NEXVIADYME 100mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Nexviadyme 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Avalglucosidase alfa.

Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche ein Entnahmevolumen von insgesamt 10,0 mlmit einer Konzentration von 10 mg Avalglucosidase alfa* pro ml.

*Avalglucosidase alfa ist eine humane, saure α-Glucosidase, die mittels rekombinanter DNA-

Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und anschließend mit zirka7 Hexamannose-Strukturen (jede enthält zwei terminale Mannose-6-Phosphat(M6P)-Reste) an denoxidierten Sialinsäureresten auf dem Molekül konjugiert wird, wodurch die bis-M6P-Spiegel erhöhtwerden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis blassgelbes, lyophilisiertes Pulver

Nexviadyme (Avalglucosidase alfa) ist für die langfristige Enzymersatztherapie zur Behandlung von

Patienten mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase) indiziert.

Die Behandlung mit Nexviadyme sollte von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der

Versorgung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen oderneuromuskulären Erkrankungen verfügt.

Zur Vermeidung oder Verringerung von allergischen Reaktionen können Patienten mit

Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden vorbehandelt werden.

Die empfohlene Dosis für Avalglucosidase alfa beträgt 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendungeinmal alle 2 Wochen.

Dosisanpassung für IOPD-Patienten (infantile-onset Pompe disease)

Bei IOPD-Patienten, die 20 mg/kg erhalten und keine Verbesserung oder ein unzureichendes

Ansprechen bei kardiologischen, respiratorischen und/oder motorischen Funktionen zeigen, ist eine

Dosissteigerung auf 40 mg/kg alle zwei Wochen zu erwägen, wenn keine Sicherheitsbedenken (z. B.schwere Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen oder Risiko einer Volumenüberladung)vorliegen.

Bei Patienten, die Avalglucosidase alfa in einer Dosis von 40 mg/kg alle zwei Wochen nicht vertragen(z. B. schwere Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen oder Risiko einer

Volumenüberladung), ist eine Verringerung der Dosis auf 20 mg/kg alle zwei Wochen zu erwägen(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten > 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungsind nicht untersucht worden, weshalb bei diesen Patienten kein spezielles Dosierungsschemaempfohlen werden kann.

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung sind nicht untersucht worden, weshalb bei diesen Patienten kein spezielles

Dosierungsschema empfohlen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder (Patienten im Alter von bis zu 6 Monaten)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa bei Kindern im Alter von bis zu 6 Monatensind bisher noch nicht erwiesen. Zur Anwendung bei Patienten im Alter von bis zu 6 Monaten liegenkeine Daten vor.

Nexviadyme-Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt und das

Arzneimittel ist als intravenöse Infusion zu verabreichen.

Die Infusionsrate ist schrittweise so anzupassen, dass der Patient optimal auf die Infusion ansprichtund diese verträgt. Es wird empfohlen, mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde zubeginnen und diese wie in Tabelle 1 beschrieben schrittweise alle 30 Minuten zu erhöhen, sofern keine

Anzeichen infusionsbedingter Reaktionen auftreten. Vor jeder Erhöhung der Infusionsrate solltenzuerst die Vitalzeichen erfasst werden.

Tabelle 1: Zeitplan der Infusionsrate

Infusionsrate (mg/kg/Stunde) Ungefähre

Empfohlene Dosis Schritt Schritt Schritt Schritt Schritt Dauer (h)1 2 3 4 520 mg/kg 1 3 5a 7a --- 4 bis 54-stufiger 740 Prozess 1 3 5 7 ---mg/kg 5-stufiger b

Prozessb 1 3 6 8 10 5a Bei Patienten mit einer empfohlenen Dosis von 20 mg/kg und einem Körpergewicht von1,25-5 kg kann eine maximale Infusionsrate von 4,8 mg/kg/Stunde angewendet werden.b Bei IOPD-Patienten, bei denen keine Verbesserung eintritt, wird eine Dosissteigerung auf40 mg/kg alle zwei Wochen empfohlen. Bei einem Körpergewicht von 1,25-5 kg kann einemaximale Infusionsrate von 9,6 mg/kg/Stunde angewendet werden.

Im Falle von Anaphylaxie, schwerer Überempfindlichkeitsreaktion oder schweren infusionsbedingten

Reaktionen muss die Verabreichung von Nexviadyme sofort beendet und eine geeignete medizinische

Behandlung eingeleitet werden. Im Falle von leichten bis mittelschweren

Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingten Reaktionen kann die Infusionsrate gesenktoder die Infusion vorübergehend beendet und/oder eine geeignete medizinische Behandlungeingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Trotz der vorübergehenden Unterbrechung der Infusion können die Symptome weiter bestehen,weshalb der behandelnde Arzt mindestens 30 Minuten bis zum Abklingen der Symptome abwartensollte, bevor er entscheidet, ob die Infusion für den restlichen Tag beendet wird. Klingen die

Symptome ab, ist bei einer Wiederaufnahme der Infusion die Rate in den ersten 30 Minuten aufmaximal die Hälfte der Rate, bei der die Reaktionen auftraten, zu verringern. Im Anschluss kann die

Infusionsrate 15 bis 30 Minuten lang um 50 % erhöht werden. Bleiben die Symptome aus, kann die

Infusionsrate auf den Wert erhöht werden, bei dem die Reaktionen auftraten, und eine weitereschrittweise Steigerung bis zur maximalen Rate kann erwogen werden.

Heiminfusion

Bei Patienten, die ihre Infusionen über einige Monate gut vertragen und bislang keine mittelschwerenoder schweren infusionsbedingten Reaktionen zeigten, kann die Infusion von Nexviadyme zu Hauseerwogen werden. Die Entscheidung, dass ein Patient seine Infusion zu Hause erhält, sollte gemäß der

Einschätzung und auf Empfehlung des behandelnden Arztes getroffen werden. Bei der Beurteilung der

Eignung eines Patienten für die Infusion zu Hause sind die zugrunde liegenden Begleiterkrankungendes Patienten und die Fähigkeit, die Anforderungen an die Infusion zu Hause einzuhalten, zuberücksichtigen. Die folgenden Kriterien sollten berücksichtigt werden:

* Beim Patienten darf keine bestehende Begleiterkrankung vorliegen, die nach Einschätzung des

Arztes die Verträglichkeit der Infusion beim Patienten beeinträchtigt.

* Der Patient wird als medizinisch stabil betrachtet. Vor Einleitung der Infusion zu Hause musseine eingehende Beurteilung abgeschlossen werden.

* Der Patient muss bereits seit einigen Monaten Nexviadyme-Infusionen unter Aufsicht eines

Arztes, der über Erfahrung in der Behandlung von Pompe-Patienten verfügt, in einem

Krankenhaus oder im Rahmen einer angemessenen ambulanten Versorgung erhalten haben.

Voraussetzung für die Infusion zu Hause ist die Dokumentation einer Reihe gut vertragener

Infusionen ohne oder mit leichten infusionsbedingten Reaktionen, die durch Prämedikation zukontrollieren waren.

* Der Patient muss bereit und in der Lage sein, die Maßnahmen für die Infusion zu Hause zubefolgen.

* Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren für die Heiminfusion, einschließlich Schulungen,müssen etabliert sein und der medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen. Diemedizinische Fachkraft sollte während der Heiminfusion und eine bestimmte Zeit danachjederzeit verfügbar sein, je nachdem wie der Patient die Infusion vor Beginn der Heiminfusionvertragen hat.

Treten beim Patienten während der Heiminfusion Nebenwirkungen auf, muss die Infusion sofortunterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anschließende Infusionen müssen bis zum Abklingen derartiger Nebenwirkungen gegebenenfalls ineinem Krankenhaus oder in einer angemessenen ambulanten Versorgung verabreicht werden. Dosisund Infusionsrate dürfen nur nach Absprache mit dem zuständigen Arzt geändert werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile, wenn eine Reexposition nicht erfolgreich war (siehe Abschnitte 4.4und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden bei mit Nexviadymebehandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Geeignete medizinische unterstützende Maßnahmen, einschließlich Ausrüstung zur kardiopulmonalen

Reanimation, insbesondere für Patienten mit Herzhypertrophie und Patienten mit signifikanteingeschränkter Atemfunktion, sollten während der Anwendung von Nexviadyme bereitstehen.

Bei schwerer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie muss Nexviadyme sofort abgesetzt und einegeeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Nach anaphylaktischen Reaktionen oderschweren Überempfindlichkeitsreaktionen sind vor einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme

Risiko und Nutzen abzuwägen. Einige Patienten erhielten weitere Infusionen, wobei die Dosis unterder empfohlenen Dosis lag und geringere Infusionsraten verwendet wurden. Bei Patienten mitschwerer Überempfindlichkeit kann eine Desensibilisierung gegen Nexviadyme erwogen werden.

Wurde die Entscheidung getroffen, das Arzneimittel erneut zu verabreichen, ist äußerste Vorsichtgeboten und es müssen geeignete Maßnahmen für den Fall einer Reanimation getroffen werden.

Sobald ein Patient die Infusion verträgt, kann die Dosis bis zum Erreichen der zugelassenen Dosiserhöht werden.

Beim Auftreten leichter oder mittelschwerer Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Infusionsratereduziert oder die Infusion vorübergehend beendet werden.

In klinischen Studien wurde berichtet, dass infusionsbedingte Reaktionen jederzeit während und/oderinnerhalb weniger Stunden nach der Infusion von Nexviadyme auftreten können, wobei die

Wahrscheinlichkeit mit hohen Infusionsraten anstieg (siehe Abschnitt 4.8).

Für Patienten mit einer akuten Grunderkrankung zum Zeitpunkt der Nexviadyme-Infusion scheint eingrößeres Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu bestehen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem

Morbus Pompe liegt möglicherweise eine Beeinträchtigung der Herz- und Atemwegsfunktion vor, wassie anfälliger gegenüber schweren Komplikationen aufgrund von infusionsbedingten Reaktionenmachen kann. Die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden kanninfusionsbedingte Reaktionen vermeiden oder verringern. Dennoch können auch bei vorbehandelten

Patienten infusionsbedingte Reaktionen auftreten.

Kommt es zu schweren infusionsbedingten Reaktionen, ist die sofortige Beendigung der Gabe von

Nexviadyme zu erwägen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Nach dem

Auftreten schwerer infusionsbedingter Reaktionen sind vor einer erneuten Verabreichung von

Nexviadyme Risiko und Nutzen abzuwägen. Einige Patienten erhielten weitere Infusionen, wobei die

Dosis unter der empfohlenen Dosis lag und geringere Infusionsraten verwendet wurden. Sobald ein

Patient die Infusion verträgt, kann die Dosis bis zum Erreichen der verschriebenen Dosis erhöhtwerden. Treten unabhängig von einer Vorbehandlung leichte oder mittelschwere infusionsbedingte

Reaktionen auf, kann eine Senkung der Infusionsrate oder eine vorübergehende Beendigung der

Infusion zum Abklingen der Symptome beitragen (siehe Abschnitt 4.8).

Sowohl bei zuvor nicht behandelten (95 %) als auch bei zuvor mit einer Enzymersatztherapie (enzymereplacement therapy, ERT) behandelten Patienten (62 %) wurden auf die Behandlungzurückzuführende Antikörper gegen das Arzneimittel (anti-drug antibodies, ADA) berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der

Bildung von ADA auftreten. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen und

Überempfindlichkeitsreaktionen waren leicht oder mittelschwer und mittels klinischer

Standardbehandlungen therapierbar. In klinischen Studien beeinträchtigte die Entstehung von ADAnicht die klinische Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.8).

Sprechen Patienten nicht auf die Therapie an, ist ein Test auf ADA zu erwägen. Bei unerwünschten

Ereignissen können immunologische Untersuchungen, einschließlich auf ADA der Klassen IgG und

IgE, bei Patienten erwogen werden, bei denen ein Risiko für allergische Reaktionen besteht oder diezuvor eine anaphylaktische Reaktion auf Alglucosidase alfa gezeigt haben.

Kontaktieren Sie den örtlichen Vertreter von Sanofi oder den für die EU zuständigen Medizinischen

Dienst für Informationen zum Sanofi Service zur Immunüberwachung.

Risiko eines akuten kardiopulmonalen Versagens

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Nexviadyme bei Patienten, die ein erhöhtes Risikoeiner Volumenüberladung haben, oder bei Patienten mit bestehender akuter Atemwegserkrankungoder eingeschränkter Herz- und/oder Atemwegsfunktion, bei denen eine Einschränkung der

Flüssigkeitszufuhr angezeigt ist. Bei diesen Patienten besteht während der Infusion das Risiko für eineschwerwiegende Exazerbation ihres kardialen oder respiratorischen Zustands. Geeignete Maßnahmenzur medizinischen Unterstützung und Überwachung sollten während der Nexviadyme-Infusionbereitstehen, und einige Patienten müssen möglicherweise ihren individuellen Bedürfnissenentsprechend über einen längeren Zeitraum hinweg überwacht werden.

Herzrhythmusstörung und plötzlicher Tod während der für das Legen eines zentralen Venenkathetersangewendeten Allgemeinanästhesie

Bei IOPD-Patienten mit Herzhypertrophie ist Vorsicht bei der Verabreichung von

Allgemeinanästhetika zum Legen eines zentralen Venenkatheters oder für andere chirurgische

Eingriffe geboten.

Die Anwendung von Allgemeinanästhetika bei IOPD-Patienten mit Herzhypertrophie kann

Herzrhythmusstörungen, einschließlich Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie,verursachen, die zu Herzstillstand oder Tod führen oder eine kardiale Reanimation oder Defibrillationerfordern können.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da Avalglucosidase alfaein rekombinantes, humanes Protein ist, sind durch das Cytochrom-P450-System vermittelte

Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nexviadyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität. Bei Mäusen beobachtete indirekte Wirkungen auf den Fetus schienen miteiner anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa zusammenzuhängen (siehe Abschnitt 5.3).

Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Schlussfolgerungen darüber, ob die

Anwendung von Nexviadyme während der Schwangerschaft sicher ist oder nicht, können nichtgezogen werden. Nexviadyme darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn derpotenzielle Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken, auch für den Fetus, überwiegt.

Bisher liegen keine Daten über das Vorhandensein von Nexviadyme in der Muttermilch oder zu den

Auswirkungen von Nexviadyme auf die Milchbildung oder den gestillten Säugling vor.

Schlussfolgerungen darüber, ob die Anwendung von Nexviadyme während der Stillzeit sicher ist odernicht, können nicht gezogen werden. Nexviadyme darf während der Stillzeit nur angewendet werden,wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken, auch für das gestillte Kind,überwiegt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von Nexviadyme auf die Fertilität beim Menschenvor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben keine Beeinträchtigung der männlichen oderweiblichen Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Nexviadyme kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Da als infusionsbedingte Reaktionen Schwindelgefühl, Hypotonieund Somnolenz berichtet wurden, können am Tag der Infusion die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Nebenwirkungen bei mit Nexviadyme behandelten Patienten waren Atemstörungund Schüttelfrost bei 1,4 % der Patienten, und bei jeweils 0,7 % der Patienten traten Kopfschmerzen,

Dyspnoe, Hypoxie, Zungenödem, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria, Hautverfärbung,

Brustkorbbeschwerden, Fieber, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur,erhöhte Herzfrequenz und erniedrigte Sauerstoffsättigung auf. Überempfindlichkeitsreaktionenwurden bei 60,6 % der Patienten berichtet, Anaphylaxie bei 2,8 % und infusionsbedingte Reaktionenbei 39,4 % der Patienten. Von den Patienten, die Nexviadyme in klinischen Studien erhielten,beendeten insgesamt 4,9 % dauerhaft die Behandlung. Jeweils 2,8 % der Patienten beendeten die

Behandlung aufgrund der folgenden, wahrscheinlich auf Nexviadyme zurückzuführenden Ereignisse:

Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, Schwindelgefühl, Husten, Übelkeit, Flush, okuläre Hyperämie,

Urtikaria und Erythem.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 5 %) waren Pruritus(13,4 %), Übelkeit (12 %), Kopfschmerzen (10,6 %), Ausschlag (10,6 %), Urtikaria (8,5 %),

Schüttelfrost (7,7 %), Fatigue (7,7 %) und Erythem (5,6 %).

Die aus 4 klinischen Studien (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO und

LTS13769/NEO-EXT) gepoolte Sicherheitsanalyse umfasste insgesamt 142 mit Nexviadymebehandelte Patienten (118 erwachsene und 24 pädiatrische Patienten (ein pädiatrischer Patient wurdedirekt in die unverblindete Verlängerungsphase der COMET-Studie aufgenommen)). Die bei mit

Nexviadyme behandelten Patienten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der gepoolten

Analyse der klinischen Studien sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse, aufgeführt nach Häufigkeitskategorien: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Aufgrund der kleinen Patientenpopulation wird eine bei 2 Patienten berichtete Nebenwirkung alshäufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender

Reihenfolge des Schweregrads angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei mit Nexviadyme behandelten Patienten in einer gepoolten

Analyse klinischer Studien (n = 142)

Systemorganklasse Häufigkeit Bevorzugter Begriff

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Konjunktivitis

Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Überempfindlichkeit

Häufig Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindelgefühl

Häufig Tremor

Häufig Somnolenz

Häufig Brennen

Gelegentlich Parästhesie

Augenerkrankungen Häufig Okuläre Hyperämie

Häufig Bindehauthyperämie

Häufig Augenjucken

Häufig Augenlidödem

Gelegentlich Verstärkte Tränensekretion

Systemorganklasse Häufigkeit Bevorzugter Begriff

Herzerkrankungen Häufig Tachykardie

Gelegentlich Ventrikuläre Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Häufig Flush

Häufig Hypotonie

Häufig Zyanose

Häufig Hitzewallung

Häufig Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Husten

Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe

Häufig Atemstörung

Häufig Rachenreizung

Häufig Schmerzen im Oropharynx

Gelegentlich Tachypnoe

Gelegentlich K ehlkopfödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit

Häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen

Häufig Geschwollene Lippe

Häufig Geschwollene Zunge

Häufig Abdominalschmerz

Häufig Oberbauchbeschwerden

Häufig Dyspepsie

Gelegentlich Orale Hypoästhesie

Gelegentlich Orale Parästhesie

Gelegentlich D ysphagie

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Pruritus

Unterhautgewebes Sehr häufig Ausschlag

Häufig Urtikaria

Häufig Erythem

Häufig Palmarerythem

Häufig Hyperhidrose

Häufig Erythematöser Hautausschlag

Häufig Ausschlag mit Juckreiz

Häufig Hautplaque

Gelegentlich Angioödem

G elegentlich Hautverfärbung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Häufig Muskelspasmen

Knochenerkrankungen Häufig Myalgie

Häufig Schmerz in einer Extremität

Häufig Flankenschmerz

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Fatigue

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Schüttelfrost

Häufig Brustkorbbeschwerden

Häufig Schmerzen

Häufig Grippeähnliche Erkrankung

Häufig Schmerzen an der Infusionsstelle

Häufig Fieber

Häufig Asthenie

Häufig Gesichtsödem

Häufig Kältegefühl

Häufig Wärmegefühl

Häufig Trägheit

Gelegentlich Gesichtsschmerzen

Gelegentlich Hyperthermie

Systemorganklasse Häufigkeit Bevorzugter Begriff

Gelegentlich Extravasat an der Infusionsstelle

Gelegentlich Gelenkschmerzen an der

Infusionsstelle

Gelegentlich Ausschlag an der Infusionsstelle

Gelegentlich Reaktion an der Infusionsstelle

Gelegentlich Urtikaria an der Infusionsstelle

Gelegentlich Lokalisiertes Ödem

Gelegentlich Periphere Schwellung

Untersuchungen Häufig Blutdruck erhöht

Häufig Sauerstoffsättigung erniedrigt

Häufig Körpertemperatur erhöht

Gelegentlich Herzfrequenz erhöht

Gelegentlich Atemgeräusch anomal

Gelegentlich Komplementfaktor erhöht

Gelegentlich Immunkomplex-Konzentrationerhöht

Tabelle 2 beinhaltet behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, bei denen aufgrund der Alglucosidase-alfa-

Fachinformation ein biologisch plausibler Zusammenhang mit Avalglucosidase alfa möglich erscheint.

In der Vergleichsstudie EFC14028/COMET wurden 100 LOPD-Patienten (late-onset Pompe disease)zwischen 16 und 78 Jahren, die bislang keine ERT erhalten hatten, entweder mit 20 mg/kg

Nexviadyme (n = 51) oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa (n = 49) behandelt. Während derdoppelblinden, aktiv kontrollierten Phase von 49 Wochen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme undbei 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungenberichtet. Von den Patienten, die in der Studie Alglucosidase alfa erhielten, brachen insgesamt 8,2 %der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft die Behandlung ab, während in der

Nexviadyme-Gruppe kein Patient die Behandlung dauerhaft abbrach. Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen (> 5 %) bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, waren

Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Fatigue.

Von den 95 Patienten, die an der unverblindeten Verlängerungsphase von EFC14028/COMETteilnahmen, setzten 51 Patienten die Behandlung mit Nexviadyme fort und 44 Patienten wechseltenvon Alglucosidase alfa zu Nexviadyme.

Während der unverblindeten Verlängerungsphase wurden bei 3 (5,8 %) Patienten, die die Behandlungmit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, und bei 3 (6,8 %) Patienten, die zu

Nexviadyme wechselten, schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten

Nebenwirkungen (> 5 %) bei Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten

Studie fortsetzten, waren Übelkeit, Schüttelfrost, Erythem, Pruritus und Urtikaria. Die von Patienten,die auf Nexviadyme umgestellt wurden, am häufigsten (> 5 %) berichteten Nebenwirkungen waren

Pruritus, Ausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schüttelfrost, Fatigue und Urtikaria.

Für den zusätzlichen pädiatrischen Patienten, der direkt in die unverblindete Verlängerungsphaseaufgenommen wurde, wurden keine Nebenwirkungen oder infusionsbedingte Reaktionen gemeldet.

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit (einschließlich Anaphylaxie)

In einer gepoolten Sicherheitsanalyse zeigten 86/142 (60,6 %) Patienten

Überempfindlichkeitsreaktionen, wobei 7/142 (4,9 %) Patienten über schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten und 4/142 (2,8 %) Patienten über Anaphylaxie. Einige der

Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch IgE vermittelte Reaktionen. Symptome einer

Anaphylaxie waren Zungenödem, Hypotonie, Hypoxie, Atemstörung, Druck auf der Brust,generalisiertes Ödem, generalisiertes Erröten, Wärmegefühl, Husten, Schwindelgefühl, Dysarthrie,

Engegefühl im Hals, Dysphagie, Übelkeit, Rötung der Handflächen, Schwellung der Unterlippe,verminderte Atemgeräusche, Rötung der Füße, geschwollene Zunge, juckende Handflächen und Füßeund erniedrigte Sauerstoffsättigung. Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion waren

Zungenödem, respiratorische Insuffizienz, Atemstörung, generalisiertes Ödem, Erythem, Urtikaria und

Ausschlag.

In einer gepoolten Sicherheitsanalyse wurden infusionsbedingte Reaktionen bei 56/142 (39,4 %)

Patienten, die in klinischen Studien mit Avalglucosidase alfa behandelt wurden, berichtet. Schwereinfusionsbedingte Reaktionen wurden bei 6/142 (4,2 %) der Patienten berichtet, darunter Symptomewie Atemstörung, Hypoxie, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, Zungenödem, Dysphagie,

Übelkeit, Erythem, Urtikaria und erhöhter oder erniedrigter Blutdruck. Bei mehr als 1 Patientenberichtete infusionsbedingte Reaktionen waren Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe,

Husten, erniedrigte Sauerstoffsättigung, Rachenreizung, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö,geschwollene Lippe, geschwollene Zunge, Erythem, Palmarerythem, Ausschlag, erythematöser

Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Hautplaque, okuläre Hyperämie, Augenlidödem,

Gesichtsödem, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl,

Tremor, Brennen, Schmerzen (inkl. Schmerzen in den Extremitäten, Oberbauchschmerzen, Schmerzenim Oropharynx und Flankenschmerz), Somnolenz, Trägheit, Fatigue, Pyrexie, grippeähnliche

Erkrankung, Schüttelfrost, Flush, Wärme- oder Kältegefühl, Zyanose und Blässe. Die Mehrheit derinfusionsbedingten Reaktionen war von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.

In der Vergleichsstudie EFC14028/COMET berichteten in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe weniger

LOPD-Patienten über mindestens 1 infusionsbedingte Reaktion (13/51 [25,5 %]) als in der

Alglucosidase-alfa-Gruppe (16/49 [32,7 %]). Bei Patienten in der Avalglucosidase-alfa-Gruppewurden keine schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen berichtet, während 2 Patienten in der

Alglucosidase-alfa-Gruppe darüber berichteten (Schwindelgefühl, Sehverschlechterung, Hypotonie,

Dyspnoe, kalter Schweiß und Schüttelfrost). Die häufigsten berichteten, während der Infusionstherapieauftretenden infusionsbedingten Reaktionen (> 2 Patienten) in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe waren

Pruritus (7,8 %) und Urtikaria (5,9 %), während es in der Alglucosidase-alfa-Gruppe Übelkeit (8,2 %),

Pruritus (8,2 %) und Flush (6,1 %) waren. Bei 7 (13,7 %) Patienten in der Avalglucosidase-alfa-

Gruppe war die Mehrheit der berichteten infusionsbedingten Reaktionen von leichter Ausprägung,während es in der Alglucosidase-alfa-Gruppe 10 (20,4 %) waren.

Während der unverblindeten Verlängerungsphase wurden bei 12 (23,5 %) Patienten, die die

Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, infusionsbedingte Reaktionenberichtet. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Übelkeit,

Schüttelfrost, Erythem, Pruritus, Pyrexie, Urtikaria, Ausschlag und okuläre Hyperämie. Bei 22 (50 %)

Patienten, die auf Nexviadyme umgestellt wurden, wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet.

Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Pruritus,

Kopfschmerzen, Ausschlag, Übelkeit, Schüttelfrost, Fatigue, Urtikaria, Atemstörung, Kältegefühl,

Brustkorbbeschwerden, Erythem, erythematöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Hautplaque,

Brennen, geschwollene Lippe und geschwollene Zunge. Die Zahl der infusionsbedingten Reaktionennahm in beiden Gruppen im Laufe der Zeit ab.

Die Inzidenz der ADA-Reaktion auf Avalglucosidase alfa bei mit Nexviadyme behandelten Patientenmit Morbus Pompe wird in Tabelle 3 gezeigt. Der mediane Zeitraum bis zur Serokonversion betrug8,3 Wochen.

Bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten wurden infusionsbedingte Reaktionen sowohl bei

Patienten beobachtet, die Antikörper gegen das verabreichte Enzym entwickelten (ADA-positiv), alsauch bei denen, die keine Antikörper entwickelten (ADA-negativ). Bei höheren IgG-Antikörpertiternwurde eine Zunahme infusionsbedingter Reaktionen und Überempfindlichkeit beobachtet. Bei nichtmit einer ERT vorbehandelten Patienten wurde eine tendenzielle Zunahme infusionsbedingter

Reaktionen mit steigenden Antikörpertitern beobachtet, wobei die höchste Inzidenz infusionsbedingter

Reaktionen (69,2 %) im hohen Antikörper-Spitzentiterbereich ≥ 12.800 lag, während die Inzidenz bei

Patienten mit mittleren Antikörpertitern von 1.600-6.400 bei 33,3 %, bei Patienten mit niedrigen

Antikörpertitern von 100-800 bei 14,3 % und bei Antikörper-negativen Patienten bei 33,3 % lag. Beierwachsenen Patienten, die bereits vorher eine ERT erhalten hatten, war das Auftreten voninfusionsbedingten Reaktionen und Überempfindlichkeit bei Patienten, die Antikörper gegen dasverabreichte Enzym entwickelten, häufiger als bei Patienten, die keine entwickelten. Bei einem nichtmit einer ERT vorbehandelten Patienten sowie zwei bereits mit ERT behandelten Patienten trat

Anaphylaxie auf. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei pädiatrischen Patienten mit positivem

Antikörperstatus gegen Avalglucosidase alfa ähnlich häufig auf wie bei solchen mit negativem

Antikörperstatus. Einer der pädiatrischen Patienten entwickelte anaphylaktische Reaktionen (siehe

Abschnitt 4.4).

In der klinischen Studie EFC14028/COMET entwickelten 81 von 96 Patienten (84,4 %) ADA. Die

Mehrheit der Patienten entwickelte ADA-Titer im niedrigen bis mittleren Bereich, wobei 7 Patientenhohe anhaltende Antikörpertiter (High Sustained Antibody Titers, HSAT) gegenüber Nexviadymeaufwiesen. Die Auswertung der ADA-Kreuzreaktivität in Woche 49 zeigte, dass Patienten Antikörperbilden, die mit Alglucosidase alfa und Nexviadyme kreuzreagieren, was bei 3 (5,9 %) Patientenfestgestellt wurde. Bei den Patienten mit hohen Titern wurden unterschiedliche Auswirkungen auf PK(Pharmakokinetik), PD (Pharmakodynamik) und Wirksamkeitsmessungen beobachtet, jedoch gab esbei den meisten Patienten keine klinisch signifikante Wirkung von ADA auf die Wirksamkeit (siehe

Abschnitt 5.2).

Tabelle 3: Inzidenz des Auftretens von Antikörpern (Ak) gegen Avalglucosidase alfa bzw.

Alglucosidase alfa bei LOPD- und IOPD-Patienten

Nexviadyme

Nicht mit ERT Bereits zuvor mit ERT behandeltevorbehandelte Patientenb

Patientena

Avalglucosidase Avalglucosidase alfa ADAalfa ADA

Erwachsene Erwachse Kinder Kinder20 mg/kg alle ne und undzwei Wochen 20 mg/kg Jugendlic Jugendlicalle zwei he he

Wochen 20 mg/kg 40 mg/kgalle zwei alle zwei

Wochen Wochen(n = 62) (n = 58) (n = 6) (n = 16)n (%) n (%) n (%) n (%)

Antikörper zu 2 (3,3) 43 (74,1) 1 (16,7) 2 (12,5)

Therapiebeginn

Während der 59 (95,2) 36 (62,1) 1 (16,6) 9 (56,3)

Behandlungaufgetretene

Antikörper

Neutralisierende

Antikörper (nAk)

Beide nAk-Typen 14 (22,6) 5 (8,6) 0 0

Ausschließlich 5 (8,1) 6 (10,3) 0 0enzymaktivitäts-hemmende Ak

Nexviadyme

Nicht mit ERT Bereits zuvor mit ERT behandeltevorbehandelte Patientenb

Patientena

Avalglucosidase Avalglucosidase alfa ADAalfa ADA

Ausschließlich 12 (19,4) 15 (25,9) 0 2 (12,5)enzymaufnahme-hemmende Aka Einschließlich 2 pädiatrischer Patientenb Bereits behandelte Patienten waren vor oder während der klinischen Studie mit Alglucosidase alfa behandeltworden, wobei die Spanne bei erwachsenen Patienten 0,9-9,9 Jahre und bei pädiatrischen Patienten0,6-11,8 Jahre betrug.

In klinischen Studien berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern und Jugendlichen(19 Kinder und Jugendliche mit IOPD zwischen 1-12 Jahren [mittleres Alter: 6,8] und zwei pädiatrische

Patienten [9 und 16 Jahre alt] mit LOPD) waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine extrem hohe Infusionsrate von Nexviadyme kann Hitzewallungen auslösen. In einer klinischen

Studie erhielten pädiatrische Patienten Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht einmal alle2 Wochen. Die hohen Dosen führten zu keinen speziellen Anzeichen und Symptomen. Zur

Behandlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme, ATC-Code: A16AB22.

Avalglucosidase alfa ist eine rekombinante, humane, saure α-Glucosidase (rhGAA), die eine exogene

GAA-Quelle darstellt. Avalglucosidase alfa ist eine modifizierte Form von Alglucosidase alfa, bei derungefähr 7 Hexamannose-Strukturen, die jeweils 2 terminale Mannose-6-Phosphat(bis-M6P)-Resteenthalten, an den oxidierten Sialinsäureresten der Alglucosidase alfa konjugiert werden.

Avalglucosidase alfa besitzt 15-mal so viele Mannose-6-Phosphat(M6P)-Reste wie Alglucosidase alfa.

Mit seinen Kohlenhydratgruppen bindet das GAA-Molekül nachweislich an den M6P-Rezeptoren aufder Zelloberfläche, dringt dann in die Zelle ein und wird in die Lysosomen transportiert, wo seineenzymatische Aktivität, der Abbau von Glykogen, durch proteolytische Spaltung erhöht wird.

Klinische Studien mit Patienten mit LOPD

Studie 1 (EFC14028/COMET) war eine multinationale, multizentrische, randomisierte

Doppelblindstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nexviadyme und Alglucosidase alfa bei100 nicht mit ERT vorbehandelten LOPD-Patienten, die zu Behandlungsbeginn zwischen 16 und78 Jahre alt waren, verglichen wurden. Die Patienten wurden auf Grundlage der forcierten

Vitalkapazität (forced vital capacity, FVC) zu Studienbeginn, Geschlecht, Alter und Nationalität im

Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten 12 Monate (49 Wochen) lang entweder 20 mg/kg

Nexviadyme oder Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen.

Die Studie enthielt eine unverblindete Verlängerungsphase, in der alle Patienten, die Alglucosidasealfa erhalten hatten, auf Nexviadyme umgestellt und mindestens bis Behandlungswoche 145weiterbehandelt wurden. Insgesamt traten 95 Patienten in die unverblindete Verlängerungsphase ein(51 aus dem Nexviadyme-Behandlungsarm und 44 aus dem Alglucosidase-alfa-Behandlungsarm). Einzusätzlicher pädiatrischer Patient wurde direkt in die unverblindete Verlängerungsphase mit

Nexviadyme aufgenommen.

Der primäre Endpunkt von Studie 1 war die Veränderung der FVC in % des vorhergesagten

Normwerts in sitzender Position von Studienbeginn bis Monat 12 (Woche 49). In Woche 49 betrug die

Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts (SE; Standardfehler) der FVC in % des vorhergesagten

Normwerts bei Patienten unter Nexviadyme 2,89 % (0,88) und unter Alglucosidase alfa 0,46 % (0,93).

Der klinisch signifikante Unterschied des Kleinstquadratmittelwerts der FVC in % des vorhergesagten

Normwerts von 2,43 % (95 %-KI: -0,13; 4,99) zwischen Nexviadyme und Alglucosidase alfa lag überder vorher festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -1,1 und damit wurde statistisch die

Nichtunterlegenheit erreicht (p = 0,0074). Die Studie zeigte keine statistisch signifikante

Überlegenheit (p = 0,0626), und die Auswertung der sekundären Endpunkte erfolgte ohne Anpassungauf Multiplizität.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in Tabelle 4 zu finden.

Bei Patienten, die nach Woche 49 von Alglucosidase alfa auf Nexviadyme umgestellt wurden, betrugdie mittlere Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts der FVC in % des vorhergesagten Normwertsvon Woche 49 bis Woche 145 0,81 (1,08) (95 %-KI: -1,32; 2,95). Nach der Umstellung auf

Nexviadyme wurde in der Alglucosidase-alfa-Gruppe eine Stabilisierung der FVC in % desvorhergesagten Normwerts mit ähnlichen Werten wie in der Nexviadyme-Gruppe in Woche 145aufrechterhalten. Bei den Patienten, die weiterhin mit Nexviadyme behandelt wurden, blieb die

Verbesserung der FVC in % des vorhergesagten Normwerts im Vergleich zum Ausgangswert erhalten.

Tabelle 4: Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts von Studienbeginn bis Woche 49 bei der

FVC in sitzender Position in % des vorhergesagten Normwerts

Nexviadyme Alglucosidase alfa(n = 51) (n = 49)

Forcierte Vitalkapazität in % des vorhergesagten Normwerts in sitzender Position

Ausgangswert vor

Studienbeginn Mittelwert (SD) 62,55 (14,39) 61,56 (12,40)

Veränderung des

Woche 13 Kleinstquadratmittelwerts (SE) 3,05 (0,78) 0,65 (0,81)gegenüber Studienbeginn

Veränderung des

Woche 25 Kleinstquadratmittelwerts (SE) 3,21 (0,80) 0,57 (0,84)gegenüber Studienbeginn

Veränderung des

Woche 37 Kleinstquadratmittelwerts (SE) 2,21 (1,00) 0,55 (1,05)gegenüber Studienbeginn

Woche 49

Geschätzte Mittelwert (SD) 65,49 (17,42) 61,16 (13,49)

Veränderung von

Studienbeginn bis Veränderung des

Woche 49 Kleinstquadratmittelwerts (SE) 2,89a (0,88) 0,46a (0,93)(MMRM) gegenüber Studienbeginn

Geschätzter

Unterschiedzwischen den a

Gruppen bei der Kleinstquadratmittelwert (95 %-KI) 2,43 (-0,13; 4,99)b

Veränderung von p-Wert 0,0074c

Studienbeginn bis p-Wert 0,0626

Woche 49(MMRM)

MMRM: gemischte Modelle für Messwiederholungen.a Auf Basis des MMRM-Modells berücksichtigt das Modell den Ausgangswert der FVC in % desvorhergesagten Normwerts (fortlaufend) zu Studienbeginn, das Geschlecht, das Alter (in Jahren bei

Studienbeginn), die Behandlungsgruppe, den Untersuchungszeitpunkt sowie die Interaktion zwischen

Behandlungsgruppe und Untersuchungszeitpunkt als fixe Effekte.b Nichtunterlegenheitsgrenze betrug -1,1 %c Überlegenheit nicht erreicht

Der zentrale sekundäre Endpunkt der Studie 1 war die Veränderung der innerhalb von 6 Minuteninsgesamt zurückgelegten Gehstrecke (6-Minuten-Gehtest, 6 minute walking test, 6MWT) innerhalbvon 12 Monaten (49 Wochen) nach Studienbeginn. In Woche 49 betrug die Veränderung des

Kleinstquadratmittelwerts seit Studienbeginn (SE) beim 6MWT bei Patienten unter Nexviadyme32,21 m (9,93) und unter Alglucosidase alfa 2,19 m (10,40). Der Unterschied des

Kleinstquadratmittelwerts von 30,01 m (95 %-KI: 1,33; 58,69) zeigte eine numerische Verbesserungunter Nexviadyme im Vergleich zu Alglucosidase alfa. Die Ergebnisse des 6MWT sind in Tabelle 5zu finden.

Bei den Patienten, die nach Woche 49 von Alglucosidase alfa auf Nexviadyme umgestellt wurden,betrug die mittlere Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts der 6MWT (zurückgelegte Strecke in

Metern) von Woche 49 bis Woche 145 -2,3 m (10,6), 95%-KI: -23,2; 18,7. In Woche 145 wurde eine

Stabilisierung der 6MWT nach dem Wechsel von der Alglucosidase-alfa-Gruppe zu Nexviadymebeobachtet. Bei den Patienten im Nexviadyme-Arm wurden die Verbesserung im Vergleich zum

Ausgangswert aufrechterhalten.

Weitere sekundäre Endpunkte der Studie waren der maximale inspiratorische Druck (maximuminspiratory pressure, MIP), maximale exspiratorische Druck (maximum expiratory pressure, MEP),

Summenwert der Handdynamometrie (hand-held dynamometry, HHD), Gesamtscore des Quick-

Motor-Function-Tests (QMFT) und SF-12 (gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität,sowohl körperliche als auch mentale Komponenten-Scores). Die Ergebnisse dieser Endpunkte sind in

Tabelle 5 zu finden.

Bei behandlungsnaiven LOPD-Patienten zwischen 16 und 78 Jahren betrug die mittlere prozentuale(SD) Veränderung von Hexose-Tetrasacchariden im Urin in Woche 49 nach Studienbeginn bei

Patienten, die alle zwei Wochen mit 20 mg/kg Nexviadyme behandelt wurden, -53,90 % (24,03), diebei den Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme fortsetzten, in Woche 145 mit -53,35 %(72,73) erhalten blieb. Bei Patienten, die alle zwei Wochen mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa behandeltwurden, betrug die mittlere prozentuale Veränderung (SD) der Hexose-Tetrasaccharide im Urin vom

Ausgangswert bis zur Woche 49 -10,8 % (32,33), die nach der Umstellung von Alglucosidase alfa auf

Nexviadyme in Woche 145 weiter auf -48,04 % (41,97) zurückging.

Tabelle 5: Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts der zusätzlichen sekundären Endpunktevon Studienbeginn bis Woche 49

Endpunkt Veränderung des Veränderung des Differenz

Kleinstquadratmittelw Kleinstquadratmittel Kleinstquadratmittelerts (SE) unter werts (SE) unter wert

Nexviadyme Alglucosidase alfa (95 %-KI)

Strecke im 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33; 58,69)6-Minuten-Gehtest(6MWT) (in

Metern)a,b

Maximaler 8,71 (2,09) 4,33 (2,19) 4,38 (-1,64; 10,39)inspiratorischer

Druck (MIP) (in %des vorhergesagten

Normwerts)c

Maximaler 10,97 (2,84) 8,35 (2,97) 2,61 (-5,61; 10,83)exspiratorischer

Druck (MEP) (in% desvorhergesagten

Normwerts)c

Summenwerte der 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (-26,56; 240,5)

Handdynamometrie (HHD)

Gesamtscore des 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22; 3,95)

Quick-Motor-

Function-Tests(QMFT)

Gesundheitsbezoge PCSd-Score: 2,37 (0,99) 1,60 (1,07) 0,77 (-2,13; 3,67)ner Fragebogen zur MCSe-Score: 2,88 (1,22) 0,76 (1,32) 2,12 (-1,46; 5,69)

Lebensqualität(SF-12)a Das MMRM-Modell für den 6MWT berücksichtigt die Ausgangswerte des vorhergesagten FVC-Werts in %und des 6MWT (zu Fuß zurückgelegte Strecke in Metern), das Alter (in Jahren zu Studienbeginn), das

Geschlecht, die Behandlungsgruppe, den Untersuchungszeitpunkt und den zeitabhängigen Behandlungseffekt(treatment-by-visit interaction) als fixe Effekte.b Veränderungen des Kleinstquadratmittelwerts (SE) von Studienbeginn bis Wochen 13, 25 und 37 betrugen18,02 (8,79), 27,26 (9,98) bzw. 28,43 (9,06) in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe und 15,11 (9,16), 9,58 (10,41)bzw. 15,49 (9,48) in der Alglucosidase-alfa-Gruppe.c Post-hoc-Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss von 4 Patienten (2 in jedem Behandlungsarm) mitsupraphysiologischen MIP- und MEP-Werten zu Studienbeginn.d Zusammenfassung der körperlichen Komponenten.e Zusammenfassung der mentalen Komponenten.

In einer unverblindeten, nicht kontrollierten Studie mit LOPD-Patienten zeigte sich während der

Langzeitbehandlung mit 20 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen bis zu 6 Jahre eineanhaltende Wirkung auf die FVC in % des vorhergesagten Normwerts und den 6MWT.

Klinische Studie mit Patienten mit IOPD

Studie 2 (ACT14132/mini-COMET) war eine mehrstufige, unverblindete, multizentrische,multinationale Phase-2-Studie mit wiederholter Dosiserhöhung von Nexviadyme bei pädiatrischen

IOPD-Patienten (1 - 12 Jahre), die während der Behandlung mit Alglucosidase alfa entweder einklinisch abnehmendes oder klinisch suboptimales Ansprechen zeigten. In die Studie wurden insgesamt22 Patienten aufgenommen. Kohorte 1 umfasste 6 Patienten, die ein klinisch abnehmendes

Ansprechen zeigten und 25 Wochen lang 20 mg/kg Nexviadyme alle zwei Wochen erhielten,

Kohorte 2 umfasste 5 Patienten, die ein klinisch abnehmendes Ansprechen zeigten und 25 Wochenlang 40 mg/kg Nexviadyme alle zwei Wochen erhielten. Kohorte 3 umfasste 11 Patienten, die einsuboptimales Ansprechen zeigten und entweder 25 Wochen lang 40 mg/kg Nexviadyme alle zwei

Wochen (5 Patienten) oder 25 Wochen lang weiter Alglucosidase alfa in ihrer stabilen Dosis vor

Studienbeginn (zwischen 20 mg/kg alle zwei Wochen und 40 mg/kg jede Woche) (6 Patienten)erhielten.

Primäres Studienziel in Studie 2 war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der

Anwendung von Nexviadyme. Sekundäres Studienziel war die Bestimmung der Wirksamkeit von

Nexviadyme. Die Daten zeigten bei Patienten, deren Erkrankungsverlauf zuvor unter Alglucosidasealfa klinisch fortschritt oder unzureichend kontrolliert werden konnte, eine Stabilisierung oder

Verbesserung der Wirksamkeitsergebnisse bei den motorischen Funktionstests Gross Motor Function

Measure-88 (GMFM‑88), Quick Motor Function Test (QMFT), beim Pompe-Fragebogen zum

Behinderungsumfang bei Kindern (Pompe-PEDI), beim Z-Score der linksventrikulären Masse (LVM)und bei der Messung der Augenlidposition. Der Behandlungserfolg war unter 40 mg/kg alle zwei

Wochen stärker ausgeprägt als unter 20 mg/kg alle zwei Wochen. Zwei der sechs mit 20 mg/kg

Nexviadyme alle zwei Wochen behandelten Patienten (Kohorte 1) zeigten eine weitere klinische

Verschlechterung, woraufhin die Dosis von 20 auf 40 mg/kg alle zwei Wochen in Woche 55 bzw.

Woche 61 erhöht wurde. Alle Patienten, die 40 mg/kg alle zwei Wochen erhielten, behielten diese

Dosis im weiteren Studienverlauf ohne weitere klinische Verschlechterung bei.

Bei pädiatrischen IOPD-Patienten (< 18 Jahre), die alle zwei Wochen mit 40 mg/kg Nexviadymebehandelt wurden und während der Behandlung mit Alglucosidase alfa entweder eine klinische

Verschlechterung (Kohorte 2) oder suboptimales klinisches Ansprechen (Kohorte 3) aufgewiesenhatten, betrug die mittlere prozentuale (SD) Veränderung der Hexose-Tetrasaccharide im Urin nach6 Monaten -40,97 % (16,72) bzw. -37,48 % (17,16) gegenüber Studienbeginn. Bei Patienten mitvorheriger Verschlechterung, die alle zwei Wochen mit 20 mg/kg Nexviadyme behandelt wurden,betrug die mittlere prozentuale Veränderung (SD) 0,34 % (42,09).

Die Langzeitwirkung der Behandlung mit Nexviadyme wurde bei 10 Patienten in Woche 49, bei8 Patienten in Woche 73 und bei 3 Patienten in Woche 97 untersucht. Bei IOPD-Patienten mit zuvorklinischem Fortschreiten der Erkrankung unter Alglucosidase alfa konnte die Wirksamkeitspezifischer Parameter bis zu zwei Jahre aufrechterhalten werden und eine weitere

Verschlechterung spezieller Parameter, wie motorische Funktion, kardiale linksventrikuläre

Masse und Messungen der Augenlidposition, vermieden werden.

Neunzehn pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren mit IOPD, die zuvor mit Alglucosidasealfa behandelt worden waren, wurden mit Nexviadyme (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8) behandelt sowiezwei pädiatrische Patienten im Alter von 9 und16 Jahren mit LOPD.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nexviadyme eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Morbus Pompe gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Pompe Registry

Ärzte oder medizinisches Fachpersonal werden gebeten, Patienten mit der Diagnose Morbus Pompeunter www.registrynxt.com zu registrieren. Die Patientendaten werden anonym in diesem Verzeichnisgespeichert. Ziel des 'Pompe Registry“ ist es, ein besseres Verständnis von Morbus Pompe zugewinnen sowie Patienten zu überwachen und deren Reaktion auf eine Enzymersatztherapie langfristigzu beobachten, mit letztendlichem Ziel, den Krankheitsverlauf für diese Patienten zu verbessern.

Patienten mit Morbus Pompe, späte Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD)

Die Pharmakokinetik (PK) von Avalglucosidase alfa wurde in einer Populationsanalyse mit 75 LOPD-

Patienten im Alter von 16 bis 78 Jahren untersucht, die alle zwei Wochen 5 bis 20 mg/kg

Avalglucosidase alfa erhielten.

Patienten mit Morbus Pompe, infantile Verlaufsform (infantile-onset Pompe disease, IOPD)

Die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde bei 16 Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahrenuntersucht, die alle zwei Wochen mit Avalglucosidase alfa behandelt wurden, wobei 6 Patienten20 mg/kg und 10 Patienten 40 mg/kg erhielten. Alle Patienten waren bereits mit einer ERTvorbehandelt.

Bei LOPD-Patienten betrugen die mittlere Cmax und mittlere AUC2W bei einer 4-stündigen i. v.

Infusion von 20 mg/kg alle zwei Wochen 273 μg/ml (24 %) bzw. 1.220 μg∙h/ml (29 %).

Bei IOPD-Patienten lag die mittlere Cmax bei einer 4-stündigen i. v. Infusion von 20 mg/kg alle zwei

Wochen sowie einer 7-stündigen i. v. Infusion von 40 mg/kg alle zwei Wochen bei der 20-mg/kg-

Dosis zwischen 175 und 189 μg/ml bzw. bei der 40-mg/kg-Dosis zwischen 205 und 403 μg/ml. Diemittlere AUC2W reichte bei der 20-mg/kg-Dosis von 805 bis 923 μg∙h/ml bzw. bei der 40-mg/kg-Dosisvon 1.720 bis 2.630 μg∙h/ml.

Das typische Populations-PK-Modell sagte bei LOPD-Patienten für Avalglucosidase alfa im zentralen

Kompartiment ein Verteilungsvolumen von 3,4 l voraus.

Bei mit 20 mg/kg und 40 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen behandelten IOPD-Patientenlag das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State zwischen 3,5 und 5,4 l.

Das typische Populations-PK-Modell sagte bei LOPD-Patienten eine lineare Clearance von 0,87 l/hvoraus. Nach 20 mg/kg alle zwei Wochen betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit1,55 Stunden.

Bei mit 20 mg/kg und 40 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen behandelten IOPD-Patientenlag die mittlere Plasma-Clearance zwischen 0,53 und 0,70 l/h und die mittlere Plasma-

Eliminationshalbwertszeit zwischen 0,60 und 1,19 Stunden.

Die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa stieg dosisproportional zwischen 5 und 20 mg/kg bei

LOPD-Patienten und zwischen 20 und 40 mg/kg bei IOPD-Patienten an. Bei einer Dosisgabe alle zwei

Wochen wurde keine Akkumulation beobachtet.

In Studie 1 (EFC14028/COMET) entwickelten 95,2 % (59 von 62 Patienten), die Nexviadymeerhielten, Antikörper gegen Avalglucosidase alfa. Angesichts der Variabilität des ADA-Ansprechenswar bei den Patienten in Woche 49 kein klarer Trend des ADA-Spitzentiters und der Auswirkungenauf die PK erkennbar.

Pharmakokinetische Populationsanalysen von LOPD-Patienten zeigten, dass Körpergewicht, Alter und

Geschlecht keinen bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa hatten.

Die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörunguntersucht.

Es wurde keine formelle Studie zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa durchgeführt. Auf Grundlage einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse von Daten von 75 LOPD-Patienten, die 20 mg/kg erhielten, darunter 6 Patientenmit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate: 60 bis 89 ml/min; Ausgangswert),wurde keine relevante Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Avalglucosidase-alfa-Expositionbeobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, die Endpunkte zur

Sicherheitspharmakologie beinhalteten, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen.

Avalglucosidase alfa führte in einer kombinierten Studie zur Fertilität an männlichen und weiblichen

Mäusen in Dosen von bis zu 50 mg/kg i. v. alle zwei Tage (9,4-mal die AUC beim Menschen im

Steady State bei empfohlener Dosis von 20 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit LOPD) zu keinenschädlichen Wirkungen (siehe Abschnitt 4.6).

In einer embryofetalen Toxizitätsstudie an Mäusen verursachte die Anwendung von Avalglucosidasealfa in der höchsten Dosis von 50 mg/kg/Tag (17-mal die AUC beim Menschen im Steady State beiempfohlener Dosis von 20 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit LOPD) einen Anstieg der

Postimplantationsverluste und der mittleren Anzahl der Spätresorptionen. Keine Wirkungen warenerkennbar bei 20 mg/kg/Tag (4,8-mal die AUC beim Menschen im Steady State bei empfohlener

Dosis von 20 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit LOPD).

Avalglucosidase alfa ist bei Mäusen nicht plazentagängig, was darauf hindeutet, dass die unter50 mg/kg/Tag aufgetretenen embryofetalen Wirkungen auf maternale Toxizität auf dieimmunologischen Reaktionen zurückzuführen waren. Es wurden weder Missbildungen noch

Entwicklungsvariationen beobachtet.

In einer Studie zur embryofetalen Toxizität an Kaninchen traten bei der i. v.-Anwendung von

Avalglucosidase alfa in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (91-mal die AUC beim Menschen im Steady

State bei empfohlener Dosis von 20 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit LOPD) keine schädlichen

Wirkungen auf.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Mäusen traten bei der Anwendungvon Avalglucosidase alfa alle zwei Tage keine schädlichen Wirkungen auf. Der NOAEL hinsichtlichder Reproduktion bei den Muttertieren sowie der Lebensfähigkeit und des Wachstums der

Nachkommen betrug 50 mg/kg alle zwei Tage (i. v.).

Nach der i. v.-Verabreichung über 9 Wochen in Dosen von bis zu 100 mg/kg alle zwei Wochen(ungefähr 2- bis 5-mal die AUC beim Menschen im Steady State bei empfohlener Dosis von 40 mg/kgalle 2 Wochen bei Patienten mit IOPD) wurde Avalglucosidase alfa von juvenilen Mäusen im

Allgemeinen gut vertragen. Die höchste bei juvenilen Tieren getestete Dosis reicht jedoch nicht aus,um für IOPD-Patienten bei 40 mg/kg auf Grundlage der Expositionsspanne ein potenzielles Risikoauszuschließen.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Glycin

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Polysorbat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 4 Jahre

Rekonstituiertes Arzneimittel

Nach der Rekonstitution wurde die chemische, physikalische und mikrobiologische Haltbarkeit nach

Anbruch für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden.

Falls dieses nicht sofort verdünnt wird, ist der Anwender für die Dauer der Lagerung und die

Aufbewahrungsbedingungen vor der Verdünnung verantwortlich, welche normalerweise 24 Stundenbei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten sollten.

Nach der Verdünnung auf 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml wurde die chemische, physikalische undmikrobiologische Haltbarkeit nach Anbruch für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C, gefolgt von 9 Stunden

Infusionsdauer bei Raumtemperatur (bis 25 °C), nachgewiesen. Aseptische Arbeitstechnik istanzuwenden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Lagerung und die Aufbewahrungsbedingungenverantwortlich, welche normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C, gefolgt von maximal 9 Stunden

Infusionsdauer bei Raumtemperatur (bis 25 °C), nicht überschreiten sollten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche(Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Elastomergummi), Verschluss (Aluminium) und einer Flip-off-

Kappe.

Jede Packung enthält 1, 5, 10 oder 25 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Während der Rekonstitution ist eine aseptische Technik anzuwenden.

1. Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen auf Grundlage des individuellen

Patientengewichts und der empfohlenen Dosis von 20 mg/kg oder 40 mg/kg bestimmen.

Patientengewicht (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg). Patientendosis (in mg) geteiltdurch 100 mg/Durchstechflasche = Anzahl zu rekonstituierender Durchstechflaschen. Ergibtdie Anzahl der Durchstechflaschen keine ganze Zahl, zur nächsten ganzen Zahl aufrunden.

Beispiel: Patientengewicht (16 kg) × Dosis (20 mg/kg) = Patientendosis (320 mg). 320 mggeteilt durch 100 mg/Durchstechflasche = 3,2 Durchstechflaschen. Es sind4 Durchstechflaschen zu rekonstituieren.

Beispiel: Patientengewicht (16 kg) × Dosis (40 mg/kg) = Patientendosis (640 mg).640 mg geteilt durch 100 mg/Durchstechflasche = 6,4 Durchstechflaschen. Es sind7 Durchstechflaschen zu rekonstituieren.

2. Die für die Infusion benötigte Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmenund ungefähr 30 Minuten beiseitestellen, damit sie Raumtemperatur annehmen können.

3. Jede Durchstechflasche rekonstituieren, indem 10,0 ml Wasser für Injektionszwecke (WFI)langsam in jede Durchstechflasche injiziert wird. Jede Durchstechflasche ergibt 100 mg/10 ml(10 mg/ml). Das WFI darf nicht mit Druck auf das Pulver gespritzt werden, um

Schaumbildung zu vermeiden. Stattdessen muss das WFI langsam an der Innenseite der Wandder Durchstechflasche eingetropft und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver gegebenwerden. Jede Durchstechflasche schräg halten und sanft hin- und herrollen, um daslyophilisierte Pulver aufzulösen. Nicht umdrehen, schwenken oder schütteln.

4. Die rekonstituierten Durchstechflaschen sofort visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungprüfen. Wenn bei der unmittelbaren Prüfung Partikel oder eine Verfärbung zu sehen sind, darfdas rekonstituierte Arzneimittel nicht verwendet werden. Das Pulver muss vollständig gelöstsein.

Verdünnung5. Die rekonstituierte Lösung sollte in 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von0,5 mg/ml bis 4 mg/ml verdünnt werden. Das empfohlene Gesamt-Infusionsvolumen auf

Grundlage des Patientengewichts ist Tabelle 6 zu entnehmen.

6. Das Volumen der rekonstituierten Lösung langsam aus jeder Durchstechflasche entnehmen(berechnet anhand des Patientengewichts).

7. Die rekonstituierte Lösung langsam direkt in die 5%ige Glucoselösung geben. Schaumbildungoder Schütteln des Infusionsbeutels sind zu vermeiden. Das Einbringen von Luft in den

Infusionsbeutel ist zu vermeiden.

8. Zum Mischen den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren. Nicht schütteln.9. Um die Verabreichung unbeabsichtigt eingebrachter Partikel während der Zubereitung der i. v.

Dosis zu vermeiden, wird bei der Gabe von Nexviadyme die Verwendung eines 0,2-μm-

Leitungsfilters mit geringer Proteinbindung empfohlen. Nach Abschluss der Infusion den

Infusionsschlauch mit 5%iger Glucoselösung spülen.

10. Nexviadyme darf nicht mit anderen Arzneimitteln durch denselben Infusionsschlauchinfundiert werden.

Tabelle 6: Veranschlagte intravenöse Infusionsvolumen von Nexviadyme aufgrund des

Patientengewichts bei Dosen von 20 mg/kg und 40 mg/kg

Gewichtsbereich des Gesamt-Infusionsvolumen bei Gesamt-Infusionsvolumen bei

Patienten 20 mg/kg (ml) 40 mg/kg (ml)(kg)1,25 bis 5 50 505,1 bis 10 50 10010,1 bis 20 100 20020,1 bis 30 150 30030,1 bis 35 200 40035,1 bis 50 250 50050,1 bis 60 300 60060,1 bis 100 500 1.000100,1 bis 120 600 1.200120,1 bis 140 700 1.400140,1 bis 160 800 1.600160,1 bis 180 900 1.800180,1 bis 200 1.000 2.000

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

EU/1/21/1579/001

EU/1/21/1579/002

EU/1/21/1579/003

EU/1/21/1579/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juni 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.