ONDEXXYA 200mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Ondexxya 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Andexanet alfa*.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 10 mg Andexanet alfa.

*Andexanet alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.

Jede Durchstechflasche von Ondexxya enthält 2 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver

Zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor(Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nichtkontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist.

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.

Andexanet alfa wird als intravenöse Bolusgabe, mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeitvon etwa 30 mg/min über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten (hohe Dosis) verabreicht,gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeitvon 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1). Die Dosierung von

Andexanet alfa basiert auf PK/PD-Modellierung und Simulationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsschemata

Gesamtzahl der

Initiale

Intravenöse benötigtenintravenöse

Dauerinfusion 200 mg-

Bolusgabe

Durchstechflaschen400 mg mit einer4 mg/minanzustrebenden

Niedrige Dosis über 120 Minuten 5

Infusionsgeschwindigkeit(480 mg)von 30 mg/min800 mg mit einer8 mg/minanzustrebenden

Hohe Dosis über 120 Minuten 9

Infusionsgeschwindigkeit(960 mg)von 30 mg/min

Aufhebung der Apixaban-Wirkung

Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebungder Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Apixaban-Dosis sowie nach der seit der letzten

Einnahme von Apixaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2). Wenn die Höhe der letzten Dosis des

Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt eskeine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der

Behandlung sollte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb einesakzeptablen Zeitrahmens vorliegt).

Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban-Wirkung

FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor

Beginn der Ondexxya-Gabe< 8 Stunden ≥ 8 Stunden≤ 5 mg Niedrige Dosis

Apixaban Niedrige Dosis> 5 mg Hohe Dosis

Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung

Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebungder Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Rivaroxaban-Dosis sowie nach der seit der letzten

Einnahme von Rivaroxaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 3). Wenn die Höhe der letzten Dosis des

Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt eskeine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der

Behandlung sollte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb einesakzeptablen Zeitrahmens vorliegt).

Tabelle 3: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung

FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor

Beginn der Ondexxya-Gabe< 8 Stunden ≥ 8 Stunden≤ 10 mg Niedrige Dosis

Rivaroxaban Niedrige Dosis> 10 mg Hohe Dosis

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie

Nach Verabreichung von Ondexxya und Beendigung der schweren Blutung, ist zur Vorbeugungthrombotischer Ereignisse infolge der Grunderkrankung des Patienten eine Wiederaufnahme der

Antikoagulation zu erwägen. Die antithrombotische Therapie kann wiederaufgenommen werden,sobald dies nach der Behandlung ärztlich angezeigt ist und sofern der Patient klinisch stabil ist undeine ausreichende Hämostase erzielt wurde. Der Zeitpunkt, ab dem mit einem normalen Grad der

Antikoagulation durch eine antithrombotische Therapie gerechnet werden kann, ist noch nichterwiesen. Der Nutzen der Antikoagulation ist gegen die Risiken einer erneuten Blutung ärztlichabzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren): Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen: Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Andexanet alfa-

Exposition wurde nicht untersucht. Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Leberfunktionsstörungen: Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance von Andexanet alfawird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei Kindern und

Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung

Nach Rekonstitution einer entsprechenden Anzahl Ondexxya-Durchstechflaschen, wird dierekonstituierte Lösung (10 mg/ml) ohne weitere Verdünnung bei Verwendung einer Spritzenpumpezur Verabreichung in sterile großvolumige Spritzen oder in geeignete leere Infusionsbeutel aus

Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) überführt (siehe Abschnitt 6.6). Vor Verabreichungdurch i.v. Infusion sollte ein 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einemäquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung verwendet werden.

Ondexxya wird als i.v. Bolusgabe (Kurzinfusion) über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten(hohe Dosis) mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min verabreicht,gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min(niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Anwendungsbeschränkungen

Die klinische Wirksamkeit basiert auf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität bei gesunden Probandenund dem Erreichen einer hämostatischen Wirksamkeit bei Patienten mit Blutungen, die mit Apixabanoder Rivaroxaban behandelt wurden. Ein klinischer Nutzen im Sinne einer verringerten Morbiditätoder Mortalität wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Andexanet alfa ist nicht zur

Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet. Aufgrund fehlender Daten wird die

Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanetalfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitoren gehörenden Antithrombotika nicht auf(siehe Abschnitt 5.1).

Die Überwachung der Behandlung sollte hauptsächlich auf klinischen Parametern basieren, die auf einangemessenes Ansprechen (d.h. Erreichen einer Hämostase), mangelnde Wirksamkeit (d.h. erneute

Blutung) und unerwünschte Ereignisse (d.h. thromboembolische Ereignisse) hinweisen. Die

Überwachung der Behandlung von Andexanet alfa sollte nicht auf der Anti-FXa-Aktivität beruhen.

Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die

Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet, da diese Tests zu fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-

Aktivitätsniveaus führen, wodurch eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von

Andexanet alfa verursacht wird.

Die Dosierungsempfehlung basiert auf einer Datenmodellierung an gesunden Probanden. Von

Patienten mit Blutungen liegen nur begrenzte Daten vor und diese konnten noch nicht erfolgreichvalidiert werden. Die Daten lassen auf ein höheres Thromboserisiko für Patienten schließen, welchedie höhere Andexanet alfa-Dosis erhalten haben, und für Patienten, die mit Rivaroxaban behandeltwurden.

In klinischen Studien wurden Patienten mit intrakraniellen Blutungen (intracranial haemorrhages,

ICH) (GCS-Score > 7 und Hämatomvolumen ≤ 60 ml) eingeschlossen. Die Behandlung von Patientenmit schwereren ICH mit Andexanet alfa wurde nicht untersucht.

Nach der Behandlung mit Andexanet alfa wurden schwerwiegende arterielle und venösethromboembolische Ereignisse berichtet, einschließlich häufiger Berichte über frühe Manifestationen(innerhalb von 72 Stunden) nach Aufhebung der Antikoagulation. Bei Patienten mit Schlaganfall,

Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte besteht möglicherweise ein höheres Risikofür thrombotische Ereignisse (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patientenhaben für thrombotische Ereignisse prädisponierende Grunderkrankungen. Durch die Aufhebung der

FXa-Inhibitor-Wirkung werden die Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer

Grunderkrankung exponiert. Zudem wurde eine davon unabhängige, durch Hemmung des tissue factorpathway inhibitor (TFPI) vermittelte, prokoagulatorische Wirkung von Andexanet alfa nachgewiesen,die ein zusätzliches Risiko für das Auftreten einer Thrombose darstellen kann. Die Dauer dieser

Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt. Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität,endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder Thrombosemarker geben hierüber eventuell nichtzuverlässig Aufschluss. Zur Reduktion dieses Risikos soll eine Wiederaufnahme der Antikoagulationerwogen werden, sobald dies nach Beendigung der Behandlung ärztlich angemessen ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Während bei gesunden Probanden nach Andexanet alfa-Gabe keine thrombotischen Ereignisseberichtet wurden, wurden dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker Prothrombinfragmente

F1+2, TAT und D-Dimer sowie dosisabhängige Abnahmen des TFPI beobachtet. Bei den in den

Studien 14-505 und 18-513 eingeschlossenen Patienten wurden diese Marker nicht gemessen, eswurden aber thromboembolische Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Eine

Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose wird daher dringend empfohlen undsollte früh nach der Behandlung begonnen werden.

Anwendung von Andexanet alfa zusammen mit anderen unterstützenden Maßnahmen

Andexanet alfa kann zusammen mit unterstützenden Standardmaßnahmen zur Blutstillung angewendetwerden, die aus medizinischer Sicht geeignet sind.

Die Sicherheit von Andexanet alfa wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb von sieben

Tagen vor dem Blutungsereignis Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCC), rekombinanten

Faktor VIIa oder Vollblut erhalten haben, da solche Patienten aus den klinischen Studienausgeschlossen wurden. Eine Behandlung mit prokoagulatorischen Faktoren(z. B. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCC) mit drei oder vier Faktoren/aktiviertes PCC,rekombinanter Faktor VIIa, gefrorenes Frischplasma) und Vollblut sollte aufgrund des Fehlens von

Daten zur Kombination mit diesen Behandlungen vermieden werden, außer es ist unbedingterforderlich.

Wechselwirkung mit Heparin

Die Anwendung von Andexanet alfa vor der Heparinisierung, z. B. während eines chirurgischen

Eingriffs, sollte vermieden werden, da bei Gabe von Andexanet alfa ein Ansprechen auf Heparinausbleibt. Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares

Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuellausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der

Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden. Unter

Umständen kann Diphenhydramin gegeben werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Polysorbat 80 in jeder Durchstechflasche. Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden mit Andexanet alfa keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Daten lassen auf eine Wechselwirkung von Andexanet alfa mit dem Heparin-Antithrombin III(ATIII)-Komplex und eine Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparinschließen. Bei der nicht zugelassenen Anwendung (Off-Label-Use) von Andexanet alfa vor einemchirurgischen Eingriff mit vorgesehener Antikoagulation mit Heparin wurde über das Ausbleibeneines Ansprechens auf Heparin berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Andexanet alfaals Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nichtempfohlen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Esliegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei

Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Andexanet alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene /

Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Andexanet alfaunterbrochen werden.

Zum Einfluss von Andexanet alfa auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Andexanet alfa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei gesunden Probanden waren leichte odermittelschwere infusionsbedingte Reaktionen mit Symptomen wie Hitzewallungen, Wärmegefühl,

Husten, Geschmacksstörung und Dyspnoe, die innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stundennach Infusionsbeginn auftraten. Bei den untersuchten gesunden Probanden kam es bei Frauen zu mehr

Nebenwirkungen (vor allem infusionsbedingte Reaktionen) als bei Männern.

In klinischen Studien mit Patienten, bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor(Apixaban und Rivaroxaban) zu akuten schweren Blutungen kam, waren die am häufigstenbeobachteten Nebenwirkungen Fieber (8,8 %), ischämischer Schlaganfall (6,7 %) und

Myokardinfarkt (4,6 %).

Tabelle 4 enthält die Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit

Blutungen, die mit Andexanet alfa behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäß folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 4: Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Blutungen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, < 1/100

Erkrankungen des Nervensystems Ischämischer Schlaganfallb Transitorische ischämische

Attacke

Herzerkrankungen Myokardinfarktc Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Tiefe Venenthrombose A rterielle Embolied

Erkrankungen der Atemwege, des Lungenembolie

Brustraums und Mediastinums

Allgemeine Erkrankungen und Fieber

Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Infusionsbedingte Reaktiona

Eingriffe bedingte Komplikationena Die gemeldeten Anzeichen/Symptome (Rigor, Schüttelfrost, Bluthochdruck, Sauerstoffentsättigung, Agitiertheit und

Verwirrtheit) waren vorübergehend und leicht bis mittelschwer ausgeprägt.b Ischämischer Schlaganfall umfasst z. B. die bevorzugten Begriffe: Apoplektischer Insult, Schlaganfall im Kleinhirn und

Hirninfarkt.c Myokardinfarkt umfasst z. B. den bevorzugten Begriff: Akuter Myokardinfarkt.d Arterielle Embolie umfasst z. B. die bevorzugten Begriffe: Verschluss der Arteria iliaca, Niereninfarkt und Embolie der

Femoralarterie.

In klinischen Studien wurden arterielle und venöse thrombotische Ereignisse, darunter ischämischer

Schlaganfall, Myokardinfarkt, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, systemische arterielle Embolieund transitorische ischämische Attacke, beobachtet, wobei häufig über eine frühe Manifestation(innerhalb von 72 Stunden) nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet wurde (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Therapie exponiert die Patienten gegenüber dem Thromboserisikoihrer Grunderkrankung. Darüber hinaus können die Anti-FXa-unabhängigen gerinnungsfördernden

Effekte von Andexanet alfa möglicherweise ein zusätzliches Risiko für die Entwicklung einer

Thrombose nach der Behandlung darstellen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierungen von Andexanet alfa vor. Im Verlauf derklinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote. ATC-Code:

V03AB38

Andexanet alfa ist eine rekombinante Form des humanen FXa Proteins. Dabei wurde das Protein soabgewandelt, dass ihm die enzymatische Aktivität von FXa fehlt. Das Serin im aktiven Zentrum wurdedurch Alanin ersetzt. Dadurch ist das Molekül nicht mehr in der Lage, Prothrombin zu spalten und zuaktivieren. Ferner wurde die γ-Carboxyglutaminsäure (Gla)-Domäne entfernt. Dadurch verliert das

Protein die Fähigkeit, durch Anlagerung den Prothrombinasekomplex zu bilden. Damit wurden dem

Protein sämtliche antikoagulatorischen Wirkungen entzogen.

Andexanet alfa hebt die Wirkung von FXa-Inhibitoren spezifisch auf. Der Wirkmechanismusbeinhaltet die Bindung und Sequestrierung des FXa-Inhibitors. Zudem bindet Andexanet alfa

Beobachtungen zufolge an den TFPI und hemmt dessen Aktivität. Die Hemmung der TFPI-Aktivitätkann die durch den Gewebefaktor initiierte Thrombinbildung erhöhen und so eine prokoagulatorische

Wirkung hervorrufen.

Die Wirkungen von Andexanet alfa können über pharmakodynamische Marker, darunter freie

Fraktion des verfügbaren FXa-Inhibitors sowie die Wiederherstellung der Thrombinbildung gemessenwerden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Andexanet alfa die TFPI-Aktivität hemmt.

Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die

Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet. Aufgrund der reversiblen Bindung von Andexanet alfaan den FXa-Inhibitor führt die derzeit bei diesen Tests verwendete hohe Probenverdünnung zur

Dissoziation des Inhibitors von Andexanet alfa, was fälschlicherweise erhöhte Anti-FXa-

Aktivitätsniveaus zur Folge hat. Dadurch wird eine erhebliche Unterschätzung der

Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht.

In prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudien an gesunden Probandenwurden die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildungbenötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa für FXa-Inhibitoren (Apixabanoder Rivaroxaban) mit modifizierten Tests bestimmt, die nicht im Handel erhältlich sind.

Die maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität wurde innerhalb von zwei Minuten nach Ende der

Bolusgabe erreicht. Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus gefolgt von einer Dauerinfusion bewirkteeine anhaltende Abnahme der Anti-FXa-Aktivität. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte dosisabhängig etwazwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen

Werte oder darüber hinaus zurück.

Bei Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion, erfolgte die maximale

Abnahme der Konzentration an ungebundenem FXa-Inhibitor rasch (innerhalb von zwei Minuten nachdem Ende der Bolusgabe) und blieb während der Dauerinfusion erhalten; anschließend stieg die

Konzentration im Zeitverlauf wieder allmählich an und erreichte etwa zwei Stunden nach

Infusionsende ein Maximum.

Die Wiederherstellung der Thrombinbildung nach Andexanet alfa-Gabe war Dosis- und

Dosierungsschema-abhängig und korrelierte ab etwa vier Stunden nach Andexanet alfa-Gabe nicht mitder Anti-FXa-Aktivität (siehe 'Wiederherstellung der Thrombinbildung“ weiter unten).

Die Plasma-TFPI-Aktivität war bei gesunden Probanden nach einer Bolusgabe von Andexanet alfaüber 2 Minuten bis 14,5 Stunden vollständig gehemmt, kehrte jedoch innerhalb von 3 Tagen zum

Ausgangswert zurück. Die Gewebefaktor (TF, tissue factor)-initiierte Thrombinbildung stieg sofortüber den Ausgangswert (vor der Antikoagulation) hinaus an und blieb im Unterschied zu Placebo für> 20 Stunden erhöht. Die Plausibilität eines prokoagulatorischen Effekts der TFPI-Hemmung wirddurch konsekutive und anhaltende Anstiege von D-Dimeren, TAT und F1+2 unterstützt.

Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) wurden selten nachgewiesen. Es gab keine

Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Datensind jedoch noch begrenzt.

Populationspharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD-)Modellierung und Simulation

PK/PD-Modellierung und Simulationen beruhen auf dem Wechselspiel zwischen der Andexanet alfa-

PK und der FXa-Inhibitor-PK sowie auf den Beziehungen zwischen Biomarkern, in diesem Fall Anti-

FXa-Aktivität, TFPI-Aktivität und ETP. Hinsichtlich des unterschiedlichen Effekts der

Antikoagulantien Apixaban oder Rivaroxaban, der von der Anti-TFPI-Wirkung abhängigen Dauer der

Aufhebung der Antikoagulation und der Notwendigkeit einer Dauerinfusion bleiben Unsicherheiten.

Die Genauigkeit von Simulationen bei Patienten mit Blutungen ist aufgrund der hoheninterindividuellen Variabilität geringer als die bei gesunden Probanden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurden in folgenden Studien beurteilt:

1) randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudien der Phase II an gesunden Probanden, diezur Festlegung der zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung notwendigen Dosen FXa-

Inhibitoren erhielten; 2) zwei Phase III-Studien, eine mit Apixaban und die andere mit Rivaroxaban,zur Bestätigung der Wirksamkeit des Schemas mit hoher Dosis und des Schemas mit niedriger Dosis;3) eine weltweit durchgeführte, multizentrische, prospektiv definierte, unverblindete Phase IIIb/IV-

Studie (ANNEXA-4) bei Patienten mit einer akuten schweren Blutung, die dringend eine Aufhebungder FXa-Antikoagulation erfordert; und 4) eine randomisierte, unverblindete, Phase IV-

Studie (ANNEXA-I) bei Patienten mit akuter intrakranieller Blutung (ICrH).

Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503und 14-504)

In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten gesunde Probanden miteinem medianen Alter von 56,5 Jahren unter der Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich

Andexanet alfa (n = 24) als i.v. 400 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg pro Minute (480 mg) oder Placebo (n = 8).

In einer ähnlich angelegten Studie erhielten Probanden mit einem medianen Alter von 57 Jahren unterder Behandlung mit Rivaroxaban 20 mg täglich Andexanet alfa (n = 26) als i.v. 800 mg-Bolusgabe,unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von8 mg pro Minute (960 mg) oder Placebo (n = 13).

Reduktion der Anti-FXa-Aktivität

Primärer Endpunkt sowohl der Studie 14-503 (Apixaban) als auch der Studie 14-504 (Rivaroxaban)war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert (Baseline) bis zum

Nadirwert nach der Infusion.

Bei den mit Apixaban behandelten Probanden in Studie 14-503 betrug die prozentuale Veränderung[± Standardabweichung (SD)] der Anti-FXa-Aktivität -92,34 % (± 2,809 %) in der Andexanet-alfa-

Gruppe gegenüber -32,70 % (± 5,578 %) in der Placebogruppe (p < 0,0001), wobei letztere dieintrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.

Bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden in Studie 14-504 betrug die prozentuale Veränderung(± SD) der Anti-FXa-Aktivität -96,72 % (± 1,838 %) in der Andexanet-alfa-Gruppegegenüber -44,75 % (± 11,749 %) in der Placebogruppe (p < 0,0001), wobei letztere die intrinsische

Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.

Die zeitlichen Verläufe der Anti-FXa-Aktivität vor und nach der Andexanet alfa-Gabe sind in

Abbildung 1 dargestellt. Die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität korreliert mit der Wiederherstellungder Thrombinbildung. Der Schwellenwert der Anti-FXa-Aktivität für die Normalisierung der

Thrombinbildung (definiert durch das mittlere endogene Thrombinpotenzial [ETP] und

Standardabweichungen) wurde auf 44,2 ng/ml (innerhalb einer Standardabweichung des normalen

ETP) geschätzt, basierend auf gepoolten Daten aus den Studien 14-503 und 14-504.

Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A) und

Rivaroxaban (B) antikoagulierten gesunden Probanden(A)

Bolusende Infusionsende

Placebo-Bolus + 2-h-Infusion (n = 8)

ONDEXXYA 400 mg-Bolus + 480 mg x 2 h Infusion(n = 23)

Zeit nach Bolus (h)(B)

Bolusende Infusionsende

Placebo-Bolus + 2-h-Infusion (n = 13)

ONDEXXYA 800 mg-Bolus + 960 mg x 2 h Infusion(n = 26)

Zeit nach Bolus (h)

Wiederherstellung der Thrombinbildung

Sowohl in Studie 14-503 als auch in Studie 14-504 bewirkte die Behandlung mit Andexanet alfa beiden mit Apixaban bzw. Rivaroxaban antikoagulierten gesunden Probanden im Vergleich zu Placebozudem eine statistisch signifikante (p < 0,0001) Zunahme der Thrombinbildung. Bei alleiniger

Bolusgabe bzw. bei Bolusgabe plus Infusion wurde bei den Probanden, die unter Behandlung mit

Apixaban niedrig dosiertes Andexanet alfa erhielten, die Wiederherstellung der Thrombinbildung auf

Anti-FXa (ng/ml)

Anti-FXa (ng/ml)

Werte innerhalb des Normalbereichs (definiert als eine Standardabweichung von den

Ausgangswerten) innerhalb von zwei Minuten erreicht bzw. über 20 Stunden aufrechterhalten. Bei den

Probanden unter Behandlung mit Rivaroxaban resultierte die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe(Bolus plus Infusion) in einem Anstieg der Thrombinbildung, der über zwei Standardabweichungenlag. Bei den mit Apixaban behandelten Probanden wurde die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe undbei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden die niedrig dosierte Andexanet alfa-Gabe in diesen

Studien klinisch nicht untersucht.

Veränderung der Konzentration an freiem FXa-Inhibitor zum Zeitpunkt des Nadirs gegenüber

Baseline

Nach der Andexanet alfa-Bolusgabe betrugen die mittleren Konzentrationen an ungebundenem

Apixaban und Rivaroxaban < 3,5 ng/ml bzw. 4 ng/ml, und diese Spiegel wurden während dergesamten Dauerinfusion aufrechterhalten.

Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung (Studie 14-505)

In der Studie 14-505 (ANNEXA-4), einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten

Studie der Phase IIIb/IV, wurde Andexanet alfa bei 477 Patienten unter der Behandlung mit einem

FXa-Inhibitor angewendet, darunter 419 unter Apixaban und Rivaroxaban, bei denen es zu einerakuten schweren Blutung kam. Die beiden co-primären Endpunkte waren: a) prozentuale Veränderungder Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir zwischen fünf Minuten nach dem Ende der

Bolusgabe bis zum Infusionsende und b) Rate einer guten oder sehr guten (im Vergleich zu einerunzureichenden oder fehlenden) hämostatischen Wirksamkeit innerhalb von 12 Stunden nach der

Infusion, bewertet von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee).

Etwa die Hälfte der Patienten waren Männer und das mittlere Alter betrug 77,9 Jahre. Die meisten

Patienten hatten zuvor entweder Apixaban (245/477; 51,4 %) oder Rivaroxaban (174/477; 36,5 %)oder Edoxaban (36/477; 7,5 %) oder Enoxaparin (22/477; 4,6 %) erhalten und erlitten entweder eineintrakranielle Blutung (ICH) (329/477; 69 %) oder eine gastrointestinale (GI) Blutung (109/477;22,9 %). 381/477 (79,9 %) Patienten erhielten Andexanet alfa in der niedrigen Dosierung, während96/477 Patienten (20,1 %) Andexanet in der hohen Dosierung erhielten; siehe Abschnitt 4.2.

Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir

Von den 477 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 347 (73 %) im Hinblick auf die

Wirksamkeit auswertbar, da sie Andexanet alfa für eine bestätigte schwere Blutung erhalten hattenund eine Baseline-Anti-FXa-Aktivität über 75 ng/ml aufwiesen. Bei diesen Patienten betrug diemediane Baseline-Anti-FXa-Aktivität 147 ng/ml bei den mit Apixaban behandelten Patienten und214 ng/ml bei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten. Bei der Anti-FXa-Aktivität betrug diemediane (95 %-KI) Abnahme von Baseline bis zum Nadir -93,3 % (-94,2 %, -92,5 %) für Apixabanund -94,1 % (-95,1 %; -93,0) für Rivaroxaban.

Hämostatische Wirksamkeit

Die hämostatische Wirksamkeit wurde bei 79 % der 169 Patienten unter Apixaban und bei 80 % der127 Patienten unter Rivaroxaban mit gut oder sehr gut bewertet.

Die Analyse von Studie 14-505 ergab, dass die Veränderung der Anti-FXa-Aktivität(Surrogatparameter) für das Erreichen einer hämostatischen Wirksamkeit keinen prädiktiven Wert hat.

Anti-TFPI-Wirkung

Bei Patienten mit schweren Blutungen wurde eine sofortige und anhaltende (für etwa 3 Tage nach der

Infusion) gerinnungsfördernde Anti-TFPI-Wirkung dokumentiert, die mit den entsprechenden

Ergebnissen aus Studien an gesunden Probanden übereinstimmt (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Todesfälle

Im Sicherheitskollektiv (n = 419) starben 75 Patienten (18 %). Die Sterberate betrug 19,0 % (55/289)bei den Patienten mit ICH, 14,7 % (14/95) bei den Patienten mit GI Blutungen und 17,1 % (6/35) beiden Patienten mit anderen Blutungsarten. Zu den kardiovaskulären Todesursachen (n = 36) gehörten:

hämorrhagischer Schlaganfall (n = 6), ischämischer Schlaganfall (n = 10), plötzlicher Herztod(einschließlich Fälle ohne Zeugen) (n = 6), mechanisches Herzversagen/Pumpversagen (n = 4),

Myokardinfarkt (n = 2), andere Blutung als hämorrhagischer Schlaganfall (n = 2) sowie sonstigekardiovaskuläre Ursachen (n = 6). Zu den nicht kardiovaskulär bedingten Todesfällen (n = 39)gehörten: Infektion/Sepsis (n = 11), respiratorische Insuffizienz (n = 6), Unfall/Trauma (n = 2), Krebs(n = 2) sowie sonstige/nicht-vaskuläre Ursachen (n = 18). Die durchschnittliche Zeit bis zum Todbetrug 15 Tage nach der Behandlung. Alle Todesfälle ereigneten sich vor Tag 44.

In der Studie 14-505 kam es bei 45/419 (11 %) Patienten zu einem oder mehreren der folgendenthromboembolischen Ereignisse: apoplektischer Insult (cerebrovascular accident, CVA) (19/45;42 %), tiefe Venenthrombose (11/45; 24 %), Myokardinfarkt (MI) einschließlich akuter

Myokardinfarkt und Myokardischämie (9/45; 20 %), Lungenembolie (5/45; 11 %) und transitorischeischämische Attacke (TIA) (1/45; 2 %). Die mediane Zeitspanne bis zum ersten thromboembolischen

Ereignis betrug 10 Tage. Bei insgesamt 38 % der Patienten mit thromboembolischen Ereignissen(17/45) trat das thromboembolische Ereignis in den ersten drei Tagen auf. Von den 419 Patienten, diemit Andexanet alfa behandelt wurden, erhielten 266 Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der

Behandlung mindestens eine Dosis eines Antikoagulans als prophylaktische Maßnahme, basierend aufklinischer Beurteilung.

Hämostatische Wirksamkeit und Aufhebung der FXa-Aktivität bei Patienten mit ICrH (Studie 18-513)

Studie 18-513 (ANNEXA-I) war eine randomisierte, unverblindete Phase IV-Studie mit verblindeter

Beurteilung der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte, um die Wirksamkeit und

Sicherheit von Andexanet alfa im Vergleich zur Standardtherapie bei Patienten mit akuterintrakranieller Blutung (ICrH) mit einem Hämatomvolumen von ≥ 0,5 bis ≤ 60 ml innerhalb von6 Stunden nach Einsetzen der Symptome bis zum Baseline-Scan und innerhalb von 15 Stunden nach

Einnahme eines oralen FXa-Inhibitors zu bestimmen.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Wirkung von Andexanet alfa im Vergleich zur

Standardtherapie auf die effektive Hämostaserate. Diese wurde 12 Stunden nach der Randomisierungbeurteilt und definiert als Kombination aus einer Zunahme des Hämatomvolumens um ≤ 35 %gegenüber Baseline UND einer Veränderung des NIHSS-Baseline-Scores um weniger als 7 Punkte

UND keiner Anwendung von Notfalltherapien innerhalb von 3 bis 12 Stunden nach der

Randomisierung. Der sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivitätvon Baseline bis zum Nadir während der ersten 2 Stunden nach der Randomisierung.

In ANNEXA-I wurden geeignete Patienten im Verhältnis 1:1 auf Andexanet alfa oder die

Standardtherapie randomisiert. Insgesamt wurden 530 Patienten eingeschlossen, von denen320 (60,4 %) Apixaban und 154 (29,1 %) Rivaroxaban erhalten hatten. Diese bildeten die erweiterte

Population für Sicherheits- und Sensitivitätsanalysen. Die Wirksamkeit wurde in einer Interimsanalysemit 452 Patienten (primäre Wirksamkeitspopulation) untersucht, von denen 275 (60,8 %) Apixabanund 129 (28,5 %) Rivaroxaban erhalten hatten. In der erweiterten Population betrug das mediane Alter80 Jahre, 52,3 % waren männlich und 93,3 % der Patienten waren weiß. Die häufigste Indikation für

FXa-Inhibitoren war Vorhofflimmern (84,0 %).

Insgesamt erhielten 76,8 % bzw. 21,2 % der Patienten in der Andexanet alfa-Gruppe die niedrige bzw.

hohe Dosis. In der Standardtherapie-Gruppe wurden 87,6 % der Patienten mit PCC behandelt, 10,3 %erhielten keine hämostatische Behandlung (Thrombozyten oder Erythrozytenkonzentrate warenerlaubt) und 0,9 % der Patienten erhielten eine andere Therapie.

Die häufigste Blutungsstelle war eine intrazerebrale Blutung (91,7 %), die meisten Blutungen tratenspontan auf (86,9 %) und bei Baseline betrug das mediane Hämatomvolumen (IQR) 9,9 (3,6; 24,5) ml.

Die mediane Zeit vom Einsetzen der Symptome bis zur Behandlung betrug 4,1 Stunden.

Hämostatische Wirksamkeit

In der primären Wirksamkeitspopulation war Andexanet alfa bei Patienten mit akuter ICrH, die einendirekten oralen FXa-Inhibitor erhielten, hinsichtlich des Erreichens einer effektiven Hämostase nach12 Stunden der Standardtherapie statistisch überlegen (67,0 % vs. 53,1 %, Differenz 13,4 %[95 %-KI 4,6 %; 22,2 %], p = 0,0032).

Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir

In der primären Wirksamkeitspopulation war Andexanet alfa bei Patienten mit akuter ICrH, die einendirekten oralen FXa-Inhibitor erhielten, der Standardtherapie hinsichtlich der Reduktion der Anti-FXa-

Aktivität von Baseline bis zum Nadir während der ersten 2 Stunden nach Randomisierung statistischüberlegen (−94,4 % versus −27,5 % mediane Reduktion, p < 0,0001). Der mediane Nadir der Anti-

FXa-Aktivität unter Behandlung betrug 5,1 ng/ml in der Andexanet alfa-Gruppe und 80,9 ng/ml in der

Standardtherapie-Gruppe. Die mediane (95 %-KI) Reduktion der Anti-FXa-Aktivität von Baseline biszum Nadir betrug bei Patienten, die zuvor Apixaban eingenommen hatten, −94,1 % (−95,1 %;−93,3 %) gegenüber −20,8 % (−28,4 %; −13,9 %) und bei Patienten, die zuvor Rivaroxabaneingenommen hatten, −96,4 % (−97,3 %; −94,9 %) gegenüber −46,8 % (−60,6 %; −35,5 %) in der

Andexanet alfa-Gruppe bzw. in der Standardtherapie-Gruppe.

In der Studie ANNEXA-I wurden bei 26 Patienten (10,9 %) in der Andexanet alfa-Gruppe und13 Patienten (5,6 %) in der Standardtherapie-Gruppe bestätigte thrombotische Ereignisse bis zu30 Tagen nach Randomisierung berichtet.

Bei Berücksichtigung der Vorerkrankungen wurde in der Andexanet alfa-Gruppe bei Patienten mit

Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Anamnese eine numerisch höhere Ratethrombotischer Ereignisse festgestellt als bei Patienten ohne diese Vorerkrankungen. Von den73 Patienten mit Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Anamnese hatten 10 (13,7 %) einthrombotisches Ereignis, verglichen mit 16 von 166 (9,6 %) ohne diese Vorerkrankungen. Von den40 Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese hatten 8 (20,0 %) ein thrombotisches Ereignis,verglichen mit 18 von 199 (9,0 %) ohne diese Vorerkrankung (siehe Abschnitt 4.4). Solchenumerischen Erhöhungen wurden in den entsprechenden Subgruppen der Standardtherapie-Gruppenicht beobachtet.

Bei Patienten in der Andexanet alfa-Gruppe bzw. der Standardtherapie-Gruppe traten ein oder mehrereder folgenden bestätigten thrombotischen Ereignisse auf: ischämischer Schlaganfall (6,7 % versus1,3 %), Myokardinfarkt (4,6 % versus 1,3 %), Lungenembolie (0,4 % versus 2,6 %), systemischearterielle Embolie (1,3 % versus 0,4 %) und tiefe Venenthrombose (0,4 % versus 0,9 %). Die mediane

Zeit bis zum Auftreten eines thrombotischen Ereignisses betrug 3 bzw. 14 Tage in der Andexanet alfa-

Gruppe und der Standardtherapie-Gruppe. In der Andexanet alfa-Gruppe hatten 14 Patienten innerhalbder ersten 3 Tage ein thrombotisches Ereignis, im Vergleich zu 1 Patienten in der Standardtherapie-

Gruppe. Alle thrombotischen Ereignisse, die innerhalb der ersten 5 Tage nach der Behandlungauftraten, waren arterielle Ereignisse. Keiner der betroffenen Patienten hatte vor dem thrombotischen

Ereignis eine Dosis eines Antikoagulans erhalten. Bestätigte thrombotische Ereignisse mit Todesfolgewurden bei 6 Patienten (2,5 %) in der Andexanet alfa-Gruppe und bei 2 Patienten (0,9 %) in der

Standardtherapie-Gruppe berichtet.

Insgesamt wurden 182 Patienten (76,2 %) in der Andexanet alfa-Gruppe und 168 Patienten (72,4 %)in der Standardtherapie-Gruppe innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung nach klinischem

Ermessen erneut mit einem Antikoagulans behandelt.

Mortalität

Insgesamt verstarben 67 Patienten (28,0 %) in der Andexanet alfa-Gruppe und 61 Patienten (26,3 %)in der Standardtherapie-Gruppe vor Tag 30 nach der Randomisierung. Insgesamt verstarben54 Patienten (22,6 %) in der Andexanet alfa-Gruppe und 51 Patienten (22,0 %) in der

Standardtherapie-Gruppe im Krankenhaus. Blutungsbedingte Todesfälle innerhalb von 72 Stundennach der Randomisierung wurden bei 12 Patienten (5,0 %) in der Andexanet alfa-Gruppe und16 Patienten (6,9 %) in der Standardtherapie-Gruppe berichtet.

Funktionelles Outcome

Die Veränderung des NIHSS-Scores von Baseline bis 72 Stunden nach Randomisierung war in der

Andexanet alfa-Gruppe im Vergleich zur Standardtherapie-Gruppe numerisch besser, mit einerdurchschnittlichen Differenz von −1,2; 95 %-KI (−2,3 %; −0,2 %) über 72 Stunden. Die

Auswirkungen auf die neurologische Verschlechterung (Anstieg des NIHSS-Scores ≥ 4 oder Abfalldes GCS-Scores ≥ 2 über 24 Stunden nach Randomisierung), den mRS-Score und die GCS-Scoreswaren in beiden Gruppen ähnlich. Die Odds Ratio für die funktionelle Selbstständigkeit (mRS 0−3) an

Tag 30 von Andexanet alfa im Vergleich zur Standardtherapie betrug 1,23; 95 %-KI (0,78; 1,92), miteiner durchschnittlichen GCS-Score-Differenz von 0,1; 95 %-KI (-0,4; 0,6) über 72 Stunden.

Prothrombotische Labormarker

Dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker F1+2, TAT und D-Dimere wurden nach Andexanetalfa-Gabe bei 223 gesunden Probanden beobachtet, die FXa-Inhibitoren erhielten und mit Andexanetalfa behandelt wurden. Bei diesen gesunden Probanden traten keine thromboembolischen Ereignisseauf. F1+2, TAT und D-Dimere wurden bei den in den Studien 14-505 und 18-513 eingeschlossenen

Patienten nicht gemessen; ihre Relevanz für Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Andexanet alfa eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung und Vorbeugung von FXa-Inhibitor-assoziierten Blutungen gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter 'Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

In Studien an gesunden Probanden mit Andexanet alfa in Gegenwart direkter FXa-Inhibitoren wurdeeine dosisproportionale Pharmakokinetik über den vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich belegt,wobei diese Beurteilung sowohl für die Cmax als auch für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC) erfolgte. Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Patienten mit Blutungenaus Gründen der Durchführbarkeit nicht untersucht.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter für eine Andexanet alfa Bolusinjektion von 400 mgund 800 mg

PK Parameter 400 mg-Bolus 800 mg-Bolus61,3 127

AUC0-∞ (h*μg/ml)[43,8; 94,9] [57,5; 209]61,0 118

Cmax (μg/ml)[40,3; 98,5] [50,2; 191]6,52 6,29

Clearance (l/h)[4,21; 9,13] [3,83; 13,9]3,78 4,24

T1/2 (h)[2,59; 6,39] [2,47; 6,52]9,47 8,94

Vss (l)[6,08; 15,3] [5,36; 23,1]

Quelle: Studie 19-514

Die präsentierten Daten sind geometrische Mittelwerte [Min., Max.].

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

In einer Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei älteren (65-69 Jahre) undjüngeren (26-42 Jahre) gesunden Probanden, die Apixaban erhalten hatten, unterschied sich die

Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei den älteren Probanden nicht statistisch von der bei denjüngeren Probanden.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion liegen keine Studien vor. Nach den vorliegenden PK-Daten wird Andexanet alfa nichtoder nur geringfügig renal eliminiert, sodass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine

Dosisanpassung erforderlich sein dürfte.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion liegen keine Studien vor. Die Elimination von therapeutisch angewendeten Proteinenmit der Galle und/oder den Fäzes ist kein bekannter Ausscheidungsweg von Proteinen. Bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht von der Notwendigkeit einer Dosisanpassungauszugehen.

Nach einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keinen klinisch bedeutsamen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Andexanet alfa.

Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und den Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu zwei Wochen bei Ratten und Affen lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Andexanet alfa wurden nichtdurchgeführt. Basierend auf dem Wirkmechanismus des Arzneimittels und den Charakteristika von

Proteinen ist nicht mit kanzerogenen oder genotoxischen Wirkungen zu rechnen.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nichtdurchgeführt.

Tris-Base

Tris-Hydrochlorid

L-Argininhydrochlorid

Mannitol

Polysorbat 80

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflasche (ungeöffnet)4 Jahre bei Lagerung bei 2 °C - 8 °C.

Rekonstituiertes Arzneimittel

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) istbei 2 °C - 8 °C für 16 Stunden belegt. Nach Überführung in den Infusionsbeutel kann dierekonstituierte Lösung bei Bedarf für weitere acht Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Das Präparat sollte aus mikrobiologischer Sicht unverzüglich nach der Rekonstitution verwendetwerden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung verantwortlich.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Pulver in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (aus Butyl-Gummi).

Packungsgröße: vier oder fünf Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor Beginn der Rekonstitution ist Folgendes vorzubereiten:

* berechnete Anzahl Durchstechflaschen (siehe Abschnitt 4.2).

* gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z. B. 21 Gauge).

* Alkoholtupfer.

* große sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml). Wenn zur Verabreichung eine

Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten

Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.

* Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (150 ml oder größer) zur

Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über

Infusionsbeutel).

* Wasser für Injektionszwecke.

* 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Materialmit entsprechend geringer Proteinbindung.

Andexanet alfa muss vor der Rekonstitution oder Verabreichung an den Patienten nicht auf

Raumtemperatur gebracht werden. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Jede Durchstechflasche wird nach folgenden Anweisungen rekonstituiert:

1. Entfernen Sie die Flip-off-Kappe von jeder Durchstechflasche.

2. Wischen Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab.

3. Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem

Durchmesser, z. B. 21 Gauge) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem

Nenninhalt von mindestens 20 ml auf.

4. Stechen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein.

5. Drücken Sie den Spritzenkolben nach unten, um die 20 ml Wasser für Injektionszweckelangsam in die Durchstechflasche zu spritzen. Richten Sie den Strahl dabei gegen die

Innenwand der Durchstechflasche, um Schaumbildung zu vermeiden.

6. Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulver vollständig gelöst ist.

SCHÜTTELN Sie die Durchstechflaschen NICHT, da es sonst zu Schaumbildung kommenkann. Die Auflösungszeit pro Durchstechflasche beträgt etwa drei bis fünf Minuten.

7. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und/oder

Verfärbungen zu unterziehen. Beim Vorhandensein von opaken Partikeln oder einer Verfärbungdürfen Sie die Lösung nicht verwenden.

8. Für eine möglichst effiziente Rekonstitution der benötigten Dosis und zur Minimierung von

Fehlern, spritzen Sie vor dem nächsten Schritt in jede benötigte Durchstechflasche 20 ml

Wasser für Injektionszwecke.

9. Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ist das gebrauchsfertige Arzneimittel innerhalb vonacht Stunden nach der Rekonstitution anzuwenden.

Verabreichung mittels Spritzenpumpe1. Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösungaus jeder Durchstechflasche in die große Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-

Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z. B. 21 Gauge) aufgezogen.

2. Der Bolus (für die Kurzinfusion) und die Dauerinfusion werden in getrennten großen Spritzenvorbereitet.

3. Wegen des zusätzlichen Volumens müssen der hochdosierte Bolus und die hochdosierte

Dauerinfusion in zusätzliche Spritzen weiter aufgeteilt werden (jeweils zwei Spritzen für die

Bolusgabe und die Dauerinfusion).

4. Zur Verhinderung, dass in die Spritze versehentlich Luft eingebracht wird, achten Sie bittedarauf, die Spritzennadel stets nach oben zu halten und die Spritze zwischen dem Aufziehen ausden verschiedenen Durchstechflaschen nicht abzulegen.

5. Bringen Sie das Zubehör (d. h. Verlängerungsschlauch, 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus

Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer

Proteinbindung, Spritzenpumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.

6. Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.

7. Entsorgen Sie alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschließlicheventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung.

Verabreichung mittels Infusionsbeutel1. Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte

Lösung aus jeder Durchstechflasche in die große Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) miteiner 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z. B. 21 Gauge) auf.

2. Überführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in einen geeigneten Infusionsbeutel.

3. Wiederholen Sie die Schritte 1 und 2 so oft, bis das gesamte Volumen für die Bolusgabe(Kurzinfusion) und die Dauerinfusion in PO- oder PVC-Infusionsbeutel überführt ist.

4. Es empfiehlt sich, zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus unddas Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Beutel zu überführen. Es ist zwargrundsätzlich auch möglich, für den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion eineneinzigen PO- oder PVC-Infusionsbeutel zu verwenden. Dann muss aber beim Wechsel vom

Bolus zur Dauerinfusion auf die korrekte Infusionsgeschwindigkeit geachtet werden.

5. Bringen Sie das Zubehör (d. h. Verlängerungsschlauch, 0,2- oder 0,22 μm-In-line-Filter aus

Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer

Proteinbindung, Infusionspumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.

6. Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.

Alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschließlich eventuell übrig gebliebener

Reste der rekonstituierten Lösung, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/18/1345/001 4 Durchstechflaschen

EU/1/18/1345/002 5 Durchstechflaschen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. April 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.