PIFELTRO 100mg comprimate filmate prospect medicament

Pifeltro 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține doravirină 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 222 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat cu formă ovală, de culoare albă, cu dimensiunile de 19 mm x 9,5 mm, marcat cu siglacompaniei și 700 pe una dintre fețe, cealalată față fiind netedă.

Pifeltro este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul infecției cuvirusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cugreutatea corporală de cel puțin 35 kg, fără dovezi de rezistență la substanțele din clasa inhibitorilornon-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT; Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)) în antecedente sau în prezent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doza recomandată este un comprimat de 100 mg administrat oral o dată pe zi, cu sau fără alimente.

În cazul administrării concomitente a Pifeltro cu rifabutină, trebuie administrat un comprimat de100 mg de Pifeltro de două ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori enzimatici moderați ai CYP3A nu a fostevaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrareaconcomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan,tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, trebuie administrat un comprimatde 100 mg de Pifeltro de două ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore).

Dacă pacientul omite administrarea unei doze de Pifeltro și au trecut mai puțin de 12 ore de lamomentul în care este utilizat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Pifeltro cât mai curând posibil șiapoi să reia schema normală de administrare. Dacă un pacient omite administrarea unei doze de

Pifeltro și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și, în schimb, trebuie săia următoarea doză la momentul stabilit conform schemei de administrare. Pacientul nu trebuie săutilizeze două doze concomitent.

Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sauseveră. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu a fost studiatăla pacienți dializați (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A

Child-Pugh) sau moderată (Clasa B Child-Pugh). Doravirina nu a fost studiată la pacienții cuinsuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh). Nu se cunoaște dacă expunerea la doravirină vacrește la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență, în cazul în caredoravirina este administrată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Pifeltro la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenți cu greutateacorporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pifeltro trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente și trebuie înghițit întreg (vezipct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici ai citocromului

P450 CYP3A este contraindicată deoarece se anticipează scăderi semnificative ale concentrațiilorplasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea Pifeltro (vezi pct. 4.4 și 4.5). Acestemedicamente includ, dar nu se limitează la următoarele:

* carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

* rifampicină, rifapentină

* sunătoare (Hypericum perforatum)

* mitotan

* enzalutamidă

* lumacaftor

Doravirina nu a fost evaluată la pacienții cu eșec virusologic anterior la oricare alt tratamentantiretroviral. Mutațiile asociate cu rezistența la INNRT depistate la control au făcut parte din criteriilede excludere utilizate în studiile de fază 2b/3. Nu a fost stabilită o valoare prag pentru reducereasensibilității la tratament, determinată de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRT și careeste asociată cu o scădere a eficacității clinice (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente dovezi clinice caresă justifice utilizarea doravirinei la pacienții infectați cu HIV-1 care prezintă semne de rezistență lasubstanțele din clasa INNRT.

În timpul experienței după punerea pe piață cu scheme terapeutice care conțin doravirină, au fostraportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul

Stevens-Johnson (SSJ)/necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). La momentul prescrierii,pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacțiicutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, schemele terapeutice care conțindoravirină trebuie întrerupte imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz).

Starea clinică trebuie monitorizată îndeaproape și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Dacă pacientul adezvoltat o reacție gravă, cum este NET, la utilizarea schemelor terapeutice care conțin doravirină,tratamentul cu scheme terapeutice care conțin doravirină nu trebuie reluat în niciun moment la acestpacient.

Se recomandă prudență în cazul prescrierii doravirinei concomitent cu medicamente care pot reduceexpunerea la doravirină (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Sindromul de reactivare imună a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tratamentantiretroviral asociat. În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral asociat, este posibil capacienții ai căror sistem imunitar răspunde la tratament să dezvolte un răspuns inflamator la infecțiiindolente sau reziduale cu germeni oportuniști (cum ar fi infecția cu Mycobacterium avium,citomegalovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii [PCP] sau tuberculoză), care ar putea necesitaevaluare ulterioară și tratament.

Tulburările autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita și sindromul Guillain-

Barré) au fost, de asemenea, raportate ca manifestându-se în momentul reactivării imune; cu toateacestea, intervalul de timp până la debut este variabil și este posibil ca aceste boli să apară la maimulte luni după inițierea tratamentului.

Comprimatele conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu boli ereditare rare de intoleranță la galactoză,deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A și se anticipează că medicamentelecare induc sau inhibă CYP3A să influențeze clearance-ul doravirinei (vezi pct. 5.2). Doravirina nutrebuie administrată concomitent cu medicamente care acționează ca inductori puternici ai CYP3A,deoarece se anticipează scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea cepoate diminua eficacitatea doravirinei (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Administrarea concomitentă cu rifabutină, inductor moderat al CYP3A, a determinat scădereaconcentrațiile plasmatice ale doravirinei (vezi Tabelul 1). În cazul în care doravirina este administratăconcomitent cu rifabutină, doza de doravirină trebuie să fie crescută la 100 mg de două ori pe zi(dozele trebuie administrate la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dareste anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cualți inductori moderați ai CYP3A ( de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină,modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, doza de doravirină trebuie crescută la 100 mg de două oripe zi (dozele trebuie administrate la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A poate sădetermine creșterea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei. Cu toate acestea, nu este necesarăajustarea dozei în cazul în care doravirina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A.

Este puțin probabil ca administrarea doravirinei în doză de 100 mg o dată pe zi să exercite un efectrelevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor dependente de proteinele detransport pentru absorbție și/sau eliminare sau care sunt metabolizate de enzimele CYP.

Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doravirină și substratul sensibil la CYP3A,midazolam, a determinat o scădere de 18% a expunerii la midazolam, sugerând faptul că doravirinaeste un inductor slab al CYP3A. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentăde doravirină cu medicamente substraturi sensibile la CYP3A, care de asemenea au și un indiceterapeutic îngust (de exemplu, tacrolimus și sirolimus).

Tabelul 1 prezintă interacțiunile medicamentoase recunoscute și alte posibile interacțiuni alemedicamentului cu doravirina, însă aceste interacțiuni nu sunt exhaustive (creșterea este indicată ca ,scăderea este indicată ca ↓, iar absența modificării, ca ↔).

Tabelul 1: Interacțiuni ale doravirinei cu alte medicamente

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*

Medicamente antiacideantiacide (hidroxid de aluminiu și  doravirină Nu este necesarămagneziu suspensie orală) ASC 1,01 (0,92; 1,11) ajustarea dozei.(20 ml SD, Cmax 0,86 (0,74; 1,01)doravirină 100 mg SD) C24ore 1,03 (0,94; 1,12)pantoprazol  doravirină Nu este necesară(40 mg QD, ASC 0,83 (0,76; 0,91) ajustarea dozei.doravirină 100 mg SD) Cmax 0,88 (0,76; 1,01)

C24 ore 0,84 (0,77; 0,92)omeprazol Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensineilizinopril Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ lisinopril

Antiandrogenienzalutamidă Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă estecontraindicată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Antibioticenafcilină Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi (la interval deaproximativ 12 ore).

Anticonvulsivantecarbamazepină Interacțiunea nu a fost Administrareaoxcarbazepină studiată. concomitentă estefenobarbital contraindicată.fenitoină Se anticipează:

 doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*

Antidiabeticemetformin metformin Nu este necesară(00 mg SD, ASC 0,94 (0,88; 1) ajustarea dozei.doravirină 100 mg QD) Cmax 0,94 (0,86; 1,03)canagliflozină Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăliraglutidă studiată. ajustarea dozei.sitagliptină

Se anticipează:↔ canagliflozină↔ liraglutidă↔ sitagliptin

Antidiareiceetiltelotristat Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi (la interval deaproximativ 12 ore).

Medicamente antigutoase și uricozuricelesinurad Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi (la interval deaproximativ 12 ore ).

Medicamente antimicobacterienerifampicină în doză unică  doravirină Administrarea(600 mg SD, ASC 0,91 (0,78; 1,06) concomitentă estedoravirină 100 mg SD) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) contraindicată.

C24 ore 0,90 (0,80; 1,01)

Doze multiple de rifampicină  doravirină(600 mg QD, ASC 0,12 (0,10; 0,15)doravirină 100 mg SD) Cmax 0,43 (0,35; 0,52)

C24 ore 0,03 (0,02; 0,04)(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*rifapentină Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă estecontraindicată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)rifabutină  doravirină Dacă doravirina este(300 mg QD, ASC 0,50 (0,45; 0,55) administrată concomitentdoravirină 100 mg SD) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) cu rifabutină, doza de

C24 ore 0,32 (0,28; 0,35) doravirină trebuie(Inducția enzimatică a crescută la 100 mg de

CYP3A) două ori pe zi (la intervalde aproximativ 12 ore)

Antineoplazicemitotan Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă estecontraindicată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Antipsihoticetioridazină Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi (la interval deaproximativ 12 ore).

Medicamente antifungice azoliceketoconazol  doravirină Nu este necesară(400 mg QD, ASC 3,06 (2,85; 3,29) ajustarea dozei.doravirină 100 mg SD) Cmax 1,25 (1,05; 1,49)

C24 ore 2,75 (2,54; 2,98)(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)fluconazol Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăitraconazol studiată. ajustarea dozei.posaconazolvoriconazol Se anticipează:

 doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A4)

Blocante ale canalelor de calciu

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*diltiazem Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăverapamil studiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)

Tratament pentru fibroza chisticălumacaftor Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă este contraindicată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Antagoniștii receptorului endotelineibosentan Interacțiunea nu a fost Administrareastudiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi (la un interval de12 ore).

Medicamente antivirale pentru hepatita Celbasvir + grazoprevir  doravirină Nu este necesară(50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir ASC 1,56 (1,45; 1,68) ajustarea dozei.

QD, Cmax 1,41 (1,25; 1,58)doravirină 100 mg QD) C24 ore 1,61 (1,45; 1,79)(Inhibiția CYP3A)elbasvir

ASC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,96 (0,91; 1,01)

C24 ore 0,96 (0,89; 1,04)grazoprevir

ASC 1,07 (0,94; 1,23)

Cmax 1,22 (1,01; 1,47)

C24 ore 0,90 (0,83; 0,96)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*ledipasvir + sofosbuvir  doravirină Nu este necesară(90 mg ledipasvir SD + 400 mg ASC 1,15 (1,07; 1,24) ajustarea dozei.sofosbuvir SD, Cmax 1,11 (0,97; 1,27)doravirină 100 mg SD) C24 ore 1,24 (1,13; 1,36)ledipasvir

ASC 0,92 (0,80; 1,06)

Cmax 0,91 (0,80; 1,02)sofosbuvir

ASC 1,04 (0,91; 1,18)

Cmax 0,89 (0,79; 1)GS-331007

ASC 1,03 (0,98; 1,09)

Cmax 1,03 (0,97; 1,09)sofosbuvir/velpatasvir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirinăsofosbuvir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirinădaclatasvir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirinăombitasvir/paritaprevir/ritonavir și Interacțiunea nu a fost Nu este necesarădasabuvir+/- ritonavir studiată. ajustarea dozei.

Se anticipează.doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A datoratăritonavirului)dasabuvir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirinăglecaprevir, pibrentasvir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină (Inhibiția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*ribavirină Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină

Suplimente din plante

Sunătoare Interacțiunea nu a fost Administrarea(Hypericum perforatum) studiată. concomitentă estecontraindicată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Medicamente antivirale anti-HIV

Inhibitorii enzimei de fuziune sau intrareenfuvirtidă Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirină↔ enfuviritidămaraviroc Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirină↔ maraviroc

Inhibitori de proteazăritonavir†- inhibitori de protează potențați Interacțiunea nu a fost Nu este necesară(atazanavir, darunavir, fosamprenavir, studiată. ajustarea dozei.indinavir, lopinavir, saquinavir,tipranavir) Se anticipează:

 doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)↔ inhibitori de proteazăpotențațicobicistat- inhibitori de protează potențați Interacțiunea nu a fost Nu este necesară(darunavir, atazanavir) studiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția CYP3A)↔ inhibitori de proteazăpotențați

Inhibitorii transferului catenar al integrazei

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*dolutegravir  doravirină Nu este necesară(50 mg QD, ASC 1 (0,89; 1,12) ajustarea dozei.doravirină 200 mg QD) Cmax 1,06 (0,88; 1,28)

C24 ore 0,98 (0,88; 1,09)dolutegravir

ASC 1,36 (1,15; 1,62)

Cmax 1,43 (1,20; 1,71)

C24 ore 1,27 (1,06; 1,53)(Inhibiția BCRP - Breast

Cancer Resistance

Protein - proteină asociată curezistența la cancerulmamar)raltegravir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirină↔ raltegravirritonavir†-elvitegravir potențat Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)↔ elvitegravircobicistat- elvitegravir potențat Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)↔ elvitegravir

Inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT)tenofovir disoproxil  doravirină Nu este necesară(245 mg QD, ASC 0,95 (0,80; 1,12) ajustarea dozei.doravirină 100 mg SD) Cmax 0,80 (0,64; 1,01)

C24 ore 0,94 (0,78; 1,12)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*lamivudină + tenofovir disoproxil  doravirină Nu este necesară(300 mg lamivudină SD + 245 mg ASC 0,96 (0,87; 1,06) ajustarea dozei.tenofovir disoproxil SD, Cmax0,97 (0,88; 1,07)doravirină 100 mg SD) C24 ore 0,94 (0,83; 1,06)lamivudină

ASC 0,94 (0,88; 1)

Cmax 0,92 (0,81; 1,05) tenofovir

ASC 1,11 (0,97; 1,28)

Cmax 1,17 (0,96; 1,42)abacavir Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirină↔ abacaviremtricitabină Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirină↔ emtricitabinătenofovir alafenamidă Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ doravirină↔ tenofovir alafenamidă

Imunosupresoaretacrolimus Interacțiunea nu a fost Monitorizațisirolimus studiată. concentrațiile sanguinede tacrolimus și

Se anticipează: sirolimus, deoarece s-ar↔ doravirină putea să fie nevoie să↓ tacrolimus, sirolimus ajustați doza acestor(Inducția enzimatică a medicamente.

CYP3A)

Inhibitori de kinază

Interacțiunea nu a fost Administrareadabrafenib studiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓ doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi (la un interval de12 ore).

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*

Analgezice opioidemetadonă  doravirină Nu este necesară20-200 mg QD doză individualizată, ASC 0,74 (0,61; 0,90) ajustarea dozei.doravirină 100 mg QD Cmax 0,76 (0,63; 0,91)

C24 ore 0,80 (0,63; 1,03) D-metadonă

ASC 0,95 (0,90; 1,01)

Cmax 0,98 (0,93; 1,03)

C24 ore 0,95 (0,88; 1,03) L-metadonă

ASC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,97 (0,91; 1,04)

C24 ore 0,97 (0,86; 1,10)buprenorfină Interacțiunea nu a fost Nu este necesarănaloxonă studiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ buprenorfină↔ naloxonă

Contraceptive orale0,03 mg etinilestradiol/0,15 mg etinil estradiol Nu este necesarălevonorgestrel SD, ASC 0,98 (0,94; 1,03) ajustarea dozei.doravirină 100 mg QD Cmax 0,83 (0,80; 0,87) levonorgestrel

ASC 1,21 (1,14; 1,28)

Cmax 0,96 (0,88; 1,05)norgestimat/etinilestradiol Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: norgestimat/etinilestradiol

Potențatori farmacocineticiritonavir  doravirină Nu este necesară(100 mg BID, ASC 3,54 (3,04; 4,11) ajustarea dozei.doravirină 50 mg SD) Cmax 1,31 (1,17; 1,46)

C24 ore 2,91 (2,33; 3,62)(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)cobicistat Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăstudiată. ajustarea dozei.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra raportului Recomandare privindterapeutică dintre mediile geometrice administrareaale valorilor plasmatice ale concomitentă cumedicamentelor doravirină(IÎ 90 %)*

Interacțiunea nu a fost Administrareamodafinil studiată. concomitentă trebuieevitată. Dacă

Se anticipează: administrarea↓doravirină concomitentă nu poate fi(Inducția enzimatică a evitată, trebuie

CYP3A) administrat un comprimatde doravirină de două oripe zi(la un interval de12 ore).

Sedative/Hipnoticemidazolam  midazolam Nu este necesară(2 mg SD, ASC 0,82 (0,70; 0,97) ajustarea dozei,doravirină 120 mg QD) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)

Statineatorvastatină atorvastatină Nu este necesară(20 mg SD, ASC 0,98 (0,90; 1,06) ajustarea dozei.doravirină 100 mg QD) Cmax 0,67 (0,52; 0,85)rosuvastatină Interacțiunea nu a fost Nu este necesarăsimvastatină studiată. ajustarea dozei.

Se anticipează:↔ rosuvastatină↔ simvastatină = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare

IÎ = Interval de încredere; SD = Single Dose (doză unică); QD = Quaque die (o dată pe zi); BID = Bis in die (de două ori pezi)

*ASC0- pentru doza unică, ASC0-24 pentru administrare o dată pe zi. †Interacțiunea a fost evaluată doar în cazul administrării concomitente cu ritonavir.

Datele provenite din utilizarea doravirinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

În scopul de a monitoriza rezultatele materno-fetale la pacientele expuse la medicamenteantiretrovirale în timpul sarcinii, a fost instituit un Registru privind sarcinile expuse la medicamenteantiretrovirale. Medicii sunt încurajați să înscrie pacientele în acest registru.

Studiile cu doravirină efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecteasupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea doravirinei în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă doravirina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologiceobținute la animale au evidențiat excreția doravirinei în lapte (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evitatransmiterea HIV.

La om, nu sunt disponibile date privind efectele doravirinei asupra fertilității. Studiile la animale nuindică efectele dăunătoare ale doravirinei asupra fertilității, la valori ale expunerii mai mari decâtexpunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

Pifeltro are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Paciențiitrebuie informați că au fost raportate oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cudoravirină (vezi pct. 4.8). Acest aspect trebuie avut în vedere la evaluarea capacității unui pacient de aconduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice de fază 3 cu doravirină plus 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT),reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greață (4%) și cefalee (3%).

Reacțiile adverse asociate cu administrarea doravirinei plus 2 INRT din studiile clinice defază 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT și DRIVE AHEAD) și experiența după punerea pe piațăsunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe sisteme, organe, aparate și frecvență. În cadrulfiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puținfrecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00) sau cu frecvență necunoscută (care nupoate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse asociate cu administrareadoravirinei împreună cu alte medicamente antiretrovirale

Frecvență Reacții adverse

Rare erupție cutanată tranzitorie pustulară

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente hipofosfatemie

Rare hipomagneziemie

Frecvente vise anormale, insomnie1

Mai puțin frecvente coșmaruri, depresie2, anxietate3, iritabilitate, stareconfuzională, ideație suicidară

Rare agresivitate, halucinații, tulburări de adaptare,modificări de dispoziție, somnambulism

Frecvente cefalee, amețeli, somnolență

Mai puțin frecvente tulburări de atenție, tulburări de memorie,parestezie, hipertonie, somn precar

Mai puțin frecvente hipertensiune arterială

Rare dispnee, hipertrofie amigdaliană

Frecvente greață, diaree, flatulență, dureri abdominale4,vărsături

Mai puțin frecvente constipație, disconfort abdominal5, distensieabdominală, dispepsie, scaune moi6, tulburareamotilității gastrointestinale7

Rare tenesme rectale

Frecvente erupție cutanată tranzitorie8

Mai puțin frecvente prurit

Rare dermatită alergică, cuperoză

Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică

Mai puțin frecvente mialgie, artralgie

Rare dureri musculo-scheletice

Rare afecțiune renală acută, tulburare renală, calculirenali, nefrolitiază

Frecvente fatigabilitate

Mai puțin frecvente astenie, stare generală de rău

Rare dureri toracice, frisoane, dureri, sete

Frecvente valori serice crescute ale alaninaminotransferazei9

Mai puțin frecvente valori crescute ale lipazemiei, valori sericecrescute ale aspartat aminotransferazei, valoricrescute ale amilazemiei, valori scăzute alehemoglobinei

Rare valori sanguine crescute ale creatinfosfokinazei1insomnia include: insomnie, insomnie inițială și tulburări ale somnului2depresia include: depresie, stare depresivă, depresie majoră și tulburare depresivă cronică3anxietatea include: anxietate și tulburare anxioasă generalizată4durerile abdominale includ: dureri abdominale și dureri în cadranul abdominal superior

Frecvență Reacții adverse 5disconfortul abdominal include: disconfort abdominal și disconfort epigastric6scaunele moi includ: scaune moi și materii fecale anormale7tulburarea motilității gastrointestinale include: tulburarea motilității gastrointestinale și tranzit intestinal accelerat8erupția cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanatătranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupțiecutanată tranzitorie papulară și urticaria9valorile serice crescute ale alaninaminotransferazei includ: valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și afectarehepatocelulară

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul inițierii tratamentuluiantiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilorasimptomatice sau reziduale determinate de germeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată aparițiade afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpulraportat față de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe lunide la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse cutanate severe (RACS), precum necroliza epidermică toxică (NET), au fost raportateîn asociere cu schemele de tratament care conțin doravirină (vezi pct. 4.4).

Siguranța doravirinei ca o componentă din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil afost evaluată la 45 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virusologică sau netratațianterior, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani, până la săptămâna 48, într-un studiu clinicdeschis (IMPAACT 2014 (Protocol 027)). Profilul de siguranță la subiecții adolescenți a fost similarcelui observat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informații privind simptomele și semnele acute posibile de supradozaj cudoravirină.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AG06

Doravirina este un inhibitor non-nucleozidic piridinonic al reverstranscriptazei HIV-1 și inhibăreplicarea HIV-1 prin inhibiție non-competitivă a reverstranscriptazei HIV-1 (RT). Doravirina nuinhibă ADN-polimerazele umane celulare α, ß și nici ADN-polimeraza mitocondrială γ.

Doravirina a prezentat o valoare a EC50 de 12±4,4 nM în raport cu tulpinile de HIV-1 sălbatice delaborator la testarea în prezența serului uman 100% normal, cu ajutorul celulelor raportor MT4-GFP.

Doravirina a demonstrat activitate antivirală asupra unui spectru larg de tulpini primare de HIV-1izolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), în condițiile unor valori ale EC50 care variază de la1,2 nM la 10 nM.

Doravirina nu a exercitat o activitate antivirală antagonistă în cazul asocierii cu INNRT precumdelavirdină, efavirenz, etravirină, nevirapină sau rilpivirină; INRT (inhibitori nucleozidici dereverstranscriptază) abacavir, didanozină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir disoproxilsau zidovudină; IP (inhibitori de protează) darunavir sau indinavir; inhibitorul enzimei de fuziuneenfuvirtid; antagonistul co-receptorului CCR5 maraviroc sau inhibitorul transferului catenar alintegrazei raltegravir.

Tulpinile rezistente la doravirină au fost selectate în culturi celulare pornind de la virusul HIV-1 de tipsălbatic de origini și subtipuri diferite, precum și virus HIV-1 rezistent la INNRT. Substituțiile deaminoacizi emergente observate la nivelul RT au inclus: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L,

F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L și Y318F. Substituțiile V106A, V106M, V108I,

H221Y, F227C, M230I, P236L și Y318F au conferit reduceri de 3,4 ori până la 70 ori ale sensibilitățiila doravirină. Y318F în asociere cu V106A, V106M, V108I sau F227C a conferit scăderi mai mari alesensibilității la doravirină decât Y318F singur, care a conferit o reducere de 10 ori a sensibilității ladoravirină. În studiul in vitro nu au fost selectate mutații frecvente care conferă rezistență la INNRT(K103N, Y181C). V106A (producând o creștere de aproximativ 19 ori) a apărut ca o substituțieinițială la nivelul virusului de subtip B și V106A sau M la nivelul virusului de subtip A și C. Ulterior,

F227 (L/C/V) sau L234I au apărut pe lângă substituțiile V106 (mutanți dubli, generând o diferență de> 100 ori).

Studiile clinice de fază 3, DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD, au inclus pacienți netratați anterior(n = 747) la care următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT au fost cuprinse în criteriilede excludere: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A,

E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A,

G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Rezistența de novo care urmează a fost observată în subgrupul de analiză a rezistenței (subiecți cuvalori ale ARN HIV-1 care depășesc 400 copii/ml la eșecul virusologic sau la întreruperea timpurie astudiului și care prezintă date referitoare la rezistența la tratament).

Tabelul 3. Dezvoltare a rezistenței până în săptămâna 96 la populația definită în protocol cafiind eșec virusologic + populația care întrerupe studiul timpuriu

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + DRV + r +

DOR/TDF/3TC EFV/TDF/FTC

INRT* INRT*(364) (364)(383) (383)

Genotip asociat cu reușita, n 15 18 32 33

Genotip asociat cu rezistența la

DOR sau control (DRV sau EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV)

Tratament de bază cu INRT 2** 0 6 5doar M184I/V 2 0 4 4doar K65R 0 0 1 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1

*INRT în brațul de tratament cu DOR: FTC/TDF (333) sau ABC/3TC (50); INRT în brațul DRV+r: FTC/TDF (335) sau

ABC/3TC (48)

**Subiecții au utilizat FTC/TDF

ABC= abacavir; FTC= emtricitabină; DRV=darunavir; r=ritonavir

Substituțiile apărute la nivelul RT, asociate cu rezistența la doravirină au inclus una sau mai multedintre următoarele: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R și

Y318Y/F.

Studiul DRIVE-SHIFT a inclus pacienți cu supresie virusologică (N=670) fără antecedente de eșec latratament (vezi următorul pct. Experiență clinică). O absență documentată a rezistenței genotipice(înainte de a începe tratamentul inițial) la doravirină, lamivudină și tenofovir a făcut parte din criteriilede includere pentru pacienți la care a avut loc schimbarea de la un tratament constând în IP sauinhibitori de integrază (INI; integrase inhibitors). Substituțiile asociate cu rezistența la INNRTcuprinse în criteriile de excludere au fost cele enumerate mai sus (DRIVE-FORWARD și DRIVE-

AHEAD), cu excepția substituțiilor RT K103N, G190A și Y181C (acceptate în studiul

DRIVE-SHIFT). La pacienții la care a avut loc schimbarea de la un tratament care conține INNRT nua fost necesară dovada de existență a rezistenței genotipice anterior tratamentului.

În studiul clinic DRIVE-SHIFT, niciun subiect nu a dezvoltat rezistență genotipică sau fenotipică la

DOR, 3TC sau TDF în timpul primelor 48 săptămâni (în urma unei schimbări imediate atratamentului, N=447) sau 24 săptămâni (în urma unei schimbări întârziate a tratamentului, N=209) detratament cu DOR/3TC/TDF. Un subiect a dezvoltat mutația RT M184M/I și rezistență fenotipică la3TC și FTC în timpul administrării schemei de tratament inițiale. Niciunul dintre cei 24 subiecți(11 din grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului, 13 din grupul în care a avut locîntârzierea schimbării tratamentului) cu mutații la momentul inițial asociate cu rezistența la INNRT(RT K103N, G190A sau Y181C) nu au prezentat eșec virusologic pe parcursul săptămânii 48 sau lamomentul întreruperii tratamentului.

În studiul clinic IMPAACT 2014 (Protocol 027), niciun subiect care a prezentat supresie virusologicăla momentul inițial nu a îndeplinit criteriile pentru analiza rezistenței. Un subiect neexpus anterior latratament care a îndeplinit criteriile definite în protocol ca fiind eșec virusologic (definite ca2 rezultate consecutive ale testului ARN HIV-1 plasmatic ≥ 200 copii/ml la sau după săptămâna 24), afost evaluat pentru dezvoltarea rezistenței; nu a fost detectată nicio apariție a rezistenței genotipice saufenotipice la doravirină.

Doravirina a fost evaluată la un număr limitat de pacienți cu rezistență la INNRT (K103N n=7, G190An=1); toți pacienții au fost suprimați virusologic la < 40 copii/ml, în săptămâna 48. Nu a fost stabilită ovaloare prag privind reducerea sensibilității, produsă de diferite substituții asociate cu rezistența la

INNRT, care este corelată cu o scădere a eficacității clinice.

Tulpinile de laborator HIV-1 care conțin mutațiile asociate frecvent cu rezistența la INNRT și anumesubstituțiile K103N, Y181C sau K103N/Y181C la nivelul RT manifestă o scădere de mai puțin de3 ori a sensibilității la doravirină comparativ cu virusul de tip sălbatic, în situația evaluării în prezențaserului uman 100% normal. În studiile in vitro, doravirina a fost în măsură să suprime următoarelesubstituții asociate cu rezistența la INNRT; mutanții K103N, Y181C și G190A, la concentrații maimici decât cele relevante clinic.

Un grup de 96 izolate clinice diverse, conținând mutații asociate cu rezistența la INNRT a fost evaluatdin perspectiva sensibilității la doravirină în prezența serului fetal de bovine 10%. Izolatele clinice,conținând substituția Y188L sau substituțiile V106 în asociere cu A98G, H221Y, P225H, F227C sau

Y318F au prezentat o sensibilitate la doravirină scăzută de peste 100 ori. Alte substituții recunoscuteasociate cu rezistența la INNRT au determinat o scădere de 5-10 ori (G190S (5,7), K103N/P225H(7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Relevanța clinică a unei scăderi de 5-10 ori a sensibilității nueste cunoscută.

Este posibil ca substituțiile asociate cu rezistența la doravirină să confere rezistență încrucișată laefavirenz, rilpivirină, nevirapină și etravirină. În studiile pivot, dintre cei 8 subiecți care au dezvoltatun nivel ridicat de rezistență la doravirină, 6 au prezentat rezistență fenotipică la EFV și nevirapină, 3la rilpivirină și 3 au avut rezistență parțială la etravirină, pe baza testului Monogram Phenosense.

Experiență clinică

Eficacitatea doravirinei se bazează pe analiza datelor obținute în săptămâna 96de la două studii clinicede faza 3, randomizate, multicentrice, dublu orb, controlate cu tratament activ (DRIVE-FORWARD și

DRIVE-AHEAD) care au inclus subiecți infectați cu virus HIV-1, care nu au primit anterior tratamentantiretroviral (n = 1494). Consultați punctul referitor la substituțiile care conferă rezistență latratamentul cu INNRT, care au făcut parte din criteriile de excludere.

În studiul DRIVE-FORWARD, 766 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o dozăfie de doravirină 100 mg sau combinație de darunavir + ritonavir 800 + 100 mg o dată pe zi, fiecare înasociere cu combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) sau cu combinațiaabacavir/lamivudină (ABC/3TC), alese de investigator. La momentul inițial, vârsta mediană asubiecților a fost de 33 ani (interval între 18 și 69 ani), 86% au prezentat un număr de celule CD4+limfocite T mai mare de 200 celule/mm3, 84% au fost bărbați, 27% non-caucazieni, 4% au prezentatinfecție concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C, 10% au avut SIDA în antecedente, 20% auprezentat valori ale ARN HIV-1 mai mari de 100 000 copii/ml, 13% au beneficiat de administrarea

ABC/3TC și 87% au beneficiat de tratament cu FTC/TDF; aceste caracteristici au fost similare întregrupurile de tratament.

În studiul DRIVE-AHEAD, 728 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fiedin combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF), fie dincombinația efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF), o dată pe zi. La momentulinițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 31 ani (intervalul 18-70 ani), 85% au fost bărbați, 52% aufost non-caucazieni, 3% au prezentat o infecție concomitentă cu virus hepatitic B sau C, 14% au avut

SIDA în antecedente, 21% au prezentat valori ale ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml, iar 12% auprezentat un număr de celule CD4+ limfocite T < 200 celule/mm3; aceste caracteristici au fost similareîntre grupurile de tratament.

Rezultatele obținute în cadrul studiilor DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD în săptămânile 48 și96 sunt prezentate în Tabelul 4. Schemele de tratament care conțin doravirină au demonstrateficacitate constantă în cazul factorilor de prognostic și demografici inițiali.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (<40 copii/ml, abordarea detip 'Snapshot”) în studiile pivot DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 INRT (383) DRV+ r + 2 INRT DOR/3TC/TDF EFV/FTC/TDF(383) (364) (364)

Săptămâna 48 83 % 79 % 84 % 80 %

Diferență (IÎ 95%) 4,2 % (-1,4%, 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %, 9,7 %)

Săptămâna 96* 72 % (N=379) 64 % (N=376) 76 % (N=364) 73 % (N=364)

Diferență (IÎ 95%) 7,6 % (1 %, 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %, 9,6 %)

Rezultatele în săptămâna 48 (<40 copii/ml) în funcție de factorii inițiali

ARN HIV-1 inițial, copii/ml≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %)> 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %)

Număr de celule CD4, celule/µl≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %)> 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %)

Tratament de fond cu INRT

TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %)

NA

ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %)

Subtip viral

B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %)non-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %)

Modificare medie a CD4 față de momentul inițial

Săptămâna 48 193 186 198 188

Săptămâna 96 224 207 238 223

*Pentru săptămâna 96, subiecții cu valori lipsă ale ARN HIV-1 au fost excluși din analiză.

P007 a fost un studiu de faza 2b desfășurat cu subiecți adulți infectați cu virus HIV-1, netratați anteriorcu medicamente antiretrovirale (n = 340). În etapa I a studiului, subiecții au fost randomizați primindtratament cu una din cele 4 doze de doravirină sau EFV, fiecare în asociere cu FTC/TDF. Dupăsăptămâna 24, toți subiecții randomizați pentru a primi doravirină au fost trecuți (sau au fostmenținuți) la tratamentul cu doravirină 100 mg. Și alți subiecți au fost randomizați în etapa a II-a astudiului, pentru a primi fie doravirină 100 mg, fie EFV, fiecare în asociere cu FTC/TDF. În ambelepărți ale studiului, doravirina și EFV au fost administrate ca tratament de tip orb, iar FTC/TDF a fostadministrat ca tratament deschis.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament în săptămâna 24 (abordareade tip 'Snapshot”) Doravirină Doravirină Doravirină Doravirine Efavirenz25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 600 mg (N=40) (N=43) (N=42) (N=41) (N=42)n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Valoarea ARN HIV-1 < 40 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64)copii/ml

Diferențe de tratment† 16 (-4, 34) 10 (-10, 6,6 (-13, 16 (-3, 34) (IÎ95 %)†† 29) 26)

Modificarea medie a CD4 față 154 113 134 1421de momentul inițial(celule/mm3)**†O valoare pozitivă favorizează doravirina în defavoarea efavirenz.††Valorile IÎ95 % au fost calculate utilizând metoda Miettinen și Nurminen, cu greutăți corporale proporționale cu mărimeafiecărui grup (la controlul valorii ARN HBV-1 > 100 000 copii/ml sau ≤ 100 000 copii/ml

**Abordare pentru managementul datelor care lipsesc: Abordarea eșecului observat (OF=Observed Failure). Numărul decelule CD4 la momentul inițial a fost extrapolat pentru subiecți care au întrerupt tratamentul prescris din cauza lipsei deeficacitate.

Notă: Atât doravirina cât și efavirenz au fostr administrate împreună cu emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF).

Eficacitatea trecerii de la o schemă de tratament inițială formată din doi inhibitori nucleozidici dereverstranscriptază în asociere cu inhibitori de protează (IP) și ritonavir sau cobicistat pentru potențaresau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau un INNRT, la tratamentul cu DOR/3TC/TDF, a fostevaluată într-un studiu clinic deschis, randomizat (DRIVE-SHIFT), la adulți infectați cu HIV-1 și cusupresie virusologică. Subiecții trebuie să fi prezentat supresie virusologică (HIV-1 ARN< 40 copii/ml) în timpul administrării schemei de tratament inițiale, timp de cel puțin 6 luni înainte dea intra în studiul clinic, fără antecedente de eșec virusologic și o absență documentată a substituțiilor

RT care conferă rezistență la doravirină, lamivudină și tenofovir (vezi pct. Rezistență). Subiecții aufost randomizați fie pentru trecerea la DOR/3TC/TDF la momentul inițial [N= 447, grupul în care aavut loc schimbarea imediată a tratamentului (Immediate Switch Group = ISG)], sau să rămână laschema de tratament inițială până în săptămâna 24, moment în care sunt trecuți la tratamentul cu

DOR/3TC/TDF [N= 223, grupul în care a avut loc întârzierea schimbării tratamentului (Delayed

Switch Group = DSG)]. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost 43 ani, 16 % au fostfemei și 24% au fost non-caucazieni.

În studiul DRIVE-SHIFT, o schimbare imediată la tratamentul cu DOR/3TC/TDF nu s-a demonstrat afi inferioară în săptămâna 48, comparativ cu continuarea schemei de tratament inițiale însăptămâna 24, așa cum a fost evaluat de proporția de subiecți cu HIV-1 ARN < 40 copii/ml.

Rezultatele tratamentului sunt prezentate în Tabelul 6. Au fost observate rezultate semnificative însăptămâna 24 a studiului în fiecare grup de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (abordarea de tip'Snapshot”) în studiul DRIVE-SHIFT.

DOR/3TC/TDF Schema inițială de

O dată pe zi ISG tratament DSG

Săptămâna 48 Săptămâna 24

Rezultat N=447 N=223

ARN HIV-1 < 40 copii/ml 90% 93% ISG-DSG, diferență (IÎ 95%)* -3,6 % (-8%, 0,9%)

Proporția (%) de subiecți cu ARN HIV-1 < 40 copii/ml în funcție de schema de tratament inițialăadministrată

Inhibitori de protează (IP) - potențare cu ritonavir sau 280/316 (89 %) 145/156 (93 %)cobicistat

Elvitegravir potențat cu cobicistat 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)

INNRT 98/106 (92 %) 52/55 (95 %)

Proporția (%) de subiecți cu ARN HIV-1 < 40 copii/ml în funcție de CD4+ celule-T la momentulinițial (celule/mm3) < 200 celule/mm3 10/13 (77 %) 3 / 4 ( 7 5 % ) ≥ 200 celule/mm3 384/426 (90 %) 2 0 2 / 2 16 (94 %)

ARN HIV-1 ≥ 40 copii/ml† 3 % 4 %

Fără date virusologice din intervalul de timp evaluat 8 % 3 % Întreruperea studiului din cauza RA sau a deceselor‡ 3 % 0 Întreruperea studiului din cauza altor motive§ 4 % 3 % În studiu dar cu date lipsă în intervalul de timp evaluat 0 0

*IÎ 95% pentru diferența dintre tratamente a fost calculat utilizând metoda ajustată Mantel-Haenszel a stratificării.

†Include subiecți care au întrerupt tratamentul folosit în studiu sau au întrerupt studiul înainte de săptămâna 48 pentru

ISG sau înainte de săptămâna 24 pentru DSG din cauza lipsei sau scăderii eficacității și subiecți cu ARN HIV-1 ≥ 40copii/ml la intervalul de evaluare din săptămâna 48 pentru ISG și la intervalul de evaluare din săptămâna 24 pentru

DSG.

‡Include subiecți care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers (EA) sau a decesului dacă acestea nuau determinat obținerea de date virusologice în intervalul de timp specificat.

§Alte motive includ: subiect care a abandonat studiul, non-complianța privind tratamentul administrat în studiu, deciziamedicului, devieri de la protocol, retragerea subiectului din studiu.

Schema de tratament inițială = IP (în special, atazanavir, darunavir, sau lopinavir) și ritonavir sau cobicistat pentrupotențare, sau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau INNRT (în special, efavirenz, nevirapină, sau rilpivirină), fiecareadministrat împreună cu două INRT.

În cadrul unei analize cu date cumulate care combină datele de la două studii cu pacienți netratațianterior (P007 și DRIVE-AHEAD), în grupul de tratament asociat (2,8%), cu doravirină (100 mg)comparativ cu grupul de tratament asociat, cu EFV (6,1%) a fost observată o proporție mai mică desubiecți care au întrerupt administrarea ca urmare a apariției unei reacții adverse până în săptămâna 48(diferență terapeutică -3,4%, valoare p 0,012).

Eficacitatea doravirinei a fost evaluată în asociere cu lamivudină și tenofovir disoproxil(DOR/3TC/TDF) într-un studiu clinic deschis, cu un singur braț de tratament, la pacienți adolescențiinfectați cu HIV-1, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani (IMPAACT 2014) (Protocolul 027)).

La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 15 ani (interval: 12 până la 17), 58% eraufemei, 78% erau asiatici și 22% erau de rasă neagră, iar numărul median de celule T CD4+ a fost de713 celule pe mm3 (interval: 84 până la 1397). După trecerea la DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) dintresubiecții cu supresie virusologică au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) lasăptămâna 24 și 93% (40/43) au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) lasăptămâna 48.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu doravirină la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentulinfecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1). Vezi pct. 4.2 pentru informații privindutilizarea la copii și adolescenți.

Farmacocinetica doravirinei a fost studiată la subiecți sănătoși și la subiecți infectați cu HIV-1.

Farmacocinetica doravirinei este similară la subiecții sănătoși și la subiecții infectați cu HIV-1. Stareade echilibru farmacocinetic a fost realizată, în general, până în ziua 2 a administrării o dată pe zi, încondițiile unor indici de acumulare de 1,2 până la 1,4 pentru ASC0-24, Cmax și C24 ore. Farmacocineticadoravirinei la starea de echilibru farmacocinetic după administrarea a 100 mg o dată pe zi la subiecțicu infecție cu HIV-1, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, este prezentată mai jos.

Parametru ASC0-24 Cmax C24 ore

MG (CV%) µg x oră/ml µg/ml µg/ml

Doravirină100 mg 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)o dată pe zi

MG: medie geometrică, CV%: medie geometrică a coeficientului de variație

Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 2 ore după administrarea orală. Doravirina are obiodisponibilitate absolută estimată la aproximativ 64% pentru comprimatul de 100 mg.

Administrarea unui singur comprimat de doravirină cu o masă hiperlipidică la subiecți sănătoși adeterminat o creștere cu 16% și 36% a ASC pentru doravirină și respectiv a C24 ore, deși Cmax nu a fostinfluențată semnificativ.

Pe baza administrării intravenoase a unei microdoze, volumul de distribuție a doravirinei este de60,5 l. Doravirina se fixează pe proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 76%.

Potrivit datelor in vitro, doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A.

Doravirina prezintă un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 15 ore.

Doravirina este eliminată în principal prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4. Excrețiabiliară a medicamentului nemodificat poate contribui la eliminarea doravirinei, însă această cale deeliminare nu este considerată a fi semnificativă. Eliminarea medicamentului nemodificat prin excrețieurinară este minoră.

Excreția renală a doravirinei este minoră. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiențărenală severă și 8 subiecți fără insuficiență renală, expunerea la o doză unică de doravirină a fost cu31% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. În cadrul unei analize farmacocineticepopulaționale, care a inclus subiecți cu Clcr între 17 și 317 ml/minut, funcția renală nu a avut un efectrelevant clinic asupra farmacocineticii doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cuinsuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boalărenală în stadiu terminal sau la pacienții dializați (vezi pct. 4.2).

Doravirina este în principal metabolizată și eliminată pe cale hepatică. Într-un studiu care a comparat8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (încadrată în clasa B Child-Pugh în primul rând ca urmarea scorului crescut pentru encefalopatie și ascită) și 8 subiecți fără insuficiență hepatică, nu a existatnicio diferență relevantă clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei. Nu este necesarăajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Doravirina nu a fost studiatăla subiecții cu insuficiență hepatică severă (scor C Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).

Valorile medii ale expunerii la doravirină au fost similare la 54 pacienți adolescenți cu vârsta de12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg cărora li s-a administratdoravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil în

IMPAACT 2014 (Protocol 027), comparativ cu adulții cărora li s-a administrarat doravirină saucombinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (Tabelul 7).

Tabelul 7: Farmacocinetica doravirinei la starea de echilibru după administrarea de doravirinăsau de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienți adolescenți infectați cu

HIV, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg

Parametru* Doravirină†

ASC0-24 16,4 (24)(µg x oră/ml)

Cmax 1,03 (16)(µg/ml)

C24 0,379 (42)(µg/ml)

*Prezentat ca medie geometrică (CV%: medie geometrică a coeficientului de variație)†Din analiza FC populațională (n=54)

Abrevieri: ASC=aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; Cmax=concentrația plasmaticămaximă; C24=concentrația plasmatică la 24 ore

Într-un studiu de faza 1 sau într-o analiză farmacocinetică populațională, deși a fost inclus un numărlimitat de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste (n=36), nu au fost identificate diferențe relevante clinicîn ceea ce privește farmacocinetica doravirinei la subiecții cu vârsta de minimum 65 ani comparativ cusubiecții cu vârsta sub 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei.

În cazul doravirinei nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic între bărbați șifemei.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a doravirinei la subiecți sănătoși și subiecțiinfectați cu HIV-1, nu au fost identificate diferențe determinate de rasă relevante clinic în ceea ceprivește farmacocinetica doravirinei.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu doravirină administrată oral au fostefectuate la șobolan și iepure, în condițiile unei expuneri de aproximativ 9 ori (șobolan) și de 8 ori(iepure) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată (DRO), fără să apară efecte asupradezvoltării embriofetale (șobolan și iepure) sau a dezvoltării pre/postnatale (șobolan). Studiileefectuate la femele gestante de șobolan și iepure au arătat că doravirina este transferată prin placentă lafăt, concentrațiile plasmatice fetale fiind de până la 40% (iepure) și 52% (șobolan) din concentrațiileplasmatice materne în ziua 20 de gestație.

După administrarea orală, doravirina a fost excretată în laptele femelelor de șobolan, concentrațiile dinlapte fiind de aproximativ 1,5 ori mai mari decât cele plasmatice .

Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea doravirinei la șoarece și șobolan nu au evidențiatniciun potențial carcinogen, la expuneri estimate de până la 6 ori (șoarece) și de 7 ori (șobolan) maimari decât expunerea la om la doza recomandată.

Doravirina nu a demonstrat genotoxicitate în cadrul unei baterii de teste efectuate in vitro sau in vivo.

Nu au fost observate efecte asupra fertilității, a performanței de împerechere sau a etapelor inițiale aledezvoltării embrionare în cazul administrării doravirinei la șobolan, în condițiile unei expuneri de pânăla 7 ori mai mare decât expunerea la doza recomandată pentru om.

Croscarmeloză sodică (E468)

Acetat succinat de hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470b)

Celuloză microcristalină (E460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Ceară carnauba (E903)

Hipromeloză (E464)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Nu este cazul.

30 luni.

A se utiliza în decurs de 35 zile după prima deschidere a flaconului.

Păstrați medicamentul în flaconul original și țineți flaconul închis ermetic pentru a-l proteja deumezeală. Nu îndepărtați desicantul. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperaturăpentru păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere a flaconuluivezi pct. 6.3.

Fiecare cutie conține un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închideresecurizat pentru copii din polipropilenă, cu desicant din gel de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

* 1 flacon cu 30 comprimate filmate.

* 90 comprimate filmate (3 flacoane cu 30 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/18/1332/001

EU/1/18/1332/002

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 07 iulie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.