ONDEXXYA 200mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Ondexxya 200 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține andexanet alfa* 200 mg.

După reconstituire, un ml de soluție conține andexanet alfa 10 mg.

*Andexanet alfa este obținut prin tehnologia de recombinare a ADN-ului în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție perfuzabilă

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă4. PARTICULARITĂŢI CLINICE

Indicat la pacienți adulți tratați cu un inhibitor direct al factorului Xa (FXa) (apixaban sau rivaroxaban) atunci când este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerărilor necontrolate sau care pun viața în pericol.

Utilizare limitată exclusiv la mediul spitalicesc.

Andexanet alfa se administrează sub formă de bolus intravenos, cu un debit țintă de aproximativ 30 mg/min, timp de 15 minute (doză mică) sau 30 minute (doză mare), urmat de administrarea unei perfuzii continue a 4 mg/min (doză mică) sau 8 mg/min (doză mare), timp de 120 minute (vezi tabelul 1). Schema terapeutică pentru andexanet alfa se bazează pe procesele de modelare și simulare

FC/FD (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Tabelul 1: Scheme terapeutice

Bolus Perfuzie Număr total intravenos intravenoasă de flacoane de inițial continuă 200 mg necesare400 mg cu un debit țintă de 4 mg/min timp

Doză mică 530 mg/min de 120 minute (480 mg)800 mg cu un debit țintă de 8 mg/min timp

Doză mare 930 mg/min de 120 minute (960 mg)

Inversarea efectului apixaban

Schema terapeutică recomandată pentru administrarea Ondexxya se bazează pe doza de apixaban utilizată de pacient în momentul necesității inversării anticoagulării, precum și pe intervalul scurs de la ultima doză de apixaban luată de pacient (vezi tabelul 2). În cazul în care concentrația ultimei doze de anticoagulant sau intervalul de la ultima doză până la episodul de sângerare nu sunt cunoscute, nu este disponibilă nicio recomandare în ceea ce privește doza. Măsurarea concentrației plasmatice a anti-FXa la momentul inițial trebuie să vină în sprijinul deciziei clinice de inițiere a tratamentului (în cazul în care valoarea concentrației plasmatice este disponibilă într-un interval de timp acceptabil).

Tabelul 2: Rezumat al schemelor terapeutice în vederea inversării efectului apixaban

Intervalul de la ultima doză utilizată anterior inițierii tratamentului cu Ondexxya

Inhibitor al

FXa Ultima doză < 8 ore ≥ 8 ore≤ 5 mg Doză mică

Apixaban Doză mică> 5 mg Doză mare

Inversarea efectului rivaroxaban

Schema terapeutică recomandată pentru administrarea Ondexxya se bazează pe doza de rivaroxaban utilizată de pacient în momentul necesității inversării anticoagulării, precum și pe intervalul scurs de la ultima doză de rivaroxaban luată de pacient (vezi tabelul 3). În cazul în care concentrația ultimei doze de anticoagulant sau intervalul de la ultima doză până la episodul de sângerare nu sunt cunoscute, nu este disponibilă nicio recomandare în ceea ce privește doza. Măsurarea concentrației plasmatice a anti-

FXa la momentul inițial trebuie să vină în sprijinul deciziei clinice de inițiere a tratamentului (în cazul în care valoarea concentrației plasmatice este disponibilă într-un interval de timp acceptabil).

Tabelul 3: Rezumat al schemelor terapeutice în vederea inversării efectului rivaroxaban

Intervalul de la ultima dozăutilizată anterior inițierii tratamentului cu Ondexxya

Inhibitor al

FXa Ultima doză < 8 ore ≥ 8 ore≤ 10 mg Doză mică

Rivaroxaban Doză mică> 10 mg Doză mare

Reînceperea terapiei antitrombotice

După administrarea Ondexxya și încetarea unei sângerări majore, trebuie avută în vedere reluarea terapiei anticoagulante, pentru a preveni evenimente trombotice cauzate de afecțiunea medicală preexistentă a pacientului. După tratament, dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic și s-a obținut o hemostază adecvată, poate fi reluată terapia antitrombotică imediat ce există indicații medicale în acest sens. Beneficiile terapiei anticoagulante trebuie evaluate în raport cu riscurile redeclanșării sângerării, conform considerentelor medicale (vezi pct. 4.4).

Pacienți vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste): Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală: Nu a fost evaluat efectul insuficienței renale asupra valorilor de expunere la andexanet alfa. Pe baza datelor disponibile cu privire la clearance, nu se recomandă nicio ajustare a dozei.

Insuficiență hepatică: Pe baza datelor disponibile cu privire la clearance-ul andexanet alfa, nu se recomandă nicio ajustare a dozei. Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea andexanet alfa la copii și adolescenți nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

După reconstituirea unui număr corespunzător de flacoane de Ondexxya, soluția reconstituită (10 mg/ml), fără diluare ulterioară, se transferă în seringi cu capacitate mare în cazul în care pentru administrare se folosește o pompă pentru seringi, sau în pungi pentru perfuzie intravenoasă goaleadecvate, fabricate din poliolefină (PO) sau policlorură de vinil (PVC) (vezi pct. 6.6). Înainte de administrarea prin perfuzie i.v. se va utiliza un filtru din polietersulfonă (PES) sau dintr-un material echivalent, cu legare redusă de proteine, de 0,2 sau 0,22 microni, încorporat în linia de perfuzare.

Ondexxya se administrează sub formă de bolus i.v. cu un debit țintă de aproximativ 30 mg/min, timp de 15 minute (doză mică) sau 30 minute (doză mare), urmat de administrarea unei perfuzii continue a4 mg (doză mică) sau 8 mg (doză mare) pe minut, timp de 120 minute (vezi tabelul 1).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Antecedente cunoscute de reacții alergice la proteine de hamster.

Restricții de utilizare

Eficacitatea clinică se bazează pe inversarea activității anti-FXa la voluntari sănătoși și la pacienți cu sângerare, cărora li s-au administrat doze de apixaban sau rivaroxaban. Andexanet alfa nu este adecvatpentru pretratament în cazul intervențiilor chirurgicale de urgență. Nu se recomandă utilizarea pentru inversarea efectelor edoxabanului sau enoxaparinei, din cauza lipsei de date. Andexanet alfa nu inversează efectele non-inhibitorilor FXa (vezi pct. 5.1).

Monitorizarea tratamentului se va baza în principal pe parametrii clinici care indică răspunsul adecvat (realizarea hemostazei), lipsa eficacității (repornirea sângerării) și reacțiile adverse (evenimente tromboembolice). Monitorizarea tratamentului cu andexanet alfa nu trebuie să se bazeze pe activitatea anti-FXa. Testele comerciale pentru activitatea anti-FXa nu sunt adecvate pentru măsurarea activității anti-FXa în urma administrării de andexanet alfa, deoarece aceste teste indică niveluri eronat de mari ale activității anti-FXa, cauzând astfel o subestimare semnificativă a activității de inversare realizată de andexanet alfa.

Recomandările privind schema terapeutică se bazează pe modelarea datelor obținute de la subiecțisănătoși. Validarea datelor nu a fost încă efectuată cu succes. Datele provenite de la pacienți cu sângerare sunt limitate. Datele sugerează un risc crescut de tromboză în cazul pacienților tratați cudoza mai mare de andexanet, care au utilizat o doză anterioară mai mică de inhibitor anti-FXa și în cazul pacienților care urmează tratament cu rivaroxaban.

În studiul 14-505 au fost incluși pacienți cu hemoragie intracraniană (HIC) (scor GCS > 7 și volumhematom < 60 ml). Tratamentul cu andexanet alfa la pacienți cu HIC mai severe nu a fost studiat.

După tratamentul cu andexanet alfa au fost raportate evenimente trombotice (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Pacienții tratați cu terapie de inhibare a FXa prezintă afecțiuni preexistente care îi predispun la evenimente trombotice. Inversarea terapiei de inhibare a FXa expune pacienții la riscul trombotic determinat de boala preexistentă. În plus, a fost demonstrat efectul procoagulant independent al andexanet alfa, mediat de inhibarea activității inhibitorului căii factorului tisular (TFPI), ceea ce poate prezenta un risc de dezvoltare a trombozei. Durata acestui efect la pacienții cu sângerare nu este cunoscută. Este posibil ca parametrii de laborator - cum sunt activitatea anti-FXa, potențialul trombinic endogen (ETP) sau markerii de tromboză - să nu constituie repere fiabile. Pentru a reduce acest risc, după încheierea tratamentului, trebuie avută în vedere reluarea terapiei anticoagulante de îndată ce acest lucru este adecvat din punct de vedere medical.

După administrarea andexanet alfa la voluntarii sănătoși, s-au observat creșteri dependente de doză ale valorilor markerilor coagulării F1+2, TAT și D-dimeri, precum și scăderi dependente de doză ale

TFPI, însă nu au fost semnalate evenimente tromboembolice. Acești markeri nu au fost măsurați la pacienții înrolați în studiul 14-505, însă au fost observate evenimente tromboembolice (vezi pct. 4.8 și 5.1). Prin urmare, se recomandă cu insistență monitorizarea semnelor și simptomelor trombozei.

Utilizarea andexanet alfa în asociere cu alte măsuri de susținere

Andexanet alfa poate fi utilizat în asociere cu măsuri standard de susținere a hemostazei, considerate adecvate din punct de vedere medical.

Siguranța andexanet alfa nu a fost evaluată la pacienții cărora li s-au administrat concentrate de complexe protrombinice, factor VIIa recombinat sau sânge integral cu maximum șapte zile înaintea producerii evenimentului de sângerare, întrucât aceștia au fost excluși din studiile clinice.

Tratamentele cu factori pro-coagulanți (de exemplu, concentrat de complex protrombinic (PCC) cu 3 sau 4 factori/PCC activat, factor VIIa recombinat, plasmă proaspătă congelată) și sânge integral trebuie evitate, cu excepția cazului în care sunt absolut necesare, din cauza lipsei de date referitoare la asocierea cu aceste tratamente.

Interacțiunea cu heparina

Trebuie evitată utilizarea de andexanet înainte de heparinizare, de exemplu în timpul unei intervenții chirurgicale, întrucât andexanet determină lipsa de răspuns la heparină. Utilizarea de andexanet ca antidot pentru heparină sau pentru heparina cu greutate moleculară mică nu a fost evaluată și nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

În cazul unor reacții ușoare sau moderate la perfuzie, poate fi suficientă observarea atentă. În cazul simptomelor moderate, se poate avea în vedere întreruperea administrării sau reducerea vitezei de perfuzare pe o perioadă de scurtă durată și reluarea perfuziei după estomparea simptomelor. Se poate administra difenhidramină.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu andexanet alfa.

Datele in vitro sugerează interacțiunea andexanet alfa cu complexul antitrombină-heparină III (ATIII) și neutralizarea efectului anticoagulant al heparinei. S-a raportat că utilizarea andexanet alfa fără respectarea indicațiilor în faza pre-operatorie, care prevedea terapie anticoagulantă cu heparină, cauzează lipsa de răspuns la heparină (vezi pct. 4.4). Utilizarea de andexanet ca antidot pentru heparină sau pentru heparina cu greutate moleculară mică nu a fost evaluată și nu este recomandată.

Datele provenite din utilizarea andexanet alfa la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Andexanet alfa nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă andexanet alfa se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu andexanet alfa.

Nu există date privind efectele andexanet alfa asupra fertilității la om.

Andexanet alfa nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Siguranța andexanet alfa a fost evaluată în studii clinice care au inclus 417 subiecți sănătoși, cărora li s-a administrat un inhibitor al FXa, precum și din datele provenite de la 419 pacienți din cadrul unui studiu de fază IIIb/IV (studiul 14-505) care aveau sângerări acute majore și urmau tratament cu un inhibitor al FXa (în principal apixaban și rivaroxaban).

În studiile clinice la subiecți sănătoși cărora li s-a administrat un inhibitor al FXa și ulterior au fosttratați cu andexanet alfa, frecvența reacțiilor adverse a fost similară în grupul tratat cu andexanet alfa (16,8%) și în grupul cu administrare de placebo (12,2%). Reacțiile adverse cel mai frecvent observate au fost reacții ușoare sau moderate asociate cu perfuzia, inclusiv simptome cum sunt eritem cutanat tranzitoriu, senzație de căldură, tuse, disgeuzie și dispnee, manifestate în interval de câteva minute până la câteva ore de la perfuzie. În rândul subiecților sănătoși studiați, femeile au manifestat maimulte reacții adverse (cu precădere reacții asociate cu perfuzia) decât bărbații.

În studiile efectuate la subiecții sănătoși, s-au observat frecvent valori crescute > 2 x LSN ale parametrilor fragmente ale protrombinei F1 + 2 și D-dimeri. Aceste valori crescute s-au menținut timp de câteva ore până la câteva zile în urma administrării, însă nu au fost semnalate evenimente trombotice.

La pacienții cu sângerări majore, markerii de tromboză nu au fost investigați, deoarece sângerarea poate interfera cu rezultatele markerilor de tromboză. Au fost înregistrate frecvent tromboze și evenimente tromboembolice.

În tabelul 4 este furnizată lista reacțiilor adverse la pacienți cu sângerări majore din studiul 14-505, care a inclus 419 pacienți tratați cu apixaban și rivaroxaban cu sângerări acute majore, tratați cu andexanet alfa. Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție defrecvență, conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4: Lista reacțiilor adverse la pacienți cu sângerări majore

Clasificare pe aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecventeși organe ≥ 1/10 ≥ 1/100 și < 1/10 ≥ 1/1000 și < 1/100

Tulburări ale sistemului nervos Accident vascular Infarct cerebralcerebral

Accident vascular

Accident vascular cerebral ischemic cerebral ischemic tranzitoriu

Tulburări cardiace Infarct miocardic acut Stop cardiac

Tulburări vasculare Tromboză venoasă Obstrucție a arterei profundă iliace

Tulburări respiratorii, toracice Embolism pulmonarși mediastinale

Tulburări generale și la nivelul Febrălocului de administrare

Leziuni, intoxicaţii şi Reacție asociată complicaţii legate de perfuzieiaprocedurile utilizateasemnele/simptomele raportate (tremurături, frisoane, hipertensiune arterială, scădere a saturației în oxigen, agitaţie şiconfuzie) au fost tranzitorii şi de severitate uşoară până la moderată.

Pe baza datelor provenite din studiul de fază IIIb/IV 14-505 în curs, în care 419 pacienți au fost tratați cu apixaban și rivaroxaban și au manifestat un episod de sângerare acută majoră, doi pacienți (0,5%) au prezentat reacții asociate cu perfuzia, dintre care niciuna care nu a fost evaluată ca fiind severă (1 moderată; 1 ușoară).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există experiență clinică referitoare la supradozajul cu andexanet alfa. În timpul studiilor clinice nu s-a observat toxicitate limitativă pentru doză.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse terapeutice, antidoturi. Codul ATC: V03AB38

Andexanet alfa este o formă recombinată a proteinei umane FXa, modificată astfel încât să nu aibă activitatea enzimatică a FXa. Serina din situsul activ a fost înlocuită cu alanină, făcând astfel imposibilă scindarea moleculei și activarea protrombinei, iar domeniul acidului gama-carboxiglutamic (Gla) a fost eliminat pentru a anula capacitatea proteinei de a se asambla în complexul protrombinază, eliminând astfel orice efecte anticoagulante.

Andexanet alfa este un agent de inversare specific pentru inhibitorii FXa. Mecanismul de acțiune principal este legarea și sechestrarea inhibitorului FXa. În plus, s-a observat că andexanet alfa se leagă de inhibitorul căii factorului tisular (TFPI) și inhibă activitatea acestuia. Inhibarea activității TFPI poate duce la creșterea generării de trombină inițiată de factorul tisular, inducând un efect procoagulant.

Efectele andexanet alfa pot fi măsurate prin intermediul unor parametri farmacodinamici, care includ fracția liberă a inhibitorului FXa disponibil, precum și prin restabilirea generării de trombină. În plus, s-a demonstrat că andexanet alfa inhibă activitatea TFPI.

Testele comerciale pentru activitatea anti-FXa nu sunt adecvate pentru măsurarea activității anti-FXa în urma administrării de andexanet alfa. Din cauză că legarea andexanet alfa de inhibitorul FXa este reversibilă, diluția mare a probei utilizată în prezent în aceste teste duce la disocierea inhibitorului deandexanet alfa, având ca rezultat detectarea de niveluri eronat de mari ale activității anti-FXa, ceea ce cauzează o subestimare semnificativă a activității de inversare realizată de andexanet alfa.

Dozele de andexanet alfa și schemele terapeutice necesare pentru inversarea activității anti-FXa și restabilirea generării de trombină pentru inhibitorii FXa (apixaban sau rivaroxaban) au fost stabilite în studii prospective, randomizate, controlate cu placebo, cu doză variabilă, efectuate la subiecți sănătoși, cu teste modificate care nu sunt disponibile în comerț.

Inversarea maximă a activității anti-FXa a fost obținută în interval de două minute de la încheierea administrării bolusului. Administrarea andexanet alfa în bolus, urmată de o perfuzie continuă a avut drept rezultat o reducere susținută a activității anti-FXa. Activitatea anti-FXa a revenit la nivelurile obținute cu placebo și peste acestea la aproximativ două ore de la încheierea administrării unui bolus sau unei perfuzii, în funcție de doză.

Atunci când andexanet alfa a fost administrat în bolus, urmat de o perfuzie continuă, scăderea maximă a nivelurilor inhibitorilor FXa nelegați a fost rapidă (în interval de două minute de la încheierea bolusului) și susținută în decursul perfuziei, după care nivelul a crescut treptat în timp, atingând valoarea maximă la aproximativ două ore de la încheierea perfuziei.

Restabilirea generării de trombină după administrare a depins de doză și de schema terapeutică, și nus-a corelat cu activitatea anti-FXa pentru mai mult de aproximativ patru ore (vezi mai jos 'Restabilireagenerării de trombină”).

S-a demonstrat că activitatea plasmatică a TFPI este inhibată complet de la 2 minute până la 14,5 ore după administrarea andexanet alfa în bolus la subiecți sănătoși, revenind la valoarea inițială în decurs de 3 zile. Generarea de trombină inițiată de factorul tisular (TF) a crescut imediat peste valoarea inițială (înaintea anticoagulării), rămânând la valori crescute timp de peste 20 ore comparativ cu placebo. Plauzibilitatea unui efect procoagulant al inhibării TFPI este susținută de pantele consecutive și susținute ale D-dimerilor, TAT și F1+2.

Modelare și simulare farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) populațională

Modelarea și simulările FC/FD se bazează pe interacțiunea farmacocinetică dintre andexanet alfa și inhibitorul FXa și pe relațiile dintre biomarkeri, și anume activitatea anti-FXa, activitatea anti-TFPI și

ETP. Rămân incertitudini cu privire la efectul diferit al anticoagulantului apixaban sau rivaroxaban, durata efectului de inversare în funcție de efectul anti-TFPI și necesitatea perfuziei continue. Precizia simulărilor la pacienții cu sângerări este mai mică decât în cazul voluntarilor sănătoși, datorită variabilității mari între indivizi.

Eficacitatea și siguranța andexanet alfa au fost evaluate în cadrul următoarelor studii: 1) studii clinice de fază II randomizate, controlate cu placebo, cu doză variabilă, efectuate la voluntari sănătoși cărora li s-au administrat inhibitori ai FXa în vederea stabilirii dozelor necesare inversării; 2) două studii de fază III, unul cu apixaban și celălalt cu rivaroxaban, efectuate pentru a confirma eficacitatea schemelor terapeutice cu doze mari și mici; și 3) un studiu de fază IIIb/IV, global, multicentric, definit prospectiv, în regim deschis 14-505, efectuat la pacienți cu un episod de sângerare acută majoră care necesită inversarea urgentă a anticoagulării FXa.

Inversarea anticoagulării la subiecți sănătoși cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 ani (studiile 14-503 și 14-504)

În cadrul unui studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, unor subiecți sănătoși cu o vârstă mediană de 56,5 ani, tratați cu apixaban 5 mg de două ori pe zi li s-a administrat andexanet alfa (n=24) sub formă de bolus i.v. în doză de 400 mg, urmat imediat de administrarea i.v. a unei perfuzii a 4 mg pe minut, timp de 120 minute (480 mg), sau de placebo (n=8).

Într-un studiu similar, unor subiecți cu o vârstă mediană de 57 ani tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi li s-a administrat andexanet alfa (n=26) sub formă de bolus i.v. în doză de 800 mg, urmat imediat de administrarea i.v. a unei perfuzii a 8 mg pe minut, timp de 120 minute (960 mg), sau de placebo (n=13).

Reducerea activității anti-FXa

Atât în studiul 14-503 (apixaban) cât și în studiul 14-504 (rivaroxaban), criteriul principal de evaluarea fost modificarea procentuală a activității anti-FXa, de la valorile inițiale la valorile minime (nadir)post-perfuzie.

În rândul subiecților tratați cu apixaban din studiul 14-503, modificarea procentuală [± deviația standard (DS)] a activității anti-FXa a fost de -92,34% (± 2,809%) în grupul în care s-a administrat andexanet alfa și de -32,70% (± 5,578%) în grupul în care s-a administrat placebo (p < 0,0001), acesta din urmă reflectând clearance-ul intrinsec al anticoagulantului.

În rândul subiecților tratați cu rivaroxaban din studiul 14-504, modificarea procentuală (± DS) a activității anti-FXa a fost de -96,72% (± 1,838%) în grupul în care s-a administrat andexanet alfa și de -44,75% (± 11,749%) în grupul în care s-a administrat placebo (p < 0,0001), acesta din urmă reflectând clearance-ul intrinsec al anticoagulantului.

Curbele de evoluție ale activității anti-FXa înainte și după administrarea de andexanet alfa sunt ilustrate în figura 1. Reducerea activității anti-FXa se corelează cu restabilirea generării de trombină.

Pragurile activității anti-FXa asociate cu normalizarea generării de trombină (definită cu ajutorul ETP mediu și al deviațiilor standard) au fost estimate la 44,2 ng/ml (în limitele unei deviații standard de la

ETP normal) pe baza datelor cumulate din studiile 14-503 și 14-504, după cum este indicat în figură.

Figura 1: Modificarea activității anti-FXa (ng/ml) la subiecți sănătoși tratați cu anticoagulantele apixaban (A) și rivaroxaban (B)

Încheierea adminstrării Încheierea administrării în bolus perfuziei

Administrarea de placebo în bolus + perfuzie cu durata de 2 ore (n=8)

Administrarea ONDEXXYA în bolus în doză de 400 mg + administrarea în doză de 480 mg prin perfuzie cu durata de 2 ore (n=23)(A)

Interval după administrarea în bolus (ore)(A)

Încheierea adminstrării Încheierea administrării în bolus perfuziei

Administrarea de placebo în bolus + perfuzie cu durata de 2 ore (n=13)

Administrarea ONDEXXYA în bolus în doză de 800 mg + administrarea în doză de 960 mg prin perfuzie cu durata de 2 ore (n=26)

Interval după administrarea în bolus (ore)(B)

Restabilirea generării de trombină

Atât în studiul 14-503 cât și în studiul 14-504, tratamentul cu andexanet alfa a determinat, de asemenea, o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a generării de trombină la subiecțiisănătoși cărora li s-a administrat tratament anticoagulant cu apixaban sau rivaroxaban, comparativ cu placebo (p < 0,0001). Restabilirea generării de trombină în limitele normale (definite drept o deviație standard de la nivelurile inițiale) în interval de două minute și menținerea acesteia timp de 20 ore a fost realizată numai pentru andexanet alfa în doză mică administrat în bolus și în bolus plus perfuzie lasubiecții tratați cu apixaban. La subiecții tratați cu rivaroxaban, administrarea andexanet alfa în doză mare (bolus plus perfuzie) a determinat generarea crescută de trombină peste două deviații standard. În aceste studii nu s-au efectuat evaluări clinice în cazul subiecților tratați cu apixaban cu administrare de andexanet alfa în doză mare, și nici în cazul subiecților tratați cu rivaroxaban cu administrare de andexanet alfa în doză mică.

Anti-fXa (ng/ml)

Anti-fXa (ng/ml)

Modificarea concentrației inhibitorilor FXa liberi de la valorile inițiale la nadir

După administrarea andexanet alfa în bolus, concentrațiile medii nelegate ale apixaban și rivaroxaban au fost < 3,5 ng/ml și 4 ng/ml, respectiv, și s-au menținut pe toată durata perfuziei continue. Aceste niveluri de inhibitori FXa nelegați au o acțiune anticoagulantă redusă sau nu au acțiune anticoagulantă.

Inversarea acțiunii anticoagulante a inhibitorilor FXa la pacienți cu sângerări acute majore(studiul 14-505)

În Studiul 14-505 (ANNEXA-4), un studiu de fază IIIb/IV multinațional, prospectiv, cu un singur braț, în regim deschis, Ondexxya a fost administrat la 477 pacienți tratați cu inhibitori ai FXa, dintre care la 419 li s-au administrat apixaban și rivaroxaban, care au prezentat sângerare acută majoră. Cele două criterii de evaluare co-principale au fost: a) modificarea procentuală a activității anti-FXa de la valorile inițiale la valorile minime (nadir) în intervalul cuprins între cinci minute de la încheierea administrăriiîn bolus și până la încheierea administrării perfuziei, și b) rata eficacității hemostatice bune sau excelente (comparativ cu inadecvată sau nulă) în interval de 12 ore după perfuzie, evaluată de un comitet independent de evaluare a criteriului principal.

Aproximativ jumătate din pacienți au fost de sex masculin, iar vârsta medie a fost de 77,9 ani. Cei mai mulți pacienți fuseseră tratați anterior fie cu apixaban (245/477; 51,4%), fie cu rivaroxaban (174/477;36,5%) sau edoxaban (36/477; 7,5%) sau enoxaparin (22/477; 4,6%) și au manifestat fie HIC(329/477; 69%), fie sângerare gastrointestinală (GI) (109/477; 22,9%).

Unui număr de 381/477 (79,9%) li s-a administrat schema terapeutică cu doză mică de andexanet, în timp ce unui număr de 96/477 pacienți (20,1%) li s-a administrat schema terapeutică cu doză mare, conform pct. 4.2.

Din 477 pacienți înrolați, 347 (73%) au fost evaluabili pentru analiza eficacității, deoarece li s-a administrat andexanet pentru o sângerare majoră confirmată și au avut activitatea anti-FXa la momentul inițial de peste 75 ng/ml. La acești pacienți, activitatea anti-FXa mediană la momentul inițial a fost 147 ng/ml în cazul pacienților tratați cu apixaban, și 214 ng/ml în cazul pacienților tratați cu rivaroxaban. Din punct de vedere al activității anti-FXa, scăderea mediană (IÎ 95%) a activității anti-FXa de la valorile inițiale la nadir a fost de -93,3% (-94,2%, -92,5%) pentru apixaban și de -94,1% (-95,1%, -93,0%) pentru rivaroxaban.

Eficacitatea hemostatică a fost bună sau excelentă la 79% din 169 pacienți tratați cu apixaban și la 80% din 127 pacienți tratați cu rivaroxaban.

Efect anti-TFPI

La pacienții cu sângerări majore, a fost înregistrat un efect pro-coagulant anti-TFPI imediat și susținut (timp de aproximativ 3 zile după perfuzie) - în concordanță cu rezultatele respective provenite din studiile efectuate la voluntari sănătoși (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Analiza studiului 14-505 a demonstrat că modificarea activității anti-FXa (surogat) nu a fost predictivă pentru atingerea eficacității hemostatice.

Decese

În cadrul populației evaluate din punct de vedere al siguranței (N=419), au decedat 75 pacienți (18%).

Dintre cei 75 subiecți care au decedat, la 55 (73%) tipul de sângerare a fost sângerare intracraniană, la 14 (19%) sângerare gastrointestinală și la 6 (8%) subiecți alte tipuri de sângerare. Ratele mortalității au fost de 19,0% (55/289) la pacienți cu HIC, de 14,7% (14/95) la pacienți cu sângerare GI și de 17,1% (6/35) la pacienți cu alte tipuri de sângerare. Ratele mortalității au fost de 23,0% (64/278) la pacienții cu vârsta > 75 ani și de 7,8% (11/141) la pacienții cu vârsta ≤ 75 ani. În funcție de regiune, ratele deceselor au fost de 24,9% (53/213) în rândul pacienților recrutați în Uniunea Europeană și de 11,3% (22/194) în rândul pacienților recrutați în America de Nord. O rată mai mare a mortalității în Europa este prezentă doar la pacienții mai în vârstă sau la pacienții cu insuficiență cardiacă. Comparativ cu pacienții recrutați în America de Nord, pacienții din UE au fost semnificativ mai în vârstă (81,0 ani față de 79,0 ani), au prezentat mai frecvent HIC ca primă manifestare a bolii (75,1% față de 60,3%) și mai multe HIC au fost intraparenchimatoase (69,3% față de 42,7%). Cauzele de deces cardiovasculare (n=36) au inclus: accident vascular cerebral hemoragic (n=6), accident vascular cerebral ischemic (=10), moarte subită cardiacă (inclusiv fără martori) (n=6), insuficiență cardiomecanică/de pompare (n=4), infarct miocardic (n=2), sângerări diferite de accidentul vascular cerebral hemoragic (n=2) și alte cauze cardiovasculare (n=6). Cauzele non-cardiovasculare ale deceselor (n=39) au inclus:infecție/sepsis (n=11), insuficiență respiratorie (n=6), accident/traumă (n=2), cancer (n=2) și alte cauze/cauze non-vasculare (n=18).

Timpul mediu până la deces a fost de 15 zile după tratament. Toate decesele au survenit înainte de

Ziua 44.

În cadrul studiului 14-505, 45/419 (11%) pacienți au manifestat unul sau mai multe dintre următoareleevenimente tromboembolice: accident vascular cerebral (AVC) (19/45; 42%), tromboză venoasă profundă (11/45, 24%), infarct miocardic (IM) inclusiv infarct miocardic acut și ischemie miocardică (9/45; 20%), embolism pulmonar (EP) (5/45; 11%) și accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (AIT) (1/45; 2%). Valoarea mediană a timpului până la primul eveniment tromboembolic a fost de 10 zile. Un total de 38% dintre pacienții cu evenimente tromboembolice (17/45) au manifestat evenimentul tromboembolic în decursul primelor trei zile. Dintre cei 419 subiecți cărora li s-aadministrat andexanet alfa, la 266 s-a administrat cel puțin o doză de anticoagulant în decurs de 30 zile după tratament, ca măsură profilactică. Dintre acești 266 subiecți, 14 (5%) au prezentat un eveniment trombotic după reluarea terapiei anticoagulante; în timp ce 31 dintre cei 153 subiecți cărora nu li s-a administrat terapie anticoagulantă ca măsură profilactică au prezentat un eveniment trombotic (vezi pct. 4.4).

Markeri de laborator protrombotici

S-au observat creșteri dependente de doză ale markerilor de coagulare F1+2, TAT și D-dimeri după administrarea andexanet alfa, la 223 voluntari sănătoși cărora li s-au administrat inhibitori FXa și careau fost tratați cu andexanet alfa; nu au avut loc evenimente tromboembolice la acești voluntari sănătoși.

F1+2, TAT și D-dimeri nu au fost măsurați la pacienții înrolați în studiul 14-505; relevanța acestora la pacienții cu sângerare nu se cunoaște.

Imunogenitate345 subiecți sănătoși tratați cu andexanet alfa au fost testați pentru depistarea de anticorpi cu reacții încrucișate la andexanet alfa și anticorpi împotriva factorului X și FXa. La aproximativ 10% dintre aceștia (35/345) au fost detectați anticorpi non-neutralizanți împotriva andexanet alfa, dezvoltați în urma tratamentului. În general, acești anticorpi au fost cu titru mic și nu s-au observat consecințe clinice. Nu s-au detectat anticorpi neutralizanți ori anticorpi împotriva factorului X sau FXa. Apariția de anticorpi pozitivi non-neutralizanți împotriva andexanet alfa în urma tratamentului la pacienții din studiul 14-505 (8% sau 22/276 pacienți) a fost similară cu cea observată la subiecții sănătoși.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu andexanet alfa la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul și prevenirea hemoragiilor asociate cu inhibitorii FXa (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Studiile asupra andexanet alfa în prezența inhibitorilor direcți ai FXa la subiecți sănătoși au demonstrat o farmacocinetică proporțională cu doza pentru intervalul de doze terapeutice avut în vedere, evaluat atât pentru Cmax, cât și pentru aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Din motive de fezabilitate, farmacocinetica andexanet alfa nu a fost studiată la pacienții cu sângerări.

Tabelul 5: Parametri farmacocinetici pentru andexanet 400 mg și 800 mg administrat prin injecție în bolus

Parametru FC 400 mg în bolus 800 mg în bolus61,3 127

ASC0-∞ (oră*g/ml)[43,8, 94,9] [57,5, 209]61,0 118

Cmax (g/ml)[40,3, 98,5] [50,2, 191]6,52 6,29

Clearance (l/oră)[4,21, 9,13] [3,83, 13,9]3,78 4,24

T1/2 (oră)[2,59, 6,39] [2,47, 6,52]9,47 8,94

Vse (l)[6,08, 15,3] [5,36, 23,1]

Sursă: studiul 19-514

Datele prezentate reprezintă media geometrică [min, max]

Într-un studiu care a comparat farmacocinetica andexanet alfa la subiecți sănătoși vârstnici (65-69 ani) și mai tineri (26-42 ani) cărora le-a fost administrat apixaban, farmacocinetica andexanet alfa la subiecții vârstnici nu a prezentat diferențe semnificative statistic față de farmacocinetica la subiecții mai tineri.

Nu au fost efectuate studii pentru a investiga farmacocinetica andexanet alfa la pacienții cu insuficiență renală. Pe baza datelor farmacocinetice disponibile, eliminarea andexanet alfa pe cale renală este redusă sau inexistentă, și prin urmare nu ar fi necesară ajustarea dozei pentru pacienții cuinsuficiență renală.

Nu au fost efectuate studii pentru a investiga farmacocinetica andexanet alfa la pacienții cu insuficiență hepatică. Eliminarea pe cale biliară și/sau fecală a tratamentelor bazate pe proteine nu este o cale cunoscută de eliminare a proteinelor. Prin urmare, nu se consideră necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, sexul nu are o influență semnificativă asupra farmacocineticii andexanet alfa.

Farmacocinetica andexanet alfa nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate efectuate pe o perioadă de până la două săptămâni la șobolani și maimuțe.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potențialului mutagen și carcinogen al andexanet alfa. Pe baza mecanismului său de acțiune și a caracteristicilor proteinelor, nu se preconizează efecte carcinogene sau genotoxice.

Nu au fost efectuate studii cu andexanet alfa asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale.

Bază tris

Tris-clorhidrat

Clorhidrat de L-arginină

Manitol

Polisorbat 80

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon (nedeschis)4 ani păstrat la 2°C - 8°C.

Medicamentul reconstituit

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru 16 ore, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C, în ambalajul primar - flacon. Dacă este necesar, soluția reconstituită și transferată în punga i.v. poate fi păstrată la temperatura camerei timp de încă opt ore. Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare ale medicamentului în uz până la utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Pulbere în flacon de 20 ml (sticlă de tip I) cu dop (cauciuc butilic).

Ambalaje cu patru sau cinci flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de a începe reconstituirea, sunt necesare următoarele articole:

- numărul calculat de flacoane (vezi pct. 4.2);

- același număr de seringi cu solvent, cu capacitatea de 20 ml (sau mai mare), prevăzute cu ac de calibrul 20 (sau mai mare);

- tampoane cu alcool;

- o seringă sterilă mare (cu capacitatea de 50 ml sau mai mare). Dacă administrarea se efectuează cu o pompă pentru seringi, trebuie folosite mai multe seringi pentru a conține volumul final de medicament reconstituit.

- pungi pentru perfuzie intravenoasă din poliolefină (PO) sau clorură de polivinil (PVC) (cu capacitatea de 150 ml sau mai mare) care să conțină volumul final de medicament reconstituit (dacă se efectuează administrarea cu pungi i.v.);

- apă pentru preparate injectabile;

- filtru din polietersulfonă (PES) sau dintr-un material echivalent, cu legare redusă de proteine,de 0,2 sau 0,22 microni, încorporat în linia de perfuzare.

Nu este necesar ca andexanet alfa să ajungă la temperatura camerei înainte de reconstituire sau de administrarea la pacient. Pe durata procedurii de reconstituire trebuie utilizate tehnici aseptice.

Fiecare flacon se va reconstitui conform instrucțiunilor următoare:1. Scoateți capacul detașabil de pe fiecare flacon.2. Ștergeți dopul din cauciuc al fiecărui flacon cu un tampon cu alcool.3. Utilizând o seringă cu capacitatea de 20 ml (sau mai mare) și un ac de calibrul 20 (sau mai mare), aspirați 20 ml de apă pentru preparate injectabile.4. Introduceți acul seringii prin centrul dopului de cauciuc.5. Împingeți pistonul în jos pentru a injecta lent în flacon cei 20 ml de apă pentru preparate injectabile, orientând fluxul spre peretele interior al flaconului pentru a reduce la minimum formarea de spumă.

6. Rotiți ușor fiecare flacon, până la dizolvarea completă a întregii cantități de pulbere.

NU AGITAȚI flacoanele, deoarece acest lucru poate cauza formarea de spumă. Timpul necesar dizolvării este de aproximativ trei-cinci minute pentru fiecare flacon.

7. Soluția reconstituită trebuie inspectată înainte de administrare pentru a exclude prezența de particule și/sau modificări de culoare. Nu utilizați soluția dacă prezintă particule opace sau modificări de culoare.

8. Pentru a reconstitui în modul cel mai eficient doza necesară și a reduce la minimum erorile, injectați cei 20 ml de apă pentru preparate injectabile în fiecare flacon necesar înainte de a trece la pasul următor.

9. Dacă este păstrată la temperatura camerei, utilizați soluția în decurs de opt ore de la reconstituire.

Administrarea cu ajutorul unei pompe pentru seringi1. După reconstituirea tuturor flacoanelor necesare, se aspiră soluția reconstituită din fiecare flacon, utilizând seringa cu capacitate mare (de 50 ml sau mai mare), dotată cu ac de calibrul 20 (sau mai mare).

2. Bolusul și perfuzia se prepară în seringi separate cu capacitate mare.3. Din cauza volumului adițional, bolusul și perfuzia în doză mare trebuie să fie separate ulterior în seringi suplimentare (câte două seringi pentru bolus și pentru perfuzie).4. Pentru a evita transferul accidental de aer, aveți grijă să țineți acul seringii orientat în sus și nu puneți seringa jos între aspirațiile din flacoane.5. Atașați echipamentele auxiliare (tubulatura de extensie, filtrul din polietersulfonă (PES) sau din material echivalent, cu legare redusă de proteine, de 0,2 sau 0,22 microni, încorporat în linia de perfuzare, pompa pentru seringi) în vederea pregătirii pentru administrare.

6. Administrați soluția reconstituită cu debitul adecvat.7. Aruncați toate seringile, acele și flacoanele utilizate, inclusiv orice cantitate neutilizată de soluție reconstituită.

Administrarea cu ajutorul pungilor intravenoase1. După reconstituirea tuturor flacoanelor necesare, aspirați soluția reconstituită din fiecare flacon, utilizând seringa cu capacitate mare (de 50 ml sau mai mare) dotată cu ac de calibrul 20 (sau mai mare).

2. Transferați soluția reconstituită din seringă într-o pungă i.v. corespunzătoare.3. Repetați pașii 1 și 2 după cum este necesar pentru a transfera întregul volum de bolus și de perfuzie în pungi i.v. din PO sau PVC.4. Se recomandă ca bolusul și perfuzia să fie împărțite în două pungi separate pentru a asigura debitul de administrare corect. Cu toate că este permisă utilizarea unei pungi i.v. din PO sau

PVC unice pentru bolus și perfuzie, trebuie asigurat debitul de perfuzare corect atunci când se trece de la administrarea în bolus la perfuzie.

5. Atașați echipamentele auxiliare (tubulatura de extensie, filtrul din polietersulfonă (PES) sau din material echivalent, cu legare redusă de proteine, de 0,2 sau 0,22 microni, încorporat în linia de perfuzare, pompa de perfuzie) în vederea pregătirii pentru administrare.

6. Administrați soluția reconstituită cu debitul adecvat.

Toate seringile, acele și flacoanele utilizate, inclusiv orice cantitate neutilizată de soluție reconstituită, trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/18/1345/001 4 flacoane

EU/1/18/1345/002 5 flacoane

Data primei autorizări: 26 aprilie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.