NEVIRAPINA TEVA 200mg comprimate prospect medicament

Nevirapină Teva 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine nevirapină 200 mg (sub formă de nevirapină anhidră).

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 168 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă. O faţă este marcată cu “N”, cu o linie mediană şi “200”. Faţa opusă este marcată cu o linie mediană. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Nevirapină Teva este indicat în terapia asociată cu alte antivirale pentru tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi sau copii de orice vârstă infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2).

Cea mai mare parte din experienţa cu nevirapină este în asociere cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu nevirapină trebuie să se bazeze pe experienţa clinică şi pe testele la rezistenţă (vezi pct. 5.1).

Nevirapină Teva trebuie administrat de către medicii care au experienţă în tratamentul infecţiei cu

HIV.

Pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste

Doza recomandată de Nevirapină Teva este de un comprimat de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile (această perioadă de iniţiere trebuie practicată deoarece s-a observat că scade frecvenţa erupţiilor cutanate), urmată de un comprimat de 200 mg, de 2 ori pe zi, în asociere cu cel puţin alţi 2 agenţi antiretrovirali.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele sau care au greutate mai mică de 50 kg sau a căror arie a suprafeţei corporale este mai mică de 1,25 m2 după formula lui Mosteller, sunt disponibile alte forme farmaceutice orale de nevirapină care pot fi utilizate, dacă este cazul.

Dacă se constată că a fost omisă o doză într-un interval de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai repede posibil. Dacă este omisă o doză şi au trecut mai mult de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să ia numai doza următoare la ora obişnuită.

Consideraţii în legătură cu modul de administrare al dozei

La pacienţii care au prezentat erupţii cutanate în timpul celor 14 zile de iniţiere, cu 200 mg/zi, nu trebuie să se crească doza de Nevirapină Teva până la dispariţia acestora. Erupţia cutanată izolată trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct 4.4). Schema de tratament de 200 mg o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Pacienţii care au întrerupt administrarea dozelor de nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, folosind perioada de iniţiere de două săptămâni.

Există efecte toxice care impun întreruperea tratamentului cu Nevirapină Teva (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat investigaţii specifice cu nevirapină la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.

La pacienţii cu insuficienţă renală, care necesită dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină, după fiecare dializă. Pacienţii cu CLcr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare a dozei, vezi pct. 5.2.

Nevirapina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică mică până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nevirapină Teva comprimate de 200 mg, administrate după schema descrisă anterior, sunt potrivite copiilor mai mari, în special adolescenţilor sub 16 ani care au greutate mai mare de 50 kg sau a căror arie a suprafeţei corporale este mai mare de 1,25 m2 după formula lui Mosteller.

Comprimatele trebuie luate cu lichid şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. Nevirapină Teva poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Readministrare la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă ca urmare a unei erupţii cutanate severe, a unei erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice, reacţii de hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestă datorate nevirapinei.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) sau la cei care au prezentat valori crescute ale

ASAT sau ALAT de > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT iniţiale sunt stabilizate < 5 LSVN.

Readministrare la pacienţii care au avut anterior ASAT sau ALAT >5 LSVN în timpul tratamentului cu nevirapină şi au prezentat reapariţia de modificări ale funcţiei hepatice după readministrarea nevirapinei (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu medicamente din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).

Nevirapină Teva trebuie utilizat numai împreună cu cel puţin alţi doi agenţi antiretrovirali (vezi pct. 5.1).

Nevirapină Teva nu trebuie utilizat ca unic antiretroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare antiretroviral a dus la rezistenţă virală.

Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă a pacienţilor pentru a evidenţia apariţia potenţială a reacţiilor cutanate severe sau care pun viaţa în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET)) şi hepatită severă/insuficienţă hepatică severă. Riscul cel mai mare de apariţie a reacţiilor hepatice şi cutanate apare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul de apariţie a unui eveniment hepatic continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienţii de sex feminin şi pacienţii cu un număr mărit de limfocite CD4 (>250/mm3 la femei adulte şi >400/mm3 la bărbaţi adulţi) iniţierea terapiei cu nevirapină se asociază cu risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice dacă pacienţii au concentraţii detectabile în plasmă de ARN HIV-1, adică o concentraţie ≥ 50 copii/ml la iniţierea tratamentului cu nevirapină. Deoarece apariţia cazurilor de hepatotoxicitate gravă şi care pun viaţa în pericol, au fost observate în studiile controlate şi necontrolate, predominant la pacienţi cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, nu trebuie iniţiat tratamentul cu nevirapină la femeile adulte cu numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 sau la pacienţilor bărbaţi adulţi cu numărul de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3, care au concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 până când nu se stabileşte dacă beneficiile depăşesc riscul administrării de nevirapină.

În anumite cazuri, leziunile hepatice au avansat chiar dacă tratamentul a fost întrerupt.

Pacienţii care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală. După reacţii hepatice, cutanate şi de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).

Doza trebuie respectată cu stricteţe, în special în timpul perioadei de 14 zile de iniţiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu nevirapină au apărut, în special în primele 6 săptămâni de tratament, reacţii cutanate severe şi care au pus în pericol viaţa pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţii de hipersensibilitate caracterizate prin erupţii cutanate, modificări sistemice şi afectări viscerale. Pacienţii trebuie monitorizaţi intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape dacă apare erupţie cutanată izolată.

Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat erupţii cutanate severe sau erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice (cum sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgie sau artralgie sau stare generală alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a prezentat reacţii de hipersensibilitate (caracterizate prin erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice, plus afectări viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia şi disfuncţii renale), vezi pct. 4.4.

Administrarea Nevirapină Teva în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvenţa şi gravitatea reacţiilor cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a nevirapinei) a arătat că nu scade incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu nevirapină şi pot fi asociate cu o creştere a incidenţei şi severităţii acestora în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.

Au fost identificaţi unii factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor cutanate grave, aceştia incluzând incapacitatea de a urma doza de 200 mg pe zi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi o perioadă lungă de timp între simptomele iniţiale şi consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de dezvoltare a erupţiilor cutanate decât bărbaţii, indiferent dacă tratamentul include sau nu nevirapină.

Pacienţii trebuie instruiţi că cea mai importantă reacţie toxică pentru nevirapină este erupţia cutanată. Ei trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul lor despre orice erupţie cutanată şi să evite întârzierea consultului medical după apariţia simptomelor iniţiale. Majoritatea formelor de erupţie cutanată asociate cu nevirapină apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru apariţia erupţiilor cutanate în această perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi că dacă apare orice formă de erupţie cutanată în primele două săptămâni ale perioadei de iniţiere nu trebuie să crească doza până la dispariţia manifestărilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Orice pacient care prezintă forme severe de erupţii cutanate sau erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgii sau artralgii sau stare de disconfort general, trebuie să întrerupă medicamentul şi să solicite imediat o evaluare medicală. La aceşti pacienţi, nevirapina nu trebuie readministrată.

Dacă pacienţii prezintă erupţii cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină, trebuie efectuate testele hepatice. Pacienţii cu creşteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5 LSVN) trebuie să întrerupă definitiv nevirapina.

Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, caracterizată prin erupţie cutanată cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgii, mialgii şi limfadenopatie, plus afectări viscerale, ca hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală, nevirapina trebuie întreruptă permanent şi nu trebuie reluată(vezi pct. 4.3).

Reacţii adverse hepatice

La pacienţii trataţi cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potenţial letal, incluzând cazuri de hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită monitorizare atentă. Riscul apariţiei reacţiilor adverse hepatice este mai mare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.

La pacienţii care au prezentat reacţii adverse cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Creşterea nivelelor ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN şi/sau co-infectare cu virus hepatitic B şi/sau C la începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conţin nevirapină sunt asociate cu un risc mai mare de reacţii adverse hepatice.

Sexul feminin şi numărul mai mare de limfocite CD4, la iniţierea tratamentului cu nevirapină la pacienţi netrataţi anterior sunt asociate cu creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse hepatice.

Femeile prezintă un risc de trei ori mai mare decât bărbaţii pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupţiei cutanate (5,8 % comparativ cu 2,2 %), iar pacienţii netrataţi anterior, indiferent de sex, care au concentraţii detectabile de ARN HIV-1 în plasmă, cu un număr crescut de limfocite CD4 la începerea administrării de nevirapină, prezintă un risc mai mare de evenimente hepatice simptomatice asociate cu nevirapină. Într-o analiză retrospectivă, predominant la pacienţii cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, femeile cu un număr de limfocite CD4 > 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariţie de reacţii adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un număr de limfocite CD4 < 250 celule/mm3 (11,0 % comparativ cu 0,9 %). S-a observat un risc crescut la bărbaţii cu concentraţii plasmatice detectabile de HIV-1 şi un număr de limfocite CD4 > 400 celule/mm3 (6,3 % comparativ cu 1,2 % la pacienţii bărbaţi cu un număr de limfocite CD4 < 400 celule/mm3). Acest risc crescut de toxicitate bazat pe valoarea limită a numărului de limfocite CD4 nu a fost detectat la pacienţii cu încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (adică < 50 copii/ml).

Pacienţii trebuie informaţi că reacţiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei necesitând o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informaţi că apariţia de simptome sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală, care să includă şi testarea funcţiilor hepatice.

Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină şi pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate teste biochimice de laborator, care includ şi teste ale funcţiei hepatice.

S-au raportat teste ale funcţiei hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele câteva săptămâni ale tratamentului.

Creşteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise şi nu sunt neapărat o contraindicaţie pentru utilizarea nevirapinei. Creşteri asimptomatice ale GGT nu sunt contraindicaţii pentru a continua tratamentul.

Monitorizarea testelor hepatice trebuie făcută la fiecare două săptămâni, pe durata primelor 2 luni de tratament, la 3 luni şi apoi regulat. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită şi/sau de hipersensibilitate.

Dacă ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrat la pacienţi cu valori ASAT/ALAT > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile

ASAT/ALAT se stabilizează < 5 LSVN (vezi pct. 4.3).

Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt anorexie, greaţă, icter, bilirubinemie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatică.

Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.

Dacă ASAT sau ALAT cresc ≥5 LSVN în timpul tratamentului, nevirapina trebuie imediat întreruptă. Dacă ASAT şi ALAT revin la valorile iniţiale şi pacientul nu manifestă semne sau simptome de hepatită, erupţie cutanată, simptome constituţionale sau alte indicii sugestive ale unei disfuncţii organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la caz la caz, începând cu doza de început de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg/zi. În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale funcţiei hepatice revin, atunci nevirapina trebuie întreruptă definitiv.

Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greaţă, vărsături, icter, ŞI rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcţiei hepatice moderate sau severe (excluzând GGT)), nevirapina trebuie întreruptă permanent.

Nevirapina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă pentru hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu nevirapină nu au fost stabilite încă la pacienţi cu tulburări hepatice semnificative preexistente. Nevirapina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Rezultatele de farmacocinetică sugerează că trebuie manifestată precauţie când nevirapina este administrată la pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (Child-Pugh

B). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapia antiretrovirală combinată au un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antiretrovirale concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiţi informaţiile relevante din Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvenţă mai mare tulburări ale funcţiei hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi conform practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice preexistente, la aceşti pacienţi trebuie luate în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Profilaxia post-expunere: La indivizi neinfectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze multiple de nevirapină în cadrul profilaxiei post-expunere (PPE), această indicaţie nefiind autorizată, s-a raportat hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică care necesită transplant. Utilizarea nevirapinei nu a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce priveşte durata tratamentului şi de aceea în mod special este nerecomandată.

Terapia asociată incluzând nevirapină nu este un tratament curativ pentru pacienţii infectaţi HIV-1; pacienţii pot continua să prezinte afecţiuni asociate cu infecţia HIV-1 avansată, inclusiv infecţii oportuniste.

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Metode hormonale de contracepţie, altele decât acetatul de medroxiprogesteron depo (AMPD) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează Nevirapină Teva, deoarece nevirapina poate să scadă concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv şi pentru a reduce riscul de transmisie a infecţiei cu HIV, se recomandă utilizarea contracepţiei de barieră (de exemplu prezervative). În plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapinei, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studii clinice, nevirapina a fost asociată cu o creştere a HDL-colesterolului şi o îmbunătăţire generală a raportului dintre colesterolul total şi HDL- colesterol. Cu toate acestea, nu se cunoaşte impactul din punct de vedere clinic al acestor observaţii, din cauza lipsei studiilor specifice. În plus, nu s-a demonstrat că nevirapina produce modificări ale glicemiei.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), sau raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu infecţie cu HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă dureri şi artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul Reactivării Imune: La pacienţii infectaţi cu HIV care au imunodeficienţă avansată în momentul iniţierii terapiei asociate pentru tratamentul antiviral (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi să producă pacienţilor stări grave din punct de vedere clinic, sau agravarea simptomelor. Astfel de reacţii au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor săptămâni sau luni de iniţiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene focalizate şi/sau generalizate şi pneumonie cu

Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi atunci când este necesar se instituie tratamentul adecvat. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Datele farmacocinetice disponibile sugerează ca administrarea concomitentă de rifampicină şi nevirapină nu este recomandată. În plus, nu este recomandată combinarea următoarelor medicamente cu Nevirapină Teva: efavirenz, ketoconazol, delavirdină, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (în combinație cu cobicistat), atazanavir (în combinație cu ritonavir), boceprevir, fosamprenavir (dacă nu este administrat concomitent cu doze mici de ritonavir) (vezi pct. 4.5).

Granulocitopenia este asociată în mod frecvent cu zidovudina. De aceea, pacienţii trataţi concomitent cu nevirapină şi zidovudină şi în special copiii şi adolescenţii şi pacienţii trataţi cu doze mai mari de zidovudină sau pacienţii cu rezervă hematogenă redusă, în special cei cu boală HIV avansată, prezintă un risc crescut de granulocitopenie. La aceşti pacienţi, parametrii hematologici trebuie atent monitorizaţi.

Acest medicament conţine 336 mg de lactoză pe doză maximă zilnică recomandată. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de exemplu galactozemie, deficienţă total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nevirapina este un inductor al CYP3A şi potenţial al CYP2B6, fenomenul de inducţie metabolică este maxim în 2-4 săptămâni de la inițierea terapiei.

Concentraţia plasmatică a medicamentelor care utilizează această cale metabolică a scăzut atunci când au fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacităţii terapeutice a medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate în asociere cu nevirapină.

Absorbţia nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conţin un tampon alcalin.

Datele de interacţiune reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de încredere de 90 % (IÎ 90 %), când aceste date sunt disponibile. ND = ne-detectabil, ↑ = creştere, ↓ = scădere, ↔ = fără efect.

Clase de Interacţiuni Recomandări privind medicamente în administrarea concomitentă funcţie de aria terapeutică

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

INRT

Didanozină ASC a didanozinei ↔ 1,08 Didanozina şi Nevirapină Teva pot 100-150 mg de două (0,92-1,27) fi administrate concomitent fără ori pe zi Cmin a didanozinei ND ajustarea dozelor.

Cmax a didanozinei ↔ 0,98 (0,79-1,21)

Emtricitabină Emtricitabina nu este un inhibitor al Nevirapină Teva şi emtricitabina enzimelor umane CYP 450. pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor.

Abacavir În microzomi hepatici umani, Nevirapină Teva şi abacavir pot fi abacavirul nu inhibă izoenzimele administrate concomitent fără citocromului P450. ajustarea dozelor.

Lamivudină Nu există modificări ale Lamivudina şi Nevirapină Teva 150 mg de două ori clearanceului aparent şi volumului de pot fi administrate concomitent pe zi distribuţie al lamivudinei, sugerând fără ajustarea dozelor.

lipsa efectului de inducţie al nevirapinei asupra clearance-ului lamivudinei.

Stavudină: ASC a stavudinei ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudina şi Nevirapină Teva pot 30/40 mg de două ori Cmin a stavudinei ND fi administrate concomitent fără pe zi Cmax a stavudinei ↔ 0,94 (0,86-1,03) ajustarea dozelor.

Nevirapină: concentraţiile par a fi nemodificate în comparaţie cu datele din antecedente.

Tenofovir Concentraţiile plasmatice ale Tenofovir şi Nevirapină Teva pot 300 mg o dată pe zi tenofovir rămân nemodificate atunci fi administrate concomitent fără când sunt administrate concomitent ajustarea dozelor.

cu nevirapină.

Concentraţiile plasmatice de nevirapină nu au fost modificate în cazul administrării concomitente cu tenofovir.

Zidovudină ASC a zidovudinei ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina şi Nevirapină Teva pot 100-200 mg de trei Cmin a zidovudinei ND fi administrate concomitent fără ori pe zi Cmax a zidovudinei ↓ 0,70 (0,49-1,04) ajustarea dozelor.

Nevirapină: Zidovudina nu are efect Granulocitopenia este asociată în asupra proprietăţilor farmacocinetice mod frecvent cu zidovudina. De ale nevirapinei. aceea, pacienţii trataţi concomitent cu nevirapină şi zidovudină şi în special copiii şi adolescenţii şi pacienţii trataţi cu doze mai mari de zidovudină sau pacienţii cu rezervă hematogenă redusă, în special cei cu boală HIV avansată, prezintă un risc crescut de granulocitopenie. La aceşti pacienţi, parametrii hematologici trebuie atent monitorizaţi.

INNRT

Efavirenz ASC a efavirenz-ului ↓ 0,72 Nu se recomandă administrarea 600 mg o dată pe zi (0,66-0,86) concomitentă de efavirenz şi Cmin de efavirenz ↓ 0,68 (0,65-0,81) Nevirapină Teva (vezi pct. 4.4)

Cmax de efavirenz ↓ 0,88 (0,77-1,01) datorită toxicităţii crescute şi deoarece această asociere nu îmbunătăţeşte eficacitatea fiecărui

INNRT în parte (pentru rezultatele studiului 2NN, vezi pct. 5.1).

Delavirdină Nu au fost studiate interacţiunile. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Nevirapină Teva şi INNRT (vezi pct. 4.4).

Etravirină Utilizarea concomitentă de etravirină Nu se recomandă administrarea împreună cu nevirapină poate concomitentă de Nevirapină Teva produce o micşorare semnificativă a şi INNRT (vezi pct. 4.4). concentraţiilor plasmatice de etravirină şi pierderea efectelor terapeutice ale etravirinei.

Rilpivirină Nu au fost studiate interacţiunile. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Nevirapină Teva şi INNRT (vezi pct. 4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg: Nu se recomandă administrarea 300/100 mg o dată pe ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,58 concomitentă de zi (0,48-0,71) atazanavir/ritonavir şi Nevirapină 400/100 mg o dată pe Cmin de atazanavir/r ↓ 0,28 Teva (vezi pct. 4.4). zi (0,20-0,40) Cmax de atazanavir/r ↓ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100 mg:

ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,81 (0,65-1,02)

Cmin de atazanavir/r ↓ 0,41 (0.27-0.60)

Cmax de atazanavir/r ↔ 1.02 (0,85-1,24) (comparat cu 300/100 mg fără nevirapină)

ASC a nevirapinei ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,32 (1,22-1,43)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,17 (1.09-1.25)

Darunavir/ritonavir ASC a darunavir-ului ↑ 1,24 Darunavir şi Nevirapină Teva pot 400/100 mg de două (0,97-1,57) fi administrate concomitent fără ori pe zi Cmin de darunavir ↔ 1,02 (0,79-1,32) ajustarea dozelor

Cmax de darunavir ↑ 1,40 (1,14-1,73)

ASC a nevirapinei ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,47 (1,20-1,82)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Fosamprenavir ASC a amprenavir-ului ↓ 0,67 Nu se recomandă administrarea 1400 mg de două ori (0,55-0,80) concomitentă de fosamprenavir şi pe zi Cmin de amprenavir ↓ 0,65 (0,49-0,85) Nevirapină Teva dacă

Cmax de amprenavir ↓ 0,75 fosamprenavir nu este administrat (0,63-0,89) concomitent cu ritonavir (vezi pct.

ASC a nevirapinei ↑ 1,29 (1,19-1,40) 4.4).

Cmin a nevirapinei ↑ 1,34 (1,21-1,49)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,25 (1,14-1,37)

Fosamprenavir/ ASC a amprenavir-ului ↔ 0,89 Fosamprenavir/ritonavir şi ritonavir 700/100 mg (0,77-1,03) Nevirapină Teva pot fi de două ori pe zi Cmin de amprenavir ↓ 0,81 (0,69-0,96) administrate concomitent fără Cmax de amprenavir ↔ 0,97 ajustarea dozelor.

(0,85-1,10)

ASC a nevirapinei ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Cmin a nevirapinei ↑ 1,22 (1,10-1,35)

Cmax a nevirapinei ↑ 1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir Pacienţi adulți: În cazul asocierii cu Nevirapină (capsule) 400/100 mg ASC a lopinavir-ului ↓ 0,73 Teva, se recomandă o creştere a de două ori pe zi (0,53-0,98) dozei de lopinavir/ritonavir la

Cmin de lopinavir ↓ 0,54 (0,28-0,74) 533/133 mg (4 capsule) sau

Cmax de lopinavir ↓ 0,81 (0,62-0,95) 500/125 mg (5 comprimate având fiecare o concentraţie de 100/25 mg) de două ori pe zi, administrată împreună cu alimente.

Nu este necesară ajustarea dozei de

Nevirapină Teva în cazul administrării concomitente cu lopinavir.

Lopinavir/ritonavir Pacienţi copii: La copii trebuie luată în (soluţie orală) ASC al lopinavir-ului ↓ 0,78 considerare creşterea dozei de 300/75 mg/m2 de (0,56-1,09) lopinavir/ritonavir la două ori pe zi Cmin de lopinavir ↓ 0,45 (0,25-0,82) 300/75 mg/m2 de două ori pe zi

Cmax de lopinavir ↓ 0,86 (0,64-1,16) administrată împreună cu alimente, atunci când se administrează concomitent cu Nevirapină Teva, mai ales la pacienţii la care se suspectează scăderea sensibilităţii la lopinavir/ritonavir.

Ritonavir ASC a ritonavir-ului ↔ 0,92 Ritonavir şi Nevirapină Teva pot fi 600 mg de două ori (0,79-1,07) administrate concomitent fără pe zi Cmin de ritonavir ↔ 0,93 (0,76-1,14) ajustarea dozelor.

Cmax de ritonavir ↔ 0,93 (0,78-1,07)

Nevirapină: Administrarea concomitentă de ritonavir nu determină modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice de nevirapină.

Saquinavir/ritonavir Datele limitate disponibile cu privire Saquinavir/ritonavir şi Nevirapină la administrarea concomitentă de Teva pot fi administrate saquinavir capsule gelatinoase moi, şi concomitent fără ajustarea dozelor. ritonavir, nu sugerează nici o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic între saquinavir administrat concomitent cu ritonavir şi nevirapină.

Tipranavir/ritonavir Nu au fost efectuate studii clinice Tipranavir şi Nevirapină Teva pot 500/200 mg de două specifice privind interacţiunea fi administrate concomitent fără ori pe zi medicamentelor. Datele limitate, ajustarea dozelor.

disponibile dintr-un studiu de fază Iia cu pacienţi infectaţi cu HIV, au evidenţiat o scădere nesemnificativă din punct de vedere clinic de 20 % a

Cmin a TPV.

INHIBITORI PRIMARI

Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, nu sunt Enfuvirtida şi Nevirapină Teva pot de aşteptat interacţiuni fi administrate concomitent fără farmacocinetice semnificative din ajustarea dozelor. punct de vedere clinic între enfuvirtidă şi nevirapină.

Maraviroc ASC a maraviroc-ului ↔ 1,01 Maraviroc şi Nevirapină Teva pot 300 mg o dată pe zi (0,6-1,55) fi administrate concomitent fără

Cmin de maraviroc ND ajustarea dozelor.

Cmax de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-2,52) comparativ cu valorile anterioare

Concentraţiile de nevirapină nu sunt măsurate, nu sunt de aşteptat efecte.

INHIBITORI AI INTEGRAZEI

Elvitegravir/ Interacţiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea cobicistat Cobicistat, un inhibitor al concomitentă de Nevirapină Teva citocromului P450 3A inhibă cu elvitegravir în combinaţie cu semnificativ enzimele hepatice, cobicistat (vezi pct. 4.4). precum şi alte căi metabolice. Prin urmare, administrarea concomitentă ar duce probabil la niveluri plasmatice modificate de cobicistat şi

Nevirapină Teva.

Raltegravir Nu sunt disponibile date clinice. Raltegravir şi Nevirapină Teva pot 400 mg de două ori Datorită căii de metabolizare a fi administrate concomitent fără pe zi raltegravirului nu sunt de așteptat ajustarea dozelor.

interacţiuni.

ANTIBIOTICE

Claritromicină ASC a claritromicinei ↓ 0,69 Expunerea la claritromicină a fost 500 mg de două ori (0,62-0,76) scăzută semnificativ, iar expunerea pe zi Cmin a claritromicinei ↓ 0,44 metabolitului 14-OH a crescut.

(0,30-0,64) Deoarece activitatea metabolitului

Cmax a claritromicinei ↓ 0,77 activ al claritromicinei împotriva (0,69-0,86) complexului intracelular al Mycobacterium

ASC a metabolitului 14-OH aviumintracellulare a scăzut, toate claritromicină ↑ 1,42 (1,16-1,73) activităţile împotriva acestui

Cmin a metabolitului 14-OH microorganism patogen pot fi claritromicină ↔ 0 (0,68-1,49) modificate. Trebuie luată în

Cmax a metabolitului 14-OH considerare o terapie alternativă la claritromicină ↑ 1,47 (1,21-1,80) claritromicină, cum ar fi azitromicină. Se recomandă

ASC a nevirapinei ↑ 1,26 monitorizarea atentă a

Cmin a nevirapinei ↑ 1,28 modificărilor hepatice.

Cmax a nevirapinei ↑ 1,24 comparativ cu valorile anterioare.

Rifabutină ASC a rifabutinei ↑ 1,17 (0,98-1,40) Nu se observă nici un efect 150 sau 300 mg o Cmin a rifabutinei ↔ 1,07 (0,84-1,37) semnificativ asupra principalilor dată pe zi Cmax a rifabutinei ↑ 1,28 (1,09-1,51) parametrii farmacocinetici ai rifabutinei şi Nevirapinei.

ASC a metabolitului 25-O- Rifabutina şi Nevirapină Teva pot desacetilrifabutină ↑ 1,24 (0,84-1,84) fi administrate concomitent fără

Cmin a metabolitului 25-O- ajustarea dozelor. Cu toate acestea, desacetilrifabutină ↑ 1,22 (0,86-1,74) datorită variabilităţii mari între

Cmax a metabolitului 25-O- pacienţi, unii pacienţi pot prezenta desacetilrifabutină ↑ 1,29 (0,98-1,68) creşteri ale concentraţiilor în cazul expunerii la rifabutină şi pot

A fost raportată o creştere prezenta un risc crescut de nesemnificativă din punct de vedere intoxicaţie la rifabutină. Prin clinic a clearance-ului aparent al urmare, administrarea nevirapinei (cu 9 %) comparativ cu concomitentă a acestor date farmacocinetice anterioare. medicamente trebuie efectuată cu precauţie.

Rifampicină ASC a rifampicinei ↔ 1,11 Nu se recomandă administrarea 600 mg o dată pe zi (0,96-1,28) concomitentă a rifampicinei şi

Cmin a rifampicinei ND Nevirapină Teva (vezi pct. 4.4).

Cmax a rifampicinei ↔ 1,06 Medicii care trebuie să trateze (0,91-1,22) pacienţi infectaţi concomitent şi cu tuberculoză, şi a căror schemă de

ASC a nevirapinei ↓ 0,42 tratament conţine Nevirapină

Cmin a nevirapinei ↓ 0,32 Teva, pot lua în considerare

Cmax a nevirapinei ↓ 0,50 înlocuirea acestuia cu rifabutină. comparativ cu datele anterioare.

ANTIFUNGICE

Fluconazol ASC a fluconazolului ↔ 0,94 Datorită riscului crescut de 200 mg o dată pe zi (0,88-1,01) expunere la Nevirapină Teva,

Cmin de fluconazol ↔ 0,93 (0,86-0,1) administrarea concomitentă a

Cmax de fluconazol ↔ 0,92 acestor medicamente trebuie (0,85-0,99) efectuată cu prudenţă, iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Expunerea la nevirapină: ↑100 % În comparaţie cu datele anterioare, în care a fost administrată doar nevirapina.

Itraconazol ASC a itraconazol-ului ↓ 0,39 Atunci când aceste două 200 mg o dată pe zi Cmin de itraconazol ↓ 0,13 medicamente sunt administrate

Cmax de itraconazol ↓ 0,62 concomitent, trebuie luată în considerare creşterea dozei de

Nevirapină: nu a apărut o diferenţă itraconazol. semnificativă a parametrilor farmacocinetici ai nevirapinei.

Ketoconazol ASC a ketoconazol-ului ↓ 0,28 Nu se recomandă administrarea 400 mg o dată pe zi (0,20-0,40) concomitentă de ketoconazol şi

Cmin de ketoconazol ND Nevirapină Teva (vezi pct. 4.4).

Cmax de ketoconazol ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei: ↑ 1,15-1,28 comparativ cu datele anterioare.

ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA CRONICĂ B SAU C

Adefovir Rezultatele studiilor in vitro au arătat Adefovir şi Nevirapină Teva pot fi un antagonism redus al nevirapinei la administrate concomitent fără adefovir (vezi pct. 5.1), fapt ajustarea dozelor. neconfirmat în studiile clinice şi nu se aşteaptă o scădere a eficacităţii.

Adefovir nu influenţează niciunul dintre izomerii CYP comuni cunoscuţi ca fiind implicaţi în metabolismul medicamentos uman şi care sunt excretaţi pe cale renală. Nu este de aşteptat nicio interacţiune relevantă clinic.

Boceprevir Boceprevir este parţial metabolizat de Nu se recomandă administrarea

CYP3A4/5. Administrarea concomitentă de boceprevir şi concomitentă de boceprevir împreună Nevirapină Teva (vezi pct 4.4). cu medicamente care induc sau inhibă CYP3A4/5 pot să mărească sau să micşoreze expunerea.

Concentraţiile plasmatice minime de boceprevir au scăzut atunci când au fost administrate cu un INNRT, cu o cale metabolică similară nevirapinei.

Rezultatul clinic al acestei scăderi observate a concentraţiilor minime de boceprevir nu a fost evaluat în mod direct.

Entecavir Entecavir nu este un substrat, Entecavir şi Nevirapină Teva pot fi inductor sau un inhibitor al enzimelor administrate concomitent fără citocromului P450 (CYP450). Având ajustarea dozelor. în vedere calea metabolică a entecavirului, nu se aşteaptă nicio interacţiune medicament-medicament relevantă clinic.

Interferoni (pegilat Interferonii nu prezintă efecte Interferonii şi Nevirapină Teva pot interferon alfa 2a şi cunoscute asupra CYP 3A4 sau 2B6. fi administrate concomitent fără alfa 2b) Nu se aşteaptă nicio interacţiune ajustarea dozelor.

medicament-medicament relevantă clinic.

Ribavirin Rezultatele studiilor in vitro au arătat Ribavirin şi Nevirapină Teva pot fi un antagonism redus al nevirapinei la administrate concomitent fără adefovir (vezi pct. 5.1), fapt ajustarea dozelor. neconfirmat în studiile clinice şi nu se aşteaptă o scădere a eficacităţii.

Ribavirin nu inhibă enzimele citocromului P450, şi studiile de toxicitate nu au dovedit faptul că ribavirin induce enzimele hepatice.

Nu se aşteaptă nicio interacţiune medicament-medicament relevantă clinic.

Telaprevir Telaprevir este metabolizat la nivel Se recomandă prudenţă atunci hepatic de către CYP3A şi este un când se administrează concomitent substrat al glicoproteinei P. Alte telaprevir şi nevirapină. enzime pot fi implicate în Dacă se administrează concomitent metabolism. Administrarea cu Nevirapină Teva, trebuie luată concomitentă de telaprevir şi de în considerare ajustarea dozei de medicamente care induc CYP3A telaprevir. şi/sau gp-P pot micşora concentraţiile plasmatice ale telaprevir. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea medicament-medicament dintre telaprevir şi nevirapină, cu toate acestea, studiile privind interacţiunea dintre telaprevir cu un INNRT cu o cale metabolică similară nevirapinei au demonstrat o micşorare a concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Rezultatele studiilor DDI la telaprevir cu efavirenz indică faptul că este necesară precauţie atunci când telapravir este administrat concomitent cu inductori P450.

Telbivudină Telbivudina nu este un substrat, Telbivudina şi Nevirapină Teva inductor sau un inhibitor al sistemului pot fi administrate concomitent enzimatic al citocromului P450 fără ajustarea dozelor. (CYP450). Având în vedere calea metabolică a telbivudinei, nu se aşteaptă nicio interacţiune medicament-medicament relevantă clinic.

ANTIACIDE

Cimetidină Cimetidină: nu se observă niciun Cimetidina şi Nevirapină Teva pot efect semnificativ asupra parametrilor fi administrate concomitent fără farmacocinetici ai cimetidinei. ajustarea dozelor.

Cmin a nevirapinei ↑ 1,07

ANTITROMBOTICE

Warfarină Interacţiunea între nevirapină şi Este necesară monitorizarea atentă medicamentul antitrombotic a activităţii anticoagulante. warfarină este complexă, cu potenţial de creştere şi scădere a timpului de coagulare atunci când sunt administrate concomitent.

CONTRACEPTIVE

Acetat de ASC a AMPD ↔ Administrarea concomitentă de medroxiprogesteron Cmax a AMPD ↔ nevirapină nu influenţează efectul depot (AMPD) Cmin a AMPD ↔ de inhibare a ovulaţiei al AMPD. 150 mg la fiecare AMPD şi Nevirapină Teva pot fi 3 luni Nevirapină ASC ↑ 1,20 administrate concomitent fără Nevirapină Cmax ↑ 1,20 ajustarea dozelor.

Etinil estradiol (EE) ASC a EE ↓ 0.80 (0,67-0,97) Contraceptivele orale hormonale 0,035 mg Cmin de EE ND nu trebuie utilizate ca unică

Cmax de EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) metodă contraceptivă de către femeile care utilizează Nevirapină

Noretindronă (NET) ASC a NET ↓ 0,81 (0,70 - 0,93) Teva (vezi pct. 4.4). Dozele 1,0 mg (o dată pe zi) Cmin a NET ND corespunzătoare de contraceptive Cmax a NET ↓ 0,84 (0,73-0,97) hormonale (orale, sau alte forme de administrare) altele decât

AMPD în asociere cu Nevirapină, nu au fost stabilite din punct de vedere al siguranţei şi eficacităţii.

ANALGEZICE/OPIOIDE

Doza individuală de ASC a metadonei ↓ 0,40 (0,31-0,51) Pacienţii trataţi cu metadonă, care metadonă Cmin a metadonei ND încep tratamentul cu Nevirapină

Cmax a metadonei ↓ 0,58 (0,50-0,67) Teva trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea sevrajului, iar doza de metadonă trebuie ajustată corespunzător.

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare Concentraţiile plasmatice ale Medicamentele din plante nevirapinei pot scădea dacă se medicinale pe bază de sunătoare administrează concomitent nu trebuie administrate medicamente din plante medicinale concomitent cu Nevirapină Teva pe bază de sunătoare (Hypericum (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient perforatum). Aceasta se datorează utilizează deja sunătoare, trebuie inducţiei enzimelor de metabolizare a verificate concentraţiile plasmatice medicamentului şi/sau a proteinelor ale nevirapinei şi încărcătura virală de transport de către sunătoare. posibile şi trebuie întreruptă administrarea de sunătoare.

Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei pot creşte dacă se întrerupe administrarea de sunătoare. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de

Nevirapină Teva. Efectul de inducţie enzimatică poate persista pentru cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

Metaboliţii nevirapinei: Studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei nu a fost afectată de prezenţa dapsonei, rifabutinei, rifampicinei sau trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul şi eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei.

Femei aflate în perioada fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă de contracepţie, deoarece nevirapina poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu indică apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii feto/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct.5.3). La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Se vor lua măsuri de precauţie dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD4 mai mare de 250 celule/mm3 cu concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml), acest lucru trebuie avut în vedere în momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că absenţa riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate şi care prezintă încărcătură virală plasmatică nedetectată (mai puţin de 50 copii/ml ale HIV-1) şi numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplică şi la femeile gravide. Toate studiile randomizate asupra acestei probleme au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât şi în metaanalize.

Nevirapina traversează rapid placenta şi se regăseşte în laptele matern.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-şi alăpteze sugarii, pentru a evita riscul transmiterii postnatale a HIV şi acele mame să întrerupă alăptarea dacă li se administrează nevirapină.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat afectarea fertilităţii la şobolan.

Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că pot prezenta reacţii adverse, cum sunt fatigabilitate în timpul tratamentului cu Nevirapină Teva. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienţii manifestă fatigabilitate, trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacţiile adverse asociate cu nevirapina, cel mai frecvent raportate în timpul tuturor studiilor clinice, au fost erupţii cutanate, reacţii alergice, hepatită, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febră, cefalee şi mialgii.

Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului a arătat că cele mai grave reacţii adverse sunt sindromul Stevens-Jonhson/necroliza epidermică toxică, hepatite grave/insuficienţă hepatică gravă şi reacţie adversă cu eozinofilie şi simptome sistemice caracterizate prin erupţii cutanate cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgii, mialgii şi limfadenopatie, plus afectări viscerale, cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Sumarul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

S-au raportat următoarele reacţii adverse care pot fi datorate administrării de nevirapină. Frecvenţa estimată are la bază cumularea datelor din studiile clinice pentru reacţiile adverse considerate a avea legătură cu tratamentul cu nevirapină.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la <1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Frecvente granulocitopenie

Mai puţin frecvente anemie

Frecvente hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice angioedem, urticarie)

Mai puţin frecvenţe reacţie anafilactică

Rare reacţie adversă cu eozinofilie şi simptome sistemice

Frecvente cefalee

Frecvente greaţă, vărsături, durere abdominală, diaree

Frecvente hepatită [(inclusiv hepatotoxicitate severă şi care pune viaţa în pericol) (1, 9%)]

Mai puţin frecvente icter

Rare hepatită fulminantă (care poate fi letală)

Foarte frecvente erupţii cutanate (12,5 %)

Mai puţin frecvente sindrom Stevens Johnson/necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,2 %), angioedem, urticarie

Mai puţin frecvente artralgie, mialgie

Frecvente pirexie, oboseală

Frecvente valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei, transaminaze crescute, valori serice crescute ale aspartataminotransferazei, valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice, hipertransaminemie).

Mai puţin frecvente valori scăzute ale fosforului din sânge; valori crescute ale tensiunii arteriale

În studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea reacţiilor adverse (n=28) raportate, pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o incidenţă mai mare a evenimentelor de granulocitopenie (3,3%), comparativ cu cei trataţi cu nevirapină (2,5%).

Reacţiile anafilactice au fost observate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă dar nu au fost observate în cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin calcul statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la nevirapină în studiile clinice controlate randomizate (n= 2718).

Scăderea valorilor fosforului din sânge şi creşterea tensiunii arteriale au fost observate în studii clinice în care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabină.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, au fost raportate următoarele reacţii adverse când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale: pancreatită, neuropatie periferică şi trombocitopenie. Aceste reacţii adverse sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente antiretrovirale şi poate fi de aşteptat să apară când nevirapina este utilizată în asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este puţin probabil ca aceste reacţii adverse să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienţă hepato - renală.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă avansată la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Pielea şi ţesuturile subcutanate

Cea mai frecventă reacţie adversă clinică a nevirapinei este erupţia cutanată, cea datorată nevirapinei apărând la 12,5 % dintre pacienţii la care s-au efectuat studii controlate cu regimuri terapeutice asociate.

Tipurile de erupţii cutanate sunt de obicei erupţii cutanate eritematoase maculo-papuloase uşoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, faţă şi extremităţi. S-a raportat hipersensibilitate (reacţie anafilactică, angioedem şi urticarie). Erupţiile cutanate apar singure sau în contextul reacţiei adverse cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutanată cu simptome constituţionale cum sunt febră, artralgii, mialgii şi limfadenopatie plus afectări viscerale cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală.

Reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol au apărut la pacienţii trataţi cu nevirapină, incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale de SSJ, NET şi reacţie adversă cu eozinofilie şi simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de erupţii cutanate au apărut în primele 6 săptămâni de tratament şi unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenţie chirurgicală (vezi pct.4.4).

Ficat şi căi biliare

Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creşterile valorilor testelor funcţiei hepatice (TFH), incluzând ALAT, ASAT, GGT, bilirubina totală şi fosfataza alcalină.

Creşterile asimptomatice ale valorilor GGT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienţii trataţi cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă şi care a pus în pericol viaţa, incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai bun semn care anunţă un eveniment hepatic grav, a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcţiei hepatice comparativ cu valorile iniţiale. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).

Bazându-se pe experienţa dintr-un studiu clinic la 361 copii şi adolescenţi, în majoritate trataţi cu tratament asociat cu ZDV sau/şi ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost similare cu cele observate la adulţi. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a apărut la 5/37 (13,5 %) dintre pacienţi. În ACGT 245, un studiu dublu-orb, controlat placebo, frecvenţa apariţiei granulocitozei, determinată de medicament, a fost 5/305 (1,6 %).

La acest grup populaţional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson sau un sindrom de tranziţie Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu nevirapină la doze cuprinse între 800-6000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienţii au prezentat edem, eritem nodos, oboseală, febră, cefalee, insomnie, greaţă, infiltrate pulmonare, erupţii cutanate, vertij, vărsături, creşterea valorilor transaminazelor şi scăderea greutăţii. Toate aceste efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.

A fost raportat un caz de supradozaj accidental masiv în cazul unui nou-născut. Doza ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg şi zi. Au fost observate neutropenie uşoară, izolată şi hiperlactatemie, care au dispărut spontan în interval de o săptămână fără complicaţii clinice. Un an mai târziu dezvoltarea copilului a rămas normală.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic,inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AG01.

Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers transcriptazei sau asupra ADN polimerazelor eucariote α, β, γ sau δ.

Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentraţie inhibitorie 50 %) de 63 nM comparativ cu o varietate de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G şi H şi formele circulante recombinate (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG şi CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate de 2923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90 nM. Valori similare CI50 au fost obţinute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii de celule limfoblastice.

Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro faţă de izolatele HIV-1din grupul O sau faţă de izolatele

HIV-2.

Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi pct. 4.5) şi a potenţat antagonismul inhibitorului de protează ritonavir sau al inhibitorului de fuziune enfuvirtidă. Nevirapina în asociere cu inhibitorii de protează amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir şi tipranavir, şi cu INRT abacavir, didanozidă, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir şi zidovudină, potenţează activitatea sinergică anti HIV-1. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir şi de medicamentul anti-

VHC ribavirin.

În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100-250 ori) la nevirapină.

Analize genotipice au demonstrat existenţa mutaţiilor Y181C şi/sau V106A ale genei RT a HIV-1, în funcţie de tulpina virusului şi de linia de celule utilizată. Timpul de apariţie al rezistenţei la nevirapină în culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alţi câţiva

INNRT.

Analizele genotipice pe tulpinile izolate de la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi care au prezentat eşec virologic (n=71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n=25) sau de două ori pe zi (n=46) în asociere cu lamivudină şi stavudină timp de 48 săptămâni, au arătat că tulpinile izolate de la 8/25 pacienţi şi respectiv 23/46 pacienţi, au avut una sau mai multe dintre următoarele substituţii asociate cu rezistenţă la INNRT:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L şi M230L.

In vitro s-a observat apariţia rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistenţă încrucişată la INNRT.

După eşecul virologic la nevirapină, este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate la delavirdină şi efavirenz. În funcţie de rezultatele testelor de rezistenţă poate fi administrat ulterior un tratament care să conţină etravirină. Rezistenţă încrucişată între nevirapină şi alţi inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puţin probabilă deoarece enzimele ţintă implicate sunt diferite. În mod similar, potenţialul unei rezistenţe încrucişate între nevirapină şi INRT este redus deoarece moleculele au diferite locuri de legare de revers transcriptază.

Nevirapina a fost evaluată atât la pacienţii netrataţi anterior, cât şi la pacienţii trataţi anterior.

Studii la pacienţi netrataţi anterior

Studiul dublu 2NN a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, care a comparat două medicamente INNRT, nevirapină şi efavirenz, administrate individual şi simultan.

1216 pacienţi netrataţi anterior antiretroviral, cu ARN HIV-1 plasmatic iniţial > 5000 copii/ml au fost înrolaţi pentru administrarea nevirapină 400 mg o dată pe zi, nevirapină 200 mg de două ori pe zi, efavirenz 600 mg o dată pe zi sau nevirapină (400 mg) şi efavirenz (800 mg) o dată pe zi, plus stavudină şi lamivudină timp de 48 săptămâni.

Criteriul final principal, eşecul terapeutic, a fost definit ca mai puţin de o scădere de 1 log10 a ARN

HIV-1 plasmatic în primele 12 săptămâni sau două măsurători consecutive a peste 50 copii/ml începând din săptămâna a 24-a sau evoluţia afecţiunii.

Vârsta medie a fost de 34 ani şi circa 64 % din pacienţi au fost bărbaţi, numărul mediu de limfocite

CD4 a fost 170 şi 190 celule pe mm3 în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi şi, respectiv, în grupul tratat cu efavirenz. Nu au existat diferenţe semnificative între caracteristicile demografice şi iniţiale ale grupurilor de tratament.

Compararea eficacităţii primare predeterminate a fost efectuată între grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi şi grupul tratat cu efavirenz.

Tratamentul cu nevirapină administrată de două ori pe zi şi tratamentul cu efavirenz nu au fost semnificativ diferite (p= 0,091) în termeni de eficacitate, măsurată prin eşecul terapeutic sau oricare dintre componentele eşecului terapeutic, inclusiv eşecul virologic.

Administrarea concomitentă de nevirapină (400 mg) cu efavirenz (800 mg) a fost asociată cu cea mai mare frecvenţă de apariţie a reacţiilor adverse şi cu cea mai mare rată de eşec terapeutic (53,1 %).

Deoarece tratamentul cu nevirapină asociată cu efavirenz nu a avut eficacitate sporită şi a determinat mai multe reacţii adverse decât fiecare medicament luat separat, acest tratament nu este recomandat.

Douăzeci la sută dintre pacienţii trataţi cu nevirapină de două ori pe zi şi 18 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz au suferit cel puţin o reacţie adversă de gradul 3 sau 4. Hepatita clinică raportată ca reacţie adversă clinică a apărut la 10 (2,6 %) şi 2 (0,5 %) pacienţi din grupurile tratate cu nevirapină de două ori pe zi, respectiv cu efavirenz. Proporţia pacienţilor care au prezentat cel puţin o reacţie de gradul 3 sau 4 asociată cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator a fost de 8,3 % pentru nevirapină administrată de două ori pe zi şi 4,5 % pentru efavirenz. Dintre pacienţii care au prezentat reacţii de gradul 3 sau 4 asociate cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator, proporţia pacienţilor suprainfectaţi cu virusul hepatitei B sau C a fost de 6,7 % şi 20,0 % în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi, respectiv 5,6 % şi 11,1 % în grupul tratat cu efavirenz.

Acesta este un studiu retrospectiv, multicentric, care compară eficacitatea antivirală după 3 ani de tratament cu nevirapină şi efavirenz în combinaţie cu stavudină şi lamivudină, la pacienţi care au participat la studiul 2NN din săptămâna 49 până în săptămâna 144. Pacienţi care au participat la studiul 2NN şi care încă erau monitorizaţi activ în săptămâna 48, când studiul a fost închis, şi erau încă sub tratament la clinica unde se desfăşoară studiul, au fost rugaţi să participe la acest studiu. Criteriile finale principale (procentul pacienţilor cu eşec terapeutic) şi criteriile finale principale secundare ale studiului, precum şi schema terapeutică principală au fost similare studiului iniţial 2NN.

Un răspuns durabil referitor la nevirapină pentru cel puţin trei ani a fost dovedit în acest studiu și cu privire la eşecul terapeutic, a fost demonstrată o echivalenţă cu o marjă de 10 % între nevirapină 200 mg de două ori pe zi şi efavirenz. Ambele, criteriile finale principale (p = 0,92) şi criteriile finale secundare au arătat că nu există diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între efavirenz şi nevirapină 200 mg de două ori pe zi.

Studii la pacienţi trataţi anterior

Studiul NEFA este un studiu controlat, prospectiv, randomizat, care evaluează opţiunile terapeutice la pacienţi cu încărcătură virală nedetectabilă, la care schema de tratament pe bază de inhibitori de protează (IP), a fost schimbată cu nevirapină, efavirenz sau abacavir.

Studiul a evaluat 460 pacienţi adulţi cu concentraţii plasmatice de ARN-HIV-1 mai mici de 200 c/ml cel puţin în ultimele şase luni, şi trataţi cu doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază şi cel puţin un IP, care au fost randomizaţi pentru schimbarea IP cu nevirapină (155 pacienţi), efavirenz (156) sau abacavir (149).

Criteriile finale principale au fost decesul, evoluţia afecţiunii spre sindromul imunodeficienţei dobândite sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de ARN HIV-1 la 200 copii/ml sau peste această valoare.

La 12 luni, estimările Kaplan-Meier referitoare la probabilitatea de a atinge criteriile finale principale au fost de 10 % în grupul tratat cu nevirapină, 6 % în grupul tratat cu efavirenz şi de 13 % în grupul tratat cu abacavir (p=0,10 conform unei analize a intenţiei de tratament).

Incidenţa totală a reacţiilor adverse a fost semnificativ mai mică (61 pacienţi, sau 41 %) în cadrul grupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat cu nevirapină (83 pacienţi, sau 54 %) sau cu efavirenz (89 pacienţi, sau 57 %). Un număr semnificativ de mic de pacienţi din grupul tratat cu abacavir (9 pacienţi, sau 6 %) au întrerupt medicamentul în cadrul studiului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu cei din grupul tratat cu nevirapină (26 pacienţi, sau 17 %) sau efavirenz (27 pacienţi, sau 17 %).

Au fost efectuate numeroase studii care au evaluat administrarea nevirapinei cu privire la transmiterea perinatală, în special HIVNET 012. Acest studiu a demonstrat o reducere semnificativă a transmiterii prin administrarea unei doze unice de nevirapină (13,1 % (n = 310) la grupul tratat cu nevirapină, comparativ cu 25,1 % (n = 308) la grupul căruia i s-a administrat un regim ultre-scurt cu zidovudină (p = 0.00063)).

Administrarea de nevirapină în monoterapie a fost asociată cu dezvoltarea rezistenţei la INNRT.

Administrarea unei doze unice de nevirapină mamelor sau sugari poate conduce la scăderea eficacităţii în cazul în care schema de tratament HIV care utilizează nevirapină este iniţiată mai târziu în termen de 6 luni sau mai puţin la aceşti pacienţi. Combinaţia altor antivirale cu o doză unică de nevirapină a atenuat apariţia rezistenţei la nevirapină. Atunci când sunt accesibile alte medicamente antiretrovirale, administrarea unei doze unice de nevirapină ar trebui combinată cu medicamente antiretrovirale cu eficacitate suplimentară (aşa cum se recomandă în ghidurile terapeutice recunoscute internaţional).

Până în prezent, relevanţa clinică a acestor date la populaţiile din Europa nu a fost stabilită. În plus, în cazul în care se utilizează nevirapină în doză unică pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu HIV-1, riscul de hepatotoxicitate la mamă şi copil nu poate fi exclus.

Rezultatele analizei studiului clinic de 48 săptămâni din Africa de Sud BI 1100.1368 confirmă că dozele de nevirapină de 4/7 mg/kg şi 150 mg/m2 administrate la grupurile de copii şi adolescenţi netrataţi anterior au fost bine tolerate şi eficace. În ambele grupuri de tratament, s-a observat o îmbunătăţire marcată a procentului de celule CD4+ după 48 de săptămâni. De asemenea, ambele scheme terapeutice au fost eficace în reducerea încărcăturii virale. În acest studiu de 48 săptămâni nu s-au observat date de siguranţă neaşteptate la nici unul dintre grupurile de tratament studiate.

Absorbţie: nevirapina este rapid absorbită (>90 %) după administrare orală la voluntari sănătoşi şi la adulţi infectaţi cu HIV-1. Biodisponibilitatea absolută la 12 adulţi sănătoşi după administrarea unei doze unice a fost de 93 ±9 % (media SD) pentru un comprimat de 50 mg şi de 91 ±8 % pentru soluţia orală. Concentraţiile plasmatice maxime ale nevirapinei de 2 ±0,4 µg/ml (7,5 µM) s-au atins după 4 ore de la administrarea unei doze unice de 200 mg. După administrarea de doze multiple, concentraţiile maxime ale nevirapinei par să crească liniar la doze între 200-400 mg/zi. Datele raportate în literatură de la 20 pacienţi infectaţi HIV arată la starea de echilibru Cmax de 5,74 µg/ml (5,00-7,44) şi Cmin de 3,73 µg/ml (3,20-5,08) şi ASC de 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) la pacienţi care utilizează 200 mg nevirapină de 2 ori pe zi. Alte date publicate susţin aceste concluzii. Eficacitatea pe termen lung este mai probabilă la pacienţi ale căror concentraţii ale nevirapinei depăşesc 3,5 µg/ml.

Distribuţie: nevirapina este lipofilă şi este în principal neionizată la pH-ul fiziologic. După administrarea intravenoasă la adulţi sănătoşi, volumul aparent de distribuţie (Vdss) al nevirapinei a fost de 1,21 +0,09 l/kg sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta şi este găsită în lapte. Nevirapina la concentraţii plasmatice cuprinse între 1-10 µg/ml se leagă în proporţie de aproximativ 60 % de proteinele plasmatice. Concentraţia nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om (n = 6) a fost de 45 % (±5 %) din concentraţia plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracţiunea nelegată de proteinele plasmatice.

Biotransformare şi eliminare: studiile in vivo efectuate la om şi studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că nevirapina este biotransformată masiv pe calea citocromului P450, în câţiva metaboliţi hidroxilaţi. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului P450 din grupa CYP3A deşi alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu de masă echilibru/excreţie la 8 voluntari sănătoşi, de sex masculin cărora li s-a administrat doza de nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi până la starea de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de 14C - nevirapină, aproximativ 91,4 ±10,5 % din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3 ±11,1 %) reprezentând principala cale de excreţie comparativ cu materiile fecale (10,1 ±1,5 %). Mai mult de 80 % din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugaţii metaboliţilor hidroxilaţi. Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea şi excreţia urinară a metaboliţilor glucuronoconjugaţi, reprezintă principala cale de biotransformare şi de eliminare a nevirapinei la om. Numai o mică fracţiune (<5 %) din radioactivitatea urinară (reprezentând <3 % din doza totală) a fost formată din substanţa iniţială; prin urmare, excreţia renală joacă un rol minor în eliminarea substanţei iniţiale.

Nevirapina a dovedit acţiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica autoinducţiei se caracterizează printr-o creştere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o singură doză pe zi la 200-400 mg/zi pentru 2-4 săptămâni. De asemenea, autoinducţia poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatic terminal de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproximativ 25-30 ore după administrarea repetată de doze de 200-400 mg/zi.

Grupe de populaţii speciale:

Disfuncţia renală: Farmacocinetica nevirapinei administrată în doză unică s-a comparat la 23 pacienţi cu disfuncţie renală uşoară (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderată (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) sau severă (CLcr < 30 ml/min), insuficienţa renală sau boală renală în ultim stadiu (ESRD) necesitând dializă şi 8 pacienţi cu funcţie renală normală (CLcr > 80 ml/min). Insuficienţa renală (uşoară, moderată sau severă) nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei. Totuşi, pacienţii cu

ESRD necesitând dializă au prezentat o reducere de 43,5 % a ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliţi ai nevirapinei în plasmă. Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu o doză de nevirapină 200 mg în plus după fiecare dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Altfel, pacienţi cu CLcr ≥ 20 ml/min nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină.

Disfuncţie hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura insuficienţa hepatică, prin compararea a 46 pacienţi cu fibroză hepatică uşoară (n=17: scor Ishak 1-2), moderată (n=20: scor Ishak 3-4) sau severă (n=9: scor Ishak 5-6, Child-Pugh A în 8 pct., nu se aplică pentru scorul Child-Pugh 1).

Pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament antiretroviral conţinând nevirapină 200 mg de două ori pe zi, cu cel puţin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de 3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic după doze repetate al nevirapinei şi al celor cinci metaboliţi oxidativi.

Cu toate acestea, aproximativ 15 % dintre aceşti pacienţi cu fibroză hepatică au concentraţiile minime ale nevirapinei peste 9000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentraţiei minime).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie, în vederea evidenţierii toxicităţii induse de medicament.

Într-un studiu farmacocinetic cu o doză unică de 200 mg nevirapină, la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), o creştere semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient Child-Pugh B cu ascită, ceea ce sugerează că pacienţii cu agravare a funcţiei hepatice şi ascită pot prezenta risc de acumulare a nevirapinei în circulaţia sistemică. Deoarece nevirapina îşi induce propriul metabolism la doze repetate, studiul cu doză unică poate să nu reflecteze impactul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii după doze repetate (vezi pct. 4.4).

Grupe de populaţii în funcţie de sex şi persoane vârstnice

În studiul multinaţional 2NN, grupul populaţional farmacocinetic din substudiul de 1077 pacienţi a fost format incluzând 391 femei. Pacienţii femei au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8 % decât pacienţii bărbaţi. Această diferenţă nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Deoarece nici greutatea corporală şi nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influenţat clearance-ul nevirapinei, efectul asupra sexului nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală.

Farmacocinetica nevirapinei la adulţii infectaţi cu HIV-1 nu pare să se modifice cu vârsta (interval 19-68 ani) sau rasa (negri, hispanici sau caucazieni). Nevirapina nu a fost evaluată în mod deosebit la pacienţii peste 65 ani.

Datele privind parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu clinic de 48 săptămâni la copii şi adolescenţi din Africa de Sud (BI 1100.1368), incluzând 123 pacienţi

HIV-1 pozitivi, netrataţi anterior, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 16 ani; şi o analiză consolidată a protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice SIDA la copii şi adolescenţi (GSCSCA) incluzând 495 pacienţi cu vârste între 14 zile şi 19 ani.

Datele de farmacocinetică de la 33 pacienţi (vârsta medie între 0,77-13,7 ani) dintr-un grup intensiv de selecţie demonstrează că clearance-ul nevirapinei creşte o dată cu creşterea vârstei, în concordanţă cu creşterea suprafeţei corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m2 de două ori pe zi (după perioada de iniţiere de două săptămâni cu 150 mg/m2 pe zi) produce o medie geometrică sau media concentraţiilor minime de nevirapină între 4-6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienţii adulţi). În plus, concentraţiile minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost comparabile.

Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 şi 403 ale grupurilor de studii clinice SIDA la copii şi adolescenţi (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârstă mai mică de 3 luni (n=17) înrolaţi în aceste studii GSCSCA. Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul valorilor observate la adulţi şi la restul populaţiei formate din copii şi adolescenţi, dar variabilitatea interindividuală a fost mai mare, în special la grupul de vârstă de două luni.

Datele preclinice nu au evidenţiat riscuri deosebite la om, altele decât cele observate în cadrul studiilor clinice bazate pe studiile convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate şi genotoxicitate. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la şobolan şi şoarece.

Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al enzimelor hepatice şi nu datorită unui mod de acţiune genotoxic.

Celuloză microcristalină

Lactoză (sub formă de monohidrat)

Povidonă K25

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Ambalaj pentru iniţierea tratamentului

Blistere din PVC/PE/PVdC - Al sau blistere din OPA/Al/PVC - Al, de culoare albă, opace.

Cutii cu 14 comprimate (ambalaj tip calendar).

Blistere din PVC/PE/PVdC - Al sau blistere din OPA/Al/PVC - Al, de culoare albă, opace.

Cutii cu 60 sau 120 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem

Olanda

EU/1/09/598/001-006

Data primei autorizări: 30 Noiembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 August 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu