.

Die Wirksamkeit einer Therapieumstellung von einer Ausgangstherapie mit zwei nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten

Proteasehemmer, Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder einem NNRTI auf

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-

SHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten Erwachsenen, deren Viruslast supprimiert war,untersucht. Die Viruslast der Patienten musste unter dem bestehenden Therapieregime mindestens6 Monate vor Studieneinschluss supprimiert sein (HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml), ohne ein

Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne dokumentierte RT-Substitutionen, die zu

Resistenzen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir führen (siehe Abschnitt 'Resistenz“). Die

Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N= 447, Gruppe mit unmittelbarer Umstellung,

Immediate Switch Group (ISG)], oder sie behielten ihre Ausgangstherapie bis Woche 24 bei undwurden dann auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N= 223, Gruppe mitverzögerter Umstellung, Delayed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug das mediane Alter der

Studienteilnehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine weiße Hautfarbe.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmittelbare Umstellung auf

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil zu Woche 48 einer Fortführung der Ausgangstherapie bis

Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durch den Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40

Kopien/ml. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. In Studienwoche 24 wurdenzwischen beiden Behandlungsgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet.

Tabelle 6: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in der DRIVE-SHIFT-

Studie

Doravirin/ Ausgangstherapie

Lamivudin/ DSG

Tenoforvirdisoproxil

Ergebnis Einmal täglich ISG

Woche 48 Woche 24

N = 447 N = 223

HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml 90 % 93 %

ISG-DSG, Unterschied (95 % KI)* -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %)

Anteil (%) der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangstherapie

Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter PI 280/316 (89 %) 145/156 (93 %)

Cobicistat-geboostertes Elvitegravir 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)

NNRTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %)

Anteil (%) von Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangswerten für CD4+ T-

Zellzahl (Zellen/mm3)< 200 Zellen/mm3 10/13 (77 %) 3 / 4 ( 7 5 % )≥ 200 Zellen/mm3 384/426 (90 %) 2 0 2 / 2 1 6 ( 9 4 %)

HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml† 3 % 4 %

Keine virologischen Daten im Zeitfenster 8 % 3 %

Studienabbruch aufgrund eines unerwünschten 3 % 0

Ereignisses oder Tod‡

Studienabbruch aus anderen Gründen§ 4 % 3 %

Studie fortgesetzt, aber fehlende Daten im Zeitfenster 0 0

* Das 95 % KI für die Behandlungsunterschiede wurde mit der Mantel-Haenszel-Methode nach Stratum adjustiert.† Umfasst Patienten, welche die Behandlung oder die Studie aufgrund eines Nicht-Ansprechens oder

Wirksamkeitsverlusts der Therapie vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG abbrachen, und Patienten miteiner HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml im Zeitfenster von 48 Wochen für ISG und im Zeitfenster von 24 Wochen für

DSG.

‡ Umfasst Patienten, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder Tod die Studie abbrachen, wenn dies dazuführte, dass keine virologischen Daten im spezifizierten Zeitfenster vorlagen.

§ Andere Gründe umfassen: ohne Verlaufskontrolle, Non-Compliance mit der Studienbehandlung, Entscheidung des

Prüfarztes, Protokollabweichung, Studienabbruch auf Wunsch des Patienten.

Ausgangstherapie = Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter Proteasehemmer (insbesondere Atazanavir, Darunaviroder Lopinavir), Cobicistat-geboostertes Elvitegravir, oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder

Rilpivirin), jeweils mit 2 NRTIs angewendet.

In einer gepoolten Analyse der kombinierten Daten aus zwei Studien bei nicht vorbehandelten

Patienten (P007 und DRIVE-AHEAD) war der Anteil an Patienten, welche die Behandlung bis

Woche 48 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, in den kombinierten

Behandlungsgruppen unter Doravirin (100 mg) niedriger (2,8 %) als in der kombinierten EFV-

Behandlungsgruppe (6,1 %) (Behandlungsunterschied: -3,4 %; p-Wert 0,012).

Die Wirksamkeit von Doravirin wurde in Kombination mit Lamivudin und Tenofovirdisoproxil(DOR/3TC/TDF) in einer offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im

Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]).

Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58 %waren weiblich, 78 % waren asiatischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4+ T-

Zell Zahl betrug 713 Zellen pro mm3 (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf

DOR/3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virologisch supprimierten Studienteilnehmer in Woche 24weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) (HIV-1 RNA < 59 Kopien/ml)blieben in Woche 48 supprimiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Doravirin eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patientenuntersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten

Patienten vergleichbar. Ein Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierungerreicht, mit Kumulationsfaktoren von 1,2 bis 1,4 für die AUC0-24, die Cmax und die C24. Die auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung basierende Pharmakokinetik von Doravirin im Steady

State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten ist untenaufgeführt.

Parameter AUC0-24 Cmax C24

GM (% VK) µg*h/ml µg/ml µg/ml

Doravirin 100 mg16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)einmal täglich

GM: geometrischer Mittelwert; % VK: geometrischer Variationskoeffizient.

Bei oraler Anwendung sind die Plasmaspitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Doravirin als 100-mg-Tablette hat eine geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von ca. 64 %.

Die Anwendung einer Einzeldosis Doravirin als Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beigesunden Probanden führte zu einem Anstieg der AUC von Doravirin um 16 % und der C24 um 36 %,während Cmax nicht in signifikanter Weise beeinflusst wurde.

Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt.

Doravirin hat eine terminale Halbwertzeit (t1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich überden oxidativen, über CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel eliminiert. Eine biliäre Ausscheidung desunveränderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten,dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die Ausscheidung von unverändertem

Wirkstoff über den Harn ist gering.

Die renale Elimination von Doravirin ist gering. In einer Studie, in der 8 Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung mit 8 Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen wurden, war die

Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die auch Patienten miteiner Kreatinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinenklinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter,moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirinwurde weder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichtigen Patientenuntersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B hauptsächlich übererhöhte Enzephalopathie und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne Leberfunktionsstörungverglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von

Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C)nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.2).

Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten,waren ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil (Tabelle 7).

Tabelle 7: Steady-State Pharmakokinetik von Doravirin nach Anwendung von Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten jugendlichen Patienten im Altervon 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg

Parameter* Doravirin†

AUC0-24 16,4 (24)(µg*h/ml)

Cmax 1,03 (16)(µg/ml)

C24 0,379 (42)(µg/ml)

*Dargestellt als geometrischer Mittelwert (% VK: geometrischer Variationskoeffizient)†Aus einer populationspharmakokinetischen Studienanalyse (n = 54)

Abkürzungen: AUC = area under the time concentration curve/Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve;

Cmax = maximale Konzentration; C24 = Konzentration nach 24 Stunden

Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studieneingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und

Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren weder in einer Phase-I-Studie noch in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der

Pharmakokinetik von Doravirin. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der

Pharmakokinetik von Doravirin.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Doravirin bei Probanden und HIV-1-infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen

Zugehörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Reproduktionsstudien zu peroral verabreichtem Doravirin sind bei Ratten und Kaninchen mit

Expositionen durchgeführt worden, die ungefähr das 9-Fache (Ratten) bzw. 8-Fache (Kaninchen) der

Exposition betrugen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose,

RHD) erzielt wird, und haben keine Auswirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oderprä-/postnatale (Ratten) Entwicklung ergeben. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten,dass Doravirin über die Plazenta zum Fetus gelangt, mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu40 % (Kaninchen) bzw. 52 % (Ratten) der maternalen Konzentrationen an Gestationstag 20.

Nach der peroralen Anwendung ging Doravirin bei Ratten während der Laktation in die Milch über,mit Milchkonzentrationen, die ungefähr das 1,5-Fache der maternalen Plasmakonzentrationenbetrugen.

Studien zur Langzeitkanzerogenität bei peroraler Gabe von Doravirin bei Mäusen und Ratten ergabenbei geschätzten Expositionen, die das bis zu 6-Fache (Mäuse) bzw. 7-Fache (Ratten) der Expositionbetrugen, die beim Menschen unter der RHD erzielt wird, keine Hinweise auf ein kanzerogenes

Potential.

Doravirin war in einer Serie von In-vitro- oder In-vivo-Assays nicht genotoxisch.

Es gab keine Effekte auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die embryonale Frühentwicklung,wenn Doravirin Ratten in bis zu dem 7-Fachen der Exposition, die beim Menschen unter der RHDerzielt wird, verabreicht wurde.

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hypromelloseacetatsuccinat

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E 470b)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Carnaubawachs (E 903)

Hypromellose (E 464)

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Nach Anbruch der Flasche innerhalb von 35 Tagen aufbrauchen.

In der Originalflasche aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen. Trockenmittel nicht herausnehmen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglichder Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungennach Anbruch der Flasche, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem

Polypropylen-Verschluss mit Silica-Gel-Trockenmittel.

Folgende Packungsgrößen stehen zur Verfügung:

* 1 Flasche mit 30 Filmtabletten

* 90 Filmtabletten (3 Flaschen mit jeweils 30 Filmtabletten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/18/1332/001

EU/1/18/1332/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letztenVerlängerung der Zulassung: 7. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.euverfügbar.