PHELINUN 200mg pulbere+solvent pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

PHELINUN 50 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

PHELINUN 200 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

PHELINUN 50 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 50 mg melfalan (sub formă de clorhidrat de melfalan).

După reconstituirea cu 10 ml de solvent, concentrația finală a soluției este de 5 mg/ml.

După reconstituire, un flacon conține 0,68 mmol (15,63 mg) sodiu, 400 mg etanol și 6,2 g propilenglicol.

PHELINUN 200 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 200 mg melfalan (sub formă de clorhidrat de melfalan).

După reconstituirea cu 40 ml de solvent, concentrația finală a soluției este de 5 mg/ml.

După reconstituire, un flacon conține 2,72 mmol (62,52 mg) sodiu, 1,6 g etanol și 24,9 g propilenglicol.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Pulbere: pulbere liofilizată sau masă liofilizată albă până la galben pal.

Solvent: soluție lichidă limpede și incoloră.

pH-ul soluției reconstituite este între 6,0 și 7,0, iar osmolalitatea este de 75 mOsmol/kg.

Doza mare de PHELINUN utilizată în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice și/sau cu iradierea corporală totală este indicată în tratamentul:

- mielomului multiplu,

- limfomului malign (limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin),

- leucemiei limfoblastice și mieloblastice acute,

- neuroblastomului la copii,

- cancerului ovarian,

- adenocarcinomului mamar.

PHELINUN în asociere cu alte medicamente citotoxice este indicat ca tratament de condiționare de intensitate redusă (reduced intensity conditioning - RIC) înainte de transplantul alogen de celule stem hematopoietice (alo-TCSH) în afecțiunile hematologice maligne la adulți.

PHELINUN în asociere cu alte medicamente citotoxice este indicat ca regim de condiționare înainte de transplantul alogen de celule stem hematopoietice în afecțiunile hematologice la copii și adolescenți ca:

- tratament de condiționare mieloablativ (myeloablative conditioning - MAC) în cazul afecțiunilor hematologice maligne,

- tratament RIC în cazul afecțiunilor hematologice non-maligne.

Administrarea PHELINUN trebuie supravegheată de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice și în tratamentul de condiționare anterior transplantului de celule stem hematopoietice.

Complicații tromboembolice

Cel puțin pe durata primelor 5 luni de tratament trebuie efectuată profilaxia trombozei, în special la pacienții care prezintă un risc mai mare de tromboză. Decizia de a adopta măsuri profilactice antitrombotice trebuie luată după o evaluare amănunțită a riscurilor subiacente specifice fiecărui pacient (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Dacă apar complicații tromboembolice la pacient, trebuie oprit tratamentul și trebuie începută terapia anticoagulantă standard. De îndată ce pacientul a fost stabilizat în urma terapiei anticoagulante, iar complicațiile evenimentului tromboembolic sunt ținute sub control, tratamentul cu melfalan poate fi reluat cu doza inițială, în asociere cu lenalidomidă și prednison sau cu talidomidă și prednison sau dexametazonă, însă numai după evaluarea riscurilor și a beneficiilor. Pe durata tratamentului cu melfalan, pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă.

Mielom multiplu, limfom malign (limfom Hodgkin, non-Hodgkin), leucemie limfoblastică și mieloblastică acută (LLA și LMA), cancer ovarian și adenocarcinom mamar în doze mari

Regimul de dozare este următorul: o doză între 100 și 200 mg/m2 suprafață corporală totală (aproximativ 2,5-5,0 mg/kg greutate corporală). Doza poate fi împărțită în mod egal pe durata a 2 sau 3 zile consecutive. După doze mai mari de 140 mg/m2 suprafață corporală totală se impune transplantul autolog de celule stem hematopoietice.

Afecțiuni hematologice maligne înainte de transplantul alogen de celule stem hematopoietice

Doza recomandată este de 140 mg/m2 ca doză unică zilnică administrată sub formă de perfuzie sau de 70 mg/m2 o dată pe zi timp de două zile consecutive.

Leucemie limfoblastică și mieloblastică acută în doze mari

Regimul de dozare este următorul: o doză între 100 și 200 mg/m2 suprafață corporală totală (aproximativ 2,5-5,0 mg/kg greutate corporală). Doza poate fi împărțită în mod egal pe durata a 2 sau 3 zile consecutive. După doze mai mari de 140 mg/m2 suprafață corporală totală se impune transplantul autolog de celule stem hematopoietice.

Neuroblastom la copii

Doza recomandată pentru a consolida răspunsul obținut cu un tratament convențional este o doză unică între 100 mg/m2 și 240 mg/m2 suprafață corporală totală (uneori împărțită în mod egal pe durata a 3 zile consecutive), împreună cu transplant autolog de celule stem hematopoietice. Perfuzia se utilizează în monoterapie sau în asociere cu radioterapie și/sau cu alte medicamente citotoxice.

Afecțiuni hematologice înainte de transplantul alogen de celule stem hematopoietice

Doza recomandată este următoarea:

- afecțiuni hematologice maligne: 140 mg/m2 ca doză unică zilnică administrată sub formă de perfuzie;

- afecțiuni hematologice non-maligne: 140 mg/m2 ca doză unică zilnică administrată sub formă de perfuzie sau 70 mg/m2 o dată pe zi timp de două zile consecutive.

Nu există recomandări privind doza pentru administrarea PHELINUN la vârstnici.

Totuși, la vârstnici se utilizează frecvent dozele convenționale de melfalan.

Experiența utilizării melfalanului în doze mari la pacienții vârstnici este limitată. Prin urmare, trebuie avută în vedere asigurarea statusului de performanță și funcționarea adecvată a organelor înainte de utilizarea melfalanului în doză mare la pacienții vârstnici.

La pacienții cu insuficiență renală trebuie ajustată doza (vezi pct. 4.4).

Deși variabil, clearance-ul melfalanului poate fi diminuat în caz de insuficiență renală.

Melfalanul în doze mari, în asociere cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice, a fost utilizat cu succes chiar și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal dependenți de dializă.

Pentru dozele mari de melfalan administrate intravenos (100-240 mg/m2 suprafață corporală totală), necesitatea reducerii dozei depinde de gradul insuficienței renale, de eventualitatea repetării perfuziei cu celule stem hematopoietice și de necesitatea terapeutică. Injecția cu melfalan nu trebuie administrată în doze mai mari de 140 mg/m2 fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice.

PHELINUN este conceput numai pentru administrare intravenoasă.

În cazul administrării PHELINUN pe cale intravenoasă periferică s-a observat riscul de extravazare. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat și trebuie utilizat un cateter venos central.

Dacă se administrează o doză mare de PHELINUN cu sau fără transplant, se recomandă administrarea sub formă diluată, prin intermediul unui cateter venos central, pentru a se evita extravazarea.

Se recomandă injectarea lentă a PHELINUN în formă de concentrat (5 mg/ml) în portul de injectare al unei soluții perfuzabile cu administrare rapidă.

Dacă injectarea lentă a concentratului (5 mg/ml) într-o soluție perfuzabilă cu administrare rapidă nu este adecvată, PHELINUN se poate administra după ce a fost diluat suplimentar cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o soluție 'cu administrare lentă” într-o pungă de perfuzie. Durata totală de la prepararea soluției până la finalizarea perfuziei nu trebuie să depășească 1 oră și 30 de minute. În urma diluării suplimentare într-o soluție perfuzabilă, stabilitatea PHELINUN se reduce, iar viteza de degradare crește rapid odată cu creșterea temperaturii.

Se recomandă administrarea perfuziei la temperaturi sub 25 °C.

Prepararea soluțiilor citotoxice injectabile trebuie realizată de profesioniști din domeniul sănătății calificați, care cunosc modul de manipulare a agenților alchilanți, în condiții de protecție a mediului și de siguranță pentru profesionistul din domeniul sănătății.

PHELINUN trebuie preparat pentru utilizare într-o zonă specială de preparare. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să poarte echipament adecvat, care să cuprindă îmbrăcăminte cu mâneci lungi, protecție pentru față, bonete de protecție, ochelari de protecție, mănuși sterile de unică folosință, câmpuri de protecție pentru blatul de lucru, recipiente și saci pentru colectarea deșeurilor. Orice recipient spart trebuie tratat cu aceleași precauții și considerat a fi deșeu contaminat. Materiile excretate și conținutul vărsăturilor trebuie manipulate cu grijă. Femeile gravide din cadrul personalului trebuie să fie avertizate și să evite manipularea PHELINUN.

Dacă PHELINUN intră accidental în contact cu pielea, aceasta trebuie imediat spălată bine cu apă și săpun.

În caz de contact accidental cu ochii sau cu mucoasele, clătiți cu apă din abundență.

Trebuie evitată inhalarea medicamentului.

Resturile de medicament, precum și toate materialele care au fost utilizate pentru reconstituire și administrare, trebuie eliminate conform procedurilor standard aplicabile medicamentelor citotoxice, cu respectarea corespunzătoare a cerințelor locale legate de eliminarea deșeurilor periculoase.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Sarcină (doar în cazul tratamentului anterior TCSH) și alăptare (vezi pct. 4.6).

Melfalanul poate cauza leziuni tisulare locale. În cazul în care apare extravazarea, medicamentul nu trebuie administrat prin injectare directă într-o venă periferică (vezi pct. 4.2).

PHELINUN trebuie utilizat cu precauție la pacienții care au fost supuși recent radioterapiei sau chimioterapiei, având în vedere creșterea toxicității la nivelul măduvei osoase.

Boala hepatică veno-ocluzivă este o complicație majoră care poate apărea în timpul tratamentului cu melfalan.

Este posibil ca pacienții cărora li s-a administrat anterior radioterapie în doze mai mari sau egale cu trei cicluri de chimioterapie sau transplant de celule progenitoare să fie expuși unui risc mai mare (vezi pct. 4.8).

Întrucât melfalanul este un agent mielosupresiv puternic, este esențial să se acorde atenție deosebită monitorizării hemoleucogramei, pentru a evita posibilitatea mielosupresiei excesive și riscul de aplazie medulară ireversibilă sau de insuficiență medulară ireversibilă.

Citopenia poate continua să se agraveze după oprirea tratamentului. Prin urmare, la primul semn de scădere puternică și anormală a numărului de leucocite sau de trombocitopenie severă, tratamentul trebuie întrerupt temporar.

Se recomandă ca pacientului să i se asigure o hidratare adecvată și diureză forțată, precum și administrarea profilactică de agenți antiinfecțioși (antibacterieni, antifungici, antivirali). Trebuie avută în vedere administrarea de produse derivate din sânge, dacă este necesar.

Se recomandă monitorizarea statusului general și renal la pacienții cărora li se administrează doze mari de PHELINUN.

Incidența diareii, a vărsăturilor și a stomatitei indică toxicitatea de limitare a dozei la pacienții cărora li se administrează doze mari de PHELINUN intravenos în asociere cu transplant autolog de măduvă osoasă. Tratamentul prealabil cu ciclofosfamidă pare să reducă severitatea problemelor gastrointestinale induse de dozele mari de PHELINUN, iar pentru detalii trebuie consultată literatura de specialitate.

Melfalanul este mutagen la animale, iar la pacienții tratați cu acest medicament au fost observate aberații cromozomiale.

Leucemie mieloidă acută (LMA) și sindroame mielodisplazice.

Melfalanul a fost raportat ca fiind leucemogen (leucemie acută și sindroame mielodisplazice). Au existat raportări de apariție a leucemiei acute după tratamentul cu melfalan pentru boli precum amiloidoză, melanom malign, mielom multiplu, macroglobulinemie, sindromul aglutininelor la rece și cancer ovarian.

Riscul leucemogen trebuie evaluat în raport cu beneficiul terapeutic potențial când se are în vedere utilizarea melfalanului, în special când acesta se utilizează în asociere cu talidomidă sau lenalidomidă și prednison, întrucât s-a demonstrat că aceste combinații măresc riscul leucemogen. Înainte de tratament, în timpul acestuia și după tratament medicul trebuie să examineze pacienții efectuând controalele uzuale pentru detectarea timpurie a cancerului și începerea tratamentului, dacă este necesar.

Utilizarea agenților alchilanți a fost asociată cu dezvoltarea unui al doilea cancer primar. În special când se utilizează în asociere cu lenalidomidă și prednison și într-o mai mică măsură în asociere cu talidomidă și prednison, melfalanul a fost asociat cu o creștere a probabilității de apariție a unui al doilea cancer primar cu tumori solide la pacienții vârstnici cu mielom multiplu recent diagnosticat.

Complicații tromboembolice

Utilizarea melfalanului în asociere cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă sau dexametazonă a fost asociată cu un risc crescut de complicații tromboembolice.

Trebuie avute în vedere măsuri profilactice antitrombotice, în special la pacienții cu factori de risc crescut pentru tromboză (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Întrucât pot prezenta mielosupresie marcată, pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați cu atenție.

Clearance-ul melfalanului poate fi scăzut la pacienții cu insuficiență renală, care pot prezenta și mielosupresie uremică. Prin urmare, poate fi necesară reducerea dozei, iar acești pacienți trebuie supravegheați cu atenție (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea melfalanului urmat de alo-TCSH la copii cu vârsta sub 2 ani cu LMA, întrucât datele privind siguranța și supraviețuirea globală (SG) nu se raportează separat pentru această categorie de vârstă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea melfalanului ca parte a regimului de condiționare anterior alo-TCSH la copii cu vârsta sub 2 ani cu LLA.

Melfalanul este contraindicat la adolescenți cu vârsta peste 12 ani cu LMA ca tratament de condiționare urmat de alo-TCSH din cauza ratei mari de mortalitate asociată cu transplantul (vezi pct. 5.1).

PHELINUN 50 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 0,4 g de alcool (etanol) în fiecare flacon cu solvent, echivalentul a 42 mg/ml (0,42 % m/v). Cantitatea din 10 ml din acest medicament este echivalentă cu 10 ml de bere sau 4 ml de vin.

PHELINUN 200 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 1,6 g de alcool (etanol) în fiecare flacon cu solvent, echivalentul a 42 mg/ml (0,42 % m/v). Cantitatea din 40 ml din acest medicament este echivalentă cu 40 ml de bere sau 17 ml de vin.

Pentru comparație, la un adult care bea un pahar de vin sau 500 ml de bere, conținutul de alcool din sânge va fi probabil de aproximativ 50 mg/100 ml.

Administrarea concomitentă de medicamente care conțin propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea etanolului și poate induce reacții adverse, în special la copiii de vârstă mică, cu capacitate de metabolizare scăzută sau insuficient dezvoltată.

O doză de 200 mg/m2 din acest medicament administrată unui adult care cântărește 70 kg va determina o expunere la etanol de 40 mg/kg, care poate produce o creștere a concentrației de alcool din sânge de aproximativ 6,67 mg/100 ml.

Cantitatea de alcool din acest medicament este puțin probabil să aibă un efect la adulți.

O doză de 240 mg/m2 din acest medicament administrată unui copil cu vârsta de 8 ani care cântărește 30 kg va determina o expunere la etanol de 76,8 mg/kg, ceea ce poate produce o creștere a concentrației de alcool din sânge de aproximativ 12,8 mg/100 ml.

O doză de 240 mg/m2 din acest medicament administrată unui adolescent cu vârsta de 12 ani care cântărește 40 kg va determina o expunere la etanol de 110 mg/kg, ceea ce poate produce o creștere a concentrației de alcool din sânge de aproximativ 18,3 mg/100 ml.

Este foarte posibil ca alcoolul din acest preparat să afecteze copiii și adolescenții. Aceste efecte pot fi o senzație de somnolență și modificări de comportament. De asemenea, poate fi afectată capacitatea de concentrare și de participare la activități fizice.

Aceste efecte trebuie avute în vedere la copii și adolescenți și la grupurile cu risc crescut, cum sunt pacienții cu boli hepatice sau cu epilepsie.

PHELINUN 50 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 6,2 g propilenglicol în fiecare 10 ml de solvent, echivalentul a 0,62 g/ml.

PHELINUN 200 pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 24,9 g propilenglicol în fiecare 40 ml de solvent, echivalentul a 0,62 g/ml.

Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce reacții adverse grave la copiii cu vârsta sub 5 ani.

Deși nu s-a demonstrat că propilenglicolul produce toxicitate asupra funcției de reproducere sau asupra dezvoltării la animale sau la om, acesta poate ajunge la făt și a fost găsit în laptele matern. În consecință, administrarea propilenglicolului la pacientele gravide sau care alăptează trebuie analizată de la caz la caz.

La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică este obligatorie monitorizarea medicală, pentru că au fost raportate diferite reacții adverse atribuite propilenglicolului, cum ar fi disfuncție renală (necroză tubulară acută), insuficiență renală acută și disfuncție hepatică.

În asociere cu doze mari sau la utilizarea prelungită a propilenglicolului au fost raportate diverse reacții adverse, cum ar fi: hiperosmolalitate, acidoză lactică; disfuncție renală (necroză tubulară acută), insuficiență renală acută; cardiotoxicitate (aritmie, hipotensiune); tulburări ale sistemului nervos central (depresie, comă, convulsii); deprimare respiratorie, dispnee; disfuncție hepatică; reacție hemolitică (hemoliză intravasculară) și hemoglobinurie sau disfuncție organică multiplă.

Reacțiile adverse sunt de obicei reversibile după renunțarea la propilenglicol, iar în cazurile mai severe în urma hemodializei.

Se impune monitorizarea medicală.

PHELINUN 50 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per flacon, adică practic nu conține sodiu.

PHELINUN 200 pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Acest medicament conține 62,52 mg de sodiu per flacon, echivalent cu 3 % din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) la adult.

Acid nalidixic

Administrarea intravenoasă de PHELINUN în doze mari împreună cu acid nalidixic la copii a cauzat enterocolită hemoragică cu evoluție letală.

Busulfan

La copii și adolescenți, în cazul regimului de administrare de busulfan-melfalan s-a raportat că administrarea melfalanului la mai puțin de 24 de ore după ultima administrare de busulfan pe cale orală poate influența apariția de toxicități.

A fost descrisă insuficiență renală la pacienții cu transplant de măduvă osoasă cărora li s-a administrat tratament de condiționare prealabil cu doze mari de melfalan intravenos, iar ulterior li s-a administrat ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.

Vaccinuri vii atenuate

A fost descris un risc de stare patologică generalizată care poate avea evoluție letală. Riscul este crescut la pacienții deja imunocompromiși de boala subiacentă. Ar trebui utilizat un vaccin inactivat, dacă există (poliomielită).

La fel ca în cazul tuturor tratamentelor citotoxice, pacienții bărbați și femei cărora li se administrează melfalan trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure și eficace timp de șase luni după încetarea tratamentului.

Datele privind utilizarea melfalanului la femei gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul pentru om nu este cunoscut, dar având în vedere proprietățile mutagene și similaritatea structurală a melfalanului cu compuși cunoscuți a fi teratogeni, este posibil ca acesta să poată induce malformații congenitale la descendenții pacienților tratați.

Trebuie evitată ori de câte ori este posibil utilizarea melfalanului ca tratament împotriva cancerului în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru. În fiecare caz, trebuie să se evalueze dacă beneficiul tratamentului depășește riscul potențial pentru făt.

TCSH este contraindicat la femeile gravide. Prin urmare, melfalanul este contraindicat în timpul sarcinii pentru această indicație (vezi pct. 4.3).

Nu se știe dacă melfalanul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza proprietăților sale mutagene, melfalanul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Melfalanul cauzează supresia funcției ovariene la femeile în premenopauză, determinând amenoree la un număr semnificativ de paciente.

Din studiile pe animale există dovezi că melfalanul poate avea un efect advers asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3). Prin urmare, este posibil ca melfalanul să cauzeze sterilitate temporară sau permanentă la pacienții de sex masculin. Se recomandă crioprezervarea spermei înainte de tratament.

Melfalanul are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Este foarte posibil ca anumite reacții adverse ale melfalanului, cum ar fi greața și vărsăturile, să afecteze această capacitate. Acest medicament conține și alcool, care este de natură să afecteze copiii și adolescenții (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost toxicitate hematologică și gastrointestinală, precum și tulburări ale sistemului imunitar, acestea fiind considerate consecințe așteptate ale mielosupresiei.

Infecțiile și boala grefă contra gazdă (GvHD), acută și cronică, au fost raportate drept cauze majore ale morbidității și mortalității în cazul alo-TCSH. De asemenea, au fost raportate frecvent insuficiență medulară, stomatită, inflamarea mucoaselor, hemoragie gastrointestinală, diaree, greață, vărsături, amenoree, tulburări ovariene și menopauză prematură.

Reacțiile adverse descrise la acest punct au fost identificate din informațiile aferente altor medicamente care conțin melfalan, în urma parcurgerii literaturii de specialitate publicate și din baza de date europeană EudraVigilance privind utilizarea melfalanului ca parte a regimurilor de tratament combinat în cazul alo-TCSH. Cu excepția sindromului Stevens-Johnson și a necrolizei epidermice toxice depistate la un singur pacient, reacțiile adverse raportate la cel puțin doi pacienți au fost incluse în tabelul de mai jos.

Frecvențele sunt descrise astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificare pe aparate, Frecvență Reacții adverse la medicament sisteme și organe conform

MedDRA

Frecvente Infecție

Infecții și infestări Mai puțin frecvente Șoc septic

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând Mai puțin Al doilea cancer primar, leucemie mieloidă acută chisturi și polipi) frecvente secundară și sindrom mielodisplazic secundar

Foarte Mielosupresie care duce la neutropenie, frecvente trombocitopenie și anemie

Tulburări hematologice și Mai puțin limfatice frecvente Microangiopatie trombotică

Rare Anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Foarte Boală grefă contra gazdă acută, boală grefă contra imunitar frecvente gazdă cronică

Clasificare pe aparate, Frecvență Reacții adverse la medicament sisteme și organe conform

MedDRA

Rare Hipersensibilitate (urticarie, edem, erupții pe piele și șoc anafilactic)

Cu frecvență necunoscută Limfohistiocitoză hemofagocitară

Tulburări ale sistemului Mai puțin nervos frecvente Hemoragie intracraniană

Rare Stop cardiac

Tulburări cardiace Cu frecvență Insuficiență cardiacă, cardiomiopatie, efuziune necunoscută pericardică

Tulburări vasculare Cu frecvență Hemoragie, tromboză venoasă profundă și embolie necunoscută pulmonară

Boală pulmonară interstițială, fibroză pulmonară,

Mai puțin sindromul pneumoniei idiopatice, hemoragie

Tulburări respiratorii, frecvente pulmonară, insuficiență respiratorie, sindromul toracice și mediastinale detresei respiratorii acute, pneumonită

Cu frecvență necunoscută Hipertensiune pulmonară

Tulburări gastrointestinale Frecvente Diaree, greață, vărsături, stomatită, hemoragie gastrointestinală

Mai puțin Hepatotoxicitate, boală hepatică veno-ocluzivă

Tulburări hepatobiliare frecvente

Rare Valori anormale ale testelor funcției hepatice, icter

Foarte Alopecie după doză mare frecvente

Frecvente Alopecie după doză convențională

Afecțiuni cutanate și ale Mai puțin țesutului subcutanat frecvente Erupție maculopapulară, alopecie

Rare Prurit

Cu frecvență Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică necunoscută toxică

Mai puțin

Tulburări renale și ale frecvente Leziuni renale acute, insuficiență renală căilor urinare Cu frecvență necunoscută Cistită hemoragică, sindrom nefrotic

Tulburări ale aparatului Frecvente Amenoree, insuficiență ovariană, tulburare genital și sânului ovariană, menopauză prematură, azoospermie

Tulburări generale și la Frecvente Inflamarea mucoaselor, sindromul disfuncției nivelul locului de organice multiple, pirexie administrare Mai puțin frecvente Senzație de căldură, parestezie

Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută Valori crescute ale creatininei serice

Descriere a reacțiilor adverse selectate

Deși nu sunt direct asociate cu melfalanul, infecțiile și GvHD au reprezentat cauzele majore de morbiditate și mortalitate, în special în cazul transplantului alogen.

Toți pacienții din populația țintă sunt expuși riscului de infecții din cauza stării de imunodeficiență.

Mielosupresia și efectele imunosupresoare induse de melfalan pot facilita apariția unor infecții care pot avea evoluție letală în manifestările cele mai severe. Poate fi utilă adoptarea de măsuri profilactice, cum ar fi administrarea de agenți antiinfecțioși.

Boala grefă contra gazdă

GvHD este o complicație foarte frecventă în cazul TCSH alogen. Până la # 60 % din pacienți dezvoltă

GvHD acută și/sau cronică. Severitatea GvHD poate să varieze de la ușoară la letală în manifestările cele mai severe ale bolii.

Apariția GvHD poate fi prevenită prin utilizarea terapiei imunosupresoare după transplantul de celule stem hematopoietice ca măsură profilactică.

Conform rapoartelor de siguranță existente în literatura de specialitate, copiii și adolescenții par a fi mai susceptibili la apariția complicațiilor respiratorii decât adulții. În special, complicațiile respiratorii letale au fost raportate ca fiind mai dese la sugarii sub 2 ani decât la copii și adolescenți.

Conform rapoartelor de siguranță existente în literatura de specialitate, copiii și adolescenții par a fi mai susceptibili la apariția complicațiilor gastrointestinale.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptome și semne

Semnele cele mai probabile ale supradozajului acut pe cale intravenoasă sunt efectele gastrointestinale, printre care greața și vărsăturile. De asemenea, poate fi lezată mucoasa gastrointestinală. În urma supradozajului pe cale intravenoasă a fost raportată diaree, uneori hemoragică. Principalul efect toxic este supresia măduvei osoase, care duce la anemie, neutropenie și trombocitopenie.

Nu există niciun antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puțin patru săptămâni după supradozaj, până când apar dovezi de recuperare.

Tratamentul trebuie să fie simptomatic: transfuzie de sânge, terapie cu antibiotice, factori de creștere hematopoietică dacă este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici și imunomodulatori, agenți antineoplazici, agenți alchilanți, analogi ai derivaților de azot muștar, codul ATC: L01AA03.

Melfalanul este un agent alchilant bifuncțional care împiedică separarea și replicarea ADN-ului.

Formarea de ioni intermediari de carboniu de la fiecare dintre cele două grupări bis-2-cloroetil permite alchilarea prin legături covalente cu atomul de azot din poziția 7 a guaninei de pe ADN, formând legături încrucișate între cele două catene ale ADN-ului și împiedicând astfel replicarea celulară.

Siguranță și eficacitate clinică

Documentația privind siguranța și eficacitatea PHELINUN în asociere cu alte medicamente citotoxice se bazează pe date din literatura de specialitate. În total, studiile raportează rezultate privind eficacitatea pentru 3 096 de pacienți, 607 dintre ele provenind din studii care au raportat rezultate doar la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani). Criteriile de evaluare din aceste studii au fost supraviețuirea globală (SG), supraviețuirea fără semne de boală (SFSB), supraviețuirea fără evenimente (SFE) și mortalitatea fără recădere (MFR). Rezultatele studiilor clinice publicate care susțin eficacitatea melfalanului sunt sintetizate mai jos, separate pe adulți și, respectiv, copii și adolescenți.

Baron et al., 2015

Acest studiu retrospectiv, realizat de grupul de lucru pentru leucemie acută al Grupului European pentru

Transplant de Sânge și Măduvă (European Group for Blood and Marrow Transplantation), a comparat rezultatele pentru o cohortă de 394 de pacienți cu LMA cărora li s-a administrat TCSH de la frați după tratamentul cu fludarabină-busulfan (n=218) sau cu fludarabină-melfalan (n=176). Doza de busulfan a variat între 7,1-8,9 mg/kg [administrare orală] sau 6,0-6,9 mg/kg [administrare intravenoasă]; doza de melfalan a variat între 130-150 mg/m2. Ambele sunt considerate RIC.

A existat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de recădere la 2 ani pentru tratamentul cu fludarabină-melfalan (FM) față de cel cu fludarabină-busulfan (FB) la pacienții cu LMA (FM 20 %, FB 30 %; p=0,007), care a fost confirmată în analiza multivariată (RR 0,5, IÎ 95 % 0,3-0,8, p=0,01).

Kawamura et al., 2017

Acest studiu retrospectiv, realizat în Japonia, a comparat rezultatele transplantului la pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste cu LMA, LLA sau SMD după tratamentul cu fludarabină în asociere cu melfalan (140 mg/m2 i.v.) (FM, n=423), fludarabină în asociere cu doze intermediare de busulfan (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n=463) și fludarabină în asociere cu doze mai mari de busulfan (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n=721).

FM și FB2 sunt considerate regimuri RIC, iar FB4 este considerat regim MAC. A existat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de recădere la 3 ani pentru tratamentul cu fludarabină-melfalan față de cel cu fludarabină-doză intermediară de busulfan (FB2) la pacienții cu

LMA/LLA/SMD (FM 27,4 %, FB2 37,2 %; p=0,0027), confirmată în analiza multivariată (RR 0,56, IÎ 95 % 0,42-0,74, p<0,001).

Eom et al., 2013

Acest studiu caz-control, realizat în Coreea de Sud pe pacienți cu LLA cu risc mare aflați la prima sau a doua remisie completă, a comparat rezultatele după transplantul alo-TCSH precedat de RIC (melfalan 140 mg/m2 și fludarabină 150 mg/m2; n=60) sau MAC (TBI 13,2 Gy + ciclofosfamidă 120 mg/kg; n=120). Rata SG la 5 ani pentru tratamentul cu fludarabină-melfalan a fost de 54,5 %. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între rata SG la 5 ani pentru tratamentul cu fludarabină-melfalan și cea pentru TBI-ciclofosfamidă la pacienții cu LLA cu risc mare, în pofida faptului că pacienții RIC erau mai în vârstă sau aveau mai multe comorbidități și, prin urmare, nu erau eligibili pentru condiționarea mieloablativă.

Afecțiuni hematologice maligne

Trei studii retrospective au demonstrat siguranța și eficacitatea PHELINUN în asociere cu alte medicamente citotoxice înainte de TCSH alogen la copii și adolescenți cu afecțiuni hematologice maligne, printre care LMA și SMD.

Lucchini et al. 2017

Acest studiu retrospectiv, realizat de grupul de lucru pentru leucemie acută al Grupului European pentru

Transplant de Sânge și Măduvă, a comparat rezultatele pentru copii cu vârste > 2 până la < 18 ani care au fost supuși primului TCSH alogen de la un frate sau o soră compatibilă sau de la un donator neînrudit pentru LMA la CR1 după tratamentul cu busulfan-ciclofosfamidă-melfalan (140 mg/m2) (n=133), busulfan-ciclofosfamidă (n=389) sau TBI-ciclofosfamidă (n=109). Toate tratamentele sunt considerate

MAC.

A existat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a ratei de recădere la 5 ani pentru tratamentul cu busulfan-ciclofosfamidă-melfalan (BuCyMel) față de cel cu TBI-ciclofosfamidă (TBICy) și cel cu busulfan-ciclofosfamidă (BuCy): (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p<0,01), confirmată în analiza multivariată (RR 0,44, IÎ 95 % 0,25-0,80; p<0,01).

Rata SG și rata MFR la 5 ani pentru regimul BuCyMel au fost de 76,6 % și de 10,8 %, fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic ale ratei SG sau MFR între grupuri la 5 ani în analiza multivariată.

Locatelli et al., 2015

Acest studiu retrospectiv, realizat de grupul AIEOP, a analizat rezultatele obținute de la 143 de copii, printre care 39 de pacienți cu vârsta între 0-1 ani și 17 cu vârsta între 1-2 ani, cărora li s-a administrat alo-TCSH pentru consolidarea remisiei după atingerea CR1 în LMA. Regimul de condiționare a constat în busulfan, ciclofosfamidă și melfalan (140 mg/m2).

Într-o analiză de subgrup a diferitelor categorii de vârstă (<1 an, 1-2 ani, 2-10 ani, >10 ani) nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în supraviețuirea fără semne de boală la 8 ani. Nu a fost raportată o analiză a asocierii între vârstă și criteriile finale de evaluare SG și MAT.

Strahm et al., 2011

Acest studiu retrospectiv, realizat de Grupul de lucru european pentru SMD la copii, a analizat 97 de copii cu SMD tratați cu un alo-TCSH după terapia de inducție cu BuCyMel (melfalan 140 mg/m2 în doză unică). Rata SG a fost de 63 %, rata SFE a fost de 59 %, iar rata de recădere a fost de 21 % la 5 ani.

Studiul realizat de Lucchini et al. 2017 nu a cuprins copii cu vârsta sub doi ani, iar studiul realizat de

Locatelli et al. 2015 nu a raportat separat SG, datele privind siguranța și MAT pentru această categorie de vârstă. În plus, în studiul realizat de Sauer et al., 2019, de evaluare a regimului BuCyMel la copiii cu

LMA, MAT s-a corelat cu vârsta cu o rată de 9 % la copii mai mici de 12 ani și cu o rată de 31 % la copiii mai mari și la adolescenți. Prin urmare, nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea la copiii cu vârsta <2 ani cu LMA, iar melfalanul nu trebuie utilizat la copii cu LMA cu vârsta >12 ani (vezi pct. 4.4).

Afecțiuni hematologice non-maligne

Zece studii au evaluat siguranța și eficacitatea PHELINUN în asociere cu alte medicamente citotoxice înainte de TCSH alogen la un total de 504 pacienți, inclusiv copii și adolescenți (interval de vârstă 2 luni-18 ani), cu afecțiuni hematologice non-maligne printre care talasemie, siclemie, limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH) și boală limfoproliferativă X-linkată, imunodeficiență combinată și imunodeficiență variabilă comună, imunodeficiență combinată severă (SCID), tulburări de insuficiență medulară - anemie non-Fanconi și tulburări metabolice.

Cele mai multe studii au utilizat un regim RIC constând în alemtuzumab, fludarabină și melfalan 140 mg/m2. Cel mai amplu studiu a fost realizat de Marsh et al. 2015.

Marsh et al. 2015

În acest studiu retrospectiv privind alo-TCSH în afecțiunile hematologice non-maligne, 210 copii au primit un regim RIC constând în alemtuzumab, fludarabină și melfalan 140 mg/m2. SG raportată la 1 an a fost de 78 %, iar la 3 ani a fost de 69 %. SFE la trei ani a fost de 84 % pentru pacienții supuși transplantului cu donator înrudit HLA compatibil, față de 64 %, 57 % și 14 % în cazul pacienților care au fost supuși transplantului cu donator neînrudit compatibil, cu donator cu 1 alelă incompatibilă și, respectiv, cu donator cu 2 alele incompatibile (P < 0,001). 5 % din pacienți au necesitat repetarea transplantului din cauza pierderii grefei.

Absorbția melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă, atât din punct de vedere al timpului până la prima apariție a medicamentului în plasmă, cât și al concentrației plasmatice maxime.

În studiile privind biodisponibilitatea absolută a melfalanului, biodisponibilitatea medie absolută a variat între 56 și 85 %.

Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a se evita variabilitatea absorbției asociată cu tratamentul mieloablativ.

Melfalanul se distribuie în majoritatea țesuturilor corpului. Se leagă moderat de proteinele plasmatice, gradul de legare raportat variind de la 69 % la 78 %. Există dovezi că legarea de proteine este liniară în intervalul concentrațiilor plasmatice obținute de obicei în terapia cu doze standard, dar și că legarea poate deveni dependentă de concentrație la concentrațiile observate în terapia cu doze mari. Principala proteină de legare este albumina serică, care formează aproximativ 55-60 % din legături, iar 20 % se leagă de α1-acid glicoproteină. În plus, studiile privind legarea melfalanului au evidențiat existența unui component ireversibil care poate fi atribuit reacției de alchilare cu proteinele plasmatice.

La 28 de pacienți cu diferite neoplazii cărora li s-au administrat doze între 70 și 200 mg/m2 suprafață corporală totală sub formă de perfuzie cu durata de 2-20 de minute, volumele medii de distribuție la starea de echilibru și în compartimentul central au fost de 40,2 ±18,3 litri și, respectiv, 18,2 ±11,7 litri.

Melfalanul prezintă o penetrare limitată a barierei hemato-encefalice. Mai mulți cercetători au prelevat lichid cefalorahidian și nu au identificat cantități măsurabile de medicament. Au fost observate concentrații scăzute în lichidul cefalorahidian (~10 % din cele plasmatice) într-un studiu cu doză unică mare la copii.

Hidroliza chimică a melfalanului la monohidroximelfalan și dihidroximelfalan este cea mai importantă cale metabolică la om. Acești metaboliți sunt inactivi.

Datele in vivo și in vitro sugerează că determinantul major al timpului de înjumătățire plasmatică a medicamentului la om este degradarea spontană și nu metabolizarea enzimatică.

La 15 copii și 11 adulți cărora le-a fost administrată o doză mare de melfalan intravenos (140 mg/m2 suprafață corporală totală) cu diureză forțată, s-a constatat că timpii de înjumătățire plasmatică inițial și terminal au fost de 6,5 ±3,6 minute și, respectiv, de 41,4 ±16,5 minute. La 28 de pacienți cu diferite neoplazii cărora le-au fost administrate doze între 70 și 200 mg/m2 suprafață corporală totală sub formă de perfuzie cu durata de 2-20 de minute au fost înregistrați timpi medii de înjumătățire plasmatică inițial și terminal de 8,8 ±6,6 minute și, respectiv, de 73,1 ±45,9 minute. Clearance-ul mediu a fost de 564,6 ± 159,1 ml/min.

Clearance-ul melfalanului poate fi scăzut în cazul insuficienței renale (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu s-a dovedit existența niciunei corelații între vârstă și clearance-ul melfalanului sau cu timpul de înjumătățire terminal prin eliminare (vezi pct. 4.2).

Melfalanul a fost mutagen la Salmonella typhimurium. Melfalanul a produs aberații cromozomiale in vitro (celule de mamifere) și in vivo (rozătoare).

Informațiile clinice privind toxicitatea potențială a melfalanului sunt prezentate la pct. 4.4 și 4.6.

Similar altor agenți de alchilare, melfalanul a fost raportat ca fiind leucemogen. Au existat raportări de apariție a leucemiei acute după tratamentul cu melfalan pentru boli precum amiloidoză, melanom malign, mielom multiplu, macroglobulinemie, sindromul aglutininelor la rece și cancer ovarian.

Când se are în vedere utilizarea melfalanului, beneficiul terapeutic potențial trebuie evaluat în raport cu riscul care poate apărea.

Toxicitatea pentru reproducere și fertilitatea

Melfalanul a fost teratogen la șobolani după expunerea la doza unică în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere după doze repetate, melfalanul a prezentat toxicitate maternă și a indus malformații congenitale.

O doză unică de melfalan la șoarecii masculi a indus citotoxicitate și aberații cromozomiale în spermatozoizi. La femelele de șoareci s-a observat o reducere a numărului de pui per fătare. După recuperare, numărul de pui per fătare a continuat să scadă în timp, lucru care a fost asociat cu reducerea numărului de foliculi.

Acid clorhidric (ajustarea pH-ului)

Povidonă

Apă pentru preparate injectabile

Citrat de sodiu

PHELINUN nu este compatibil cu soluțiile perfuzabile care conțin glucoză.

Se recomandă să se utilizeze doar soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).

Acest medicament nu poate fi amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

PHELINUN 50 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon sigilat 3 ani.

PHELINUN 200 mg pulbere și solvent pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon sigilat 3 ani.

După reconstituire și diluare

După reconstituire și diluare, stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru 1 oră și 30 de minute la 25 °C. Prin urmare, timpul total de la reconstituire și diluare până la finalizarea perfuziei nu trebuie să depășească 1 oră și 30 de minute.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu se utilizează imediat, durata și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Soluția reconstituită nu trebuie păstrată la frigider întrucât acest lucru va cauza precipitarea.

A nu se păstra la frigider.

A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă tip I, închis cu dop de cauciuc acoperit cu clorbutil și sigilat cu capsă flip-off de aluminiu.

Flacon din sticlă tip I, închis cu dop de cauciuc acoperit cu clorbutil și sigilat cu capsă flip-off de aluminiu.

Mărimea ambalajului: un flacon care conține 50 mg sau 200 mg melfalan și un flacon care conține 10 ml sau 40 ml de solvent.

Prepararea soluției de PHELINUN

Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.

PHELINUN trebuie preparat la o temperatură sub 25 °C, prin reconstituirea pulberii liofilizate cu 10 ml sau 40 ml de solvent și agitarea imediată, cu putere, până când se obține o soluție limpede, fără particule vizibile. Se va utiliza doar soluția limpede care nu conține particule vizibile.

Cu excepția cazului în care concentratul se administrează într-o soluție perfuzabilă cu administrare rapidă printr-un port de injectare, soluția reconstituită trebuie diluată suplimentar, înainte de administrare, cu un volum corespunzător de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), pentru a se obține o concentrație finală cuprinsă între 0,45 și 4,0 mg/ml.

Concentratul și soluția de PHELINUN au o stabilitate limitată și trebuie preparate imediat înainte de utilizare.

Durata maximă între reconstituire și diluarea soluției în soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) și finalizarea perfuziei este de 1 oră și 30 de minute.

Manipulare și eliminare

Profesioniștii din domeniul sănătății sau personalul medical trebuie să respecte procedurile de manipulare și eliminare în condiții de siguranță a antineoplazicelor, iar acestea trebuie să fie conforme cu recomandările actuale pentru medicamentele citotoxice (vezi pct. 4.2).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB)

Italia telefon: + 39 0240700445 e-mail: adienne@adienne.com

EU/1/20/1487/001

EU/1/20/1487/002

Data primei autorizări: 16 noiembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.