ONPATTRO 2mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Onpattro 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml enthält Patisiran-Natrium entsprechend 2 mg Patisiran.

Jede Durchstechflasche enthält Patisiran-Natrium entsprechend 10 mg Patisiran, als

Lipid-Nanopartikel Formulierung.

Jeder ml des Konzentrats enthält 3,99 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Weiße bis cremefarbene, opaleszente, homogene Lösung, (pH-Wert ca. 7).

Onpattro wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) beierwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von

Amyloidose erfahren ist.

Die empfohlene Dosis Onpattro beträgt 300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht und wird mittelsintravenöser (IV) Infusion einmal alle 3 Wochen verabreicht.

Die Dosierung basiert auf dem aktuellen Körpergewicht. Bei Patienten, die ≥ 100 kg wiegen, beträgtdie empfohlene Maximaldosis 30 mg.

Die Behandlung sollte nach Einsetzen der Symptome so frühzeitig wie möglich eingeleitet werden(siehe Abschnitt 5.1). Die Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, deren

Erkrankung zum Polyneuropathie-Stadium 3 fortschreitet, sollte nach Ermessen des Arztes auf der

Grundlage der allgemeinen Risiko-Nutzen-Einschätzung getroffen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die Onpattro erhalten, wird zu einer Ergänzung mit Vitamin A in einer Dosis von etwa2 500 IE pro Tag geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Erforderliche Prämedikation

Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Onpattro eine Prämedikation erhalten, um das Risikoinfusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Jedes der folgenden Arzneimittel sollte am Tag der Onpattro-Infusion verabreicht werden, und zwarmindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn:

* Intravenöse Kortikosteroide (Dexamethason 10 mg oder Äquivalent)

* Orales Paracetamol (500 mg)

* Intravenöse H1-Blocker (Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)

* Intravenöse H2-Blocker (Famotidin 20 mg oder Äquivalent)

Bei Arzneimitteln zur Prämedikation, die nicht zur intravenösen Anwendung zur Verfügung stehenoder die nicht vertragen werden, können die Äquivalente oral angewendet werden.

Wenn klinisch indiziert, können die Kortikosteroide in Schritten von höchstens 2,5 mg auf eine

Minimaldosis von 5 mg Dexamethason (IV) oder Äquivalent reduziert werden. Vor jeder

Verringerung der Kortikosteroidprämedikation sollte der Patient mindestens 3 aufeinanderfolgende

Infusionen von Onpattro erhalten haben, bei denen keine IRRs aufgetreten sind.

Zusätzliche oder höhere Dosen von einem oder mehreren der Prämedikationsarzneimittel könnenangewendet werden, um bei Bedarf das Risiko von IRRs zu senken (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte Onpattro so bald wie möglich verabreicht werden.

* Wenn Onpattro innerhalb von 3 Tagen nach der versäumten Dosis verabreicht wird, sollte die

Dosisgabe gemäß dem ursprünglichen Schema des Patienten fortgesetzt werden.

* Wenn Onpattro mehr als 3 Tage nach der versäumten Dosis verabreicht wird, sollte die

Dosisgabe alle 3 Wochen ab diesem Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze [Upper Limit of

Normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULNund beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mitmittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patientennicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattrowurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im

Endstadium nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn,der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onpattro bei Kindern oder Jugendlichen im Altervon < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Onpattro ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

* Onpattro muss vor der intravenösen Infusion verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

* Es ist ein Infusionsset zu verwenden, das einen 1,2-μm-Inline-Infusionsfilter aus

Polyethersulfon (PES) enthält. Die verwendeten Sets und Leitungen müssen frei von

Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.

* Die verdünnte Onpattro-Lösung muss intravenös über etwa 80 Minuten bei einer anfänglichen

Infusionsrate von etwa 1 ml/Min während der ersten 15 Minuten infundiert werden.

Anschließend kann die Infusionsrate für den Rest der Infusion auf etwa 3 ml/min erhöhtwerden. Im Falle einer IRR kann die Infusionsdauer verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Onpattro muss über eine freie venöse Zugangsleitung verabreicht werden. Die Infusionsstellemuss während der Verabreichung auf eine mögliche Infiltration hin überwacht werden. Einevermutete Extravasation ist gemäß der lokalen Standardpraxis für nicht gewebeschädigende

Substanzen zu behandeln.

* Der Patient sollte während der Infusion und, falls klinisch angezeigt, auch nach der Infusionbeobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Nach Abschluss der Infusion sollte das intravenöse Verabreichungsset mit Natriumchlorid9 mg/ml (0,9 %) gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel verabreichtwurde.

Eine Infusion von Onpattro zu Hause kann bei Patienten erwogen werden, die mindestens 3 Infusionenin der Klinik gut vertragen haben. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Infusionen zu Hauseerhält, sollte nach Beurteilung und Empfehlung von Seiten des behandelnden Arztes getroffen werden.

Infusionen zu Hause sind von medizinischem Fachpersonal durchzuführen.

Starke Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-Related Reactions, IRRs)

Bei mit Onpattro behandelten Patienten wurden IRRs beobachtet. Bei der Mehrzahl der Patienten miteiner IRR trat die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien waren die häufigsten Symptome (bei ≥ 2 % der Patienten berichtet) von IRRs Hitzegefühl,

Rückenschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe und Kopfschmerzen. Die IRRs beinhaltenmöglicherweise auch Hypotonie und Synkopen.

Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion Arzneimittelzur Prämedikation erhalten, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn es zu einer IRR kommt, sollte eine Verlangsamung oder Unterbrechung der

Infusion sowie die Einleitung einer medizinischen Behandlung (z. B. Kortikosteroide oder sonstigesymptomatische Behandlung), wie klinisch angezeigt, erwogen werden. Wenn die Infusionunterbrochen wird, kann die Wiederaufnahme bei einer langsameren Infusionsrate erwogen werden,nachdem die Symptome abgeklungen sind. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen IRR istdie Infusion abzubrechen.

Manche Patienten mit IRRs können möglicherweise zur Reduktion des Risikos von IRRs von einerlangsameren Infusionsrate oder zusätzlichen oder höheren Dosen von einem oder mehreren der

Prämedikationsarzneimittel und anschließender Infusion profitieren.

Vitamin-A-Mangel

Durch Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Onpattro zu einer

Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe Abschnitt 5.1). Vitamin-A-Spiegel im

Serum unterhalb des unteren Normwerts sollten korrigiert werden. Okuläre Symptome oder

Krankheitszeichen aufgrund eines Vitamin-A-Mangels sollten vor der Einleitung der Therapiebeurteilt werden.

Patienten, die Onpattro erhalten, sollten eine tägliche orale Vitamin-A-Ergänzung in einer Dosierungvon etwa 2 500 IE pro Tag erhalten, um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund eines

Vitamin-A-Mangels zu senken. Eine Überweisung zur ophthalmologischen Abklärung wirdempfohlen, wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vitamin-A-Mangelhindeuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft trockene

Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.

Die Vitamin-A-Spiegel im Serum sollten nicht als Grundlage der Vitamin-A-Ergänzung während der

Therapie mit Onpattro verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige

Vitamin-A-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der

Einleitung einer Therapie mit Onpattro muss somit eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütunganwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Onpattro und

Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden. Eine

Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel sich normalisiert hat.

Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte Onpattro abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die Vitamin-A-Ergänzung sollte während des ersten Trimenon ausgesetzt werden, es sei denn, die

Schwangere zeigt klinische Anzeichen eines Vitamin-A-Mangels. Liegen solche Anzeichen vor, solltedie Tagesdosis 2 500 IE pro Tag nicht übersteigen. Anschließend sollte die Vitamin-A-Ergänzung mit2 500 IE pro Tag im zweiten und dritten Trimenon wieder aufgenommen werden, wenn der

Vitamin-A-Spiegel im Serum sich nicht normalisiert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risikofür einen Vitamin-A-Mangel besteht.

Dieses Arzneimittel enthält 3,99 mg Natrium pro ml, was 0,2 % der von der WHO empfohlenenmaximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei

Dosen, die höher sind als die klinisch relevante Dosis, wurden in vitro eine Induktion sowie einezeitabhängige Inhibition von CYP2B6 beobachtet. Die Nettowirkung auf CYP2B6-Substrate (z. B.

Bupropion und Efavirenz) in vivo ist nicht bekannt.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktorenvon Zytochrom-P450-Enzymen verursacht oder von diesen beeinträchtigt wird.

Bestimmung von Vitamin A

Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein, welches den Transport von Vitamin A im

Blut ermöglicht. Die Behandlung mit Onpattro verringert die TTR-Spiegel im Serum, was zuverringerten Spiegeln von Retinol-bindendem Protein und Vitamin A im Serum führt. Ohne das

Retinol-bindende Protein können der Transport und die Gewebeaufnahme von Vitamin A jedoch überalternative Mechanismen stattfinden. Folglich spiegeln Labortests auf Vitamin A im Serum währendder Behandlung mit Onpattro nicht die Gesamtmenge an Vitamin A im Körper wider, und sollten nichtals Grundlage zur Vitamin-A-Ergänzung herangezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei einer Behandlung mit Onpattro sinkt der Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auchzu niedrige Vitamin-A-Spiegel können mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in

Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der

Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige

Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden,sollten Onpattro und Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im Serum überwachtwerden. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel sichnormalisiert hat.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Onpattro bei Schwangeren vor. Es liegenkeine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe

Abschnitt 5.3). Aufgrund eines potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen

Vitamin-A-Spiegel, darf Onpattro während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es seidenn, dass eine Behandlung mit Patisiran aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des

Vitamin-A- und des TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen (siehe Abschnitt 5.3). Im

Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte der Fetus engmaschig überwacht werden, insbesondereim ersten Trimenon (siehe Abschnitt 4.4). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung mit Onpattro eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene bzw. den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügungstehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass geringe Mengen der Lipidkomponenten

DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Onpattro verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Onpattro zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Onpattro auf die menschliche Fertilität vor. Intierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilitätfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften wird davonausgegangen, dass Onpattro keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Onpattro behandelten Patienten gemeldet wurden, sindperiphere Ödeme (29,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %). Ein Patient (0,7 %) brach die

Behandlung während klinischer Studien aufgrund einer infusionsbedingten Reaktion ab.

Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäß MedDRA unter der

MedDRA-Systemorganklasse (SOC) nach Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppesind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeit der

Nebenwirkungen ist gemäß folgenden Kategorien dargestellt:

* Sehr häufig (≥ 1/10)

* Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

* Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Onpattro 300 Mikrogramm pro kg gemeldet wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Bronchitis Häufig

Sinusitis Häufig

Rhinitis Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Infusionsbedingte Sehr häufig

Reaktion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des

Dyspnoe Häufig

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Dyspepsie Häufig

Erkrankungen der Haut und des Erythem Häufig

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie Häufig

Knochenerkrankungen Muskelspasmen Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Periphere Ödeme Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Extravasation Gelegentlich

Symptome von IRRs beinhalten unter anderem: Arthralgie oder Schmerzen (darunter Schmerzen im

Rücken, Nacken oder in der Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter Erythem im Gesicht oder

Hitzegefühl der Haut), Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe oder Husten, Dysphonie, Beschwerdenoder Schmerzen im Brustraum, Kopfschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Schüttelfrost, Schwindel,

Müdigkeit, erhöhte Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie, die auch zu einer Synkope führenkann, Hypertonie, Ödeme des Gesichts.

In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid,

Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern, um das Risiko von IRRs zu senken. In der doppelblindenplacebokontrollierten Studie traten bei 18,9 % der mit Onpattro behandelten Patienten IRRs auf, im

Vergleich zu 9,1 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Onpattro behandelten

Patienten waren alle IRRs entweder leicht (95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausgeprägt. Unter den

Patienten mit einer IRR unter Onpattro-Behandlung trat bei 78,6 % die erste IRR innerhalb der ersten2 Infusionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm im Laufe der Zeit ab. Bei manchen Patienten traten

IRRs nach 18 Monaten Behandlung nach wie vor auf, und bei einigen Patienten kamen die IRRsweiterhin häufig vor. Wenige IRRs führten zu einer Unterbrechung der Infusion. In klinischen Studienführten IRRs bei < 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Onpattro. Klinisches

Management von IRRs, siehe Abschnitt 4.4.

Periphere Ödeme

In der placebokontrollierten Studie wurde bei 29,7 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung und22,1 % der Patienten unter Placebo-Behandlung von peripheren Ödemen berichtet. Alle Ereignissewaren leicht oder mittelschwer ausgeprägt und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Bei den

Patienten unter Onpattro-Behandlung nahm die Häufigkeit der Ereignisse im Laufe der Zeit ab.

Extravasation

In klinischen Studien wurde bei < 0,5 % der Infusionen eine Extravasation beobachtet. Zu den

Anzeichen und Symptomen gehörten Phlebitis oder Thrombophlebitis, Schwellungen an der

Infusions- oder Injektionsstelle, Dermatitis (subkutane Entzündung), Zellulitis, Erythem oder Rötungan der Injektionsstelle, Brennen oder Schmerzen an der Injektionsstelle.

Andere besondere Patientengruppe(n)

Empfänger von Lebertransplantationen

In einer offenen Studie mit 23 Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Progression der Polyneuropathienach einer Lebertransplantation stimmte das Sicherheitsprofil von Patisiran mit dem frühererklinischer Studien überein (siehe Abschnitt 5.1).

Anti-Drug-Antikörper gegen Onpattro wurden durch Messung von Antikörpern beurteilt, die für

PEG2000-C-DMG spezifisch sind. Dabei handelt es sich eine Lipidkomponente, die auf der Oberflächevon Onpattro exponiert ist. In den placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelten7 der 194 Patienten (3,6 %) mit hATTR-Amyloidose während der Behandlung mit Onpattro

Anti-Drug-Antikörper. Ein weiterer Patient hatte vorbestehende Anti-Drug-Antikörper. Die Anti-

Drug-Antikörpertiter waren niedrig und kurzzeitig, und es gab keine Hinweise auf eine Auswirkungauf die klinische Wirksamkeit, das Sicherheitsprofil oder die pharmakokinetischen oderpharmakodynamischen Eigenschaften von Onpattro.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen hin zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code:N07XX12.

Onpattro enthält Patisiran, eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (smallinterfering ribonucleic acid, siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der3’-untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-TTR abzielt. Patisiran isteine Lipid-Nanopartikel Zubereitung, um die siRNA zu den und in die Hepatozyten zu befördern,welche die primäre Quelle des TTR-Proteins im Kreislauf darstellen. Durch einen natürlichen Prozess,der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt.

Nach einer Einzeldosis mit 300 Mikrogramm Onpattro pro kg war der mittlere TTR-Serumspiegelinnerhalb von 10 bis 14 Tagen um etwa 80 % reduziert. Bei wiederholter Dosisgabe alle 3 Wochenbetrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 %bzw. 84 %. Die TTR-Reduktion im Serum wurde bei fortgesetzter Dosisgabe aufrechterhalten.

Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein, welches den Transport von Vitamin A im

Blut fördert. Über einen Zeitraum von 18 Monaten wurden mittlere Reduktionen von

Retinol-bindendem Protein im Serum von 45 % und von Vitamin A im Serum von 62 % beobachtet(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Wirksamkeit von Onpattro wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie bei 225 hATTR-Amyloidose-Patienten mit einer TTR-Mutation sowie symptomatischer

Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhieltenüber 18 Monate einmal alle 3 Wochen 300 Mikrogramm pro kg Onpattro oder Placebo mittelsintravenöser Infusion. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation in Form von Kortikosteroiden,

Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern.

In der Studie erhielten 148 Patienten Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das mediane Patientenalterbei Baseline betrug 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der Patienten waren männlich und 26 %waren weiblich. Es waren neununddreißig (39) verschiedene TTR-Mutationen vorhanden; diehäufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und S50R (5 %).

Etwa 10 % der Patienten hatten die V30M-Mutation und wiesen ein frühes Auftreten von Symptomenauf (< 50 Jahre). Bei Baseline waren 46 % der Patienten von einer Erkrankung im FAP Stadium 1(uneingeschränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte sensorische, motorische und autonome

Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 53% von einer Erkrankung im FAP Stadium 2 (auf Hilfebeim Gehen angewiesen; vorwiegend mittelschwer fortgeschrittene Einschränkung an den unteren undoberen Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. Etwa die Hälfte (53%) der Patienten waren zuvormit Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal behandelt worden. Neunundvierzig Prozent (49 %) bzw.

50 % der Patienten wiesen Klasse I bzw. II gemäß New York Heart Association (NYHA) auf. Etwadie Hälfte der Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten Kriterien für eine kardiale Beteiligung(definiert als linksventrikuläre[LV]-Wanddicke ≥ 13 mm bei Baseline, und ohne Hypertonie oder

Aortenklappen-Erkrankung in der Vorgeschichte). Die demografischen und Baseline-Eigenschaftender Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen, mit der Ausnahme, dass eingrößerer Patientenanteil in der Onpattro-Gruppe eine nicht-V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte.

Dreiundneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro behandelten und 62 % der mit Placebo behandelten

Patienten schlossen 18 Monate der zugewiesenen Behandlung ab.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score+7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße ausmotorischer, sensorischer und autonomer Polyneuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer

Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Prüfung, Nervenleittests und posturalem Blutdruck. Die

Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sichverschlimmernde Einschränkung anzeigt.

Ein statistisch signifikanter Vorteil des mNIS+7 unter Onpattro gegenüber Placebo wurde in Monat 18beobachtet (siehe Tabelle 2). Vorteile gegenüber Placebo wurden zudem bei allen Komponenten desmNIS+7 beobachtet. Veränderungen wurden auch in Monat 9 gesehen, dem ersten

Beurteilungszeitpunkt nach Baseline in der Studie. Hier führte die Behandlung mit Onpattro zu einer

Behandlungsdifferenz im Vergleich mit Placebo von 16,0 Punkten, mit einer mittleren Veränderunggegenüber Baseline von -2,0 Punkten. Die mit Placebo behandelten Patienten erfuhren im Vergleichdazu eine Erhöhung um 14,0 Punkte. In einer Grenzwertanalyse von mNIS+7 (Veränderunggegenüber Baseline von < 0 Punkten) kam es bei 56,1 % der Patienten unter Onpattro-Behandlung im

Vergleich zu 3,9 % der Patienten unter Placebo-Behandlung zu einer Verbesserung des mNIS+7(p < 0,001).

Bei mit Onpattro behandelten Patienten kam es im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten,zu statistisch signifikanten Vorteilen bei allen sekundären Endpunkten (alle p < 0,001) (Tabelle 2).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogenszur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-

DN) von Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet

Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome und

Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sichverschlechternde Lebensqualität anzeigt. Im Monat 18 wurde in allen Domänen des Norfolk QoL-DNbei Onpattro ein Vorteil gegenüber Placebo beobachtet, und bei 51,4 % der Patienten unter Onpattro-

Behandlung kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität (Veränderung des Norfolk QoL-DN von< 0 Punkten gegenüber der Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Patienten unter Placebo-

Behandlung. Die Verbesserung zeigte sich bereits im Monat 9, dem ersten Beurteilungszeitpunkt nachder Baseline in der Studie.

Tabelle 2: Klinische Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studie

Veränderung gegenüber (Onpattro -

Baseline, Mittel (SD) Baseline in Monat 18, LS- Placebo)

Mittelwert (SEM) Behandlungs

Endpunkta unterschied, p-Wert

Onpattro Placebo LS-

Onpattro Placebo

N = 148 N = 77 Mittelwert(95 % KI)

Primär

- 34,0 p <0,001mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) -6,0 (1,7) 28,0 (2,6)(-39,9, -28,1)

Sekundär

Norfolk -21,1 p <0,00159,6 (28,2) 55,5 (24,3) -6,7 (1,8) 14,4 (2,7)

QoL-DNb (-27,2, -15,0)

- 17,9 p <0,001

NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0)(-22,3, -13,4)9,0 p <0,001

R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) -8,9 (0,9)(7,0, 10,9)10-Meter- 0,31 p <0,0010,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04)

Gehtest (m/s)c (0,23, 0,39)116 p <0,001mBMId 970 (210) 990 (214) -3,7 (9,6) -119 (14,5)(82, 149)

COMPASS -7,5 p <0,001b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) -5,3 (1,3) 2,2 (1,9)31 (-11,9, -3,2)

SD, standard deviation (Standardabweichung); LS mean, least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate);

SEM, standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts); KI, Konfidenzintervall, NIS-W, NIS-weakness (motorische Stärke); R-ODS, Rasch-Built Overall Disability (von den Patienten angegebene Fähigkeitzur Verrichtung von Alltagsaktivitäten); 10-Meter-Gehtest (Gehgeschwindigkeit); mBMI, modified body massindex (Ernährungszustand); COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (vom Patientenberichteter Symptomwert)aAlle Endpunkte wurden anhand der Methode eines gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed-effectmodel repeated measures, MMRM) analysiert.bEine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/weniger Symptome an.cEine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.dmBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einenbesseren Ernährungszustand an; der Ernährungszustand sprach bereits nach 3 Monaten für Onpattro.

Bei den Patienten, die Onpattro erhielten, zeigten sich bei den Scores des mNIS+7 und Norfolk

QoL-DN ähnliche Vorteile im Vergleich zu Placebo auch bei allen Untergruppen, und zwareinschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-

Mutationsstatus, vorherige Anwendung von Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal, Krankheitsstadiumsowie bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung. Die Patienten profitierten im Hinblick aufalle TTR-Mutationen und die ganze Breite der untersuchten Krankheitsschwere.

Bei Patienten mit vordefinierter kardialer Beteiligung zeigten zentral bewertete Echokardiogrammeunter der Behandlung mit Onpattro im Vergleich zu Placebo Verringerungen der LV Wanddicke(mittlere LS-Differenz: - 0,9 mm [95 % KI - 1,7, - 0,2]) und Längsdehnung (mittlere

LS-Differenz: - 1,37 % [95 % KI - 2,48, - 0,27]). Die Werte von N-terminalem

Pro-Typ-B-natriuretischem Peptid (NT-proBNP) betrugen zur Baseline 727 ng/l bzw. 711 ng/l(geometrisches Mittel) bei Patienten unter Onpattro-Behandlung bzw. Placebo-Behandlung. Nach18 Monaten betrug das geometrische Mittelverhältnis zur Baseline bei Onpattro 0,89 und bei Placebo1,97 (Verhältnis, 0,45; p < 0,001), was einen Unterschied von 55 % zugunsten von Onpattro darstellt.

Globale offene Verlängerungsstudie

Von 218 Patienten, die eine der beiden Hauptstudien mit Patisiran (18-monatige placebokontrollierte

Studie [Studie 004] oder 2-jährige offene Studie [Studie 003]) abschlossen, wurden 211 Patienten (25zuvor mit Patisiran behandelte Patienten aus Studie 003 sowie 49 zuvor mit Placebo und 137 zuvormit Patisiran behandelte Patienten aus Studie 004) in eine globale offene Verlängerungsstudie(Studie 006) aufgenommen. Alle Patienten in Studie 006 erhielten 300 Mikrogramm Patisiran pro kgper intravenöser Infusion einmal alle 3 Wochen. Zum Baseline-Zeitpunkt von Studie 006 hatten in den

Gruppen mit vorheriger Patisiran- bzw. Placebo-Behandlung (Studie 004) 42,3 % bzw. 28,6 % eine

Erkrankung im Stadium 1, 51,8 % bzw. 55,1 % eine Erkrankung im Stadium 2 und 5,8 % bzw. 16,3 %eine Erkrankung im Stadium 3.

Nach Einleitung der Therapie mit Patisiran in Studie 006 wurde bei Patienten, die zuvor Placeboerhalten hatten, ein klinischer Nutzen beobachtet, was anhand stabiler Messwerte der

Krankheitsmanifestation gezeigt wurde. Wenngleich diese Patienten eine Stabilisierung ihrer

Erkrankung erreichten, blieben die Messwerte der Krankheitsmanifestation im Vergleich zur zuvor mit

Patisiran behandelten Gruppe schlechter, was für die frühzeitige Einleitung der Behandlung mit

Patisiran nach Einsetzen der Symptome spricht. Eine bis einschließlich zum 3-Jahres-Zeitpunktfortgesetzte Behandlung mit Patisiran über verschiedene Krankheitsstadien hinweg ergab einenanhaltenden Nutzen.

Empfänger von Lebertransplantationen

In einer offenen Studie wurden 23 Patienten mit hATTR-Amyloidose und Progression der

Polyneuropathie nach Erhalt einer Lebertransplantation mit Patisiran in einer Dosis von300 Mikrogramm pro kg mittels i.v. Infusion einmal alle 3 Wochen behandelt. Die mediane Zeit vonder Transplantation bis zur ersten Patisiran-Dosis betrug 9,4 Jahre, und die mediane Dauer der

Patisiran-Behandlung betrug 13,1 Monate. Alle Patienten erhielten eine Begleittherapie mit

Immunsuppressiva. Die Studie ergab eine statistisch signifikante mediane Reduktion der TTR-

Konzentrationen im Serum von 91 % gegenüber Baseline (p < 0,001). Die Patienten wiesen außerdemstabile oder verbesserte Wirksamkeitspunkte in Monat 12 im Vergleich zu Baseline auf. Dies stand im

Einklang mit den Erkenntnissen aus der placebokontrollierten Studie zu Patisiran.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onpattro eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidosegewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Onpattro wurden durch Messung der Plasmaspiegel von

Patisiran und der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG charakterisiert.

Mehr als 95 % von Patisiran im Kreislauf sind mit Lipid-Nanopartikeln assoziiert. Bei dem

Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 24-wöchiger

Behandlung erreicht. Die geschätzte mittlere ± SD Spitzenkonzentration (Cmax), Talkonzentration(Ctrough) und Fläche unter der Kurve (AUC) im Steady State von Patisiran betrugen jeweils7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml und 184 ± 159 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUC betrugdas 3,2-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.

Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUC im Steady State von DLin-MC3-DMA betrugenjeweils 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml und 1403 ± 105 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCbetrug das 1,76-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.

Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUC im Steady State von PEG2000-C-DMG betrugenjeweils 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml und 145 ± 64,7 µg·h/ml. Es gab keine

Akkumulation der AUC im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.

Die Plasmaproteinbindung von Onpattro ist gering, und es wurde bei humanem Serumalbumin undhumanem α1-Säureglykoprotein in vitro eine Bindung von ≤ 2,1 % beobachtet. Bei dem Dosisschemavon 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug das mittlere ± SD Steady-State-

Verteilungsvolumen (Vss) von Patisiran, DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG jeweils0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg und 0,13 ± 0,05 l/kg.

Patisiran wird von Nukleasen in Nukleotide verschiedener Längen metabolisiert. DLin-MC3-DMAwird primär durch Hydrolyse zu 4-Dimethylaminobutansäure (DMBA) metabolisiert.

PEG2000-C-DMG wird kaum bis gar nicht metabolisiert.

Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug die mittlere ± SD

Steady-State-Plasmaclearance (CLss) von Patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Die mittlere ± SD terminale

Eliminationshalbwertszeit (t1/2β) von Patisiran betrug 3,2 ± 1,8 Tage. Weniger als 1 % Patisiran in derverabreichten Dosis wurde intakt im Urin wiedergefunden.

Die geschätzte mittlere ± SD Steady-state-CLss von DLin-MC3-DMA betrug 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Etwa5,5 % DLin-MC3-DMA wurde nach 96 Stunden als Metabolit (DMBA) im Urin wiedergefunden.

Die geschätzte mittlere ± SD Steady-state-CLss von PEG2000-C-DMG betrug 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Bei

Ratten und Affen wurde PEG2000-C-DMG unverändert in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Die

Ausscheidung von PEG2000-C-DMG beim Menschen wurde nicht gemessen.

Linearität/Nichtlinearität

Innerhalb des Bereichs, der in klinischen Studien beurteilt wurde (10 bis 500 Mikrogramm pro kg),nahm die Exposition gegenüber Patisiran und den Lipidkomponenten (DLin-MC3-DMA und

PEG2000-C-DMG) proportional mit der Dosiserhöhung zu. Patisiran und die Lipidkomponenten weisenunter chronischer Dosierung bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen einelineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik auf.

Eine Erhöhung der Patisiran-Dosis führte zu einer größeren TTR-Reduktion, wobei maximale

Reduktionen auf einem Plateau der Patisiran-Exposition mit einer Dosierung von300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen erreicht wurden.

Die Bestandteile von Onpattro sind keine Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymenoder -Transportern, mit Ausnahme von CYP2B6 (Siehe Abschnitt 4.5). Patisiran ist kein Substrat von

Zytochrom-P450-Enzymen.

In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen

Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit(nicht-kaukasisch vs. kaukasisch) identifiziert.

Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 110 kg sind keine Daten verfügbar.

In der placebokontrollierten Studie waren 62 Patienten (41,9 %) unter Behandlung mit Onpattro≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (6,1 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oderder TTR-Reduktion im Steady State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahrenkeine signifikanten Unterschiede.

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine

Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ONG und AST > 1 x ONG oder

Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ONG und beliebiger AST-Wert) auf die Patisiran-Exposition oder

TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Onpattro wurde nichtbei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Lebertransplantation

In einer klinischen Studie mit Patienten mit hATTR-Amyloidose, die sich zuvor einer

Lebertransplantation unterzogen hatten, waren die pharmakokinetischen Parameter im Steady-Stateund die TTR-Reduktion vergleichbar mit den entsprechenden Werten von Patienten, die keine

Lebertransplantation erhalten hatten.

Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine

Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis< 90 ml/Min/1,73m2) auf die Patisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten miteiner normalen Nierenfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.

Allgemeine Toxikologie

Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen.

Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum(Alaninaminotransferase [ALT], AST, alkalische Phosphatase [ALP] und/oder Gesamtbilirubin) undhistopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung,

Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten einelymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine

Hypozellularität der roten Pulpa. Im Allgemeinen wurden alle am Ende der Dosisgabe in den

Toxizitätsstudien an Ratten und Affen beobachteten Befunde am Ende des 60 - 90-tägigen

Erholungsabschnitts nicht bzw. mit verminderter Schwere beobachtet, was darauf hinweist, dass die

Toxizitäten reversibel bzw. teilweise reversibel waren.

Im Allgemeinen zeigten alle am Ende der Dosisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten und Affenbeobachteten Befunde entweder eine vollständige Erholung oder es wurde am Ende des60 - 90-tägigen Erholungsabschnitts eine verminderte Schwere beobachtet, was darauf hinweist, dassdie Toxizitäten zumindest teilweise reversibel waren.

Onpattro zeigte kein genotoxisches Potenzial in vitro und in vivo und war bei transgenenrasH2-Mäusen nicht kanzerogen.

Bei Ratten konnte keine Auswirkung auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder auf dieembryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt werden, obwohl parentale

Rückgänge von TTR (≥ 90 %), Thyroxin (≥ 66 %) und Vitamin A (≥ 75 %) im Serum bei

Verwendung eines Ratten-spezifischen Surrogats zu Patisiran auftraten.

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales

Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosenvon ≥ 1 mg/kg (äquivalente Dosis beim Menschen [Human Equivalent Dose, HED] 3,2-mal höher alsdie empfohlene Dosis für den Menschen [Recommended Human Dose, RHD]) verabreicht wurden. Da

Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die

Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.

Die intravenöse Verabreichung von Onpattro hatte keine Auswirkung auf Beurteilungen dermännlichen Fortpflanzung bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen.

Patisiran war bei säugenden Ratten nicht in der Milch vorhanden, obgleich geringe Mengen der

Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in der Milch nachweisbar waren (bis zu7 % der einhergehenden mütterlichen Plasmaspiegel). Hinsichtlich der Jungtiere kam es zu keinen

Nebenwirkungen.

[(all-Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl][4-(dimethylamino)butanoat][(2R) -2,3-Bis(tetradecyloxy)propyl](N-{3-[omega-methoxypoly(oxyethylen)<n>-alpha-yl]propyl}carbamat), n = ca. 47

Colfoscerilstearat

Cholesterol

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Kaliumdihydrogenphosphat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durchstechflaschen3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 16 Stundenbei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte diegebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nichtsofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrungverantwortlich. Die Aufbewahrung darf bei 2-8 °C oder bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C)16 Stunden, einschließlich der Infusionszeit, nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Wenn keine Kühlung vorhanden ist, kann Onpattro bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (bis zu25 °C) gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus

Aluminium.

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Onpattro muss vor der intravenösen Infusion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünntwerden. Die verdünnte Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal wie folgt unteraseptischen Bedingungen zubereitet werden:

* Onpattro aus dem Kühlschrank nehmen. Nicht schütteln oder herumwirbeln.

* Durchstechflasche verwerfen, falls sie eingefroren war.

* Visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder

Fremdpartikel vorhanden sind. Onpattro ist eine weiße bis cremefarbene, opaleszente,homogene Lösung. An der Innenseite der Durchstechflasche, typischerweise an der

Übergangsstelle zwischen Flüssigkeit und Kopfraum, kann ein weißer bis cremefarbener Belagzu beobachten sein. Die Produktqualität wird durch ein Vorhandensein des weißen biscremefarbenen Belags nicht beeinträchtigt.

* Die benötigte Menge Onpattro basierend auf der empfohlenen Dosierung nach Gewichtberechnen (siehe Abschnitt 4.2).

* Den gesamten Inhalt einer oder mehrerer Durchstechflaschen in eine einzelne sterile Spritzeaufziehen.

* Onpattro durch einen sterilen 0,45-μm-Spritzenfilter aus Polyethersulfon (PES) in ein steriles

Behältnis filtrieren.

* Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro mithilfe einer sterilen Spritze aus dem sterilen

Behältnis entnehmen.

* Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro in einem Infusionsbeutel mit Natriumchloridlösung9 mg/ml (0,9 %) auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnen. Die verwendeten

Infusionsbeutel müssen frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.

* Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln. Nicht mit anderen

Arzneimitteln mischen oder verdünnen.

* Nicht verwendete Reste von Onpattro sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 1501083 HP Amsterdam

Niederlande

EU/1/18/1320/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27 August 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.