PHELINUN 200mg pulver + lösungsmittel für konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Eine Durchstechflasche Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg

Melphalan (als Melphalanhydrochlorid).

Nach der Rekonstitution mit 10 ml Lösungsmittel beträgt die Endkonzentration der Lösung 5 mg/ml.

Wenn der Inhalt rekonstituiert ist, enthält eine Durchstechflasche 0,68 mmol (15,63 mg) Natrium,400 mg Ethanol und 6,2 g Propylenglycol.

PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Eine Durchstechflasche Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg

Melphalan (als Melphalanhydrochlorid).

Nach der Rekonstitution mit 40 ml Lösungsmittel beträgt die Endkonzentration der Lösung 5 mg/ml.

Wenn der Inhalt rekonstituiert ist, enthält eine Durchstechflasche 2,72 mmol (62,52 mg) Natrium, 1,6 g

Ethanol und 24,9 g Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver: weißes bis blassgelbes gefriergetrocknetes Pulver oder weißer bis blassgelbergefriergetrockneter Kuchen.

Lösungsmittel: klare, farblose, flüssige Lösung.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,0 und 7,0 und die Osmolalität beträgt75 mOsmol/kg.

Hochdosiertes PHELINUN, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen

Arzneimitteln und/oder einer Ganzkörperbestrahlung angewendet wird, wird angewendet bei

Behandlung von:

- multiplen Myelomen,

- malignen Lymphomen (Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom),

- akuter lymphatischer Leukämie und akuter myeloischer Leukämie,

-

- Neuroblastomen im Kindesalter,

- Eierstockkrebs,

- Mamma-Adenokarzinomen.

PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wird angewendet bei

Erwachsenen mit malignen hämatologischen Erkrankungen als Behandlung zur Konditionierung mitreduzierter Intensität (Reduced Intensity Conditioning, RIC) vor einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (allogenen HSZT).

PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wird angewendet bei Kindernund Jugendlichen als Konditionierungsregime vor einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation bei hämatologischen Erkrankungen, und zwar:

- als myeloablative Konditionierungstherapie (Myeloablative Conditioning, MAC) bei malignenhämatologischen Erkrankungen,

- als RIC-Behandlung bei nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen.

Die Anwendung von PHELINUN muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Chemotherapeutika und in der Konditionierungsbehandlung vor der hämatopoetischen

Stammzelltransplantation hat.

Thromboembolische Komplikationen

Eine Thromboseprophylaxe muss mindestens in den ersten 5 Monaten der Behandlung erfolgen,insbesondere bei Patienten, deren Thromboserisiko erhöht ist. Die Entscheidung zur Ergreifungantithrombotischer prophylaktischer Maßnahmen muss nach einer sorgfältigen Abwägung der zugrundeliegenden Risiken für den jeweiligen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Sollten beim Patienten thromboembolische Komplikationen auftreten, muss die Behandlungunterbrochen und die standardmäßige Antikoagulantientherapie eingeleitet werden. Sobald der Patientdurch die Antikoagulantientherapie stabilisiert wurde und die Komplikationen des thromboembolischen

Zwischenfalls unter Kontrolle sind, kann Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednisonoder mit Thalidomid und Prednison oder mit Dexamethason nach Abwägung der Risiken und des

Nutzens wieder mit der ursprünglichen Dosierung fortgesetzt werden. Der Patient muss die

Antikoagulantientherapie während der Behandlung mit Melphalan fortsetzen.

Multiples Myelom, malignes Lymphom (Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom), akutelymphatische Leukämie und akute myeloische Leukämie (ALL und AML), Eierstockkrebs und Mamma-

Adenokarzinome bei hoher Dosierung

Das Dosierungsschema lautet wie folgt: eine Dosis zwischen 100 mg/m² und 200 mg/m2

Körperoberfläche (ca. 2,5 mg/kg Körpergewicht bis 5,0 mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann zugleichen Teilen auf 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden. Nach Dosen über 140 mg/m2

Körperoberfläche ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich.

Maligne hämatologische Erkrankungen vor einer allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation

Die empfohlene Dosis beträgt 140 mg/m2 als einzelne tägliche Infusion oder 70 mg/m2 einmal täglichüber zwei aufeinanderfolgende Tage.

Akute lymphatische Leukämie und akute myeloische Leukämie bei hoher Dosierung

Das Dosierungsschema lautet wie folgt: eine Dosis zwischen 100 mg/m² und 200 mg/m2

Körperoberfläche (ca. 2,5 mg/kg Körpergewicht bis 5,0 mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann zugleichen Teilen auf 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden. Nach Dosen über 140 mg/m2

Körperoberfläche ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich.

Neuroblastom im Kindesalter

Die empfohlene Dosis zur Konsolidierung eines mit einer konventionellen Behandlung erreichten

Ansprechens ist eine Einzeldosis zwischen 100 mg/m2 Körperoberfläche und 240 mg/m2

Körperoberfläche (manchmal zu gleichen Teilen auf 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt), zusammenmit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Die Infusion wird entweder allein oderin Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet.

Hämatologische Erkrankungen vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Die empfohlene Dosis lautet wie folgt:

- maligne hämatologische Erkrankungen: 140 mg/m² als einzelne tägliche Infusion;

- nicht-maligne hämatologische Erkrankungen: 140 mg/m² als einzelne tägliche Infusion oder70 mg/m² einmal täglich über zwei aufeinanderfolgende Tage.

Es gibt keine Dosisempfehlung für die Anwendung von PHELINUN bei älteren Patienten.

Bei älteren Patienten werden jedoch häufig konventionelle Dosisgaben von Melphalan angewendet.

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patientenvor. Daher ist sich vor der Anwendung hoher Melphalan-Dosen bei älteren Patienten zu vergewissern,dass ein ausreichender Leistungsstatus und eine adäquate Organfunktion vorliegen.

Die Dosierung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Clearance von Melphalan kann bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein, wenngleich diesvariabel ist.

Hochdosiertes Melphalan mit hämatopoetischem Stammzell-Rescue wurde selbst bei dialysepflichtigen

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfolgreich angewendet.

Bei hohen intravenösen Melphalan-Dosen (100 mg/m2 Körperoberfläche bis 240 mg/m2

Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung vom Grad der Nierenfunktionsstörung,von der Frage, ob eine Reinfusion hämatopoetischer Stammzellen stattfindet, sowie von dentherapeutischen Anforderungen abhängig. Melphalan sollte in Dosen über 140 mg/m2 nicht ohnehämatopoetischen Stammzellen-Rescue gegeben werden.

PHELINUN ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen.

Bei peripherer intravenöser Anwendung von PHELINUN besteht das Risiko einer Extravasation. Im

Falle einer Extravasation ist die Anwendung sofort zu unterbrechen und ein zentraler Venenkatheter zuverwenden.

Wenn mit oder ohne Transplantation hochdosiertes PHELINUN angewendet wird, wird eine

Anwendung als Verdünnung über einen zentralen Venenkatheter empfohlen, um eine Extravasation zuvermeiden.

Es wird empfohlen, PHELINUN als Konzentrat (5 mg/ml) langsam in die Öffnung einer schnelllaufenden Infusionslösung zu injizieren.

Wenn die langsame Injektion des Konzentrats (5 mg/ml) in eine schnell laufende Infusionslösung nichtangemessen ist, kann PHELINUN weiter verdünnt mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Injektionslösung in einer 'langsam laufenden“ Lösung in einem Infusionsbeutel verabreicht werden.

Die Gesamtdauer von der Zubereitung der Lösung bis zum Ende der Infusion sollte maximal 1 Stundeund 30 Minuten betragen. Wenn PHELINUN in einer Infusionslösung weiter verdünnt wird, hat es einegeringere Stabilität, und mit steigender Temperatur nimmt die Rate des Verfalls rapide zu.

Es wird empfohlen, die Infusion bei einer Temperatur unter 25 °C laufen zu lassen.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Die Zubereitung injizierbarer zytotoxischer Lösungen muss durch qualifiziertes medizinisches

Fachpersonal mit Kenntnissen über die Handhabung von alkylierenden Mitteln erfolgen, sowie unter

Bedingungen, bei denen der Schutz der Umgebung und die Sicherheit des medizinischen Fachpersonalsgewährleistet sind.

Die Zubereitung von PHELINUN sollte in einem speziell zu diesem Zweck vorgesehenen Bereichzubereitet werden. Medizinisches Fachpersonal benötigt geeignete Ausrüstung, einschließlichlangärmliger Kleidung, Gesichtsschutz, Schutzhauben, Schutzbrille, steriler Einweghandschuhe,

Arbeitsflächen-Schutzschilder, Behälter und Beutel zum Sammeln von Abfällen. Beschädigte Behältersind als kontaminierter Abfall zu betrachten und mit denselben Vorsichtsmaßnahmen zu handhaben. Beider Handhabung von Exkreten und Erbrochenem ist Vorsicht geboten. Schwangeres Personal ist zuwarnen und muss die Handhabung von PHELINUN vermeiden.

Wenn PHELINUN versehentlich mit der Haut in Berührung kommt, muss die betroffene Stelleunverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden.

Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen oder Schleimhäuten sind die betroffenen Stellen mitreichlich Wasser zu spülen.

Eine Inhalation des Arzneimittels ist zu vermeiden.

Überreste des Arzneimittels sowie alle Materialien, die für die Rekonstitution und Anwendungverwendet wurden, müssen gemäß den für Zytotoxika geltenden Standardverfahren und unter

Beachtung der vor Ort geltenden Vorschriften bezüglich der Entsorgung gefährlicher Abfälle entsorgtwerden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwangerschaft (nur im Hinblick auf die Behandlung vor einer HSZT) und Stillen (siehe

Abschnitt 4.6).

Melphalan kann örtliche Gewebeschädigungen verursachen. Im Falle einer Extravasation sollte das

Arzneimittel nicht mittels direkter Injektion in eine periphere Vene appliziert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Angesichts einer erhöhten Knochenmarktoxizität ist PHELINUN ist bei Patienten, die sich vor Kurzemeiner Strahlen- oder Chemotherapie unterzogen haben, mit Vorsicht anzuwenden.

Die venöse okklusive Leberkrankheit ist eine schwerwiegende Komplikation, die während der

Behandlung mit Melphalan auftreten kann.

Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, die mindestens drei Chemotherapiezyklenentspricht, oder Patienten, die zuvor einer Transplantation von Progenitorzellen unterzogen wurden,weisen unter Umständen ein höheres Risiko auf (siehe Abschnitt 4.8.).

Da Melphalan ein starkes myelosuppressives Mittel ist, ist es entscheidend, dass das Blutbild sorgfältigüberwacht wird, um die Möglichkeit einer übermäßigen Myelosuppression und das Risiko einerirreversiblen Knochenmarkaplasie oder eines irreversiblen Knochenmarkversagens zu vermeiden.

Nach dem Absetzen der Behandlung kann sich eine Zytopenie weiter verschlimmern. Daher sollte die

Behandlung beim ersten Anzeichen eines abnormal starken Abfalls der Leukozytenzahl oder einerschweren Thrombozytopenie vorübergehend unterbrochen werden.

Es wird empfohlen, eine ausreichende Hydratation und forcierte Diurese des Patienten sicherzustellensowie prophylaktisch Antiinfektiva (gegen Bakterien, Pilze und Viren) zu geben. Die Gabe von

Blutprodukten sollte bei Bedarf in Erwägung gezogen werden.

Es wird empfohlen, den allgemeinen Zustand sowie den Zustand der Nieren von Patienten zuüberwachen, die hohe Dosen PHELINUN erhalten.

Die Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis wird zur dosislimitierenden Toxizität bei Patienten,die hohe intravenöse Dosen PHELINUN in Kombination mit einer autologen

Knochenmarktransplantation erhalten. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid scheint die Schwereder durch hochdosiertes PHELINUN induzierten gastrointestinalen Schäden zu reduzieren; fürdetaillierte Informationen sollte hier die Literatur zurate gezogen werden.

Melphalan wirkt bei Tieren mutagen, und bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden,wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome.

Berichten zufolge ist Melphalan leukämogen (akute Leukämie und myelodysplastische Syndrome).

Nach einer Behandlung mit Melphalan für Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom,multiples Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutininkrankheit und Eierstockkrebs wurde über das

Auftreten von akuter Leukämie berichtet.

Wenn die Anwendung von Melphalan in Erwägung gezogen wird, muss das leukämogene Risiko gegenden potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, insbesondere bei Anwendung in

Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison, da festgestellt wurde, dass diese

Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung muss der

Arzt die Patienten mit den üblichen Kontrollen untersuchen, um eine Krebserkrankung frühzeitig zuerkennen und bei Bedarf eine Behandlung einzuleiten.

Solide Tumoren

Die Anwendung alkylierender Mittel wurde mit der Entstehung eines zweiten Primärtumors (Second

Primary Malignancy, SPM) in Verbindung gebracht. Insbesondere bei Anwendung von Melphalan in

Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie in geringerem Ausmaß in Kombination mit

Thalidomid und Prednison wurde es mit einer höheren Wahrscheinlichkeit solider SPM bei älteren

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom in Verbindung gebracht.

Thromboembolische Komplikationen

Die Anwendung von Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid oder

Dexamethason wurde mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Komplikationen assoziiert.

Insbesondere bei Patienten mit erhöhten Risikofaktoren für Thrombose müssen prophylaktischeantithrombotische Maßnahmen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Da bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine erhebliche Knochenmarkdepression vorliegen kann,sind diese Patienten engmaschig zu überwachen.

Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die auch eine urämische

Knochenmarkdepression haben können, verringert sein. Daher kann eine Dosisreduzierung notwendigsein, und diese Patienten sind engmaschig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Melphalan gefolgt von einer allogenen HSZT bei Kindern untereinem Alter von 2 Jahren mit AML ist nicht erwiesen, da für diese Alterskategorie Daten zur Sicherheitund zum Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) nicht getrennt berichtet werden (siehe Abschnitte 4.8und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Melphalan als Teil eines Konditionierungsregimes vor einerallogenen HSZT bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren mit ALL ist nicht erwiesen.

Aufgrund einer erhöhten transplantationsbedingten Mortalität sollte Melphalan nicht bei Jugendlichenüber einem Alter von 12 Jahren mit AML als Konditionierungsregime gefolgt von einer allogenen

HSZT angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 0,4 g Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittelentsprechend 42 mg/ml (0,42 % w/v). Die Menge in 10 ml dieses Arzneimittels entspricht 10 ml Bieroder 4 ml Wein.

PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 1,6 g Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittelentsprechend 42 mg/ml (0,42 % w/v). Die Menge in 40 ml dieses Arzneimittels entspricht 40 ml Bieroder 17 ml Wein.

Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die

Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur

Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindernmit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Eine Dosis von 200 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem

Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 40 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen,was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr. 6,67 mg/100 ml führen kann.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel Auswirkungen auf i

Erwachsene hat.

Eine Dosis von 240 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Kind von 8 Jahren mit einem

Körpergewicht von 30 kg würde einer Exposition von 76,8 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen,was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 12,8 mg/100 ml führen kann.

Eine Dosis von 240 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Jugendlichen von 12 Jahren miteinem Körpergewicht von 40 kg würde einer Exposition von 110 mg/kg Ethanol entsprechen, was zueinen Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 18,3 mg/100 ml führen kann.

Der Alkohol in diesem Arzneimittel hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder und Jugendliche.

Dazu gehören Schläfrigkeit und Verhaltensänderungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der

Konzentrationsfähigkeit und der Fähigkeit zur Teilnahme an körperlichen Aktivitäten kommen.

Zu berücksichtigen bei Kindern und Jugendlichen sowie Hochrisikogruppen wie Patienten mit

Lebererkrankungen oder Epilepsie.

PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 6,2 g Propylenglycol pro 10 ml Lösungsmittel, entsprechend 0,62 g/ml.

PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 24,9 g Propylenglycol pro 40 ml Lösungsmittel, entsprechend 0,62 g/ml.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kannschwerwiegende Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizitätgezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz solltedie Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren oder stillenden Patientinnen im Einzelfallabgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachungerforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden,berichtet wurden, z. B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und

Im Zusammenhang mit hohen Dosen oder längerer Anwendung von Propylenglycol wurde überverschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie: Hyperosmolalität, Lactatacidose;

Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen; Kardiotoxizität (Arrhythmie,

Hypotonie), Erkrankungen des zentralen Nervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle);

Atemdepression, Dyspnoe; Leberfunktionsstörung; hämolytische Reaktion (intravasale Hämolyse) und

Hämoglobinurie; Multiorganversagen.

Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; inschwereren Fällen kann eine Hämodialyse erfoderlich sein.

Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.

PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 62,52 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3 % der von der

WHO für einen Erwachsenen maximal empfohlenen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von2 g.

Nalidixinsäure

Die intravenöse Anwendung von hochdosiertem PHELINUN zusammen mit Nalidixinsäure bei Kindernhat zuweilen zu hämorrhagischer Enterokolitis mit tödlichem Verlauf geführt.

Busulfan

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Behandlungsschema mit Busulfan und Melphalanberichtet, dass die Anwendung von Melphalan weniger als 24 Stunden nach der letzten peroralen Gabevon Busulfan die Entwicklung von Toxizitäten beeinflussen kann.

Bei Patienten, die einer Knochenmarktransplantation unterzogen wurden und zuvor mit hochdosiertemintravenösen Melphalan konditioniert wurden und anschließend Ciclosporin zur Vorbeugung einer

Graft-versus-Host-Erkrankung erhielten, wurde eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Es wurde ein Risiko allgemeiner Erkrankungen, die einen tödlichen Verlauf nehmen können,beschrieben. Das Risiko ist bei Patienten, die bereits aufgrund Ihrer Grunderkrankungimmunsupprimiert sind, erhöht. Bei Verfügbarkeit sollten inaktivierte Impfstoffe angewendet werden(Poliomyelitis).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen sollten männliche und weibliche Patienten, die Melphalanerhalten, bis sechs Monate nach Behandlungsende wirksame und zuverlässige Verhütungsmethodenanwenden.

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Melphalan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risikofür den Menschen ist nicht bekannt, aber aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen

Ähnlichkeit zwischen Melphalan und bekannten teratogenen Verbindungen ist es möglich, dass

Melphalan kongenitale Fehlbildungen bei Nachkommen behandelter Patienten verursacht.

Die Anwendung von Melphalan als Antikrebsbehandlung sollte nach Möglichkeit während der

Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, vermieden werden. In jedem Fall solltebewertet werden, ob der Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötusüberwiegt.

Bei Schwangeren ist eine HSZT kontraindiziert. Daher ist Melphalan während der Schwangerschaft fürdiese Indikation kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrundseiner mutagenen Eigenschaften ist Melphalan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Suppression der Eierstockfunktion, was beieiner erheblichen Anzahl von Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.

Es gibt Hinweise aus tierexperimentellen Studien, dass Melphalan schädliche Wirkungen auf die

Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen

Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führen könnte. Vor der Behandlung wirdeine Samen-Kryokonservierung empfohlen.

Melphalan hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Melphalan, wie z. B. Übelkeitund Erbrechen, diese Fähigkeit beeinträchtigen. Darüber hinaus enthält dieses Arzneimittel Alkohol, derwahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder und Jugendliche hat (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische und gastrointestinale Toxizitätenund Erkrankungen des Immunsystems; diese werden als erwartete Folgen der Myelosuppressionangesehen. Infektionen sowie akute und chronische Graft-versus-Host-Host-Erkrankung (GvHD)wurden als die wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität im Kontext einer allogenen HSZTberichtet. Knochenmarkversagen, Stomatitis, Schleimhautentzündung, gastrointestinale Blutung,

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Amenorrhö, Erkrankungen der Eierstöcke und vorzeitige Menopausewurden ebenfalls häufig berichtet.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wurden anhandvon Informationen, die in den Fachinformationen anderer Melphalan-haltiger Arzneimittel enthaltensind, durch die Überprüfung der veröffentlichten Literatur und mithilfe der europäischen

EudraVigilance-Datenbank bezüglich der Anwendung von Melphalan im Rahmen von

Kombinationsschemata für die allogene HSZT ermittelt. Mit Ausnahme des Stevens-Johnson-Syndromsund der toxischen epidermalen Nekrolyse, die nur bei einem Patienten identifiziert wurden, wurden diefür mindestens zwei Patienten berichteten UAW in der nachstehenden Tabelle erfasst.

Die Häufigkeiten sind wie folgt beschrieben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen

Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Infektionen und parasitäre Häufig Infektion

Erkrankungen Gelegentlich Septischer Schock

Gutartige, bösartige und Sekundärer Primärtumor, sekundäre akuteunspezifische Neubildungen Gelegentlich myeloische Leukämie und myelodysplastisches(einschl. Zysten und Polypen) Syndrom

Sehr häufig Myelosuppression, die zu Neutropenie führt,

Thrombozytopenie und Anämie

Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems Gelegentlich Thrombotische Mikroangiopathie

Selten Hämolytische Anämie

Sehr häufig Akute Graft-versus-Host-Erkrankung

Erkrankungen des Selten Überempfindlichkeit (Urtikaria, Ödem,

Immunsystems Hautausschläge und anaphylaktischer Schock)

Nichtbekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Erkrankungen des

Nervensystems Gelegentlich Intrakranielle Blutung

Selten Herzstillstand

Herzerkrankungen Nicht Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie,bekannt Perikarderguss

Gefäßerkrankungen Nicht Hämorrhagie, tiefe Venenthrombose undbekannt Lungenembolie

Interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose,

Erkrankungen der Gelegentlich idiopathisches Pneumonie-Syndrom,

Atemwege, des Brustraums Lungenblutung, respiratorische Insuffizienz,und Mediastinums akutes Atemnotsyndrom, Pneumonitis

Nichtbekannt Pulmonale Hypertonie

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Erkrankungen des Häufig Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis,

Gastrointestinaltrakts Gastrointestinalblutung

Leber- und Gelegentlich Hepatotoxizität, Leberkrankheit mit

Venenokklusion

Gallenerkrankungen Selten Leberfunktionstest anomal, Ikterus

Sehr häufig Alopezie nach hoher Dosis

Häufig Alopezie nach konventioneller Dosis

Erkrankungen der Haut und Gelegentlich Ausschlag makulo-papulösdes Unterhautzellgewebes

Selten Pruritus

Nicht Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermalebekannt Nekrolyse

Erkrankungen der Nieren Gelegentlich Akute Nierenschädigung, Nierenversagenund Harnwege Nichtbekannt Zystitis hämorrhagisch, nephrotisches Syndrom

Erkrankungen der Amenorrhö, Nachlassen der ovariellen Funktion,

Geschlechtsorgane und der Häufig Erkrankung der Ovarien, vorzeitige Menopause,

A i

Allgemeine Erkrankungen Häufig Schleimhautentzündung,und Beschwerden am Multiorgandysfunktionssyndrom, Pyrexie

Verabreichungsort Gelegentlich Wärmegefühl, Parästhesie

Untersuchungen Nichtbekannt Kreatinin im Blut erhöht

Infektionen und GvHD, waren, wenngleich sie nicht direkt mit Melphalan zusammenhingen, diewichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität, insbesondere im Zusammenhang mit einerallogenen Transplantation.

Alle Patienten in der Zielpopulation haben aufgrund ihres immundefizienten Status ein Infektionsrisiko.

Durch Melphalan induzierte Myelosuppression und immunsupprimierende Wirkungen können die

Entstehung von Infektionen, die in den schwersten Manifestationen tödlich verlaufen können,begünstigen. Prophylaktische Maßnahmen wie die Gabe von Antiinfektiva können nützlich sein.

Graft-versus-Host-Erkrankung

Die GvHD ist eine sehr häufige Komplikation bei der allogenen HSZT. Bis zu 60 % der Patientenentwickeln eine akute und/oder chronische GvHD. Die Schwere der GvHD kann zwischen leicht und,in den schwersten Manifestationen der Erkrankung, tödlich variieren.

Das Auftreten einer GvHD kann durch die prophylaktische Anwendung einer immunsupprimierenden

Therapie nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation verhindert werden.

Auf Grundlage der identifizierten Sicherheitsberichte in der Literatur scheinen Kinder und Jugendlicheanfälliger als Erwachsene für das Auftreten respiratorischer Komplikationen zu sein. Insbesonderewurde berichtet, dass tödliche respiratorische Komplikationen bei Säuglingen unter einem Alter von2 Jahren häufiger auftreten als bei Kindern und Jugendlichen.

Auf Grundlage der identifizierten Sicherheitsberichte in der Literatur scheinen Kinder und Jugendlicheanfälliger für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen zu sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gastrointestinale Effekte wie Übelkeit und Erbrechen sind die wahrscheinlichsten Anzeichen einerakuten intravenösen Überdosierung. Außerdem kann eine Schädigung der gastrointestinalen

Schleimhaut auftreten. Diarrhö, die manchmal hämorrhagisch ist, wurde nach einer intravenösen

Überdosierung berichtet. Die grundsätzliche toxische Wirkung ist eine Knochenmarkdepression, die zu

Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie führt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild ist nach einer Überdosierung mindestens vier Wochenlang engmaschig zu überwachen, bis Anzeichen für eine Erholung vorliegen.

Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen: bei Bedarf Bluttransfusion, Antibiotikatherapie undhämatopoetische Wachstumsfaktoren.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische

Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03.

Melphalan ist ein bifunktionelles alkylierendes Mittel, das die Trennung und Replikation von DNAverhindert. Die Bildung von Carboniumzwischenstufen aus beiden Bis-2-Chlorethylgruppen ermöglichtdie Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des in der DNA enthaltenen

Guanins. Durch die so entstandene Quervernetzung der beiden DNA-Stränge wird die Zellreplikationverhindert.

Klinische Sicherheit und Wirksamkeit

Die Dokumentation zur Sicherheit und Wirksamkeit von PHELINUN in Kombination mit anderenzytotoxischen Arzneimitteln stammt aus einer Überprüfung der Literatur. Insgesamt gehen aus den

Studien Wirksamkeitsergebnisse für 3.096 Patienten hervor; hiervon stammen 607 aus Studien, die nur

Ergebnisse zu Kindern und Jugendlichen (unter einem Alter von 18 Jahren) berichteten. Die Endpunktein diesen Studien waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), das krankheitsfreie Überleben(Disease--Free Survival, DFS) das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival, EFS) und die nicht

Rezidiv-assoziierte Mortalität (Non-Relapse Mortality, NRM). Die Ergebnisse veröffentlichterklinischer Studien, die die Wirksamkeit von Melphalan stützen, sind nachstehend zusammengefasst,aufgeteilt zwischen der erwachsenen und der pädiatrischen Population.

Baron et al., 2015

In dieser retrospektiven Studie, die von der Acute Leukemia Working Party der European Group for

Blood and Marrow Transplantation durchgeführt wurde, wurden die Ergebnisse für eine Kohorte von394 AML-Patienten verglichen, die nach Anwendung der Kombination Fludarabin/Busulfan (n = 218)oder Fludarabin-/Melphalan (n = 176) eine HSZT mit von einem Geschwister stammenden Zellenerhielten. Die Busulfan-Dosis lag im Bereich von 7,1 mg/kg bis 8,9 mg/kg [peroral] bzw. 6,0 mg/kg bis6,9 mg/kg [intravenös]; die Melphalan-Dosis lag im Bereich von 130 mg/m² bis 150 mg/m2. Beide

Dosierungen werden als RIC angesehen.

Nach 2 Jahren war das Rezidivrisiko für die Kombination Fludarabin/Melphalan (FM) im Vergleich zu

Fludarabin/Busulfan (FB) bei AML-Patienten statistisch signifikant reduziert (FM 20 %, FB 30 %;p = 0,007); dies wurde in einer multivariaten Analyse bestätigt (HR 0,5, 95-%-KI 0,3-0,8, p = 0,01).

Kawamura et al., 2017

Diese in Japan durchgeführte retrospektive Studie verglich die Transplantationsergebnisse von Patientenab einem Alter von 50 Jahren mit AML, ALL oder MDS nach Anwendung von Fludarabin mit

Melphalan (140 mg/m2 i.v.) (FM, n = 423), Fludarabin mit mittleren Busulfan-Dosen (6,4 mg/kg i.v.)(FB2, n = 463) und Fludarabin mit mittleren Busulfan-Dosen (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n = 721). FM und

FB2 werden als RIC-Regimes und FB4 als MAC-Regime angesehen. Nach 3 Jahren war das

Rezidivrisiko für die Kombination Fludarabin/Melphalan im Vergleich zu Fludarabin mit mittlerer

Busulfan-Dosis (FB2) bei AML-/ALL-/MDS-Patienten statistisch signifikant reduziert (FM 27,4 %,

FB2 37,2 %; p = 0,0027); dies wurde in einer multivariaten Analyse bestätigt (HR 0,56, 95-%-KI 0,42-0,74, p < 0,001).

Eom et al., 2013

Diese in Südkorea durchgeführte Fall-Kontroll-Studie an Hochrisiko-ALL-Patienten in der ersten oderzweiten kompletten Remission verglich die Ergebnisse nach RIC (Melphalan 140 mg/m² und Fludarabin(150 mg/m²; n = 60) oder MAC (Ganzkörperbestrahlung 13,2 Gy + Cyclophosphamid 120 mg/kg;n = 120)) für eine allogene HSZT: Die OS-Rate nach 5 Jahren betrug für die Kombination

Fludarabin/Melphalan 54,5 %. Nach 5 Jahren gab es für die Kombination Fludarabin/Melphalan im

Vergleich zu Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid bei den Hochrisiko-ALL-Patienten keinesignifikanten Unterschiede hinsichtlich der OS-Rate, obwohl die RIC-Patienten älter waren oder mehr

Begleiterkrankungen hatten und daher für eine myeloablative Konditionierung nicht infrage kamen.

Maligne hämatologische Erkrankungen

In drei retrospektiven Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von PHELINUN in Kombinationmit anderen zytotoxischen Arzneimitteln vor der allogenen HPZT bei Kindern und Jugendlichen mitmalignen hämatologischen Erkrankungen, einschließlich AML und MDS, nachgewiesen.

Lucchini et al. 2017

Diese retrospektive Studie, die von der Acute Leukemia Working Party der European Group for Bloodand Marrow Transplantation durchgeführt wurde, verglich die Ergebnisse für Kinder im Alter von> 2 bis < 18 Jahren, die sich einer ersten allogenen HSZT mit Zellen von einem übereinstimmenden

Geschwister oder unverwandten Spender für AML in der ersten kompletten Remission unterzogen, undzwar entweder nach Anwendung der Kombination Busulfan/Cyclophosphamid /Melphalan (140 mg/2)(n = 133), Busulfan/Cyclophosphamid (n = 389) oder Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid(n = 109). Alle Behandlungen werden als MAC angesehen.

Nach 5 Jahren war die Rezidivrate für die Kombination Busulfan/Cyclophosphamid /Melphalan(BuCyMel) im Vergleich zu Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid (TBICy) und

Busulfan/Cyclophosphamid (BuCy) statistisch signifikant reduziert: (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %,

BuCy 31,5 %; p < 0,01), bestätigt in einer multivariaten Analyse (OR 0,44, 95-%-KI 0,25-0,80;p < 0,01).

Die OS-Rate und die NRM-Rate nach 5 Jahren betrugen für das BuCyMel-Regime 76,6 % bzw. 10,8%, wobei es zwischen den Gruppen in einer multivariaten Analyse nach 5 Jahren keine statistischsignifikanten Unterschiede hinsichtlich der OS-Rate und der NRM-Rate gab.

Locatelli et al., 2015

Diese retrospektive Studie, die von der AIEOP-Gruppe durchgeführt wurde, analysierte die Ergebnissevon 143 Kindern, einschließlich 39 Patienten im Alter von 0-1 Jahren und 17 im Alter von 1-2 Jahren,die eine allogene HSZT erhielten, um die Remission nach Erreichen einer ersten kompletten Remissionbei AML zu konsolidieren. Das Konditionierungsregime war Busulfan, Cyclophosphamid und

Melphalan (140 mg/m2).

In einer Subgruppenanalyse verschiedener Alterskategorien (< 1 Jahr, 1-2 Jahre, 2-10 Jahre,> 10 Jahre) gab es nach 8 Jahren hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens keinen statistischsignifikanten Unterschied. Es wurde keine Analyse des Zusammenhangs zwischen dem Alter und den

Endpunkten OS und transplantationsbedingte Mortalität berichtet.

Strahm et al., 2011

Diese retrospektive Studie, die von der European Working Group of MDS in Childhood durchgeführtwurde, analysierte 97 Kinder mit MDS, die nach Induktion mittels BuCyMel (Einzeldosis Melphalan140 mg/m2) mit einer allogenen HSZT behandelt wurden. Nach 5 Jahren betrugen die OS-rate 63 %, die

EFS-Rate 59 % und die Rezidivrate 21 %.

In die Studie von Lucchini et al., 2017, wurden keine Kinder unter einem Alter von zwei Jahrenaufgenommen, und die Studie von Locatelli et al., 2015, berichtete für diese Alterskategorie OS,

Sicherheitsdaten und transplantationsbedingte Mortalität nicht separat. In der Studie von Sauer et al.,2019, in der das BuCyMel-Regime bei Kindern mit AML untersucht wurde, korrelierte dietransplantationsbedingte Mortalität darüber hinaus mit einer Rate von 9 % bei Kindern unter einem Altervon 12 Jahren und 31 % bei älteren Kindern und Jugendlichen mit dem Alter. Daher ist die Sicherheitund Wirksamkeit bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren mit AML nicht erwiesen, und Melphalansollte bei Kindern im Alter von > 12 Jahren mit AML nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-maligne hämatologische Erkrankungen

In zehn Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von PHELINUN in Kombination mit anderenzytotoxischen Arzneimitteln vor einer allogenen HSZT bei insgesamt 504 Patienten der pädiatrischen

Population (Altersspanne: 2 Monate bis 18 Jahre) mit nicht-malignen hämatologischen Erkrankungenwie Thalassämie, Sichelzellanämie, hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) , X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom, kombiniertem Immundefekt und allgemeinemvariablem Immundefekt, schwerem kombiniertem Immundefekt (Severe Combined Immune

Deficiency, SCID), Störungen mit Knochenmarkversagen vom Nicht-Fanconi-Anämie-Typ und

Stoffwechselerkrankungen untersucht.

In den meisten Studien wurde ein RIC-Regime mit Alemtuzumab, Fludarabin und Melphalan140 mg/m2 angewendet. Die größte Studie wurde von Marsh et al. 2015 durchgeführt.

Marsh et al. 2015

In dieser retrospektiven Studie zu allogener HSZT bei nicht-malignen hämatologischen Erkrankungenerhielten 210 Kinder ein RIC-Regime mit Alemtuzumab, Fludarabin und Melphalan 140 mg/m2. Dasberichtete OS betrug nach 1 Jahr 78 % und nach 3 Jahren 69 %. Das Drei-Jahres-EFS betrug 84 % für

Patienten, die sich einer Transplantation mit einem HLA-übereinstimmenden verwandten Spenderunterzogen, im Vergleich zu 64 %, 57 % bzw. 14 % für Patienten, die sich einer Transplantation miteinem übereinstimmenden nicht verwandten Spender, mit einem Spender mit Nichtübereinstimmungvon Allel 1 bzw. mit einem Spender mit Nichtübereinstimmung von Allel 2 unterzogen (p < 0,001). 5 %benötigten eine Transplantation aufgrund eines Transplantatverlusts.

Die Resorption von oralem Melphalan ist sowohl hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten des

Arzneimittels im Plasma als auch hinsichtlich der Spitzenplasmakonzentration hoch variabel.

In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan lag die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im

Bereich von 56 % bis 85 %.

Zur Vermeidung der resorptiven Variabilität in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung kanndie Verabreichung intravenös erfolgen.

Melphalan wird in die meisten Gewebe des Körpers verteilt. Melphalan ist in mäßigem Umfang an

Plasmaproteine gebunden, die angegebene prozentuale Bindung beträgt 69 % bis 78 %. Es gibt

Hinweise darauf, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Standarddosistherapieerreichten Plasmakonzentrationen linear ist, bei den im Rahmen einer Hochdosistherapie erreichten

Konzentrationen jedoch konzentrationsabhängig werden kann. Serumalbumin ist das wichtigste

Bindungsprotein und macht ca. 55 % bis 60 % der Bindung aus; 20 % sind an das saure α1-Glykoproteingebunden. Zusätzlich haben Studien zur Bindung von Melphalan gezeigt, dass eine irreversible

Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.

Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Dosen zwischen 70 mg/m2

Körperoberfläche und 200 mg/m² Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug dasmittlere Verteilungsvolumen im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und für das zentrale Kompartiment18,2 ± 11,7 Liter.

Melphalan überwindet in begrenztem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Prüfärzte entnahmen

Liquorproben und fanden keine messbaren Arzneimittelmengen. In einer einzelnen Hochdosisstudie an

Kindern wurden niedrige Konzentrationen im Liquor (~10 % der Konzentration im Plasma) beobachtet.

Die chemische Hydrolyse von Melphalan zu Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan ist derwichtigste Stoffwechselweg beim Menschen. Diese Metaboliten sind inaktiv.

Aus In-vivo- und In-vitro-Daten lässt sich schlussfolgern, dass der spontane Abbau und nicht dieenzymatische Metabolisierung die entscheidende Determinante für die Halbwertszeit des Arzneimittelsbeim Menschen ist.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hochdosiertes Melphalan (140 mg/m2

Körperoberfläche) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale

Halbwertszeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen. Bei 28 Patienten, diewegen verschiedener maligner Erkrankungen Dosen zwischen 70 mg/m² und 200 mg/m²

Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug die mittlere initiale bzw. terminale

Halbwertszeit 8,8 ± 6,6 Minuten bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit564,6 ± 159,1 ml/min angegeben.

Die Melphalan-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen

Eliminationshalbwertszeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Melphalan war bei Salmonella typhimurium mutagen. Melphalan hat in vitro (Säugerzellen) und invivo (Nagetiere) Chromosomenaberrationen verursacht.

Klinische Informationen zur potenziellen Toxizität von Melphalan sind in den Abschnitten 4.4 und 4.6enthalten.

Melphalan wurde, wie andere alkylierende Mittel, als leukämogen angegeben. Nach einer Behandlungmit Melphalan für Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom, multiples Myelom,

Makroglobulinämie, Kälteagglutininkrankheit und Eierstockkrebs wurde über das Auftreten von akuter

Leukämie berichtet.

Wenn die Anwendung von Melphalan in Erwägung gezogen wird, muss der potenzielle therapeutische

Nutzen gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.

Melphalan war in Studien zur Reproduktionstoxizität nach Exposition gegenüber einer Einzeldosis bei

Ratten teratogen. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei wiederholter Gabe war Melphalan toxischfür das Muttertier und induzierte kongenitale Fehlbildungen.

Eine Einzeldosis Melphalan bei männlichen Mäusen induzierte Zytotoxizität und

Chromosomenaberrationen in Samenzellen. Bei weiblichen Mäusen wurde eine reduzierte Anzahl von

Jungtieren pro Wurf beobachtet. Nach einer Erholung war die Anzahl der Jungtiere pro Wurf im Laufeder Zeit ebenfalls reduziert; dies stand im Zusammenhang mit einer reduzierten Follikelzahl.

Salzsäure 36% (zur pH-Wert-Einstellung)

Povidon

Wasser für Injektionszwecke

Natriumcitrat

PHELINUN ist nicht mit Infusionslösungen kompatibel, die Glukose enthalten.

Es wird ausschließlich die Anwendung von 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml)empfohlen.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität für 1 Stundeund 30 Minuten bei 25 °C nachgewiesen. Daher sollte die Gesamtzeit von der Rekonstitution und

Verdünnung bis zum Ende der Infusion 1 Stunde und 30 Minuten nicht überschreiten.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruchvor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Die rekonstituierte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da dies zu Ausflockungen führt.

Nicht kühlen.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas Typ 1, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen und versiegeltmit einem Flip-off-Schnappdeckel aus Aluminium.

Durchstechflasche aus Glas Typ 1, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen und versiegeltmit einem Flip-off-Schnappdeckel aus Aluminium.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche mit 50 mg oder 200 mg Melphalan und eine Durchstechflaschemit 10 ml oder 40 ml Lösungsmittel.

Zubereitung der PHELINUN-Lösung

Das Pulver sollte unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche rekonstituiert werden.

Die Zubereitung von PHELINUN hat bei einer Temperatur unter 25 °C zu erfolgen, indem dasgefriergetrocknete Pulver mit 10 ml oder 40 ml Lösung rekonstituiert und unverzüglich kräftiggeschüttelt wird, bis eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel erhalten wird. Es darf nur eine klare

Lösung ohne Partikel verwendet werden.

Wenn das Konzentrat nicht über eine Injektionsöffnung in eine schnell laufende Infusionslösunggegeben wird, muss die rekonstituierte Lösung vor der Anwendung mit einem geeigneten Volumen an0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) weiter verdünnt werden, um eine

Endkonzentration zwischen 0,45 mg/ml und 4,0 mg/ml zu erhalten.

PHELINUN Konzentrat und Lösung besitzen eine begrenzte Stabilität und sind unmittelbar vor der

Anwendung zuzubereiten.

Die maximale Zeit zwischen der Rekonstitution und Verdünnung der Lösung in 0,9%iger

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) und dem Ende der Infusion beträgt 1 Stunde und30 Minuten.

Handhabung und Entsorgung

Die Verfahren für die sichere Handhabung und Entsorgung antineoplastischer Mittel müssen von

Angehörigen der Gesundheitsberufe oder medizinischem Personal befolgt werden und den aktuellen

Empfehlungen für zytotoxische Arzneimittel entsprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 1920867 Caponago (MB)

Italien

Tel.: + 39 0240700445

E-Mail: adienne@adienne.com

EU/1/20/1487/001

EU/1/20/1487/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.