ONDEXXYA 200mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Ondexxya 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Andexanet alfa*.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 10 mg Andexanet alfa.

*Andexanet alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver

Zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor(Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nichtkontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist.

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.

Andexanet alfa wird als intravenöse Bolusgabe, mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeitvon etwa 30 mg/min über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten (hohe Dosis) verabreicht,gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeitvon 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1). Die Dosierung von

Andexanet alfa basiert auf PK/PD-Modellierung und Simulationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsschemata

Gesamtzahl der

Initiale

Intravenöse benötigtenintravenöse

Dauerinfusion 200 mg-

Bolusgabe

Durchstechflaschen400 mg mit eineranzustrebenden 4 mg/min

Niedrige Dosis 5

Infusionsgeschwindigkeit über 120 Minuten (480 mg)von 30 mg/min800 mg mit eineranzustrebenden 8 mg/min

Hohe Dosis 9

Infusionsgeschwindigkeit über 120 Minuten (960 mg)von 30 mg/min

Aufhebung der Apixaban-Wirkung

Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebungder Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Apixaban-Dosis sowie nach der seit der letzten

Einnahme von Apixaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2). Wenn die Höhe der letzten Dosis des

Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt eskeine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der

Behandlung sollte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb einesakzeptablen Zeitrahmens vorliegt).

Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban-Wirkung

FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor

Beginn der Ondexxya-Gabe< 8 Stunden ≥ 8 Stunden≤ 5 mg Niedrige Dosis Niedrige Dosis

Apixaban> 5 mg Hohe Dosis

Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung

Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebungder Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Rivaroxaban-Dosis sowie nach der seit der letzten

Einnahme von Rivaroxaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 3). Wenn die Höhe der letzten Dosis des

Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt eskeine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der

Behandlung sollte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb einesakzeptablen Zeitrahmens vorliegt).

Tabelle 3: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung

FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor

Beginn der Ondexxya-Gabe< 8 Stunden ≥ 8 Stunden≤ 10 mg Niedrige Dosis Niedrige Dosis

Rivaroxaban> 10 mg Hohe Dosis

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie

Nach Verabreichung von Ondexxya und Beendigung der schweren Blutung, ist zur Vorbeugungthrombotischer Ereignisse infolge der Grunderkrankung des Patienten eine Wiederaufnahme der

Antikoagulation zu erwägen. Die antithrombotische Therapie kann wiederaufgenommen werden,sobald dies nach der Behandlung ärztlich angezeigt ist und sofern der Patient klinisch stabil ist undeine ausreichende Hämostase erzielt wurde. Der Nutzen der Antikoagulation ist gegen die Risikeneiner erneuten Blutung ärztlich abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren): Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen: Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Andexanet alfa-

Exposition wurde nicht untersucht. Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Leberfunktionsstörungen: Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance von Andexanet alfawird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei Kindern und

Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung

Nach Rekonstitution einer entsprechenden Anzahl Ondexxya-Durchstechflaschen, wird dierekonstituierte Lösung (10 mg/ml) ohne weitere Verdünnung bei Verwendung einer Spritzenpumpezur Verabreichung in sterile großvolumige Spritzen oder in geeignete leere Infusionsbeutel aus

Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) überführt (siehe Abschnitt 6.6). Vor Verabreichungdurch i.v. Infusion sollte ein 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einemäquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung verwendet werden.

Ondexxya wird als i.v. Bolusgabe (Kurzinfusion) über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten(hohe Dosis) mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min verabreicht,gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min(niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Anwendungsbeschränkungen

Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit basiert auf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität beigesunden Probanden und Patienten mit Blutungen, die mit Apixaban oder Rivaroxaban behandeltwurden. Andexanet alfa ist nicht zur Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet.

Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder

Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanet alfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitorengehörenden Antithrombotika nicht auf (siehe Abschnitt 5.1).

Die Überwachung der Behandlung sollte hauptsächlich auf klinischen Parametern basieren, die auf einangemessenes Ansprechen (d.h. Erreichen einer Hämostase), mangelnde Wirksamkeit (d.h. erneute

Blutung) und unerwünschte Ereignisse (d.h. thromboembolische Ereignisse) hinweisen. Die

Überwachung der Behandlung von Andexanet alfa sollte nicht auf der Anti-FXa-Aktivität beruhen.

Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die

Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet, da diese Tests zu fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-

Aktivitätsniveaus führen, wodurch eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von

Andexanet alfa verursacht wird.

Die Dosierungsempfehlung basiert auf einer Datenmodellierung an gesunden Probanden. Diese konntenoch nicht erfolgreich validiert werden. Von Patienten mit Blutungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Daten lassen auf ein höheres Thromboserisiko für Patienten schließen, welche die höhere

Andexanet-Dosis oder zuvor eine niedrigere Dosis des FXa-Inhibitors erhalten haben, oder für

Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt wurden.

In die Studie 14-505 wurden Patienten mit intrakraniellen Blutungen (intracranial haemorrhages,

ICH) (GCS-Score > 7 und Hämatomvolumen < 60 ml) eingeschlossen. Die Behandlung von Patientenmit schwereren ICH mit Andexanet alfa wurde nicht untersucht.

Über thrombotische Ereignisse wurde nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patienten haben für thrombotische Ereignisseprädisponierende Grunderkrankungen. Durch die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung werden die

Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung exponiert. Zudem wurde einedavon unabhängige, durch Hemmung des tissue factor pathway inhibitor (TFPI) vermittelte,prokoagulatorische Wirkung von Andexanet alfa nachgewiesen, die ein Risiko für das Auftreten einer

Thrombose darstellen kann. Die Dauer dieser Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt.

Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität, endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder

Thrombosemarker geben hierüber eventuell nicht zuverlässig Aufschluss. Zur Reduktion dieses

Risikos soll eine Wiederaufnahme der Antikoagulation erwogen werden, sobald dies nach Beendigungder Behandlung ärztlich angemessen ist.

Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe zwar dosisabhängige Anstiege der

Koagulationsmarker Prothrombinfragmente F1+2, TAT und D-Dimer sowie dosisabhängige

Abnahmen des TFPI beobachtet, über thromboembolische Ereignisse wurde jedoch nicht berichtet.

Bei den in die Studie 14-505 eingeschlossenen Patienten wurden diese Marker nicht gemessen, eswurden aber thromboembolische Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Eine

Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose wird daher dringend empfohlen.

Anwendung von Andexanet alfa zusammen mit anderen unterstützenden Maßnahmen

Andexanet alfa kann zusammen mit unterstützenden Standardmaßnahmen zur Blutstillung angewendetwerden, die aus medizinischer Sicht geeignet sind.

Die Sicherheit von Andexanet alfa wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb von sieben

Tagen vor dem Blutungsereignis Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCC), rekombinanten

Faktor VIIa oder Vollblut erhalten haben, da solche Patienten aus den klinischen Studienausgeschlossen wurden. Eine Behandlung mit prokoagulatorischen Faktoren(z. B. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCC) mit drei oder vier Faktoren/aktiviertes PCC,rekombinanter Faktor VIIa, gefrorenes Frischplasma) und Vollblut sollte aufgrund des Fehlens von

Daten zur Kombination mit diesen Behandlungen vermieden werden, außer es ist unbedingterforderlich.

Wechselwirkung mit Heparin

Die Anwendung von Andexanet vor der Heparinisierung, z. B. während eines chirurgischen

Eingriffs, sollte vermieden werden, da bei Gabe von Andexanet ein Ansprechen auf Heparinausbleibt. Die Anwendung von Andexanet als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparinwurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuellausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der

Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden. Unter

Umständen kann Diphenhydramin gegeben werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden mit Andexanet alfa keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Daten lassen auf eine Wechselwirkung von Andexanet alfa mit dem Heparin-Antithrombin III(ATIII)-Komplex und eine Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparinschließen. Bei der nicht zugelassenen Anwendung (Off-Label-Use) von Andexanet alfa vor einemchirurgischen Eingriff mit vorgesehener Antikoagulation mit Heparin wurde über das Ausbleibeneines Ansprechens auf Heparin berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Andexanet als

Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nichtempfohlen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Esliegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei

Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Andexanet alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene /

Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Andexanet alfaunterbrochen werden.

Zum Einfluss von Andexanet alfa auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Andexanet alfa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Beurteilung der Sicherheit von Andexanet alfa erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit417 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, sowie bei 419 Patienten in einer

Phase IIIb/IV-Studie (Studie 14-505), bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor(Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam.

In klinischen Studien mit gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor und dann Andexanet alfaerhielten, war die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der mit Andexanet alfa behandelten Gruppe(16,8 %) und in der mit Placebo behandelten Gruppe (12,2 %) ähnlich. Die am häufigstenbeobachteten Nebenwirkungen waren leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen mit

Symptomen wie Hitzewallungen, Wärmegefühl, Husten, Geschmacksstörung und Dyspnoe, dieinnerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden nach Infusionsbeginn auftraten. Bei denuntersuchten gesunden Probanden kam es bei Frauen zu mehr Nebenwirkungen (vor alleminfusionsbedingte Reaktionen) als bei Männern.

In den Studien an gesunden Probanden wurden häufig Anstiege der D-Dimere und

Prothrombinfragmente F1+2 auf > 2 x oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) beobachtet.

Diese Anstiege hielten einige Stunden bis einige Tage nach der Gabe an, über thrombotische

Ereignisse wurde aber nicht berichtet.

Bei Patienten mit starken Blutungen wurden die Thrombose-Marker nicht untersucht, da Blutungendie Ergebnisse von Thrombosemarkermessungen verfälschen können. Thrombosen undthromboembolische Ereignisse wurden häufig dokumentiert.

Tabelle 4 enthält die Auflistung der Nebenwirkungen von Patienten mit schweren Blutungen aus

Studie 14-505, einschließlich 419 Patienten unter Apixaban und Rivaroxaban mit akuten schweren,mit Andexanet alfa behandelten Blutungen. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC)und Häufigkeit gemäß folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000);nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Auflistung der bei Patienten mit schweren Blutungen aufgetretenen Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, < 1/100

Erkrankungen des Apoplektischer Hirninfarkt

Nervensystems Insult

Transitorische ischämische

Ischämischer Attacke

Schlaganfall

Herzerkrankungen Akuter Herzstillstand

Myokardinfarkt

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Tiefe Verschluss der Arteria iliaca

Venenthrombose

Erkrankungen der Lungenembolie

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Allgemeine Erkrankungen Fieberund Beschwerden am

Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und Infusionsbedingte Reaktionadurch Eingriffe bedingte

KomplikationenaDie gemeldeten Anzeichen/Symptome (Rigor, Schüttelfrost, Bluthochdruck, Sauerstoffentsättigung, Agitiertheit und

Verwirrtheit) waren vorübergehend und leicht bis mittelschwer ausgeprägt.

Nach den Daten von 419 Patienten der Phase IIIb/IV-Studie 14-505, bei denen unter der Behandlungmit Apixaban und Rivaroxaban eine akute schwere Blutung auftrat, kam es bei zwei Patienten (0,5 %)zu einer infusionsbedingten Reaktion. Keine von beiden wurde als schwerwiegend eingestuft(1 mäßig; 1 leicht).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierungen von Andexanet alfa vor. Im Verlauf derklinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote. ATC-Code:

V03AB38

Andexanet alfa ist eine rekombinante Form des humanen FXa Proteins. Dabei wurde das Protein soabgewandelt, dass ihm die enzymatische Aktivität von FXa fehlt. Das Serin im aktiven Zentrum wurdedurch Alanin ersetzt. Dadurch ist das Molekül nicht mehr in der Lage, Prothrombin zu spalten und zuaktivieren. Ferner wurde die γ-Carboxyglutaminsäure (Gla)-Domäne entfernt. Dadurch verliert das

Protein die Fähigkeit, durch Anlagerung den Prothrombinasekomplex zu bilden. Damit wurden dem

Protein sämtliche antikoagulatorischen Wirkungen entzogen.

Andexanet alfa hebt die Wirkung von FXa-Inhibitoren spezifisch auf. Der primäre Wirkmechanismusbesteht in der Bindung und Sequestrierung des FXa-Inhibitors. Zudem bindet Andexanet alfa

Beobachtungen zufolge an den TFPI und hemmt dessen Aktivität. Die Hemmung der TFPI-Aktivitätkann die durch den Gewebefaktor initiierte Thrombinbildung erhöhen und so eine prokoagulatorische

Wirkung hervorrufen.

Die Wirkungen von Andexanet alfa können über pharmakodynamische Marker, darunter freie

Fraktion des verfügbaren FXa-Inhibitors sowie die Wiederherstellung der Thrombinbildung gemessenwerden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Andexanet alfa die TFPI-Aktivität hemmt.

Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die

Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet. Aufgrund der reversiblen Bindung von Andexanet alfaan den FXa-Inhibitor führt die derzeit bei diesen Tests verwendete hohe Probenverdünnung zur

Dissoziation des Inhibitors von Andexanet alfa, was fälschlicherweise erhöhte Anti-FXa-

Aktivitätsniveaus zur Folge hat. Dadurch wird eine erhebliche Unterschätzung der

Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht.

In prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudien an gesunden Probandenwurden die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildungbenötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa für FXa-Inhibitoren (Apixabanoder Rivaroxaban) mit modifizierten Tests bestimmt, die nicht im Handel erhältlich sind.

Die maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität wurde innerhalb von zwei Minuten nach Ende der

Bolusgabe erreicht. Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus gefolgt von einer Dauerinfusion bewirkteeine anhaltende Abnahme der Anti-FXa-Aktivität. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte dosisabhängig etwazwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen

Werte oder darüber hinaus zurück.

Bei Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion, erfolgte die maximale

Abnahme der Konzentration an ungebundenem FXa-Inhibitor rasch (innerhalb von zwei Minuten nachdem Ende der Bolusgabe) und blieb während der Dauerinfusion erhalten; anschließend stieg die

Konzentration im Zeitverlauf wieder allmählich an und erreichte etwa zwei Stunden nach

Infusionsende ein Maximum.

Die Wiederherstellung der Thrombinbildung nach Andexanet alfa-Gabe war Dosis- und

Dosierungsschema-abhängig und korrelierte ab etwa vier Stunden nach Andexanet alfa-Gabe nicht mitder Anti-FXa-Aktivität (siehe 'Wiederherstellung der Thrombinbildung“ weiter unten).

Die Plasma-TFPI-Aktivität war bei gesunden Probanden nach einer Bolusgabe von Andexanet alfaüber 2 Minuten bis 14,5 Stunden vollständig gehemmt, kehrte jedoch innerhalb von 3 Tagen zum

Ausgangswert zurück. Die Gewebefaktor (TF, tissue factor)-initiierte Thrombinbildung stieg sofortüber den Ausgangswert (vor der Antikoagulation) hinaus an und blieb im Unterschied zu Placebo für> 20 Stunden erhöht. Die Plausibilität eines prokoagulatorischen Effekts der TFPI-Hemmung wirddurch konsekutive und anhaltende Anstiege von D-Dimeren, TAT und F1+2 unterstützt.

Populationspharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD-)Modellierung und Simulation

PK/PD-Modellierung und Simulationen beruhen auf dem Wechselspiel zwischen der Andexanet alfa-

PK und der FXa-Inhibitor-PK sowie auf den Beziehungen zwischen Biomarkern, in diesem Fall Anti-

FXa-Aktivität, TFPI-Aktivität und ETP. Hinsichtlich des unterschiedlichen Effekts der

Antikoagulantien Apixaban oder Rivaroxaban, der von der Anti-TFPI-Wirkung abhängigen Dauer der

Aufhebung der Antikoagulation und der Notwendigkeit einer Dauerinfusion bleiben Unsicherheiten.

Die Genauigkeit von Simulationen bei Patienten mit Blutungen ist aufgrund der hoheninterindividuellen Variabilität geringer als die bei gesunden Probanden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurden in folgenden Studien beurteilt:1) randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudien der Phase II an gesunden Probanden, diezur Festlegung der zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung notwendigen Dosen FXa-

Inhibitoren erhielten; 2) zwei Phase III-Studien, eine mit Apixaban und die andere mit Rivaroxaban,zur Bestätigung der Wirksamkeit des Schemas mit hoher Dosis und des Schemas mit niedriger Dosis;3) eine weltweit durchgeführte, multizentrische, prospektiv definierte, unverblindete Phase IIIb/IV-

Studie 14-505 bei Patienten mit einer akuten schweren Blutung, die dringend eine Aufhebung der

FXa-Antikoagulation erfordert.

Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503und 14-504)

In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten gesunde Probanden miteinem medianen Alter von 56,5 Jahren unter der Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich

Andexanet alfa (n = 24) als i.v. 400 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg pro Minute (480 mg) oder Placebo (n = 8).

In einer ähnlich angelegten Studie erhielten Probanden mit einem medianen Alter von 57 Jahren unterder Behandlung mit Rivaroxaban 20 mg täglich Andexanet alfa (n = 26) als i.v. 800 mg-Bolusgabe,unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von8 mg pro Minute (960 mg) oder Placebo (n = 13).

Reduktion der Anti-FXa-Aktivität

Primärer Endpunkt sowohl der Studie 14-503 (Apixaban) als auch der Studie 14-504 (Rivaroxaban)war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert (Baseline) bis zum

Nadirwert nach der Infusion.

Bei den mit Apixaban behandelten Probanden in Studie 14-503 betrug die prozentuale Veränderung[± Standardabweichung (SD)] der Anti-FXa-Aktivität -92,34 % (± 2,809 % in der Andexanet alfa-

Gruppe gegenüber -32,70 % (± 5,578 %) in der Placebogruppe (p < 0,0001), wobei letztere dieintrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.

Bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden in Studie 14-504 betrug die prozentuale Veränderung(± SD) der Anti-FXa-Aktivität -96,72 % (± 1,838 %) in der Andexanet alfa-Gruppegegenüber -44,75 % (± 11,749 %) in der Placebogruppe (p < 0,0001), wobei letztere die intrinsische

Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.

Die zeitlichen Verläufe der Anti-FXa-Aktivität vor und nach der Andexanet alfa-Gabe sind in

Abbildung 1 dargestellt. Die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität korreliert mit der Wiederherstellungder Thrombinbildung. Die Schwellenwerte der Anti-FXa-Aktivität für die Normalisierung der

Thrombinbildung (definiert durch das mittlere endogene Thrombinpotenzial [ETP] und

Standardabweichungen) wurden auf 44,2 ng/ml (innerhalb einer Standardabweichung des normalen

ETP) geschätzt, basierend auf gepoolten Daten aus den Studien 14-503 und 14-504, wie in der

Abbildung angegeben.

Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A)und Rivaroxaban (B) antikoagulierten gesunden Probanden

Bolusende Infusionsende

Placebo-Bolus + 2-h-Infusion (n = 8)

ONDEXXYA 400 mg-Bolus + 480 mg x 2 h Infusion(n = 23)

Zeit nach Bolus (h)(A)

Bolusende Infusionsende

Placebo-Bolus + 2-h-Infusion (n = 13)

ONDEXXYA 800 mg-Bolus + 960 mg x 2 h Infusion(n = 26)

Zeit nach Bolus (h)(B)

Wiederherstellung der Thrombinbildung

Sowohl in Studie 14-503 als auch in Studie 14-504 bewirkte die Behandlung mit Andexanet alfa beiden mit Apixaban bzw. Rivaroxaban antikoagulierten gesunden Probanden im Vergleich zu Placebozudem eine statistisch signifikante (p < 0,0001) Zunahme der Thrombinbildung. Bei alleiniger

Bolusgabe bzw. bei Bolusgabe plus Infusion wurde bei den Probanden, die unter Behandlung mit

Apixaban niedrig dosiertes Andexanet alfa erhielten, die Wiederherstellung der Thrombinbildung auf

Werte innerhalb des Normalbereichs (definiert als eine Standardabweichung von den

Anti-FXa (ng/ml)

Anti-FXa (ng/ml)

Ausgangswerten) innerhalb von zwei Minuten erreicht bzw. über 20 Stunden aufrechterhalten. Bei den

Probanden unter Behandlung mit Rivaroxaban resultierte die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe(Bolus plus Infusion) in einem Anstieg der Thrombinbildung, der über zwei Standardabweichungenlag. Bei den mit Apixaban behandelten Probanden wurde die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe undbei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden die niedrig dosierte Andexanet alfa-Gabe in diesen

Studien klinisch nicht untersucht.

Veränderung der Konzentration an freiem FXa-Inhibitor zum Zeitpunkt des Nadirs gegenüber

Baseline

Nach der Andexanet alfa-Bolusgabe betrugen die mittleren Konzentrationen an ungebundenem

Apixaban und Rivaroxaban < 3,5 ng/ml bzw. 4 ng/ml, und diese Spiegel wurden während dergesamten Dauerinfusion aufrechterhalten. Diese Konzentrationen an ungebundenem FXa-Inhibitorentfalten keine oder eine nur geringe antikoagulatorische Wirkung.

Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung (Studie 14-505)

In der Studie 14-505 (ANNEXA-4), einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten

Studie der Phase IIIb/IV, wurde Ondexxya bei 477 Patienten unter der Behandlung mit einem FXa-

Inhibitor angewendet, darunter 419 unter Apixaban und Rivaroxaban, bei denen es zu einer akutenschweren Blutung kam. Die beiden co-primären Endpunkte waren: a) prozentuale Veränderung der

Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir zwischen fünf Minuten nach dem Ende der Bolusgabeund dem Infusionsende und b) Rate einer guten oder sehr guten (im Vergleich zu einerunzureichenden oder fehlenden) hämostatischen Wirksamkeit innerhalb von 12 Stunden nach der

Infusion, bewertet von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee).

Etwa die Hälfte der Patienten waren Männer und das mittlere Alter betrug 77,9 Jahre. Die meisten

Patienten hatten zuvor entweder Apixaban (245/477; 51,4 %) oder Rivaroxaban (174/477; 36,5 %)oder Edoxaban (36/477; 7,5 %) oder Enoxaparin (22/477; 4,6 %) erhalten und erlitten entweder eine

ICH (329/477; 69 %) oder eine gastrointestinale (GI) Blutung (109/477; 22,9 %).

381/477 (79,9 %) Patienten erhielten Andexanet in der niedrigen Dosierung, während 96/477 Patienten(20,1 %) Andexanet in der hohen Dosierung erhielten; siehe Abschnitt 4.2.

Von den 477 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 347 (73 %) im Hinblick auf die

Wirksamkeit auswertbar, da sie Andexanet für eine bestätigte schwere Blutung erhalten hatten undeine Baseline-Anti-FXa-Aktivität über 75 ng/ml aufwiesen. Bei diesen Patienten betrug die mediane

Baseline-Anti-FXa-Aktivität 147 ng/ml bei den mit Apixaban behandelten Patienten und 214 ng/mlbei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten. Bei der Anti-FXa-Aktivität betrug die mediane(95 %-KI) Abnahme von Baseline bis zum Nadir -93,3 % (-94,2 %, -92,5 %) für Apixaban und -94,1 % (-95,1 %; -93,0) für Rivaroxaban.

Die hämostatische Wirksamkeit war bei 79 % der 169 Patienten unter Apixaban und bei 80 % der127 Patienten unter Rivaroxaban gut oder sehr gut.

Anti-TFPI-Wirkung

Bei Patienten mit schweren Blutungen wurde eine sofortige und anhaltende (für etwa 3 Tage nach der

Infusion) gerinnungsfördernde Anti-TFPI-Wirkung dokumentiert, die mit den entsprechenden

Ergebnissen aus Studien an gesunden Probanden übereinstimmt (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Die Analyse von Studie 14-505 ergab, dass die Veränderung der Anti-FXa-Aktivität(Surrogatparameter) für das Erreichen einer hämostatischen Wirksamkeit keinen prädiktiven Wert hat.

Todesfälle

Im Sicherheitskollektiv (n = 419) starben 75 Patienten (18 %). Von den 75 verstorbenen Patienten wardie Blutungsart 55 (73 %) eine intrakranielle Blutung, bei 14 (19 %) eine gastrointestinale Blutungund bei 6 (8 %) eine andere Blutungsart. Die Sterberate betrug 19,0 % (55/289) bei den Patienten mit

ICH, 14,7 % (14/95) bei den Patienten mit GI Blutungen und 17,1 % (6/35) bei den Patienten mitanderen Blutungsarten. Die Sterberate betrug 23,0 % (64/278) bei den Patienten > 75 Jahre und 7,8 %(11/141) bei den Patienten ≤ 75 Jahre. Nach geographischer Region ausgewertet, betrug die Sterberate24,9 % (53/213) bei den in der Europäischen Union rekrutierten Patienten gegenüber 11,3 % (22/194)bei den in Nordamerika rekrutierten Patienten. Die höhere Mortalitätsrate in Europa besteht nur beiälteren Patienten oder solchen mit Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu den in Nordamerika rekrutierten

Patienten waren die in der EU rekrutierten Patienten signifikant älter (81,0 Jahre vs. 79,0 Jahre) undwiesen häufiger eine ICH als Indexereignis auf (75,1 % vs. 60,3 %), und mehr ICH waren bei den inder EU rekrutierten Patienten intraparenchymal (69,3 % vs. 42,7 %). Zu den kardiovaskulären

Todesursachen (n = 36) gehörten: hämorrhagischer Schlaganfall (n = 6), ischämischer Schlaganfall(n = 10), plötzlicher Herztod (einschließlich Fälle ohne Zeugen) (n = 6), mechanisches

Herzversagen/Pumpversagen (n = 4), Myokardinfarkt (n = 2), andere Blutung als hämorrhagischer

Schlaganfall (n = 2) sowie sonstige kardiovaskuläre Ursachen (n = 6). Zu den nicht kardiovaskulärbedingten Todesfällen (n = 39) gehörten: Infektion/Sepsis (n = 11), respiratorische Insuffizienz(n = 6), Unfall/Trauma (n = 2), Krebs (n = 2) sowie sonstige/nicht-vaskuläre Ursachen (n = 18).

Die durchschnittliche Zeit bis zum Tod betrug 15 Tage nach der Behandlung. Alle Todesfälleereigneten sich vor Tag 44.

In der Studie 14-505 kam es bei 45/419 (11 %) Patienten zu einem oder mehreren der folgendenthromboembolischen Ereignisse: apoplektischer Insult (cerebrovascular accident, CVA) (19/45;42 %), tiefe Venenthrombose (11/45; 24 %), Myokardinfarkt (MI) einschließlich akuter

Myokardinfarkt und Myokardischämie (9/45; 20 %), Lungenembolie (5/45; 11 %) und transitorischeischämische Attacke (TIA) (1/45; 2 %). Die mediane Zeitspanne bis zum ersten thromboembolischen

Ereignis betrug 10 Tage. Bei insgesamt 38 % der Patienten mit thromboembolischen Ereignissen(17/45) trat das thromboembolische Ereignis in den ersten drei Tagen auf. Von den 419 Patienten, diemit Andexanet alfa behandelt wurden, erhielten 266 Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der

Behandlung mindestens eine Dosis eines Antikoagulans als prophylaktische Maßnahme. Von diesen266 Patienten hatten 14 (5 %) ein thrombotisches Ereignis nach der Wiederaufnahme der

Antikoagulationsbehandlung, während von den 153 Patienten, die keine Antikoagulationsbehandlungals prophylaktische Maßnahme erhielten, bei 31 (20,3 %) ein thrombotisches Ereignis auftrat (siehe

Abschnitt 4.4).

Prothrombotische Labormarker

Dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker F1+2, TAT und D-Dimere wurden nach Andexanetalfa-Gabe bei 223 gesunden Probanden beobachtet, die FXa-Hemmer erhielten und mit Andexanetalfa behandelt wurden. Bei diesen gesunden Probanden traten keine thromboembolischen Ereignisseauf. F1+2, TAT und D-Dimere wurden bei den in die Studie 14-505 eingeschlossenen Patienten nichtgemessen; ihre Relevanz für Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt.

Immunogenität345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfakreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der

Behandlung aufgetretene, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Andexanet alfa wurden bei etwa10 % (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurdenkeine klinischen Folgen beobachtet. Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörpergegen Faktor X oder FXa nachgewiesen. Das Auftreten positiver, nicht-neutralisierender Antikörpergegen Andexanet alfa nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie 14-505 (8 % bzw.22/276 Patienten) war vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Andexanet alfa eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung und Vorbeugung von FXa-Inhibitor-assoziierten Blutungen gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter 'Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

In Studien an gesunden Probanden mit Andexanet alfa in Gegenwart direkter FXa-Inhibitoren wurdeeine dosisproportionale Pharmakokinetik über den vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich belegt,wobei diese Beurteilung sowohl für die Cmax als auch für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC) erfolgte. Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Patienten mit Blutungenaus Gründen der Durchführbarkeit nicht untersucht.

Tabelle 5. Pharmakokinetische Parameter für eine Andexanet Bolusinjektion von 400 mg und800 mg

PK Parameter 400 mg-Bolus 800 mg-Bolus61,3 127

AUC0-∞ (h*g/ml)[43,8; 94,9] [57,5; 209]61,0 118

Cmax (g/ml)[40,3; 98,5] [50,2; 191]6,52 6,29

Clearance (l/h)[4,21; 9,13] [3,83; 13,9]3,78 4,24

T1/2 (h)[2,59; 6,39] [2,47; 6,52]9,47 8,94

Vss (l)[6,08; 15,3] [5,36; 23,1]

Quelle: Studie 19-514

Die präsentierten Daten sind geometrische Mittelwerte [Min., Max.]

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

In einer Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei älteren (65-69 Jahre) undjüngeren (26-42 Jahre) gesunden Probanden, die Apixaban erhalten hatten, unterschied sich die

Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei den älteren Probanden nicht statistisch von der bei denjüngeren Probanden.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion liegen keine Studien vor. Nach den vorliegenden PK-Daten wird Andexanet alfa nichtoder nur geringfügig renal eliminiert, sodass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine

Dosisanpassung erforderlich sein dürfte.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion liegen keine Studien vor. Die Elimination von therapeutisch angewendeten Proteinenmit der Galle und/oder den Fäzes ist kein bekannter Ausscheidungsweg von Proteinen. Bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht von der Notwendigkeit einer Dosisanpassungauszugehen.

Nach einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keinen klinisch bedeutsamen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Andexanet alfa.

Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und den Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu zwei Wochen bei Ratten und Affen lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Andexanet alfa wurden nichtdurchgeführt. Basierend auf dem Wirkmechanismus des Arzneimittels und den Charakteristika von

Proteinen ist nicht mit kanzerogenen oder genotoxischen Wirkungen zu rechnen.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nichtdurchgeführt.

Tris-Base

Tris-Hydrochlorid

L-Argininhydrochlorid

Mannitol

Polysorbat 80

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflasche (ungeöffnet)4 Jahre bei Lagerung bei 2 ºC - 8 ºC.

Rekonstituiertes Arzneimittel

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) istbei 2 ºC - 8 ºC für 16 Stunden belegt. Nach Überführung in den Infusionsbeutel kann dierekonstituierte Lösung bei Bedarf für weitere acht Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Das Präparat sollte aus mikrobiologischer Sicht unverzüglich nach der Rekonstitution verwendetwerden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung verantwortlich.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Pulver in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (aus Butyl-Gummi).

Packungsgröße: vier oder fünf Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor Beginn der Rekonstitution ist Folgendes vorzubereiten:

- berechnete Anzahl Durchstechflaschen (siehe Abschnitt 4.2).

- gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit größerem Außendurchmesser).

- Alkoholtupfer.

- große sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml). Wenn zur Verabreichung eine

Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens desrekonstituierten Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.

- Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (150 ml oder größer) zur

Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über

Infusionsbeutel).

- Wasser für Injektionszwecke.

- 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Materialmit entsprechend geringer Proteinbindung.

Andexanet alfa muss vor der Rekonstitution oder Verabreichung an den Patienten nicht auf

Raumtemperatur gebracht werden. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Jede Durchstechflasche wird nach folgenden Anweisungen rekonstituiert:

1. Entfernen Sie die Flip-off-Kappe von jeder Durchstechflasche.2. Wischen Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab.3. Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit größerem

Außendurchmesser) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem Nenninhaltvon mindestens 20 ml auf.

4. Stechen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflascheein.

5. Drücken Sie den Spritzenkolben nach unten, um die 20 ml Wasser für Injektionszweckelangsam in die Durchstechflasche zu spritzen. Richten Sie den Strahl dabei gegen die

Innenwand der Durchstechflasche, um Schaumbildung zu vermeiden.

6. Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulver vollständig gelöstist. SCHÜTTELN Sie die Durchstechflaschen NICHT, da es sonst zu Schaumbildungkommen kann. Die Auflösungszeit pro Durchstechflasche beträgt etwa drei bis fünf Minuten.

7. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und/oder

Verfärbungen zu unterziehen. Beim Vorhandensein von opaken Partikeln oder einer

Verfärbung dürfen Sie die Lösung nicht verwenden.

8. Für eine möglichst effiziente Rekonstitution der benötigten Dosis und zur Minimierung von

Fehlern, spritzen Sie vor dem nächsten Schritt in jede benötigte Durchstechflasche 20 ml

Wasser für Injektionszwecke.

9. Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ist das gebrauchsfertige Arzneimittel innerhalb vonacht Stunden nach der Rekonstitution anzuwenden.

Verabreichung mittels Spritzenpumpe1. Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösungaus jeder Durchstechflasche in die große Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-

Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit größerem Außendurchmesser) aufgezogen.

2. Der Bolus (für die Kurzinfusion) und die Dauerinfusion werden in getrennten großen Spritzenvorbereitet.

3. Wegen des zusätzlichen Volumens müssen der hochdosierte Bolus und die hochdosierte

Dauerinfusion in zusätzliche Spritzen weiter aufgeteilt werden (jeweils zwei Spritzen für die

Bolusgabe und die Dauerinfusion).

4. Zur Verhinderung, dass in die Spritze versehentlich Luft eingebracht wird, achten Sie bittedarauf, die Spritzennadel stets nach oben zu halten und die Spritze zwischen dem Aufziehenaus den verschiedenen Durchstechflaschen nicht abzulegen.

5. Bringen Sie das Zubehör (d. h. Verlängerungsschlauch, 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus

Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer

Proteinbindung, Spritzenpumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.

6. Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.7. Entsorgen Sie alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschließlicheventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung.

Verabreichung mittels Infusionsbeutel1. Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte

Lösung aus jeder Durchstechflasche in die große Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) miteiner 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit größerem Außendurchmesser) auf.

2. Überführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in einen geeigneten Infusionsbeutel.3. Wiederholen Sie die Schritte 1 und 2 so oft, bis das gesamte Volumen für die Bolusgabe(Kurzinfusion) und die Dauerinfusion in PO- oder PVC-Infusionsbeutel überführt ist.4. Es empfiehlt sich, zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus unddas Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Beutel zu überführen. Es ist zwargrundsätzlich auch möglich, für den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion eineneinzigen PO- oder PVC-Infusionsbeutel zu verwenden. Dann muss aber beim Wechsel vom

Bolus zur Dauerinfusion auf die korrekte Infusionsgeschwindigkeit geachtet werden.

5. Bringen Sie das Zubehör (d. h. Verlängerungsschlauch, 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus

Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer

Proteinbindung, Infusionspumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.

6. Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.

Alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschließlich eventuell übrig gebliebener

Reste der rekonstituierten Lösung, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/18/1345/001 4 Durchstechflaschen

EU/1/18/1345/002 5 Durchstechflaschen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.