ONPATTRO 2mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Onpattro 2 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare ml conține patisiran sodic echivalent cu patisiran 2 mg.

Fiecare flacon conține patisiran sodic echivalent cu patisiran 10 mg sub formă de nanoparticule lipidice.

Fiecare ml de concentrat conține sodiu 3,99 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție omogenă de culoare albă până la aproape albă, opalescentă (pH aproximativ 7).

Onpattro este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei.

Doza recomandată de Onpattro este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni.

Doza se calculează în funcție de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg.

Tratamentul trebuie inițiat cât mai curând posibil după declanșarea simptomelor (vezi pct. 5.1).

Decizia de a continua tratamentul la pacienții a căror boală avansează la neuropatie stadiul 3 trebuie luată de către medic, în funcție de evaluarea privind beneficiile generale și riscurile (vezi pct. 5.1).

Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienții tratați cu Onpattro (vezi pct. 4.4).

Premedicație necesară

Tuturor pacienților trebuie să li se administreze premedicație înainte de administrarea Onpattro pentru a se reduce riscul de reacții asociate perfuziei (RAP) (vezi pct. 4.4). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu Onpattro, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei:

* Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent)

* Paracetamol oral (500 mg)

* Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent)

* Blocant intravenos al H2 (famotidină 20 mg sau echivalent)

Pentru medicamentele administrate ca premedicație care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente.

Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicație cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puțin 3 perfuzii i.v. consecutive cu Onpattro și să nu fie prezente RAP.

Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-unul sau mai multe medicamente din premedicație pentru a reduce riscul de RAP (vezi pct. 4.4 și 4.8).

În cazul în care se omite o doză, Onpattro trebuie administrat imediat ce este posibil.

* Dacă Onpattro este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei inițiale de tratament a pacientului.

* Dacă Onpattro este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina ≤ 1 x limita superioară normală [LSN] și aspartataminotransferază [AST] > 1 x LSN, sau bilirubina > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST). Onpattro nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă și nu trebuie utilizat la acești pacienți decât dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥30 până la <90 ml/minut/1,73m2). Onpattro nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal și nu trebuie utilizat la acești pacienți decât dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul potențial (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Onpattro la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Onpattro este destinat administrării intravenoase.

* Onpattro trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase (vezi pct. 6.6).

* Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni. Seturile și liniile de perfuzie trebuie să nu conțină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP).

* Soluția diluată de Onpattro trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză inițială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creștere la aproximativ 3 ml/min pentru cantitatea din perfuzie rămasă. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP (vezi pct. 4.4).

* Onpattro trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucționat.

Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariției posibile a infiltrației în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanțe nevezicante.

* Pacientul trebuie ținut sub observație în timpul perfuziei și, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ținut sub observație și ulterior administrării perfuziei (vezi pct. 4.4).

* După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament.

Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de Onpattro pentru pacienții care au tolerat bine cel puțin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătății.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții tratați cu Onpattro s-au observat RAP. La majoritatea pacienților care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la primele 2 perfuzii (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la ≥ 2% dintre pacienți) ale RAP au fost înroșirea tegumentelor, dorsalgia, greața, durerea abdominală, dispneea și cefaleea. De asemenea, RAP pot include hipotensiune arterială și sincopă.

Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienților trebuie să li se administreze premedicația în ziua de administrare a perfuziei de Onpattro, cu cel puțin 60 de minute înainte de inițierea perfuziei (vezi pct. 4.2). În cazul apariției unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei și instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor.

Administrarea perfuziei trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal.

Unii pacienți care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP.

Deficiența de vitamina A

Reducând concentrațiile serice de proteină TTR, tratamentul cu Onpattro determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol) (vezi pct. 5.1). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare datorate deficienței de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului.

Pacienților cărora li se administrează Onpattro trebuie să li se administreze suplimentare orală cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi pentru a reduce riscul potențial de toxicitate oculară datorat deficienței de vitamina A. Se recomandă trimiterea pentru evaluare oftalmologică dacă pacienții dezvoltă simptome oculare care sugerează o deficiență de vitamina A, inclusiv reducerea vederii nocturne sau cecitate nocturnă, uscăciune oculară persistentă, inflamație a ochilor, inflamație sau ulcerație corneană, îngroșare a corneei sau perforație corneană.

Deciziile cu privire la suplimentarea vitaminei A în timpul tratamentului cu Onpattro nu trebuie să se bazeze pe valorile serice de vitamina A (vezi pct. 4.5).

În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția

Onpattro, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea Onpattro și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și trebuie să fi revenit la normal înainte să se încerce concepția.

În eventualitatea unei sarcini neplanificate, Onpattro trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6). Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepția situației în care femeia gravidă prezintă semne de deficiență de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depășească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea și al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficiență de vitamina A în trimestrul al treilea.

Acest medicament conține 3,99 mg sodiu pe ml, echivalent cu 0,2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii clinice formale privind interacțiunile medicamentoase. La doze mai mari decât doza relevantă clinic, inducerea și inhibarea dependente de timp ale CYP2B6 au fost observate in vitro. Nu se cunoaște efectul net asupra substraturilor CYP2B6 (de exemplu, bupropionă și efavirenz) in vivo.

Nu se preconizează ca Onpattro să provoace interacțiuni sau să fie influențat de inhibitorii sau inductorii enzimelor citocromului P450. .

Testarea vitaminei A

TTR serică este un transportor al proteinei de legare a retinolului, care facilitează transportul vitaminei

A în sânge. Tratamentul cu Onpattro determină scăderea valorilor serice ale TTR, care duce la scăderea valorilor proteinei de legare a retinolului și ale vitaminei A în ser. Cu toate acestea, pot avea loc transportul și captarea tisulară a vitaminei A prin mecanisme alternative, în absența proteinei de legare a retinolului. Ca rezultat, în timpul tratamentului cu Onpattro, testele de laborator pentru vitamina A serică nu reflectă cantitatea totală de vitamina A din organism și nu trebuie utilizate pentru a ghida suplimentarea vitaminei A (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul cu Onpattro reduce valorile serice ale vitaminei A. Atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea Onpattro și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și trebuie să fi revenit la normal înainte să se încerce concepția.

Nu există date privind utilizarea Onpattro la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului teratogen potențial care decurge din nivelurile dezechilibrate de vitamina A, Onpattro nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament. Ca o măsură de precauție, la începutul sarcinii trebuie măsurate valorile vitaminei A și ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) (vezi pct. 5.3). În eventualitatea unei sarcini neplanificate trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Onpattro.

Nu se cunoaște dacă Onpattro se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul privind nou-născutul/sugarul alăptat. Datele de toxicologie disponibile la animale au indicat excreția în lapte a unor cantități mici ale componentelor lipidice DLin-MC3-DMA și PEG2000-C-DMG (vezi pct. 5.3).

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Onpattro având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind efectele Onpattro asupra fertilității la om. În studiile la animale nu s-a observat nicio influență asupra fertilității la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Pe baza profilurilor farmacodinamice și farmacocinetice, se consideră că Onpattro nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienții tratați cu Onpattro au fost edemul periferic (29,7%) și reacțiile asociate perfuziei (18,9%). Un pacient (0,7%) a întrerupt tratamentul în timpul studiilor clinice din cauza unei reacții asociată perfuziei.

Reacțiile adverse sunt prezentate pe baza termenilor MedDRA preferați, pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO), în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii:

* Foarte frecvente (≥ 1/10)

* Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)

* Mai puțin frecvente ( 1/00 și < 1/100)

Tabelul 1: Reacții adverse raportate pentru Onpattro 300 micrograme per kg

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Infecții și infestări Bronșită Frecvente

Sinuzită Frecvente

Rinită Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție asociată perfuziei Foarte frecvente

Tulburări acustice și vestibulare Vertij Frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și

Dispnee Frecvente mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Eritem Frecvente subcutanat

Tulburări musculo-scheletice și ale Artralgie Frecvente țesutului conjunctiv Spasme musculare Frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de Edem periferic Foarte frecvente administrare Extravazare Mai puțin frecvente

Simptomele RAP includ, fără limitare: artralgie sau durere (inclusiv dorsalgie, durere de ceafă sau durere musculoscheletică), înroșirea tegumentelor (incluzând eritem al feței sau încălzirea pielii), greață, durere abdominală, dispnee sau tuse, disfonie, disconfort toracic sau durere toracică, cefalee, erupție cutanată tranzitorie, prurit, frisoane, amețeală, fatigabilitate, puls crescut sau palpitații, hipotensiune arterială, care poate include sincopă, hipertensiune arterială, edem facial.

În cadrul studiilor clinice, tuturor pacienților li s-a administrat premedicație cu un corticosteroid, paracetamol și blocante ale H1 și H2, pentru a se reduce riscul de RAP. În cadrul studiului în regim orb, controlat cu placebo, 18,9% dintre pacienții tratați cu Onpattro au manifestat RAP, în comparație cu 9,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. La pacienții tratați cu Onpattro, toate RAP au fost de severitate ușoară (95,2%) sau moderată (4,8%). În rândul pacienților tratați cu Onpattro care au manifestat o RAP, la 78,6% dintre pacienți prima RAP a apărut la primele 2 perfuzii. Frecvența RAP a scăzut în timp. Unii pacienți au manifestat în continuare RAP după 18 luni de tratament, iar la câțiva pacienți, RAP au continuat să fie frecvente. Puține RAP au dus la întreruperea perfuziei. RAP au dus la oprirea definitivă a administrării Onpattro la < 1% dintre pacienții din studiile clinice. Pentru abordarea clinică a RAP, vezi pct. 4.4.

În cadrul studiului controlat cu placebo, s-a raportat edem periferic la 29,7% dintre pacienții tratați cu

Onpattro și la 22,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Toate evenimentele au fost de severitate ușoară sau moderată și nu au dus la întreruperea tratamentului. La pacienții tratați cu

Onpattro, severitatea evenimentelor s-a diminuat în timp.

S-a observat extravazare la < 0,5% dintre perfuziile din studiile clinice. Semnele și simptomele au inclus flebită sau tromboflebită, umflare la locul perfuziei sau al injectării, dermatită (inflamație subcutanată), celulită, eritem sau înroșire la locul de injectare, senzație de arsură sau durere la locul de injectare.

Primitorii de transplant hepatic

Într-un studiu deschis efectuat la 23 de pacienți cu amiloidoză hATTR cu progresia polineuropatiei în urma transplantului hepatic, profilul de siguranță al patisiranului a fost consecvent cu cel din studiile clinice anterioare (vezi pct. 5.1).

Anticorpii anti-medicament Onpattro au fost evaluați prin măsurarea anticorpilor specifici PEG2000-C-

DMG, o componentă lipidică expusă de pe suprafața Onpattro. În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și în regim deschis, la 7 dintre cei 194 (3,6%) pacienți cu amiloidoză hATTR au apărut anticorpi anti-medicament în timpul tratamentului cu Onpattro. Un alt pacient avea anticorpi anti-medicament preexistenți. Titrurile de anticorpi anti-medicament au fost scăzute și tranzitorii, fără dovezi ale vreunui efect asupra eficacității clinice, profilului de siguranță sau profilurilor farmacocinetice sau farmacodinamice ale Onpattro.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazul unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse și să i se administreze tratament simptomatic, după cum este cazul.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX12

Onpattro conține patisiran, un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care țintește în mod specific o secvență conservată genetic din regiunea 3' fără translații a tuturor ARNm ai TTR cu variante și de tip sălbatic. Patisiranul este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulație. Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), patisiranul provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR.

Concentrația serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de Onpattro 300 micrograme/kg. După doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și respectiv 84%. Reducerea concentrațiilor serice de TTR s-a menținut în cazul administrării continue.

TTR serică este un transportor al proteinei de legare a retinolului, care facilitează transportul vitaminei

A în sânge. S-au observat reduceri medii ale concentrațiilor serice de proteină de legare a retinolului de 45% și ale valorilor serice ale vitaminei A de 62% în decurs de 18 luni (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Eficacitatea Onpattro a fost studiată în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 225 pacienți cu amiloidoză hATTR cu o mutație TTR și polineuropatie simptomatică. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra 300 micrograme per kg de Onpattro sau placebo, prin perfuzie intravenoasă, o dată la 3 săptămâni, timp de 18 luni.

Tuturor pacienților li s-a administrat premedicație cu un corticosteroid, paracetamol și blocante ale H1 și H2.

În cadrul studiului s-a administrat Onpattro la 148 pacienți și placebo la 77 pacienți. Vârsta mediană a pacienților la momentul inițial a fost de 62 ani (interval 24 până la 83 ani), iar 74% din pacienți erau bărbați, 26% dintre pacienți fiind femei. Au fost reprezentate treizeci și nouă (39) de mutații TTR diferite; cele mai frecvente (≥ 5%) au fost V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) și S50R (5%). Aproximativ 10% dintre pacienți prezentau mutația V30M și debutul precoce al simptomelor (vârsta < 50 ani). La momentul inițial, 46% dintre pacienți prezentau stadiul 1 al bolii (capacitate de deplasare neafectată, neuropatie motorie și a sistemului autonom, la nivelul membrelor inferioare, în majoritate ușoară), iar 53% dintre pacienți prezentau stadiul 2 al bolii (necesitatea asistenței pentru deplasare; progresie în majoritate moderată a afectării la nivelul membrelor inferioare, membrelor superioare și trunchiului). La aproximativ jumătate (53%) dintre pacienți li se administrase anterior tratament cu meglumină tafamidis sau diflunisal. Un procent de patruzeci și nouă (49%) și 50% dintre pacienți prezentau insuficiență cardiacă de clasa I sau respectiv II conform clasificării Asociației de

Cardiologie din New York (NYHA). Aproximativ jumătate dintre pacienți (56%) au întrunit criteriile predefinite de implicare cardiacă (definită ca o valoare inițială a grosimii peretelui ventriculului stâng [VS] ≥ 13 mm, fără antecedente de hipertensiune arterială sau boală a valvei aortice). Datele demografice și caracteristicile de la momentul inițial ale pacienților erau echilibrate între grupurile de tratament, cu excepția existenței unei proporții mai mari de pacienți în grupul de tratament cu Onpattro care avea o mutație non-V30M (62% față de 48%). Nouăzeci și trei de procente (93%) dintre pacienții tratați cu Onpattro și 62% dintre pacienții tratați cu placebo au finalizat perioada de 18 luni de tratament alocat.

Criteriul final primar de eficacitate a fost reprezentat de modificarea față de momentul inițial, la 18 luni, a Scorului afectării neuropatice +7 (mNIS+7). Acest criteriu final este compus din polineuropatia motorie, senzorială și aferentă sistemului autonom, incluzând evaluări ale puterii motorii și ale reflexelor, testarea senzorială cantitativă, studii de conducere nervoasă și tensiunea arterială posturală, scorul variind de la 0 la 304 puncte, un scor mai crescut indicând afectarea agravată.

S-a observat un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic privind mNIS+7 cu Onpattro față de placebo la 18 luni (Tabelul 2). Beneficiile față de placebo s-au observat, de asemenea, pentru toate componentele mNIS+7. Modificările au fost de asemenea observate la 9 luni, prima evaluare ulterioară momentului inițial, când tratamentul cu Onpattro a condus la o diferență de 16,0 puncte în tratament, cu o modificare medie față de momentul inițial de -2,0 puncte comparativ cu o creștere de 14,0 puncte cu placebo. Într-o analiză de prag a mNIS+7 (modificări față de momentul inițial < 0 puncte), 56,1% dintre pacienții tratați cu Onpattro față de 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au prezentat o ameliorare a mNIS+7 (p <0,001).

Pacienții tratați cu Onpattro au manifestat beneficii semnificative statistic din punct de vedere al tuturor criteriilor finale secundare în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (toate valorile p < 0,001) (Tabelul 2).

Criteriul final secundar important a fost reprezentat de modificarea față de momentul inițial, la 18 luni, a scorului total Norfolk privind calitatea vieții cu neuropatie diabetică (QoL-DN). Chestionarul

QoL-DN Norfolk (raportat de pacient) include domenii aferente funcției nervilor cu fibre mici, cu fibre mari și ai sistemului nervos autonom, simptomelor și activităților traiului cotidian, scorul total variind de la -4 la 136, un scor crescut indicând o calitate a vieții agravată. La 18 luni s-a observat un beneficiu al Onpattro față de placebo pentru toate domeniile Norfolk QoL-DN, iar 51,4% dintre pacienții tratați cu Onpattro au manifestat o ameliorare a calității vieții (modificare a Norfolk QoL-DN față de momentul inițial < 0 puncte) în comparație cu 10,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Ameliorarea s-a observat la 9 luni, prima evaluare ulterioară momentului inițial, din cadrul studiului.

Tabelul 2: Rezultate de eficacitate clinică din studiul controlat cu placebo

Modificarea față de (Onpattro -

Valoarea inițială, momentul inițial la placebo) media (AS) 18 luni, media CMP Diferența

Criteriul Valoarea (SEM) între finala p tratamente,

Onpattro Placebo

Onpattro Placebo media CMP

N=148 N=77 (IÎ 95%)

Primar −34,0 mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) −6,0 (1,7) 28,0 (2,6) p < 0,001 (−39,9, −28,1)

Secundar

Norfolk −21,1 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) −6,7 (1,8) 14,4 (2,7) p < 0,001

QoL-DNb (−27,2, −15,0) b −17,9

NIS-W 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) p < 0,001 (−22,3, −13,4) 9,0

R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) −8,9 (0,9) p < 0,001 (7,0, 10,9) testul de mers pe o distanță 0,31 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) p < 0,001 de 10 metri (0,23, 0,39) (m/sec)c

IMCmd 970 (210) 990 (214) −3,7 (9,6) -119 (14,5) p < 0,001 (82, 149)

COMPASS −7,5 b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) −5,3 (1,3) 2,2 (1,9) p < 0,001 31 (−11,9, −3,2)

AS, abaterea standard; Media CMP, media celor mai mici pătrate; SEM, eroarea standard a mediei; IÎ, interval de încredere, NIS-W, NIS-slăbiciune (putere motorie); R-ODS, Scala Rasch-Built a dizabilității generale (capacitatea raportată de pacient de a efectua activitățile traiului zilnic); testul de mers pe o distanță de 10 metri (viteza mersului); IMCm, indicele de masă corporală modificat (status nutrițional); COMPASS 31, Scorul compus aferent simptomelor sistemului autonom 31 (scorul simptomelor raportat de pacient) aToate criteriile finale analizate utilizând metoda determinărilor repetate a modelului cu efecte mixte (MMRM).

bUn număr mai scăzut indică afectare mai redusă/mai puține simptome. cUn număr mai crescut indică dizabilitate mai redusă/afectare mai redusă.

dIMCm: indicele de masă corporală (IMC; kg/m2) multiplicat cu valoarea albuminei serice (g/l); un număr mai crescut indică un status nutrițional mai bun; statusul nutrițional a fost mai bun în cazul

Onpattro chiar de la 3 luni.

Pacienții cărora li s-a administrat Onpattro au prezentat beneficii similare în comparație cu placebo la scorul mNIS+7 și QoL-DN Norfolk în toate subgrupurile, incluzând vârsta, sexul, rasa, regiunea, scorul NIS, statusul privind mutația V30M, utilizarea anterioară de meglumină tafamidis sau diflunisal, stadiul bolii și pacienții cu implicare cardiacă predefinită. Pacienții au prezentat beneficii în cazul tuturor mutațiilor TTR și al întregului interval de severitate a bolii studiat.

La pacienții cu implicare cardiacă predefinită, ecocardiogramele evaluate la nivel central au indicat scăderi ale grosimii peretelui VS (diferența între mediile CMP: −0,9 mm [IÎ 95% −1,7; −0,2]) și întinderea longitudinală (diferența între mediile CMP: −1,37% [IÎ 95% -2,48; -0,27]) în cazul tratamentului cu Onpattro în comparație cu placebo. Valoarea peptidul natriuretic tip pro-B (NT-proBNP) a fost de 727 ng/l și 711 ng/l la momentul inițial (media geometrică), la pacienții tratați cu Onpattro și respectiv pacienții cărora li s-a administrat placebo. La 18 luni, raportul ajustat al mediei geometrice față de momentul inițial a fost de 0,89 în cazul Onpattro, respectiv de 1,97 în cazul placebo (raport, 0,45; p < 0,001), ceea ce reprezintă o diferență de 55% în favoarea Onpattro.

Studiu deschis de extensie la nivel global

Din cei 218 pacienți care au încheiat unul dintre cele două studii inițiale cu patisiran (studiul pe 18 luni controlat cu placebo [Studiul 004] sau studiul deschis pe 2 ani [Studiul 003]), 211 pacienți (25 care anterior au utilizat patisiran din Studiul 003, 49 care anterior au utilizat placebo și 137 care anterior au utilizat patisiran din Studiul 004) s-au înscris într-un studiu extins deschis la nivel global (Studiul 006).

Tuturor pacienților din Studiul 006 li s-a administrat patisiran 300 micrograme per kg, prin perfuzie intravenoasă, la interval de 3 săptămâni. La momentul inițial al Studiului 006, în grupurile la care anterior s-au administrat (Studiul 004) patisiran și placebo, 42,3% și 28,6% au prezentat boală în stadiul 1, 51,8% și 55,1% au prezentat boală în stadiul 2 și respectiv 5,8% și 16,3% au prezentat boală în stadiul 3.

După inițierea tratamentului cu patisiran în Studiul 006, s-a observat beneficiul clinic la pacienții cărora li s-a administrat anterior placebo, așa cum s-a demonstrat prin măsurile stabile privind manifestările bolii. Deși respectivii pacienți au obținut stabilizarea bolii, măsurile privind manifestările bolii au rămas mai grave, comparativ cu grupul la care anterior s-a administrat patisiran, sprijinind inițierea precoce a tratamentului cu patisiran după declanșarea simptomelor. Tratamentul continuu cu patisiran până în anul 3, într-o serie de stadii ale bolii, a dus la un beneficiu continuu.

Primitorii de transplant hepatic

Într-un studiu deschis, 23 de pacienți cu amiloidoză hATTR și progresia polineuropatiei în urma realizării unui transplant hepatic au fost tratați cu patisiran cu o doză de 300 micrograme per kg prin perfuzie intravenoasă o dată la 3 săptămâni. Timpul median de la transplant până la prima doză de patisiran a fost de 9,4 ani, iar durata mediană a tratamentului cu patisiran a fost de 13,1 luni. Tuturor pacienților li s-au administrat concomitent imunosupresoare. Studiul a demonstrat o reducere mediană semnificativă statistic a nivelurilor de TTR seric față de momentul inițial de 91% (p < 0,001). De asemenea, pacienții au prezentat criterii finale de eficacitate stabile sau îmbunătățite în luna 12 comparativ cu momentul inițial. Acest aspect a fost în concordanță cu rezultatele studiului pentru patisiran controlat cu placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Onpattro la toate subgrupele de copii și adolescenți în amiloidoza hATTR (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice ale Onpattro au fost caracterizate prin măsurarea concentrațiilor plasmatice de patisiran și ale componentelor lipidice DLin-MC3-DMA și PEG2000-C-DMG.

Un procent mai mare de 95% din cantitatea de patisiran din circulație este asociat cu nanoparticulele lipidice. În cazul schemei privind dozele, de 300 micrograme per kg o dată la 3 săptămâni, starea de echilibru s-a atins până în 24 săptămâni de tratament. Valoarea medie ± AS estimată a concentrației maxime de patisiran la starea de echilibru (Cmax), concentrației la nivelul de dinaintea administrării (Cpre-doză) și aria de sub curbă (ASC) au fost de 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml și respectiv 184 ± 159 µg·oră/ml. Acumularea ASC a fost de 3,2 ori mai mare la starea de echilibru în comparație cu prima doză.

Valorile medii ± AS estimate ale Cmax, Cpre-doză și ASC pentru DLin-MC3-DMA la starea de echilibru au fost de 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml, și respectiv 1403 ± 105 µg·h/ml. Acumularea ASC a fost de 1,76 ori mai mare la starea de echilibru în comparație cu prima doză.

Valorile medii ± AS estimate ale Cmax, Cpre-doză și ASC pentru PEG2000-C-DMG la starea de echilibru au fost de 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml, și respectiv 145 ± 64,7 µg·h/ml. Nu a existat nicio acumulare a ASC la starea de echilibru în comparație cu prima doză.

Legarea Onpattro de proteinele plasmatice este scăzută, observându-se o legare ≤ 2,1% in vitro la albumina serică umană și α1-acid glicoproteina umană. În cazul schemei privind dozele, de 300 micrograme per kg o dată la 3 săptămâni, valoarea medie ± AS a volumului de distribuție la starea de echilibru (Vse) al patisiranului, DLin-MC3-DMA și PEG2000-C-DMG a fost de 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg și respectiv 0,13 ± 0,05 l/kg.

Patisiranul este metabolizat de nucleaze în nucleotide de diferite lungimi. DLin-MC3-DMA este metabolizat în principal în acid 4-dimetilaminobutiric (DMBA) prin hidroliză. Există un nivel redus sau absent de metabolizare a PEG2000-C-DMG.

În cazul schemei privind dozele, de 300 micrograme per kg o dată la 3 săptămâni, valoarea medie ± AS a clearance-ului plasmatic la starea de echilibru al patisiranului (CLse) a fost de 3,0 ± 2,5 ml/oră/kg. Valoarea medie ± AS a timpului terminal de eliminare prin înjumătățire (t1/2β) al patisiranului a fost de 3,2 ± 1,8 zile. Mai puțin de 1% din doza administrată de patisiran a fost recuperată sub formă nemodificată în urină.

Valoarea medie estimată ± AS a CLse pentru DLin-MC3-DMA la starea de echilibru a fost de 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Aproximativ 5,5% din DLin-MC3-DMA a fost recuperat după 96 ore sub forma metabolitului său (DMBA) în urină.

Valoarea medie estimată ± AS a CLse la starea de echilibru pentru PEG2000-C-DMG a fost de 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. La șobolani și maimuțe PEG2000-C-DMG este eliminat nemodificat în bilă. Excreția

PEG2000-C-DMG la om nu a fost măsurată.

Expunerea la patisiran și componentele lipidice (DLin-MC3-DMA și PEG2000-C-DMG) a crescut proporțional cu creșterea doze în intervalul evaluat în studiile clinice (10 până la 500 micrograme per kg). Patisiranul și componentele lipidice prezintă o farmacocinetică liniară și independentă de timp la administrarea pe termen lung a dozelor conform schemei de administrare de 300 micrograme per kg o dată la 3 săptămâni.

Creșterea dozei de patisiran a dus la o reducere mai mare a concentrațiilor de TTR, reducerile maxime atingând un platou la expuneri obținute cu doza de 300 micrograme per kg o dată la 3 săptămâni.

Componentele Onpattro nu sunt inhibitori sau inductori ai enzimelor citocromului P450 sau ale transportorilor, cu excepția CYP2B6 (vezi pct. 4.5). Patisiranul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450.

Sex și rasă

Studiile clinice nu au identificat diferențe semnificative între parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR în funcție de sex sau rasă (non-caucaziană față de caucaziană).

Nu există date disponibile pentru pacienții care cântăresc ≥ 110 kg.

În cadrul studiului controlat cu placebo, 62 (41,9%) pacienți tratați cu Onpattro aveau vârsta ≥ 65 ani, iar 9 (6,1%) pacienți aveau vârsta ≥ 75 ani. Nu au existat diferențe semnificative cu privire la parametrii farmacocinetici la starea de echilibru sau reducerile TTR între pacienții cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani.

Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională nu au indicat niciun impact al insuficienței hepatice ușoare (bilirubina ≤ 1 x LSN și AST > 1 x LSN, sau bilirubina > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice valoare a AST) asupra expunerii la patisiran sau reducerii TTR în comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală. Onpattro nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Transplant hepatic

Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu amiloidoză hATTR care au fost supuși anterior unui transplant hepatic, parametrii farmacocinetici la starea de echilibru și reducerea valorilor TTR au fost comparabili cu cei observați la pacienții fără transplant hepatic.

Analizele de farmacocinetică și farmacodinamică populațională nu au indicat niciun impact al insuficienței renale ușoare sau moderate (RFGe ≥ 30 până la < 90 ml/minut/1,73m2) asupra expunerii la patisiran sau reducerii TTR în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Onpattro nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

Toxicologie generală

Ficatul și splina au reprezentat organele țintă primare ale toxicității, atât la șobolan, cât și la maimuță.

Administrarea intravenoasă a Onpattro a determinat creșteri ale markerilor hepatici serici (alaninaminotransferază [ALT], AST, fosfatază alcalină [ALP] și/sau bilirubina totală) și ale parametrilor de histopatologie la nivelul ficatului (necroză hepatocelulară/de celulă unică, inflamație, depunerea de pigment și/sau infiltrare monocitară) la doze > 100 micrograme per kg o dată la 4 săptămâni și > 1,0 mg/kg o dată la 3 săptămâni, la șobolan și respectiv la maimuță. La nivelul splinei, la șobolan s-a observat atrofie limfoidă/necroză și histiocitoză la nivelul pulpei albe, iar la maimuță s-a observat hipocelularitatea pulpei roșii.

În general, toate constatările observate la finalul administrării în cadrul studiilor de toxicitate la șobolan și maimuță au indicat fie o recuperare totală, fie o severitate redusă la finalul perioadei de recuperare de 60-90 zile, indicând cel puțin reversibilitate parțială.

Genotoxicitate/Carcinogenitate

Onpattro nu a prezentat potențial genotoxic in vitro și in vivo și nu a avut efecte carcinogene asupra șoarecilor transgenici rasH2.

La șobolan, chiar dacă s-au înregistrat scăderi parentale ale valorilor serice de TTR (≥ 90%), tirotoxină (≥ 66%) și vitamina A (≥ 75%) în urma utilizării unui surogat al patisiran specific șobolanilor, nu s-au observat efecte asupra fertilității masculine sau feminine, asupra dezvoltării embrio-fetale, sau asupra dezvoltării pre-/post-natale.

La iepure, Onpattro a provocat avorturi spontane, supraviețuire embrio-fetală redusă și greutăți corporale fetale reduse la doze maternotoxice de ≥ 1 mg/kg (doză umană echivalentă [HED] de 3,2 ori mai mare decât doza umană recomandată [RHD]). Având în vedere că patisiran nu este activ din punct de vedere farmacologic la iepuri, aceste efecte nu sunt cauzate de scăderile TTR, tirotoxinei sau vitaminei A.

Administrarea intravenoasă de Onpattro nu a avut niciun efect asupra evaluărilor funcției de reproducere la masculii maturi sexual de maimuțe cynomolgus.

La femelele de șobolan aflate în perioada de lactație, patisiranul nu a fost prezent în lapte, deși mici cantități de componente lipidice DLin-MC3-DMA și PEG2000-C-DMG au fost prezente în lapte (până la 7% din concentrațiile plasmatice materne concomitente). Nu s-au observat reacții adverse la pui.

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il-4-(dimetilamino) butanoat)

PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(miristiloxi)propanoxi]carbonilamino}propil)-ω-metoxi, polioxietilenă)

DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină)

Colesterol

Hidrogen fosfat disodic heptahidrat

Fosfat de dihidrogen potasiu anhidru

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise 3 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată până la 16 ore la temperatura camerei (până la 30°C). Din punct de vedere microbiologic, se recomandă ca medicamentul să fie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în uz sunt în responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 16 ore fie la 2°C - 8°C sau la temperatura camerei (până la 30°C), incluzând timpul de administrare a perfuziei.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Dacă nu există posibilitatea de refrigerare, Onpattro poate fi păstrat la temperatura camerei, până la 25°C timp de până la 14 zile.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I cu dop din clorobutil și capac detașabil din aluminiu.

Ambalajul conține 1 flacon cu 5 ml de concentrat.

Acest medicament este numai pentru o singură utilizare.

Onpattro trebuie diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înaintea administrării perfuziei intravenoase. Soluția perfuzabilă diluată trebuie preparată de un profesionist din domeniul sănătății, utilizând tehnica aseptică, după cum urmează:

* Scoateți Onpattro din frigider. Nu îl agitați și nu îl rotiți.

* Eliminați flaconul dacă a fost congelat.

* Examinați vizual pentru a verifica dacă nu există particule vizibile sau modificări de culoare.

Nu-l utilizați dacă sunt prezente modificări de culoare sau particule străine. Onpattro este o soluție omogenă de culoare albă până la aproape albă, opalescentă. Se poate observa un strat de culoare albă până la aproape albă pe suprafața interioară a flaconului, în mod uzual la interfața dintre lichid și spațiu de sus. Calitatea medicamentului nu este afectată de prezența stratului de culoare albă până la aproape albă.

* Calculați volumul de Onpattro necesar pe baza dozei recomandate în funcție de greutate (vezi pct. 4.2).

* Extrageți întregul conținut al unuia sau mai multor flacoane într-o singură seringă sterilă.

* Filtrați Onpattro printr-un filtru de seringă din polietersulfonă (PES) de 0,45 microni, într-un recipient steril.

* Extrageți volumul necesar de Onpattro filtrat din recipientul steril, utilizând o seringă sterilă.

* Diluați volumul necesar de Onpattro filtrat într-o pungă de perfuzie care conține soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru un volum total de 200 ml. Utilizați pungi de perfuzie care nu conțin di(2-etilhexil)ftalat (DEHP).

* Răsturnați ușor punga pentru a amesteca soluția. Nu agitați. Nu amestecați sau diluați cu alte medicamente.

* Eliminați orice cantitate neutilizată de Onpattro. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/18/1320/001

Data primei autorizări: 27 August 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu