NEVIRAPINA TEVA 200mg tabletten merkblatt medikamente

Nevirapin Teva 200 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 200 mg Nevirapin (wasserfrei).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 168 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Weiße, ovale, bikonvexe Tabletten. Eine Seite enthält eine Prägung mit 'N“, einer Bruchkerbe und'200“. Die andere Seite hat eine Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für einerleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Nevirapin Teva ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von

HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters indiziert (siehe Abschnitt4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Nevirapin in Kombination mit nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmern. Die Entscheidung, welche Therapie nach einer Behandlung mit Nevirapingewählt wird, sollte auf klinische Erfahrung und Resistenztestung basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Nevirapin Teva ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Behandlung der HIV-Infektion Erfahrunghaben.

Patienten ab 16 Jahre und älter

Die für Nevirapin Teva empfohlene Dosis ist eine 200 mg Tablette täglich während der ersten 14 Tage(diese Einleitungsphase sollte beachtet werden, da dadurch die Häufigkeit des Auftretens von

Hautausschlag verringert wird), gefolgt von einer 200 mg Tablette zweimal täglich, in Kombinationmit mindestens zwei weiteren antiretroviral wirksamen Substanzen.

Für Patienten, die keine Tabletten einnehmen können oder unter 50 kg wiegen bzw. deren

Körperoberfläche nach der Mosteller-Formel unter 1,25 m2 liegt, stehen andere Nevirapin enthaltende

Formulierungen zum Einnehmen zur Verfügung, die gegebenenfalls verwendet werden sollten.

Wird innerhalb von 8 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit bemerkt, dass eine Dosis vergessenwurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen. Wenn eine Dosisvergessen wird und dies mehr als 8 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient die nächste Dosiszur gewohnten Zeit einnehmen.

Empfehlungen zur Dosisanpassung

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase, in der 200 mg/Tag angewendetwerden, ein Hautausschlag auftritt, darf die Nevirapin Teva Dosis erst erhöht werden, wenn der

Hautausschlag sich vollständig zurückgebildet hat. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschigzu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema mit 1 x täglich 200 mg sollte nicht übereinen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte eine alternative

Behandlung aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Resistenz gewählt werden.

Patienten, die die Nevirapin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Behandlung gemäßdem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase wieder auf.

Es gibt toxische Wirkungen, die ein Absetzen von Nevirapin Teva erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

Nevirapin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigen, wird eine zusätzliche

Nevirapin-Dosis zu 200 mg nach jeder Dialysebehandlung empfohlen. Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance ≥ 20 ml/min benötigen keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Nevirapin darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe Abschnitt 4.3)nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nevirapin Teva 200 mg Tabletten sind gemäß dem vorstehend beschriebenen Dosierschema auchgeeignet für größere Kinder und insbesondere Jugendliche unter 16 Jahren mit einem Körpergewichtüber 50 kg oder einer Körperoberfläche über 1,25 m2 entsprechend der Mosteller-Formel.

Die Tabletten sind unzerkaut und ungeteilt mit Flüssigkeit einzunehmen. Nevirapin Teva kann zu oderunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren

Hautausschlages, wegen Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen,

Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis im Zusammenhang mit Nevirapinabgebrochen wurde.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh C) oder vorbestehenden

Serumspiegeln von Aspartat-Aminostransferase (ASAT) oder Alanin-Aminotransferase (ALAT) vonmehr als dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs, bis sich die Ausgangswerte von

ASAT/ALAT unter dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, deren ASAT- oder ALAT-Serumspiegel während einer

Nevirapin-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies und bei denennach erneuter Gabe von Nevirapin wieder von der Norm abweichende Leberfunktionswerte auftraten(siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungenvon Nevirapin besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Nevirapin Teva sollte ausschließlich zusammen mit wenigstens zwei antiretroviral wirksamen

Substanzen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nevirapin Teva darf nicht als alleiniger antiretroviraler Wirkstoff angewendet werden, da die

Monotherapie mit jedem antiretroviralem Arzneimittel erwiesenermaßen zu viraler Resistenzführt.

Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das potentielle

Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Auswirkungen auf die Haut (einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)) undschwerwiegender Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das größte Risiko fürdas Auftreten von unerwünschten Wirkungen auf Leber und Haut besteht in den ersten6 Wochen der Therapie. Das Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse besteht jedoch auchüber diesen Zeitraum hinaus und die Überwachung sollte in kurzen Intervallen fortgesetztwerden. Bei Frauen und bei erhöhten CD4-Zellzahlen (> 250 Zellen/mm3 bei erwachsenen

Frauen und > 400 Zellen/mm3 bei erwachsenen Männern) zu Beginn der Nevirapin-Behandlungbesteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse, wenn bei ihnen zu

Behandlungsbeginn im Plasma ≥ 50 HIV-1-RNA Kopien/ml nachweisbar sind. Daschwerwiegende, lebensbedrohliche Leberschädigungen sowohl in kontrollierten als auch innicht kontrollierten Studien überwiegend bei Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im Plasma≥ 50 Kopien/ml beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin bei erwachsenen

Frauen mit einer CD4-Zellzahl größer als 250 Zellen/mm3 oder bei erwachsenen Männern miteiner CD4-Zellzahl größer als 400 Zellen/mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA nur dannbegonnen werden; wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

In einigen Fällen schritt die Schädigung der Leber trotz abgebrochener Behandlung weitervoran. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegende

Hauterscheinungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapinabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Nevirapin darfnach schwerwiegenden Wirkungen auf Leber oder Haut oder nach

Überempfindlichkeitsreaktionen nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosis, insbesondere die 14-tägige Einleitungsphase, muss strikt eingehalten werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich letaler Verläufe, sindhauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen. Dazugehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und

Überempfindlichkeitsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung derkörperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen währendder ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig aufdas Auftreten eines isolierten Hautausschlages hin zu kontrollieren. Nevirapin muss bei allen Patientendauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag in Verbindungmit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödemen, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein), einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin muss bei allen Patientendauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in

Verbindung mit konstitutionellen Symptomen sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als

Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und

Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischenepidermalen Nekrolyse, steigern.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Anwendung

Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Nevirapin-

Behandlung) hat nachgewiesenermaßen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von durch Nevirapinausgelösten Hautausschlägen nicht verringert, und kann zu einem hinsichtlich der Häufigkeit und des

Schweregrades verstärkten Auftreten von Hautausschlägen während der ersten 6 Wochen der

Nevirapin-Therapie führen.

Einige Risikofaktoren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sindidentifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis von 200 mgwährend der Einleitungsphase und große Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster Symptomeund dem Aufsuchen des behandelnden Arztes. Frauen scheinen gegenüber Männern ein höheres

Risiko für die Entwicklung von Hautausschlägen zu haben, egal ob sie eine Nevirapin-Behandlungerhalten oder mit einem nicht Nevirapin-haltigen Regime behandelt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf

Nevirapin im Hautausschlag besteht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arztunverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren und jede Verzögerung zwischendem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die Mehrheit der in

Verbindung mit Nevirapin stehenden Hautausschläge tritt in den ersten 6 Wochen nach

Behandlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit sorgfältig hinsichtlich des

Auftretens von Hautausschlägen überwacht werden. Den Patienten muss erklärt werden, dass, wennein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung so langenicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist. Das Dosierungsschema mit1 x täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Abdiesem Zeitpunkt sollte eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos von

Unterdosierung und Resistenz gewählt werden.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mitkonstitutionellen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödem, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte das Arzneimittelabsetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei diesen Patientendarf die Behandlung mit Nevirapin nicht wieder aufgenommen werden.

Falls Patienten mit einem Verdacht auf Nevirapin -assoziierten Hautausschlag vorstellig werden,sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer mäßigen bisschwerwiegenden Erhöhung (ASAT oder ALAT über dem 5fachen der Obergrenze des

Normalbereichs) sollte die Behandlung mit Nevirapin dauerhaft beendet werden.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen

Symptomen wie Fieber, Myalgie, Arthralgie und Lymphadenopathie, sowie Beteiligung innerer

Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungenäußert) auftritt, muss Nevirapin auf Dauer abgesetzt werden und darf nicht wieder eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Leber

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten ist es zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher

Leberschädigung. einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose, gekommen. Die ersten18 Wochen der Behandlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige Überwachung des

Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen ist in den ersten 6 Wochender Behandlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus mit einem gewissen Risikozu rechnen. so dass die Überwachung in engen Intervallen während der Behandlung fortgesetztwerden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Anwendung

Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von ASAT oder ALAT mit oder über dem 2,5fachen der Obergrenzedes Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit Hepatitis B und/oder C zu Beginn einerantiretroviralen Therapie sind mit einem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während einerantiretroviralen Therapie im Allgemeinen, einschließlich eines Nevirapin-haltigen Regimes,verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit höherer CD4-Zellzahl zu Beginn der

Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen. Frauenhaben ein dreifach höheres Risiko als Männer für die Entwicklung von symptomatischen, oft mit

Hautausschlag einhergehenden hepatischen Ereignissen (5,8 % versus 2,2 %). Auch bei nichtvorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und höherer CD4-Zellzahl zu

Beginn der Nevirapin-Behandlung haben ein höheres Risiko für symptomatische hepatische Ereignissebei Behandlung mit Nevirapin. In einer retrospektiven Übersicht von Patienten zumeist mit einer HIV-1-Viruslast ≥ 50 Kopien/ml im Plasma hatten Frauen mit CD4-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 ein12fach höheres Risiko für symptomatische hepatische unerwünschte Wirkungen verglichen mit Frauenderen CD4-Zellzahl bei < 250 Zellen/mm3 lag (11 % versus 0,9 %). Ein erhöhtes Risiko wurde auchbei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma beobachtet, deren CD4-Zellzahl> 400 Zellen/mm3 betrug (6,3 % versus 1,2 % bei Männern mit CD4-Zellzahl < 400 Zellen/mm3). Bei

Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma (d. h. < 50 Kopien/ml) wurde dieses, auf

CD4+-Schwellenwerten basierende, erhöhte Toxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Ereignisse wesentlichetoxische Reaktionen auf Nevirapin darstellen und deswegen eine engmaschige Überwachung währendder ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von

Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten, Nevirapin abzusetzen und sich unverzüglich einermedizinischen Untersuchung, einschließlich Leberfunktionstests, zu unterziehen.

Überwachung von Leberfunktionswerten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Leberfunktionstests, sollten vor Beginn der

Nevirapin-Therapie sowie in angemessenen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.

Unter Nevirapin wurden erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, in einigen Fällen bereits in denersten Behandlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Leberenzymkonzentrationen werden häufig beschrieben und stellennicht in jedem Fall eine Gegenanzeige für Nevirapin dar. Asymptomatische GGT-

Konzentrationsanstiege sind keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung.

Die Überprüfung der Leberfunktion sollte während der ersten 2 Behandlungsmonate alle 2 Wochen,außerdem im dritten Behandlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden. Ferner sollteeine Überprüfung der Leberfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient Anzeichen oder

Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.

Wenn die Serumspiegel von ASAT oder ALAT das 2,5fache oder mehr der Obergrenze des

Normalbereiches vor oder während der Therapie betragen, sollte während der regelmäßigen

Kontrollbesuche häufiger eine Überprüfung der Leberfunktion erfolgen. Nevirapin darf bei Patientenmit ASAT oder ALAT über dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereiches so lange nichtangewendet werden, bis sich die Ausgangswerte von ASAT/ALAT unterhalb des 5fachen der

Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf frühe Anzeichen einer Hepatitis wie Anorexie, Nausea,

Ikterus, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrößerung oder Empfindlichkeit der Leber achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn diese

Symptome auftreten.

Wenn die Serumspiegel von ASAT oder ALAT während der Therapie auf mehr als das 5facheder Obergrenze des Normalbereiches ansteigen, muss Nevirapin sofort abgesetzt werden. Sinkendie Serumspiegel von ASAT oder ALAT auf die Ausgangswerte zurück und weist der Patientweder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, Hautausschläge, nochkonstitutionelle Symptome oder andere Befunde, die auf eine gestörte Organfunktion hindeuten,auf, kann es im Einzelfall möglich sein, die Nevirapin-Behandlung mit der Anfangsdosis von200 mg/Tag für die ersten 14 Tage und anschließend mit 400 mg/Tag fortzusetzen. In solchen

Fällen ist eine häufigere Überprüfung der Leberfunktionswerte erforderlich. Wenn erneut vonder Norm abweichende Leberfunktionswerte auftreten, ist Nevirapin dauerhaft abzusetzen.

Tritt eine klinisch manifeste Hepatitis auf, die sich durch Anorexie, Nausea, Erbrechen, Ikteruszusammen mit Laborbefunden wie mäßig oder stark veränderten Leberfunktionswerten(abgesehen von GGT) zeigt, muss die Nevirapin-Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Nevirapin darf Patienten, bei denen die Behandlung wegen klinisch manifester Nevirapin-bedingter Hepatitis abgebrochen wurde, nicht erneut gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nevirapin wurde bei Patienten mit signifikanten zugrundeliegenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Nevirapin ist bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrundpharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Nevirapin bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mitchronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden,haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale unerwünschte Wirkungen auf die

Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die

Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronischer aktiver Hepatitiszeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlimmerung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Von schwerwiegender Leberschädigung einschließlich Leberversagen mit Erfordernis einer

Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-infizierter Patienten berichtet worden, die mehrere

Dosen Nevirapin im Rahmen der postexpositionellen Prophylaxe (PEP), einer nicht zugelassenen

Anwendung, eingenommen hatten. Über die Verwendung von Nevirapin zur PEP, insbesondere auchhinsichtlich der Behandlungsdauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wird nachdrücklich voneiner derartigen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Nevirapin führt nicht zu einer Heilung der HIV-1-Infektion. Bei den

Patienten können weiterhin Krankheiten. die bei einer fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zubeobachten sind, auftreten, z.B. opportunistische Infektionen.

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapiedas Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossenwerden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtliniengetroffen werden.

Hormonale Verhütungsmittel außer Depot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von Frauen.die Nevirapin Teva einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden, da Nevirapineventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken kann. Deswegen und um das Risiko einer

HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome)empfohlen. Wird neben der Behandlung mit Nevirapin eine postmenopausale Hormontherapieangewendet, ist deren therapeutische Wirkung zu überwachen.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit der Behandlung der

Erkrankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlungauf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines

Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und

Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV - Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von

Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Im Rahmen von klinischen Studien stand Nevirapin mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins undeiner generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in

Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische Bedeutung dieser

Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für Nevirapin keine

Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sichzum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche

Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zuschweren klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurdensolche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet.

Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle

Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; fallsnotwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen(wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-

Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignissekönnen viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Nevirapin nicht empfohlen. Außerdem wird die gleichzeitige Anwendung derfolgenden Wirkstoffe mit Nevirapin Teva nicht empfohlen: Efavirenz, Ketoconazol, Delavirdin,

Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Atazanavir (in Kombination mit

Ritonavir), Boceprevir; Fosamprenavir (sofern nicht gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavirangewendet) (siehe Abschnitt 4.5).

Granulozytopenien sind häufig mit Zidovudin assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Nevirapin und

Zidovudin erhalten, besonders bei pädiatrischen Patienten, bei Patienten, die höhere Zidovudin-Dosenerhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve, insbesondere bei fortgeschrittener

HIV-Erkrankung, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie. Diehämatologischen Parameter dieser Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält 336 mg Lactose pro maximal empfohlener täglicher Dosis. Patienten mitder seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Nevirapin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, dessen maximale

Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Mehrfachgaben erreicht wird.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wennsie zusammen mit Nevirapin angewendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirksamkeit von gemeinsam mit Nevirapin angewendeten Arzneimitteln. die der

P450 Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel. die mit einemalkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit einem 90 %igen

Konfidenzintervall (90 % KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt,↑ = erhöht, ↓ = verringert, ↔ = keine Auswirkung.

Arzneimittel nach Wechselwirkungen Empfehlung zur

Anwendungsgebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

NRTIs

Didanosin Didanosin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosin und Nevirapin Teva100-150 mg 2 x täglich Didanosin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Didanosin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) gleichzeitig angewendetwerden.

Emtricitabin Emtricitabin ist kein Inhibitor der Nevirapin Teva undhumanen CYP-450-Enzyme. Emtricitabin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitigangewendet werden.

Abacavir In humanen Lebermikrosomen hemmte Nevirapin Teva und Abacavir

Abacavir Cytochrom-P450-Isoformen können ohne Dosisanpassungnicht. gleichzeitig angewendetwerden.

Lamivudin Keine Veränderung der scheinbaren Lamivudin und Nevirapin150 mg 2 x täglich Clearance oder des Verteilungs- Teva können ohnevolumens. Dies legt nahe, dass Nevirapin Dosisanpassung gleichzeitigkeinen lnduktionseffekt auf die angewendet werden.

Lamivudin-Clearance hat.

Stavudin Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudin und Nevirapin Teva30/40 mg 2 x täglich Stavudin Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Stavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Im Vergleich zu historischen

Kontrollgruppen waren die

Plasmaspiegel unverändert.

Tenofovir Tenofovir Plasmaspiegel bleiben bei Tenofovir und Nevirapin Teva300 mg 1 x täglich gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin können ohne Dosisanpassungunverändert, gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin Plasmaspiegel werden durchdie gleichzeitige Anwendung von

Tenofovir nicht beeinflusst.

Zidovudin Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudin und Nevirapin100-200 mg 3 x täglich Zidovudin Cmin n.b. Teva können ohne

Zidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) Dosisanpassung gleichzeitigangewendet werden.

Nevirapin: Zidovudin hat keinen Einflußauf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Granulozytopenien sindhäufig mit Zidovudinassoziiert. Bei Patienten, diegleichzeitig Nevirapin und

Zidovudin erhalten, besondersbei pädiatrischen Patienten,bei Patienten, die höhere

Zidovudin-Dosen erhaltenoder bei Patienten mitmangelnder

Knochenmarkreserve,insbesondere beifortgeschrittener HIV-

Erkrankung, besteht einerhöhtes Risiko für das

Auftreten von

Granulozytopenie. Diehämatologischen Parameterdieser Patienten sind sorgfältigzu überwachen.

NNRTIs

Efavirenz Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Die gleichzeitige Anwendung600 mg 1 x täglich Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) von Efavirenz und Nevirapin

Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) Teva (siehe Abschnitt 4.4)wird wegen der additiven

Toxizität und des fehlenden

Nutzens hinsichtlich der

Wirksamkeit beider NNRTIsgegenüber einem NNRTIalleine, nicht empfohlen(bezüglich der Ergebnisse der2NN-Studie siehe

Abschnitt 5.1).

Delavirdin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. von Nevirapin Teva und

NNRTIs wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung

Etravirin mit Nevirapin kann zu einer von Nevirapin Teva undsignifikanten Verminderung der NNRTIs wird nicht empfohlen

Plasmakonzentrationen von Etravirin und (siehe Abschnitt 4.4).einem Verlust der therapeutischen

Wirkung von Etravirin führen.

Rilpivirin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. von Nevirapin Teva und

NNRTIs wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

PROTEASEHEMMER

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir/Ritonavir 300/100mg: Die gleichzeitige Anwendung300/100 mg 1 x täglich Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,58 (0,48- von Atazanavir/Ritonavir und400/100 mg 1 x täglich 0,71) Nevirapin Teva wird nicht

Atazanavir/Ritonavir Cmin ↓ 0,28 (0,20- empfohlen (siehe0,40) Abschnitt 4.4).

Atazanavir/Ritonavir Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/Ritonavir 400/100mg:

Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)

Atazanavir/Ritonavir Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir/Ritonavir Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24)(verglichen mit 300/100 mg ohne

Nevirapin)

Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Nevirapin Cmin ↑ 1.32 (1,22-1,43)

Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/Ritonavir Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir und Nevirapin Teva400/100 mg 2 x täglich Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) können ohne Dosisanpassung

Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)

Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Die gleichzeitige Anwendung1.400 mg 2 x täglich Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) von Fosamprenavir und

Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) Nevirapin Teva wird nichtempfohlen, wenn

Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Fosamprenavir nicht

Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49) gleichzeitig mit Ritonavir

Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Fosamprenavir/Ritonavir Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77- Fosamprenavir/Ritonavir und700/100 mg 2 x täglich 1,03) Nevirapin Teva können ohne

Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Dosisanpassung gleichzeitig

Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) angewendet werden.

Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)

Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/Ritonavir Erwachsene Patienten: Eine Dosiserhöhung auf(Kapseln) Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) 533/133 mg (4 Kapseln) oder400/100 mg 2 x täglich Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) 500/125 mg (5 Tabletten mit

Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) je 100/25 mg)

Lopinavir/Ritonavir2 x täglich mit einer Mahlzeitwird in Kombination mit

Nevirapin Teva. empfohlen.

Eine Dosisanpassung von

Nevirapin Teva ist beigleichzeitiger Anwendung mit

Lopinavir nicht erforderlich.

Lopinavir/Ritonavir Pädiatrische Patienten: Bei Kindern ist eine(Lösung zum Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Dosissteigerung von

Einnehmen). Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir/Ritonavir auf300/75 mg/m2 2 x täglich Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) 300/75 mg/m2

Körperoberfläche 2 x täglichmit einer Mahlzeit in Betrachtzu ziehen. wenn diese in

Kombination mit Nevirapin

Teva angewendet werden.

Dies gilt besonders für

Patienten, bei denen eineverringerte Empfindlichkeitgegenüber

Lopinavir/Ritonavir vermutetwird.

Ritonavir Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir und Nevirapin Teva600 mg 2 x täglich Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) können ohne Dosisanpassung

Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) gleichzeitig angewendetwerden.

Nevirapin: Die gleichzeitige Anwendungmit Ritonavir führte zu keiner klinischrelevanten Veränderung des Nevirapin

Plasmaspiegels.

Saquinavir/Ritonavir Begrenzte Daten zu mit Ritonavir Saquinavir/Ritonavir undgeboosterten Saquinavir Nevirapin Teva können ohne

Weichgelantinekapseln lassen keine Dosisanpassung gleichzeitigklinisch relevanten Wechselwirkungen angewendet werden.zwischen mit Ritonavir geboostertem

Saquinavir und Nevirapin erwarten.

Tipranavir/Ritonavir Es wurden keine spezifischen Tipranavir und Nevirapin Teva500/200 mg 2 x täglich Wechselwirkungsstudien durchgeführt. können ohne Dosisanpassung

Die begrenzten Daten aus einer Phase Iia gleichzeitig angewendet

Studie an HIV-infizierten Patienten werden.zeigten einen nicht signifikanten Abfallvon TPV Cmin um 20 %.

ENTRY-INHIBITOREN

Enfuvirtid Aufgrund des Stoffwechselweges werden Enfuvirtid und Nevirapin Tevakeine klinisch signifikanten können ohne Dosisanpassungpharmakokinetischen Wechselwirkungen gleichzeitig angewendetzwischen Enfurvitid und Nevirapin werden.erwartet.

Maraviroc Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55) Maraviroc und Nevirapin Teva300 mg 1 x täglich Maraviroc Cmin n.b. können ohne Dosisanpassung

Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) gleichzeitig angewendetverglichen mit historischen Kontrollen. werden.

Nevirapin-Plasmakonzentrationen wurdennicht bestimmt, es wird keine

Beeinflussung erwartet.

INTEGRASE INHIBITOREN

Elvitegravir/Cobicistat Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. Cobicistat, ein Cytochrom- von Nevirapin Teva und

P450-3A-Inhibitor, hemmt Leberenzyme Elvitegravir in Kombination- sowie andere Stoffwechselwege - mit Cobicistat wird nichtsignifikant. Die gleichzeitige Anwendung empfohlen (siehewürde daher wahrscheinlich zu Abschnitt 4.4).veränderten Plasmaspiegeln von

Cobicistat und Nevirapin Teva führen.

Raltegravir Es sind keine klinischen Daten verfügbar. Raltegravir und Nevirapin400 mg 2 x täglich Aufgrund des Stoffwechselweges von Teva können ohne

Raltegravir wird keine Wechselwirkung Dosisanpassung gleichzeitigerwartet. angewendet werden.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↓ 0,69 (0,62- Die Clarithromycin-Exposition500 mg 2 x täglich 0,76) war signifikant herabgesetzt,

Clarithromycin Cmin ↓ 0,44 (0,30- die Exposition des Metaboliten0,64) 14-OH erhöht. Da der aktive

Clarithromycin Cmax ↓ 0,77 (0,69- Metabolit von Clarithromycin0,86) eine verringerte Aktivitätgegen den Mycobacterium-

Metabolit 14-OH Clarithromycin avium-intracellulare-Komplex

AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) hat, kann auch die

Metabolit 14-OH Clarithromycin Gesamtaktivität gegen

Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Krankheitserreger verändert

Metabolit 14-OH Clarithromycin sein. Eine alternative Therapie

Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) anstelle von Clarithromycin,wie beispielsweise

Nevirapin AUC ↑ 1,26 Azithromycin, sollte in

Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Betracht gezogen werden. Eine

Nevirapin Cmax ↑ 1,24 engmaschige Überwachungverglichen mit historischen Kontrollen. hinsichtlich einer

Beeinträchtigung der Leberwird empfohlen.

Rifabutin Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Es wurden keine signifikanten150 oder 300 mg Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Auswirkungen auf die1 x täglich Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Mittelwerte derpharmakokinetischen

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Parameter von Rifabutin und

AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Nevirapin gesehen. Rifabutin

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin und Nevirapin Teva können

Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) ohne Dosisanpassung

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin gleichzeitig angewendet

Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) werden. Jedoch kann es wegender hohen interindividuellen

Im Vergleich zu historischen Daten Variabilität bei einigenwurde ein klinisch nicht relevanter Patienten zu einem

Anstieg der scheinbaren Clearence von beträchtlichen Anstieg der

Nevirapin (um 9 %) berichtet. Rifabutin-Konzentration undeinem daraus resultierendenerhöhten Risiko einer

Rifabutin-Toxizität kommen.

Die gleichzeitige Anwendungsollte daher mit Vorsichterfolgen.

Rifampicin Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Die gleichzeitige Anwendung600 mg 1 x täglich Rifampicin Cmin n.b. von Rifampicin und Nevirapin

Rifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Teva wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4). Ärzte.

Nevirapin AUC ↓ 0,42 die mit Tuberkulose infizierte

Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Patienten behandeln müssen

Nevirapin Cmax ↓ 0,50 und die eine Nevirapin Tevaverglichen mit historischen Kontrollen. enthaltende Therapieanwenden, sollten stattdessendie gleichzeitige Anwendungmit Rifabutin in Betrachtziehen.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol Fluconazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Bei gleichzeitiger Anwendung200 mg 1 x täglich Fluconazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) beider Arzneimittel. sollte dies

Fluconazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) wegen der höheren Nevirapin

Teva-Exposition mit

Nevirapin Plasmaspiegel: ↑ 100 % besonderer Sorgfalt erfolgenverglichen mit historischen Daten mit und die Patienten engmaschigalleiniger Gabe von Nevirapin. überwacht werden.

Itraconazol Itraconazol AUC ↓ 0,39 Bei gleichzeitiger Anwendung200 mg 1 x täglich Itraconazol Cmin ↓ 0,13 dieser beiden Arzneimittel

Itraconazol Cmax ↓ 0,62 sollte eine Dosiserhöhung von

Itraconazol in Betracht

Nevirapin: Die pharmakokinetischen gezogen werden.

Parameter von Nevirapin zeigten keinesignifikante Veränderung.

Ketoconazol Ketoconazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Die gleichzeitige Anwendung400 mg 1 x täglich Ketoconazol Cmin n.b. von Ketokonazol und

Ketoconazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73) Nevirapin Teva wird nichtempfohlen (siehe

Nevirapin: Plasmaspiegel: ↑ 1,15-1,28 Abschnitt 4.4).verglichen mit historischen Kontrollen.

VIROSTATIKA GEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B UND C

Adefovir Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, Adefovir und Nevirapin Tevadass Nevirapin durch Adefovir schwach können ohne Dosisanpassungantagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1). gleichzeitig angewendet

Dies wurde in klinischen Studien nicht werden.

bestätigt; mit einer verminderten

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

Adefovir beeinflusste keine der üblichen

CYP-Isoformen, die bekanntermaßen ammenschlichen Arzneimittel-Metabolismusbeteiligt sind, und wird renalausgeschieden. Es werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Boceprevir Boceprevir wird teilweise durch Die gleichzeitige Anwendung

CYP3A4/5 metabolisiert. Die von Boceprivir und Nevirapingleichzeitige Anwendung von Boceprivir Teva wird nicht empfohlenmit Arzneimitteln, die CYP3A4/5 (siehe Abschnitt 4.4).induzieren oder hemmen, könnte die

Exposition erhöhen oder vermindern. Beigleichzeitiger Anwendung mit einem

NNRTI mit einem ähnlichen

Stoffwechselweg wie Nevirapin warendie Talkonzentrationen von Boceprivirvermindert. Die klinische Relevanzdieser beobachteten Verminderung der

Boceprivir-Talkonzentration wurde nichtdirekt bewertet.

Entecavir Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Entecavir und Nevirapin Teva

Inhibitor des Cytochrom- können ohne Dosisanpassung

P450 (CYP 450)-Enzyms. Aufgrund des gleichzeitig angewendet

Stoffwechselweges von Entecavir werden.werden keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

Interferone (pegyliertes Interferone haben keine bekannte Interferone und Nevirapin

Interferon alfa-2a und Wirkung auf CYP3A4 oder 2B6. Es Teva können ohnealfa-2b) werden keine klinisch relevanten Dosisanpassung gleichzeitig

Wechselwirkungen erwartet. angewendet werden.

Ribavirin Ergebnisse von In-vitro--Studien zeigten, Ribavirin und Nevirapin Tevadass Nevirapin durch Ribavirin schwach können ohne Dosisanpassungantagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1). gleichzeitig angewendet

Dies wurde in klinischen Studien nicht werden.bestätigt; mit einer verminderten

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

Ribavirin hemmt nicht die

Cytochrom-P450-Enzyme.

Toxizitätsstudien ergaben keinen

Hinweis, dass Ribavirin Leberenzymeinduziert. Es werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen erwartet.

Telaprevir Telaprevir wird in der Leber durch Die gleichzeitige Anwendung

CYP3A4 metabolisiert und ist ein von Telaprevir und Nevirapin

Substrat des P-Glycoproteins. Es können sollte mit Vorsicht erfolgen.auch andere Enzyme am Metabolismus Bei gleichzeitiger Anwendungbeteiligt sein. Die gleichzeitige mit Nevirapin Teva sollte eine

Anwendung von Telaprevir und Anpassung der Telaprevir-

Arzneimitteln, die CYP3A4 und/oder Dosis erwogen werden.

P-Glycoprotein induzieren, kann zu einerverminderten Plasmakonzentration von

Telaprevir führen. Es wurden keine

Wechselwirkungsstudien von Telaprevirund Nevirapin durchgeführt, jedochzeigten Wechselwirkungsstudien mit

Telaprevir und einem NNRTI mit einemähnlichen Stoffwechselweg wie

Nevirapin für beide Arzneimittelverminderte Plasmaspiegel. Ergebnissevon Wechselwirkungsstudien mit

Telaprevir und Efavirenz zeigen, dass beider gemeinsamen Anwendung von

Telaprevir mit P450-Induktoren Vorsichtgeboten ist.

Telbivudin Telbivudin ist kein Substrat, Induktor Telbivudin und Nevirapinoder Inhibitor des Cytochrom- Teva können ohne

P450 (CYP 450)-Enzyms. Aufgrund des Dosisanpassung gleichzeitig

Stoffwechselweges von Telbivudin angewendet werden.werden keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen erwartet.

ANTAZIDA

Cimetidin Cimetidin: Es wurde keine signifikante Cimetidin und Nevirapin Teva

Auswirkung auf die können ohne Dosisanpassungpharmakokinetischen Parameter von gleichzeitig angewendet

Cimetidin beobachtet. werden.

Nevirapin Cmin ↑ 1,07

ANTITHROMBOTIKA

Warfarin Die Interaktion zwischen Nevirapin und Eine engmaschigedem Antithrombotikum Warfarin ist Überwachung derkomplex. Bei gleichzeitiger Anwendung Gerinnungsparameter istkann es sowohl zur Zunahme als auch erforderlich.zur Abnahme der Gerinnungszeitkommen.

KONTRAZEPTIVA

Depot-Medroxypro- DMPA AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendunggesterone-Acetat DMPA Cmin ↔ mit Nevirapin veränderte die(DMPA) DMPA Cmax ↔ suppressive Wirkung von150 mg alle 3 Monate DMPA auf den Eisprung

Nevirapin AUC ↑ 1,20 nicht. DMPA und Nevirapin

Nevirapin Cmax ↑ 1,20 Teva können ohne

Dosisanpassung gleichzeitigangewendet werden.

Ethinylestradiol (EE) EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97) Frauen, die Nevirapin Teva0,035 mg EE Cmin n.b. einnehmen, sollten keine

EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) oralen hormonellen

Kontrazeptiva als einzige

Norethindron (NET) NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93) Methode zur1,0 mg 1 x täglich NET Cmin n.b. Schwangerschaftsverhütung

NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) anwenden (siehe Abschnitt4.4). Angemessene Dosen fürhormonelle Kontrazeptiva(oral oder in anderen

Anwendungsformen) mit

Ausnahme von DMPA sind in

Kombination mit Nevirapin in

Bezug auf Sicherheit und

Wirksamkeit nicht ermitteltworden.

ANALGETIKA/OPIODE

Methadon Methadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51) Patienten unter Methadon, die

Individuelle Dosierung Methadon Cmin n.b. eine Nevirapin Teva-TherapiedesPatienten Methadon Cmax ↓ 0,58 (0,50- 0,67) beginnen, sollten auf

Entzugssymptome beobachtetwerden; ihre Methadondosis istentsprechend anzupassen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Nevirapin-Serum-Konzentrationen Pflanzliche Zubereitungen diekönnen durch gleichzeitige Anwendung Johanniskraut enthalten dürfenvon pflanzlichen Zubereitungen, die nicht gleichzeitig mit

Johanniskraut (Hypericum perforatum) Nevirapin Teva angewendetenthalten, verringert werden. Dies geht werden (siehe Abschnitt 4.3).auf die Induktion von Arzneimittel Falls ein Patient bereitsmetabolisierenden Enzymen bzw. Johanniskraut zu sich nimmt,

Transportproteinen durch Johanniskraut sind Nevirapin- und möglichstzurück. auch Virenkonzentrationen zuüberprüfen und die Einnahmevon Johanniskrautabzubrechen. Nach dem

Absetzen von Johanniskrautkönnen die Nevirapin-

Konzentrationen ansteigen.

Die Nevirapin Teva Dosierungkönnte einer Anpassungbedürfen. Die

Induktionswirkung kann übermindestens 2 Wochen nach

Absetzen von Johanniskrautanhalten.

Weitere Angaben

Nevirapin-Metaholiten: In Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die

Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und

Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinträchtigt wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmtendie Bildung dieser Metaboliten signifikant.

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen orale Kontrazeptiva nicht als einzige Methode zur

Schwangerschaftsverhütung anwenden, weil Nevirapin die Plasmakonzentration dieser Arzneimittelverringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den Fetus /das Neugeborene betreffende Toxizität. Bislang stehen keine anderen einschlägigenepidemiologischen Daten zur Verfügung. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen

Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen nachgewiesenwerden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen jedoch keine hinreichenden und kontrollierten Studien beischwangeren Frauen vor. Es ist Vorsicht geboten, wenn Nevirapin schwangeren Frauen verschriebenwird (siehe Abschnitt 4.4). Da Lebertoxizität bei Frauen mit einer CD4-Zellzahl größer als250 Zellen/mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma (≥ 50 Kopien/ml) häufiger auftritt, solltedieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt4.4). Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos,wie es bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (< 50 HIV-1-Kopien/ml im

Plasma) und CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 zu Beginn der Nevirapin -Behandlung festgestelltwurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sichspeziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, undauch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßigunterrepräsentiert.

Nevirapin passiert leicht die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.

HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen

HIV-Übertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mit

Nevirapin behandelt werden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilitätnachgewiesen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass während der

Nevirapin Teva-Behandlung unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Bei deraktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsichterforderlich. Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten (z. B.

Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Die über alle Studien hinweg am häufigsten berichteten, mit Nevirapin in Verbindung gebrachtenunerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag, allergische Reaktionen, Hepatitis, abnormer

Leberfunktionstest, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber,

Kopfschmerzen und Myalgie.

Die Erfahrungen nach Markteinführung haben gezeigt, dass die schwerwiegendsten Nebenwirkungen

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hepatitis bzw. Leberversagenund arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen in Form von

Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgieund Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis,

Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, sind. Die ersten18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen engmaschige Überwachungerforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Von folgenden unerwünschten Wirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendungvon Nevirapin im Zusammenhang stehen. Die geschätzten Häufigkeiten basieren auf unerwünschten

Wirkungen. die aus den gesammelten Daten mehrerer klinischer Studien stammen und für die ein

Zusammenhang mit der Nevirapin-Behandlung in Betracht gezogen wurde.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehrselten (< 1/10.000).

Häufig: Granulozytopenie

Selten: Anämie

Häufig: Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

Urtikaria)

Gelegentlich: anaphylaktische Reaktionen

Selten: arzneimittelbedingte Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe

Häufig: Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen) (1,9 %)

Gelegentlich: Gelbsucht

Selten: fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)

Sehr häufig: Hautausschlag (12,5 %)

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweisetödlichem Ausgang) (0,2 %)‚ Angioödem, Urtikaria

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Häufig: Fieber, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte

Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte γ-GT, erhöhte Leberenzymwerte,

Hypertransaminasaemie)

Gelegentlich: verringerter Phosphor-Wert im Blut, erhöhter Blutdruck

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

In Studie 1100.1090, aus der die Mehrzahl der in Zusammenhang mit Nevirapin stehendenunerwünschten Wirkungen (n = 28) stammt, kamen Granulozytopenien bei Patienten unter Plazebohäufiger vor als bei Patienten unter Nevirapin (3,3 % versus 2,5 %).

Anaphylaktische Reaktionen traten nach Markteinführung auf, wurde jedoch nicht in randomisierten,kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitsangaben wurden anhand einerstatistischen Berechnung ermittelt, basierend auf der Gesamtzahl an Patienten, die Nevirapin inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien erhielten (n = 2.718).

Verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck wurden in klinischen Studien beigleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und Emtricitabin beobachtet.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Von den folgenden unerwünschten Wirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Nevirapin in

Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere

Neuropathie und Thrombozytopenie. Diese unerwünschten Wirkungen treten häufig in Verbindungmit anderen antiretroviralen Substanzen auf und können erwartet werden, wenn Nevirapin in

Kombination mit diesen angewendet wird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Behandlungmit Nevirapin zurückzuführen sind. Selten wurde über hepatorenale Syndrome berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinations-therapie (CART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Haut- und Unterhautzellgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin ist Hautausschlag, wobei in kontrolliertenklinischen Studien ein Nevirapin-bedingter Hautausschlag bei 12,5 % der Patienten unter

Kombinationsbehandlung auftrat.

Der Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse

Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.

Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und Urtikaria) wurdenberichtet. Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit arzneimittelbedingten Reaktionen mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Hautausschlag zusammen mit anderenkonstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lymphadenopathie sowiezusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie,

Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungenauf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden

Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre

Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leber und Galle

Die meisten beobachteten Veränderungen von Laborwerten sind Anstiege von Leberfunktionswerten.darunter ALAT, ASAT, GGT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase. Am häufigsten sindasymptomatische Anstiege der GGT-Konzentration. Von Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von

Hepatitis (schwere und lebensbedrohende Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter

Lebernekrose) sind bei mit Nevirapin behandelten Patienten festgestellt worden. Der beste Indikatorfür nachfolgende schwerwiegende hepatische Ereignisse waren erhöhte Leberfunktionswerte zu

Beginn der Behandlung. Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Gemäß der Erfahrung mit 361 in klinischen Studien behandelten pädiatrischen Patienten - von denendie Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zidovudin und/oder Didanosin erhielten - waren diehäufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Nevirapin in Verbindung gebracht wurden, ähnlichdenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurde bei Kindern häufigerfestgestellt. In einer offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat Granulozytopenie - bewertet als in

Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehend - bei 5 von 37 Patienten (13,5 %) auf. In ACTG 245,einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie, betrug die Häufigkeit schwerer in Zusammenhangmit dem Arzneimittel stehender Granulozytopenien 5 von 305 Patienten (1‚6 %). Einzelfälle von

Stevens-Johnson-Syndrom oder Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syndrom zu toxischepidermaler Nekrolyse sind bei diesem Kollektiv beobachtet worden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für eine Nevirapin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Überdosierungsfälle mit

Tagesdosen zwischen 800 mg und 6.000 mg über bis zu 15 Tage berichtet. Bei diesen Patientenwurden Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit,pulmonale Infiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und

Gewichtsverlust beobachtet. All diese Erscheinungen verschwanden nach dem Absetzen von

Nevirapin.

Es wurde ein Fall einer versehentlichen massiven Überdosierung bei einem Neugeborenen berichtet.

Die eingenommene Dosis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das 40fache. Eswurden eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die sich innerhalb einer

Woche ohne klinische Komplikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf des Kindeswar auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, nicht-nukleosidischer reverser Transkriptase-Inhibitor, ATC-Code: J05AG01

Nevirapin ist ein NNRTI des HIV-1. Nevirapin ist ein nicht-kompetitiver Inhibitor der reversen

Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder dereukaryoten DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung in vitro

Der mediane EC50-Wert (50 %ige Hemmkonzentration) von Nevirapin liegt bei 63 nM gegen ein

Testpanel von HIV-1-Isolaten der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H sowiezirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG Lind CRF12_BF, die sich inhuman-embryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei einem Testpanel von 2.923 klinischen HIV-1-Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere EC50-Wert 90 nM. Vergleichbare EC50-Wertewurden bei der Messung der antiviralen Aktivität von Nevirapin in peripheren mononuklearen

Blutzellen, bei von Monozyten abgeleiteten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien erreicht.

Nevirapin hatte in Zellkulturen keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-l der Gruppe O undgegen HIV-2-lsolate.

Die anti-HIV-l Aktivität von Nevirapin in Kombination mit Efavirenz erwies sich in vitro als starkantagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit dem

Proteasehemmer Ritonavir oder dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Nevirapin zeigte eine additive bissynergistische anti-HIV-Aktivität in Kombination mit den Proteasehemmern Amprenavir, Atazanavir,

Indinavir, Lopinavir, Saquinavir und Tipranavir sowie mit den NRTI Abacavir, Didanosin,

Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapinwurde in vitro durch das anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das anti-HCV-Arzneimittel Ribavirinantagonisiert.

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit (100-250fach) gegenüber Nevirapin entwickelnsich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-RT-Genes Y181Cund/oder V106A in Abhängigkeit des eingesetzten Virusstamms und der eingesetzten Zelllinie. Die

Zeit bis zum Eintreten einer Nevirapin Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn zur

Auswahl Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTI gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate von bisher nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, beidenen ein virologisches Therapieversagen auftrat (n = 71) und die mit Nevirapin einmal täglich(n = 25) oder zweimal täglich (n = 46) in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochenbehandelt wurden, zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw. 23/46 Patienten eine oder mehrere der folgendenmit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen enthielten:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTI sind,zu beobachten. Bei einem virologischen Therapieversagen mit Nevirapin ist eine Kreuzresistenz gegen

Delavirdin und Efavirenz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der Resistenztestung kann im

Anschluss ein Regime angewandt werden, das Etravirin enthält. Eine Kreuzresistenz zwischen

Nevirapin und entweder HIV-Proteasehemmern, HIV-Integraseinhibitoren oder HIV-Entry-

Inhibitoren ist unwahrscheinlich, da sich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher

Weise ist die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und den NRTI gering, da die

Moleküle verschiedene Bindungsstellen an der reversen Transkriptase haben.

Nevirapin ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft worden.

Studien an bisher unbehandelten Patienten2NN-Studie

Bei der Studie mit zwei Nicht-Nukleosiden (2NN) handelte es sich um eine randomisierte, offene,multizentrische, prospektive Studie zum Vergleich der NNRTI Nevirapin und Efavirenz sowie der

Kombination beider Arzneimittel.

1.216 bisher nicht mit einer antiretroviralen Therapie vorbehandelte Patienten mit einer HIV-1-RNA

Plasmakonzentration mit mehr als 5.000 Kopien/ml zu Studienbeginn, wurden Nevirapin 400 mgeinmal täglich, Nevirapin 200 mg zweimal täglich, Efavirenz 600 mg einmal täglich oder Nevirapin(400 mg) und Efavirenz (800 mg) einmal täglich plus Stavudin und Lamivudin zugeordnet und über48 Wochen behandelt.

Der primäre Endpunkt (Therapieversagen) wurde definiert als ein Rückgang der HIV-1-RNA

Plasmakonzentration von weniger als 1 log10 während der ersten 12 Wochen oder zweiaufeinanderfolgender Messungen von mehr als 50 Kopien/ml ab Woche 24 oder eine Progression der

Erkrankung.

Das mediane Alter betrug 34 Jahre und ungefähr 64 % der Studienteilnehmer waren männliche

Patienten. Die mediane CD4-Zellzahl lag bei 170 und 190 Zellen pro.mm3 bei der mit Nevirapinzweimal täglich bzw. der mit Efavirenz behandelten Gruppe. Zwischen den Behandlungsgruppentraten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der demografischen Eigenschaften bzw. der

Eigenschaften zu Studienbeginn auf.

Der vorher festgelegte Vergleich zur primären Wirksamkeit wurde zwischen Nevirapin zweimaltäglich und der mit Efavirenz behandelten Therapiegruppe durchgeführt.

Die Behandlung mit Nevirapin zweimal täglich und Efavirenz zeigte keine signifikanten Unterschiede(p = 0,091) im Hinblick auf das gemessene Therapieversagen oder eines anderen Bestandteils eines

Therapieversagens einschließlich eines virologischen Therapieversagens.

Die gleichzeitige Einnahme von Nevirapin (400 mg) und Efavirenz (800 mg) ging mit der höchsten

Frequenz klinisch unerwünschter Ereignisse und der höchsten Rate an Therapieversagen (53,1 %)einher. Da die Therapie mit der Kombination aus Nevirapin plus Efavirenz keine zusätzliche

Wirksamkeit zeigte und mehr unerwünschte Ereignisse verursachte, als die separate Anwendung mitjedem Arzneimittel, wird diese Therapie nicht empfohlen.

Bei 20 % der Patienten, denen Nevirapin zweimal täglich zugeordnet war, sowie 18 % der Patientendenen Efavirenz zugeordnet war, trat mindestens ein klinisch unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4auf. Bei 10 (2,6 %) bzw. 2 (0,5 %) der Patienten der mit Nevirapin zweimal täglich behandelten

Gruppe bzw. der Efavirenz-Gruppe wurde eine klinische Hepatitis als klinisch unerwünschtes Ereignisberichtet. Der Anteil an Patienten mit mindestens einer leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3oder 4 lag bei Nevirapin zweimal täglich bei 8,3 % und bei Efavirenz bei 4,5 %. Bei Patienten miteiner leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3 oder 4 lag der Anteil der zusätzlich mit dem

Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virus infizierten Personen bei 6,7 % und 20,0 % in der mit Nevirapinzweimal täglich behandelten Gruppe sowie bei 5,6 % und 11,1 % in der Efavirenz-Gruppe.

2NN-Nachbeobachtungsstudie über 3 Jahre

Hierbei handelt es sich um eine retrospektive multizentrische Studie zum Vergleich der 3-jährigenantiviralen Wirksamkeit von Nevirapin und Efavirenz in Kombination mit Stavudin und Lamivudinbei Patienten der 2NN-Studie ab der Woche 49 bis Woche 144. Zu Studienende nach Woche 48 nochimmer aktiv nachbeobachtete und im Prüfzentrum behandelte Teilnehmer der 2NN-Studie wurdengebeten, an dieser Studie mitzuwirken. Die primären Endpunkte der Studie (Prozentsatz der Patientenmit Therapieversagen) und die sekundären Endpunkte der Studie, sowie die antiretrovirale

Begleitbehandlung ähnelten der ursprünglichen 2NN-Studie.

In dieser Studie wurde ein dauerhaftes Therapieansprechen auf Nevirapin über mindestens drei Jahrenachgewiesen und die Gleichwertigkeit hinsichtlich eines Therapieversagens in einem Bereich von10 % wurde für Nevirapin 200 mg zweimal täglich und Efavirenz belegt. Sowohl die primären(p = 0,92) als auch die sekundären Endpunkte zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschiedzwischen Efavirenz und Nevirapin 200 mg zweimal täglich.

Studien an bereits vorbehandelten Patienten

NEFA-Studie

Die NEFA-Studie ist eine kontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur Beurteilung von

Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit nicht feststellbarer Viruslast, die von einer auf einem

Proteasehemmer beruhenden Therapie auf entweder Nevirapin, Efavirenz oder Abacavir umgestelltwurden.

In dieser Studie wurden 460 Erwachsene, die momentan zwei nucleosidische Reverse-Transkriptase-

Hemmer sowie mindestens einen Proteasehemmer einnahmen und deren HIV-1-RNA-Plasmaspiegelüber wenigstens die vorangegangenen sechs Monate bei weniger als 200 Kopien/ml lag, randomisiertauf eine Umstellung von Proteasehemmern auf Nevirapin (155 Patienten), Efavirenz (156 Patienten)oder Abacavir (149 Patienten) verteilt.

Der primäre Studienendpunkt war der Tod, die Progression zu AIDS oder ein Anstieg der HIV-1-

RNA-Spiegel auf 200 Kopien oder mehr pro Milliliter.

Nach 12 Monaten betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen zur Wahrscheinlichkeit, mit der der

Endpunkt erreicht wurde. bei der Nevirapin-Gruppe 10 %‚ der Efavirenz-Gruppe 6 % und bei der

Abacavir-Gruppe 13 % (p = 0,10 entsprechend einer ITT-Analyse).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse lag in der Abacavir-Gruppe signifikant niedriger(61 Patienten oder 41 %) als in der Nevirapin-Gruppe (83 Patienten oder 54 %) oder der Efavirenz-

Gruppe (89 Patienten oder 57 %). Signifikant weniger Patienten setzten das Arzneimittel in der

Abacavir-Gruppe (9 Patienten oder 6 %) aufgrund unerwünschter Ereignisse ab als in der Nevirapin-

Gruppe (26 Patienten oder 17 %) oder in der Efavirenz-Gruppe (27 Patienten oder 17 %).

Perinatale Übertragung

Zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nevirapin hinsichtlich der Prävention einer perinatalen

Übertragung wurden zahlreiche Studien, insbesondere die Studie HIVNET-012, durchgeführt. Diese

Studie zeigte eine signifikant verminderte Übertragung nach Anwendung einer Einzeldosis Nevirapin(13,1 % [n = 310] in der Nevirapin-Gruppe gegenüber 25,1% [n = 308] in der ultrakurzen Zidovudin-

Gruppe [p = 0,00063]). Die Monotherapie mit Nevirapin wurde mit der Entwicklung einer NNRTI-

Resistenz in Verbindung gebracht. Eine Einzeldosis Nevirapin kann bei Mutter oder Kind zur

Verminderung der Wirksamkeit einer Nevirapin-basierten HIV-Therapie führen, wenn sie bei diesen

Patienten innerhalb von 6 Monaten begonnen wird. Die Kombination anderer antiretroviraler

Arzneimittel mit einer Einzeldosis Nevirapin schwächt die Resistenzentwicklung gegen Nevirapin ab.

Wenn andere antiretrovirale Arzneimittel verfügbar sind, sollte die Einzeldosis Nevirapin (wie ininternational anerkannten Leitlinien empfohlen) mit zusätzlichen wirksamen antiretroviralen

Arzneimitteln kombiniert werden.

Die klinische Relevanz dieser Daten bei europäischen Populationen ist nicht bekannt. Außerdem kanndas Risiko einer Lebertoxizität bei Mutter und Kind im Falle einer Behandlung mit einer Einzeldosis

Nevirapin zur Verhinderung der vertikalen Übertragung der HIV-1-Infektion nicht ausgeschlossenwerden

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen durchgeführten Studie (BI 1100.1368) bestätigten fürdie Nevirapin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m2 eine gute Verträglichkeit und

Wirksamkeit bei der Behandlung antiretroviral unbehandelter Kinder. Bei beiden Dosis-Regimenwurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des Anteils der CD4-Zellen beobachtet.

Ebenso erwiesen sich beide Dosis-Regime als wirksam in der Verringerung der Viruslast. In dieser

Studie über 48 Wochen traten bei keinem der verwendeten Dosis-Regime unerwartete

Nebenwirkungen auf.

Resorption: Nevirapin wird nach oraler Anwendung bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten

Erwachsenen gut resorbiert (> 90 %). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden

Erwachsenen nach einmaliger Anwendung einer 50-mg-Tablette 93 ± 9 % (Mittelwert ± SD) und nacheinmaliger Anwendung einer oralen Lösung 91 ± 8 %. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im

Plasma (2 ± 0,4 µg/ml; 7,5 µM) wurden innerhalb von vier Stunden nach einmaliger Anwendung einer200 mg-Dosis erreicht. Nach mehreren Dosen scheinen die maximalen Nevirapin-Konzentrationen ineinem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Literaturdaten von 20 HIV-infizierten Patienten lassen auf ein Steady-state-Cmax von 5,74 µg/ml (5,00-7,44) und - Cmin, von3,73 µg/ml (3,20-5,08) mit einer AUC von 109,0 h x µg/ml (96,0-143,5) schließen, wenn die Patientenzweimal täglich 200 mg Nevirapin eingenommen hatten. Andere publizierte Daten unterstützen diese

Schlussfolgerung. Eine langfristige Wirksamkeit scheint bei den Patienten am wahrscheinlichsten zusein, deren minimale Nevirapin-Plasmaspiegel 3,5 µg/ml übersteigen.

Verteilung: Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen innichtionisierter Form vor. Nach der intravenösen Applikation an gesunden Erwachsenen betrug das

Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Nevirapin beim

Menschen ein großes Verteilungsvolumen aufweist. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und trittin die Muttermilch über. Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60 % an

Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (11 = 6)betrug 45 % (± 5 %) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an

Plasmaproteine gebundenen Fraktion.

Metabolismus und Ausscheidung: In-vivo-Studien bei Menschen und In-vitro-Studien mit humanen

Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-Systemverstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte

Metaboliten. Die Ergebnisse von In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen sprechen dafür,dass die oxidative Verstoffwechslung von Nevirapin vorwiegend durch die Cytochrom P450-

Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt, obwohl andere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielenkönnen. In einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie wurden bei acht gesunden männlichen

Probanden, bei denen mit 200 mg Nevirapin zweimal täglich Steady-state-Bedingungen hergestelltworden waren, nach einmaliger Anwendung von 50 mg 14C-Nevirapin ungefähr 91,4 ± 10,5 % derradioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal(Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1 %‚ in den Faeces 10,1 ± 1,5 %). Mehr als 80 % der im Urinvorhandenen Radioaktivität stammte von Glukuronidkonjugaten hydroxylierter Metaboliten. Somitstellen der Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glukuronidkonjugation und die renale Ausscheidungder glukuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und Ausscheidungsweg für Nevirapin beim

Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (< 5 %) der im Urin vorhandenen Radioaktivität (< 3 % der

Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen. Daher spielt die renale Ausscheidung beider Elimination der Muttersubstanz nur eine untergeordnete Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Nevirapin ein Induktor der Enzyme des hepatischen Cytochrom-P450-

Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5- bis 2fache Zunahme derscheinbaren Nevirapin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn nach einereinmaligen Gabe die Behandlung mit 200 bis 400 mg täglich über zwei bis vier Wochen fortgesetztwird. Die Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der terminalen Halbwertszeitvon Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stundennach mehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik der Nevirapin-Einzeldosis wurde bei 23 Patientenmit leichter (Kreatinin-Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min). mittlerer (Kreatinin-Clearancezwischen 50 ml/min und 30 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter30 ml/min), Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem Nierenleiden im Endstadium (ESRD)sowie bei 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance mindestens 80 ml/min)vergleichend untersucht. Nierenfunktionsstörungen (leicht, mittel und schwer) führten zu keinersignifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Bei den Patienten mitdialysepflichtigem ESRD ergab sich hingegen eine 43,5 %ige Verringerung der Nevirapin-AUC im

Verlauf einer einwöchigen Exposition. Außerdem erfolgte eine Anreicherung von Hydroxy-

Metaboliten des Nevirapins im Plasma. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine über die Nevirapin-

Therapie hinausgehende weitere Gabe von 200 mg Nevirapin nach jeder Dialyse helfen würde, die

Auswirkungen der Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen. Ansonsten sind für Patientenmit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 20 ml/min keine Nevirapin-Dosisanpassungenerforderlich.

Leberfunktionsstörungen: Eine Studie im Steady state wurde an 46 Patienten mitleichter (n = 7; Ishak Score 1-2),mäßiger (n = 20; Ishak Score 3-4)oder schwerer (n = 9; Ishak Score 5-6, 8 Patienten mit Child-Pugh A bzw. 1 Patient ohne verfügbaren

Child-Pugh-Score) Leberfibrose als Maß der Leberfunktionsstörung vergleichend durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie einschließlich 200 mg Nevirapinzweimal täglich für mindestens 6 Wochen vor der Probenentnahme zur Untersuchung der

Pharmakokinetik. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3,4 Jahre. In dieser Studie war diepharmakokinetische Disposition hei Mehrfachgabe weder für Nevirapin noch für die fünf oxidativen

Metaboliten verändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15 % dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin Tal-Konzentrationüber 9.000 ng/ml (2-faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungensollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen einer Arzneimittel-induzierten Toxizität untersucht werden.

In einer pharmakokinetischen Studie an HIV-negativen Patienten mit leichter und mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) in der 200 mg Nevirapin als

Einzeldosis angewendet wurde, wurde bei einem Child-Pugh B Patienten mit Ascites ein signifikanter

Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet. Dies weist daraufhin, dass bei Patienten mit einer

Verschlechterung der Leberfunktion und Ascites ein Risiko einer Nevirapin-Akkumulation imsystemischen Kreislauf vorliegt. Da eine Mehrfachgabe von Nevirapin den substanzeigenen

Metabolismus induziert, wird durch die Einzeldosis-Studie der Einfluss der Leberfunktionsstörung aufdie Pharmakokinetik bei Mehrfachgabe nicht widergespiegelt (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht und ältere Patienten

In der multinationalen 2NN Studie, wurde eine Substudie zur Pharmakokinetik an 1.077 Patienten(davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche Patienten zeigen eine um 13,8 % geringere Nevirapin-

Clearance als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird als klinisch nicht relevant angesehen. Daweder das Körpergewicht noch der Body Mass Index (BMI) einen Einfluss auf die Nevirapin-

Clearance zeigten, lässt sich der geschlechtsspezifische Effekt nicht durch die Körpergröße erklären.

Die Pharmakokinetik von Nevirapin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen erscheint weder vom Alter (ineinem Bereich von 19-68 Jahren) noch von der Rasse (kaukasisch, negroid oder hispano-amerikanisch) abhängig.

Nevirapin ist nicht speziell an Patienten über 65 Jahre erprobt worden.

Die Daten zur Pharmakokinetik von Nevirapin stammen aus zwei größeren Quellen: einer in Südafrikadurchgeführte Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-positiven, antiretroviralunbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren; und einer konsolidierten Analyse vonfünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in die 495 Patienten im Alter von14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77 - 13,7 Jahren) aus der Gruppemit engmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters - entsprechend dcr Zunahme der

Körperoberfläche - eine Erhöhung der Nevirapin-Clearance. Bei einer Nevirapin-Dosierung von2 x täglich 150 mg/m2 (nach einer 14-tägigen Einleitungsphase von 1 x täglich 150 mg/m2) kommt eszu geometrisch mittleren oder mittleren Nevirapin-Talkonzentrationen zwischen 4-6 µg/ml (wie auf

Grundlage der bei Erwachsenen beobachteten Daten angestrebt). Weiterhin waren die beobachteten

Nevirapin-Talkonzentrationen bei beiden Dosierungs-Methoden vergleichbar.

Die konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356. 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS Clinical

Trial Group erlaubt die Evaluierung der in diesen PACTG-Studien eingeschlossenen Kinder unter3 Monaten (n = 17), Die beobachteten Plasmakonzentationen von Nevirapin lagen innerhalb des beierwachsenen Patienten und der übrigen pädiatrischen Population beobachteten Bereichs, zeigtenjedoch - insbesondere im zweiten Lebensmonat - eine größere interindividuelle Variabilität,

Nicht-klinische Daten ergaben aufgrund konventioneller Untersuchungen zur

Sicherheitspharmakologie, Toxikologie nach wiederholter Gabe und Genotoxizität keine speziellen

Risiken für die Anwendung am Menschen über die in klinischen Prüfungen beobachteten Risikenhinaus. In Karzinogenitätsstudien induziert Nevirapin Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese

Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht aufeinen genotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose (als Monohydrat)

Povidon K25

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Packung zur Einleitung der Behandlung

Weiße, undurchsichtige PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackung oder OPA/Alu/PVC-Aluminium-

Blisterpackung. Umkarton mit 14 Tabletten (Kalenderpackung).

Packung zur Erhaltung der Behandlung

Weiße, undurchsichtige PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackung oder OPA/Alu/PVC-

Aluminium-Blisterpackung. Umkarton mit 60 oder 120 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Teva B.V.

Swensweg 52031GA Haarlem

Niederlande

EU/1/09/598/001-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. November 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.