MEKTOVI 15mg filmtabletten merkblatt medikamente

Mektovi 15 mg Filmtabletten

Mektovi 45 mg Filmtabletten

Mektovi 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Binimetinib.

Jede Filmtablette enthält 133,5 mg Lactose-Monohydrat.

Mektovi 45 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Binimetinib.

Jede Filmtablette enthält 234,9 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Mektovi 15 mg Filmtabletten

Gelbe bis dunkelgelbe, bikonvexe ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, etwa 12 mm lang und etwa5 mm breit. Auf der einen Seite der Tablette ist das Logo 'A“ aufgeprägt, auf der anderen Seite '15“.

Mektovi 45 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, etwa 15 mm lang und etwa6 mm breit. Auf einer Seite '45“ aufgeprägt.

Binimetinib ist in Kombination mit Encorafenib bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbaremoder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation.

Die Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendungvon antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden.

Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib müssen Patienten eine

Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum(IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nichtverfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden nur bei

Patienten mit Melanomtumoren, die BRAF-V600E- und V600K-Mutationen aufweisen oder bei

NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen. Binimetinib in Kombination mit

Encorafenib darf nicht bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF Wildtyp oder NSCLC vom

BRAF Wildtyp verwendet werden.

Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg (3 Tabletten zu 15 mg oder 1 Tablette zu 45 mg)zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden, entsprechend einer Gesamttagesdosis von 90 mg.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein

Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).

Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte

Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wirdnicht empfohlen. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn der Patient die Dosis von 30 mgzweimal täglich oral nicht verträgt.

Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine Re-

Eskalation auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion aufgrund einerlinksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Grad 4 Toxizität erfolgt ist, wird eine Re-

Eskalation der Dosis auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.

Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den

Tabellen 1 und 2 angegeben.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Binimetinib in Kombination mit

Encorafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungenunterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für

Encorafenib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Encorafenibstehen): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Uveitis einschließlich Iritis und

Iridozyklitis und QTc-Verlängerung.

Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib für

Anweisungen zur Dosisanpassung von Encorafenib.

Wenn die Behandlung mit Binimetinib vorübergehend unterbrochen wird, sollte Encorafenib währenddieser Zeit auf 300 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 1 und 2), da Encorafenib als

Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg nicht gut verträglich ist. Wenn Binimetinib dauerhaftabgesetzt wird, sollte die Behandlung mit Encorafenib ebenfalls abgesetzt werden.

Wenn die Behandlung mit Encorafenib vorübergehend unterbrochen wird (siehe Abschnitt 4.2 der

Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden.

Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib abgesetzt werden.

Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Encorafenib siehe

Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombinationmit Encorafenib) bei ausgewählten Nebenwirkungen

Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib

* Grad 2 Die Behandlung mit Binimetinib sollte fortgesetzt werden.

Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter

Behandlung verschlechtert bzw. nicht verbessert, sollte die

Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen auf Grad 0oder 1 ausgesetzt und danach mit derselben Dosis (beierstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (beierneutem Auftreten von Grad 2) wieder aufgenommenwerden.

* Grad 3 Die Behandlung mit Binimetinib sollte ausgesetzt werden biszum Abklingen auf Grad 0 oder 1 und danach mit derselben

Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis(bei erneutem Auftreten von Grad 3) wieder aufgenommenwerden.

* Grad 4 Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

* Symptomatische Ablösung Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 2 Wochendes retinalen Pigmentepithels ausgesetzt und die ophthalmologische Kontrolle wiederholt(RPED) (Grad 2 oder 3) werden einschließlich Prüfung der Sehschärfe.

* Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 sollte die Behandlungmit Binimetinib mit derselben Dosis wiederaufgenommen werden.

* Nach Abklingen auf Grad 2 sollte die Behandlung mit

Binimetinib mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung auf Grad 2 eintritt, sollte

Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

* Symptomatische RPED Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.(Grad 4) assoziiert mitverminderter Sehschärfe(Grad 4)

* Netzhautvenenverschluss Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.(RVO)

Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib

* Grad 2 linksventrikuläre Die LVEF sollte alle 2 Wochen beurteilt werden.

Auswurffraktion (LVEF) * Falls asymptomatisch:

Verringerung oder Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 4 Wochenasymptomatische, absolute ausgesetzt werden. Die Behandlung mit Binimetinib

Verringerung der LVEF umsollte mit reduzierter Dosis wieder aufgenommenmehr als 10 % im Vergleichwerden, wenn alle folgenden Kriterien innerhalb vonzum Ausgangswert auf Werte4 Wochen erfüllt sind:unterhalb der unteren Grenzeo LVEF ≥ LLN,des Normbereichs (LLN)o Absolute Verringerung im Vergleich zum

Ausgangswert beträgt 10 % oder weniger.

* Wenn sich die LVEF nicht innerhalb von 4 Wochennormalisiert, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetztwerden.

* Grad 3 oder 4 LVEF Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Verringerung oder Die LVEF sollte alle 2 Wochen bis zur Normalisierungsymptomatische beurteilt werden.

linksventrikuläre

Dysfunktion (LVD)

Rhabdomyolyse/Anstieg der Kreatinkinase (CK)

* Grad 3 (CK > 5 - Die Binimetinib-Dosis sollte beibehalten werden und es10 x Obergrenze des sollte sichergestellt werden, dass der Patient ausreichend

Normbereichs (ULN)), hydriert ist.

asymptomatisch

* Grad 4 (CK > 10 x ULN), Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zum Abklingenasymptomatisch auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt werden. Es sollte sichergestelltwerden, dass der Patient ausreichend hydriert ist.

* Grad 3 oder 4 Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zum Abklingen(CK > 5x ULN) mit auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt werden.

Muskelsymptomen oder * Bei Normalisierung innerhalb von 4 Wochen sollte die

Nierenfunktionsstörung Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosiswieder aufgenommen werden oder

* Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

* Unkomplizierte tiefe Die Behandlung mit Binimetinib sollte ausgesetzt werden.

Beinvenenthrombose (TVT) * Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 sollte die Behandlungoder Lungenembolie (LE) mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder≤ Grad 3 aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinibdauerhaft abgesetzt werden.

* LE Grad 4 Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib

* Grad 2 (Aspartat-Amino- Die Binimetinib-Dosis sollte beibehalten werden.

Transferase (AST) oder Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt,

Alanin-Amino-Transferase sollte die Behandlung mit Binimetinib bis zum Abklingen(ALT) > 3 x - ≤ 5 x ULN) auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte pausiert unddanach mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden.

* Erstes Auftreten von Grad 3 Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 4 Wochen(AST oder ALT > 5 x ULN ausgesetzt werden.

und Bilirubin im Blut * Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf> 2 x ULN) Ausgangswerte sollte die Behandlung mit Binimetinibmit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinibdauerhaft abgesetzt werden.

* Erstes Auftreten von Grad 4 Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 4 Wochen(AST oder ALT > 20 ULN) pausiert werden.

* Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. Ausgangswertesollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter

Dosis wieder aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinibdauerhaft abgesetzt werden.

Oder Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

* Erneutes Auftreten von Es sollte in Erwägung gezogen werden, Binimetinib

Grad 3 (AST oder ALT dauerhaft abzusetzen.

> 5 x ULN und Bilirubin im

Blut > 2 x ULN)

* Erneutes Auftreten von Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 4 (AST oder ALT> 20 ULN)

* Grad 2 Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 4 Wochenpausiert werden.

* Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 sollte die Behandlungmit Binimetinib mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.

* Wenn kein Abklingen innerhalb von 4 Wochen erfolgt,sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

* Grad 3 oder Grad 4 Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE),

Version 4.03

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit

Encorafenib) bei sonstigen Nebenwirkungen

Schweregrad der Nebenwirkung Binimetinib

* Erneut auftretende oder nicht Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 4 Wochenakzeptable Nebenwirkungen pausiert werden.

Grad 2 * Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das

* Erstes Auftreten von Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit Binimetinib

Nebenwirkungen Grad 3 mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinibdauerhaft abgesetzt werden.

* Erstes Auftreten von Die Behandlung mit Binimetinib sollte bis zu 4 Wochen

Nebenwirkungen Grad 4 pausiert werden.

* Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das

Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit Binimetinibmit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinibdauerhaft abgesetzt werden.

Oder Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

* Erneutes Auftreten von Es sollte in Erwägung gezogen werden, Binimetinib

Nebenwirkungen Grad 3 dauerhaft abzusetzen.

* Erneutes Auftreten von Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Nebenwirkungen Grad 4

Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eineinakzeptable Toxizität auftritt.

Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese nicht nachträglich eingenommen werden,wenn die Dauer bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden beträgt.

Falls es nach der Einnahme von Binimetinib zum Erbrechen kommt, sollte der Patient keinezusätzliche Dosis einnehmen und die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Bei Patienten ab 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von

Binimetinib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von

Encorafenib).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Mektovi ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Binimetinib kannunabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Binimetinib wird in Kombination mit Encorafenib gegeben. Für zusätzliche Informationen zu

Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Encorafenib-Behandlung,siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Encorafenib.

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Binimetinib und

Encorafenib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitorzur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutationfortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen

Patienten geringer ist.

Es liegen nur eingeschränkte Wirksamkeitsdaten vor zur Kombination von Binimetinib und

Encorafenib bei Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom oder BRAF-V600E-mutiertem

NSCLC mit Hirnmetastasen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Anwendung von Binimetinib kann eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische

Verminderung der Auswurffraktion, auftreten.

Es wird empfohlen, die LVEF mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scanvor Therapiebeginn mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und während der

Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger zu bestimmen. Im Falle des

Auftretens eines Abfalls der LVEF sollte die Behandlung unterbrochen werden, eine Dosisreduktionerfolgen oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit einer Ausgangs-

LVEF unter 50 % oder unterhalb des Normbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung wurde nichtnachgewiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Beim Auftreten einer symptomatischen linksventrikulären Dysfunktion, einer LVEF Grad 3 bis 4 odereinem absoluten Abfall der LVEF vom Ausgangswert um ≥ 10 % sollte Binimetinib abgesetzt und die

LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.

Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive größerer Blutungsereignisse, auftreten(siehe Abschnitt 4.8). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozyten-

Aggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥ 3 sollten mittels

Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2) und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.

Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen auftreten, einschließlich RPEDund RVO. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von

Uveitis, einschließlich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit einer RVO in der Anamnese wird nicht empfohlen.

Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit Risikofaktoren für eine RVO (unkontrolliertes

Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- bzw.

Hyperkoagulabilitäts-Syndrom in der Anamnese) ist nicht erwiesen. Daher sollte Binimetinib beidiesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten bei jeder Visite auf die Symptome neu aufgetretener oder sich verschlimmernder

Sehstörungen untersucht werden. Falls Symptome einer neu aufgetretenen oder sichverschlimmernden Sehstörung, einschließlich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds,verschwommenem Sehen oder Sehverlust, festgestellt werden, wird eine sofortige ophthalmologische

Untersuchung empfohlen.

Wenn eine symptomatische RPED auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, eine

Dosisreduktion erfolgen oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Bei Auftreten einer RVO sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in

Abschnitt 4.2).

Wenn während der Behandlung eine Uveitis auftritt, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von

Encorafenib.

Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde ein asymptomatischer CK-Anstieg beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8); Rhabdomyolyse wurde gelegentlich als Nebenwirkung gemeldet. Patienten mitneuromuskulären Erkrankungen in Assoziation mit CK-Anstieg und Rhabdomyolyse erfordernbesondere Aufmerksamkeit.

Die CK- und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowieentsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Patienten müssen während der Behandlungausreichend Flüssigkeit trinken. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad des

CK- bzw. Kreatinin-Anstiegs kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte

Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einervorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im

Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapiekontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine vorübergehende Unterbrechung der

Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe

Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitvorangehender VTE oder einem entsprechenden Risiko sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendetwerden.

Entwickelt der Patient während der Behandlung eine VTE oder Lungenembolie, ist diese durch

Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung zu behandeln (siehe

Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit

Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschließlich Patienten mitneu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe,

Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in

Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die

Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutanemaligne Erkrankungen beschrieben; diese können bei Anwendung von Binimetinib in Kombinationmit Encorafenib auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde das Auftreten kutanermaligner Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschließlich Keratoakanthombeobachtet.

Dermatologische Beurteilungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in

Kombination mit Encorafenib, alle 2 Monate während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach

Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer

Exzision inkl. dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sollten angewiesenwerden, ihren Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die

Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der

RAS-Aktivierung durch Mutation oder andere Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Endeder Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT-(computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei

Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden.

Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, sollte dasdauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib erwogen werden. Bei Patienten mit frühereroder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendungvon Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.

Das Auftreten eines TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von

Binimetinib in Verbindung mit Encorafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt4.8). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehendechronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin.

Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikationumgehend behandelt werden, und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollte in

Betracht gezogen werden.

Unter der Anwendung von Binimetinib können abnormale Leberwerte, darunter Erhöhungen von ASTund ALT, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Therapie mit

Binimetinib und Encorafenib, während den ersten 6 Behandlungsmonaten mindestens monatlich unddanach entsprechend der klinischen Indikation kontrolliert werden. Sollten sich abnormale Leberwertezeigen, sollte eine Dosisunterbrechung, -reduktion oder das Absetzen der Behandlung erfolgen (siehe

Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Binimetinib wird primär über die Leber mittels Glukuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe

Abschnitt 5.2). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendungvon Binimetinib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mektovi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einemvollständigen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung metabolisiert. Das

Ausmaß von UGT1A1-vermittelten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ist wahrscheinlich klinischnicht relevant (siehe Abschnitt 5.2); da dies jedoch nicht in einer formellen klinischen Studieuntersucht wurde, sollten UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin und Phenobarbital) und -Inhibitoren(z. B. Indinavir, Atazanavir, Sorafenib) mit Vorsicht angewendet werden.

Obgleich Encorafenib ein relativ starker, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden bei

Anwendung von Binimetinib und Encorafenib klinisch keine Unterschiede in der Binimetinib-

Exposition festgestellt (siehe Abschnitt 5.2).

Induktoren von CYP1A2-Enzymen (z. B. Carbamazepin und Rifampicin) und Induktoren des Pgp-

Transportsystems (z. B. Johanniskraut oder Phenytoin) können die Binimetinib-Exposition verringern,was zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen kann.

Binimetinib ist ein potenzieller Induktor von CYP1A2; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mitempfindlichen Substraten (z. B. Duloxetin oder Theophyllin) verwendet wird.

Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mitempfindlichen Substraten (z. B. Pravastatin oder Ciprofloxacin) verwendet wird.

Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Binimetinib und für mindestens einen

Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Binimetinib wird während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine

Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaftangewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, musssie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Binimetinib oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es istzu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Mektovi-Therapie abgesetzt wird. Dabei sind sowohlder Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter in Betracht zuziehen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Binimetinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. In klinischen Studien sind bei Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen,wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib(450 mg oral einmal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patientenuntersucht, darunter Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit

BRAF-V600-Mutation und fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als

Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die

Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-

Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-

Studie (CMEK162B2301, Teil 1)), und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung desfortgeschrittenen NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie [ARRAY-818-202])(siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %), die bei Patienten auftraten, die mit Binimetinib in

Kombination mit Encorafenib behandelt wurden, waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen,

Abdominalschmerzen, Myopathie/Muskelerkrankungen und Arthralgie.

Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mgoral zweimal täglich) wurde bei 257 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanommit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als Combo-300-Population bezeichnet) auf Grundlage der

Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 2) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei

Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Binimetinib behandelt wurden, waren

Fatigue, Übelkeit und Diarrhoe.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet und gemäßden folgenden Definitionen nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib inder empfohlenen Dosis erhielten (n = 372)

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit (alle Grade)a

Gutartige, bösartige und Plattenepithelkarzinom der Haut Häufigunspezifische Papillom der Haut* Häufig

Neubildungen Basalzellkarzinom* Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes Anämie Sehr häufigund des Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeitb Häufig

Immunsystems

Stoffwechsel -und Tumorlyse-Syndrom Nicht bekannt

Ernährungsstörungen

Periphere Neuropathie* Sehr häufig

Schwindelgefühl* Sehr häufig

Erkrankungen des

Kopfschmerzen* Sehr häufig

Nervensystems

Geschmackstörung Häufig

Gesichtslähmungc Gelegentlich

Sehstörung* Sehr häufig

Augenerkrankungen RPED* Sehr häufig

Uveitis* Häufig

Herzerkrankungen Linksventrikuläre Dysfunktiond Häufig

Blutungene Sehr häufig

Gefäßerkrankungen Hypertonie* Sehr häufig

Venöse Thromboembolief Häufig

Abdominalschmerzen* Sehr häufig

Diarrhoe* Sehr häufig

Erbrechen* Sehr häufig

Erkrankungen des

Übelkeit Sehr häufig

Gastrointestinaltraktes

Obstipation Sehr häufig

Kolitisg Häufig

Pankreatitis* Gelegentlich

Hyperkeratose* Sehr häufig

Hautausschlag* Sehr häufig

Trockene Haut* Sehr häufig

Pruritus* Sehr häufig

Alopezie* Sehr häufig

Photosensitivität* Häufigund des Unterhautgewebes

Akneiforme Dermatitis* Häufig

Palmar-plantares Häufig

Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

Erythem* Häufig

Pannikulitis* Häufig

Arthralgie* Sehr häufig

Skelettmuskulatur-, Myopathie/Muskelerkrankungenh Sehr häufig

Bindegewebs- und Rückenschmerzen* Sehr häufig

Knochenerkrankungen Schmerzen in den Extremitäten Sehr häufig

Rhabdomyolyse Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren Nierenversagen* Häufigund Harnwege

*

Allgemeine Erkrankungen Pyrexie Sehr häufigund Beschwerden am Peripheres Ödemi Sehr häufig

Verabreichungsort Fatigue* Sehr häufig

Anstieg der Kreatinkinase im Blut Sehr häufig

Anstieg der Transaminasen* Sehr häufig

Anstieg der Gamma-Glutamyl- Sehr häufig

Transferase*

Untersuchungen Anstieg des Kreatinins im Blut* Häufig

Anstieg der alkalischen Phosphatase Häufigim Blut

Anstieg der Amylase Häufig

Anstieg der Lipase Häufig

* zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthieltena beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Hautb einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Angioödem, Überempfindlichkeit gegenüber

Arzneimitteln, Überempfindlichkeit, Überempfindlichkeits-bedingte Vaskulitis und Urtikaria.c beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung, Lähmung des Fazialisnerven, Bell-

Lähmungd beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz undabnormale Auswurffraktione beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf

Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle

Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturief einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie,

Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-

Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thromboseg beinhaltet: Kolitis, ulzerierende Kolitis, Enterokolitis und Proktitish beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie, Myositisi einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, lokalisiertes

Ödem, generalisierte Ödeme und Schwellungen

Bei Verwendung einer Encorafenib-Dosis von 300 mg einmal täglich in Kombination mit Binimetinib45 mg zweimal täglich (Combo-300) in der Studie CMEK162B2301-Teil 2, war die

Häufigkeitskategorie für die folgenden Nebenwirkungen im Vergleich zur gepoolten Combo-450-

Population niedriger: Anämie, periphere Neuropathie, Blutungen, Hypertonie, Pruritus (häufig); und

Kolitis, Anstieg der Amylase und Anstieg der Lipase (gelegentlich).

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden Fälle von cuSCC berichtet(siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

In der Combo-450-ISP trat bei 22,3 % (83/372) der Patienten eine RPED auf. Die RPED wurde bei15,6 % (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1 % (19/372) mit Grad 2 und bei1,6 % (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten Ereignisse wurden als Retinopathie,

Netzhautablösung, subretinale Flüssigkeit, Makulaödem und zentrale seröse Chorioretinopathiebeschrieben und führten bei 3,8 % (14/372) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlungoder zu Dosisanpassungen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle

Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).

Sehstörungen, einschließlich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe, trat bei 23,1 %(86/372) der Patienten auf. Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden auch Fälle von Uveitisberichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde eine RPED bei 12,5 % (32/257)der Patienten beobachtet, 0,4 % (1/257) dieser Ereignisse waren Grad 4.

In der Combo-450-ISP trat bei 9,4 % (35/372) der Patienten eine LVD auf. Grad 3-Ereignisse tratenbei 1,3 % (5/372) der Patienten auf. LVD führte bei 0,8 % (3/372) der Patienten zum Absetzen der

Behandlung und bei 6,2 % (23/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung oder einer

Bei Patienten, die eine Reduktion der LVEF auf unter 50 % zeigten, betrug die mediane Zeit bis zumersten Auftreten einer LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere

LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3 % von durchschnittlich 63,3 % zu Beginn auf 58,0 %.

Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung reversibel.

In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7 % (62/372) der Patienten Blutungsereignisse beobachtet. Diemeisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2: 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372) waren ≥ Grad 3. Beiwenigen Patienten (2,4 % oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine

Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8 % (3/372) der Patienten führten Blutungsereignisse zum Absetzender Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7 % (10/372) der

Patienten, Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen

Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es beieinem Patienten. Zu einer Hirnblutung/interkraniellen Blutung kam es bei 1,3 % (5/372) der Patienten,mit letalem Ausgang bei 4 Patienten. Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuenoder progressiven Hirnmetastasen auf.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurden Blutungsereignisse bei 6,6 %(17/257) der Patienten beobachtet, 1,6% (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Bei 11,0 % (41/372) der Patienten unter der Combo-450-ISP wurde erstmals ein erhöhter Blutdruckoder eine Verschlechterung der bereits bestehenden Hypertonie berichtet. Die Hypertonie wurde bei5,1 % (19/372) der Patienten mit Grad 3 angegeben, einschließlich hypertensiver Krise (0,3 %(1/372)). Eine Hypertonie führte bei 2,2 % (8/372) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlungoder Dosisanpassung. Bei 7,5 % (28/372) war aufgrund Hypertonie-bedingter Nebenwirkungen einezusätzliche Therapie erforderlich.

In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8 % (18/372) der Patienten auf; darunter waren 1,9 %(7/372) Patienten, die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE wurde bei 4,0 % (15/372) der

Patienten mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8 % (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei1,1 % (4/372) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung und4,6 % (17/372) der Patienten benötigten eine zusätzliche Therapie.

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden Fälle von Pankreatitisberichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

Dermatologische Reaktionen können auftreten, wenn Binimetinib in Kombination mit Encorafenibangewendet wird.

In der Combo-450-ISP trat bei 20,4 % (76/372) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten

Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 1,1 % (4/372) der Patienten wurde ein Grad 3 oder 4angegeben. Bei 0,8 % (3/372) der Patienten führte der Hautausschlag zum Absetzen der Behandlungund bei 2,4 % (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung.

In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0 % (15/372) der Patienten auf. Akneiforme

Dermatitis wurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8 % (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372)

Patienten. Kein Ereignis führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5 % (2/372) der Patientenerfolgte eine Dosisanpassung.

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib kann ein PPES auftreten (siehe

Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3 % (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Diemeisten Ereignisse wurden mit Grad 1-2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3 % (1/372) der Patientenberichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3 % (1/372) der

Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden einzelne Fälle von

Gesichtslähmungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

CK-Anstieg/Rhabdomyolyse

In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9 % (89/372) der Patienten ein zumeist mild ausgeprägter,asymptomatischer Anstieg der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit von Grad 3 oder 4

Nebenwirkungen betrug 5,1 % (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignissesbetrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).

Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,3 % (1/372) der Patienten auf, die Encorafenib in Kombination mit

Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig ein symptomatischer Anstieg der CK(Grad 4) beobachtet.

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib zeigte sich ein Ansteigen des

Kreatininspiegels im Blut und Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von

Encorafenib).

Die Häufigkeiten der in der Combo-450-ISP festgestellten abnormalen Leberwerte sind nachstehendaufgelistet:

* Anstieg der Transaminasen: 16,4 % (61/372) insgesamt - 6,5 % (24/372) Grad 3

* Anstieg der GGT: 11,3 % (42/372) insgesamt - 6,7 % (25/372) Grad 3-4

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2 im Combo-300-Arm, betrugen die Häufigkeiten derabnormalen Leberwerte:

* Anstieg der Transaminasen: 13,2 % (34/257) insgesamt - 5,4 % (14/257) Grad 3-4

* Anstieg der GGT: 14,0 % (36/257) insgesamt - 4,7 % (12/257) Grad 3-4

In der Combo-450-ISP wurde bei 41,7 % (155/372) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,8 %(14/372) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3-4 Ereignis. Bei 0,8 % der Patienten führte die

Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 8,1 % zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer

Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,7 % (92/372) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 28,5 % (106/372) der Patienten beobachtet. Bei 2,2 %(8/372) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 46,0 % (171/372) der Patienten auf undwurde bei 3,0 % (11/372) mit Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 31,2 % (116/372) der Patienten aufund wurde bei 1,9 % (7/372) mit Grad 3 eingestuft.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 27,2 % (70/257) der Patienten

Übelkeit beobachtet, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 1,6 % (4/257). Erbrechen trat bei 15,2 %(39/257) der Patienten auf, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 0,4 % (1/257) der Patienten. Diarrhoetrat bei 28,4% (73/257) der Patienten auf, Grad 3 Ereignisse wurden bei 1,6% (4/257) der Patientenbeobachtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes wurden in der Regel mit Standardtherapien behandelt.

In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0 %(26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrundeiner Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine

Dosisanpassung erforderlich.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 9,7 % (25/257) der Patienteneine Anämie beobachtet, 2,7 % (7/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

In der gepoolten Combo-450ISP traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf,einschließlich Grad 3 bei 1,1 % (4/372).

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurden Kopfschmerzen bei 12,1 %(31/257) der Patienten festgestellt,0,4 % (1/257) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.

In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der

Patienten zeigte ein Grad 3 oder 4 Ereignis.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 33,5 % (86/257) der Patienteneine Fatigue beobachtet, 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Bei Patienten, die mit der Combo-450-ISP behandelt wurden (n = 372), waren 230 Patienten (61,8 %)jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8 %) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4 %) waren älterals 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥ 65) und jüngeren

Patienten keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren

Patienten häufiger auftraten.

In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren wurden Nebenwirkungen  Grad 3(62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines

Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten(25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten

Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im

Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien verabreichtwurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen(Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Bei Überdosierung sollte nach Bedarf eineunterstützende Behandlung mit angemessener Überwachung erfolgen.

Da Binimetinib in hohem Ausmaß an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer

Binimetinib-Überdosierung wahrscheinlich nicht wirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EE03

Binimetinib ist ein nicht-ATP-kompetitiver, reversibler Inhibitor der Kinaseaktivität der mitogen-aktivierten extrazellulär signalregulierten Kinase 1 (MEK1) und MEK2. In einem zellfreien Systemhemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC50)von 12-46 nM. Die MEK-Proteine sind vorgeschaltete Regulatoren des mit extrazellulären Signalenverbundenen Kinase-Signalübertragungswegs (ERK), der die Zellproliferation fördert. Beim Melanomund anderen Krebsarten ist dieser Signalweg oft aktiviert durch mutierte Formen von BRAF, die MEKaktivieren. Binimetinib hemmt die Aktivierung von MEK durch BRAF sowie die MEK-

Kinaseaktivität. Binimetinib hemmt das Wachstum von Melanom-Zelllinien mit BRAF-V600-

Mutation und zeigt Antitumor-Wirkungen in Tiermodellen mit BRAF-V600-mutiertem Melanom.

Binimetinib und Encorafenib (ein BRAF-Inhibitor, siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation von

Encorafenib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivitätführt, im Vergleich zur Behandlung mit einem der beiden Arzneimittel allein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer2-teiligen, randomisierten (1:1:1), wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Phase-III-Studie(CMEK162B2301) in Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit

BRAF-V600E- oder -K-Mutation untersucht, die mittels BRAF-Assay detektiert wurden. Die

Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes

Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom warenjedoch von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie sowieeine vorherige Immuntherapie-Linie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenenoder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-

Inhibitoren war nicht zulässig.

Im ersten Teil der Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Binimetinib 45 mg oralzweimal täglich plus Encorafenib 450 mg oral einmal täglich (Combo-450, n = 192), Encorafenib300 mg oral einmal täglich (im Weiteren bezeichnet als Enco-300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mgoral zweimal täglich (im Weiteren bezeichnet als Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur

Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die

Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer)-Stadium (IIIB, IIIC,

IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäß Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG-PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren odermetastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee(BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo-450 im Vergleich zu Vemurafenib.

Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analysedar. Ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt war das PFS unter Combo-450 verglichen mit Enco-300.

Weitere sekundäre Wirksamkeitsvergleiche zwischen Combo-450 und Vemurafenib bzw. Enco-300umfassten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens(DoR) und die Krankheitskontrollrate (DCR), beurteilt durch das BIRC und auf Basis der

Prüfarztbewertung.

Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58 % waren männlich, 90 % warenkaukasischer Abstammung und bei 72 % lag ein ECOG PS-Ausgangswert von 0 vor. Die meisten

Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95 %) und befanden sich im Stadium IVM1c (64 %);27 % der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf. Bei45 % waren in den Ausgangsuntersuchungen mindestens 3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5 %lagen Hirnmetastasen vor. 27 Patienten (5 %) hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1oder Ipilimumab) erhalten (8 (4 %) der Patienten im Combo-450-Arm, 7 (4 %) der Patienten im

Vemurafenib-Arm, 12 (6 %) der Patienten im Enco-300-Arm), darunter 22 Patienten in dermetastasierten Situation (6 Patienten im Combo-450-Arm; 5 Patienten im Vemurafenib-Arm; 11

Patienten im Enco-300-Arm) und 5 Patienten in der adjuvanten Situation (2 Patienten in

Combo-450-Arm; 2 Patienten im Vemurafenib-Arm; 1 Patient in Enco-300-Arm).

Die mediane Expositionsdauer betrug 11,7 Monate im Combo-450-Arm, 7,1 Monate bei den mit

Enco-300 behandelten Patienten und 6,2 Monate bei den mit Vemurafenib behandelten Patienten. Diemediane relative Dosisintensität (RDI) betrug im Combo-450-Arm 99,6 % für Binimetinib und 100 %für Encorafenib; die mediane RDI für Enco-300 war 86,2 % und für Vemurafenib 94,5 %.

In Teil 1 der Studie CMEK162B2301 wurde eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS bei

Patienten unter Combo-450 gegenüber Patienten unter Vemurafenib nachgewiesen. In Tabelle 4 sinddas PFS und andere Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der zentralen Datenauswertung durch einverblindetes, unabhängiges radiologisches Komitee zusammengefasst.

Die Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigenzentralen Bewertung überein. In unstratifizierten Subgruppenanalysen zeigten sich Punktschätzerzugunsten von Combo-450, einschließlich der Subgruppen bezüglich LDH-Ausgangswert, ECOG-PSund AJCC-Stadium.

Tabelle 4: Studie CMEK162B2301, Teil 1: Ergebnisse zum progressionsfreien Überlebenund bestätigten Gesamtansprechen (Unabhängige zentrale Bewertung)

Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib

Binimetinibn = 192 n = 194 n = 191(Combo-450) (Enco-300) (Vem)

Cutoff-Datum: 19. Mai 2016

PFS (Primäranalyse)

Anzahl der Ereignisse (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5)

Median, Monate 14,9 9,6 7,3(95 %-KI) (11,0; 18,5) (7,5; 14,8) (5,6; 8,2)

HRa (95 %-KI) (vs. Vem) 0,54 (0,41; 0,71)p-Wert (stratifizierter Log-Rank- < 0,0001

Test)b

HRa (95 %-KI) (vs. Vem) 0,68 (0,52; 0,90)

Nomineller p-Wert 0,007

HRa (95 %-KI) (vs. Enco-300) 0,75 (0,56; 1,00)p-Wert (stratifizierter Log-Rank- 0,051

Test)b

Bestätigtes Gesamtansprechen

Gesamtansprechrate, n (%) (95 %-KI) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3)(55,8; 69,9) (43,3; 57,8) (33,3; 47,6)

CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8)

PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6)

SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2)

DCR, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7)(95 %-KI) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (75,4; 86,9)

Dauer des Ansprechens

Median, Monate 16,6 14,9 12,3(95 %-KI) (12,2; 20,4) (11,1; NE) (6,9; 16,9)

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; DCR = Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD +

Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne Zielläsion, bei denen keine CR erreichtwurde oder PD vorliegt); HR = Hazard Ratio; NE = nicht abschätzbar; PFS = progressionsfreies

Überleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; Vem = Vemurafenib.a Hazard Ratio basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazardmodell nach Coxb Log-Rank p-Wert (2-seitig)

Lebensqualität (QoL) (Cutoff-Datum: 19. Mai 2016)

Zur Erfassung von Patienten-berichteten Ergebnissen (PRO) in Bezug auf krankheitsbezogene

Lebensqualität, Funktionsfähigkeit, Melanom-Symptome und behandlungsbedingte Nebenwirkungenwurden folgende Fragebögen herangezogen: FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-

Melanoma), EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer’s Core

Quality of Life Questionnaire) und EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level). Die definitive

Verschlechterung um 10 % in Bezug auf die Fragebögen FACT-M und EORTC QLQ-C30 war bei

Patienten im Combo-450-Arm relativ zu den anderen Behandlungen signifikant verzögert. Diemediane Zeit bis zur definitiven Verschlechterung um 10 % im FACT-M-Score wurde im

Combo-450-Arm nicht erreicht; im Vemurafenib-Arm betrug sie 22,1 Monate (95 %-KI: 15,2; nichtabschätzbar) mit einer HR für den Unterschied von 0,46 (95 %-KI: 0,29; 0,72). Eine Analyse der Zeitbis zur definitiven Verschlechterung um 10 % im EORTC QLQ-C30-Score ergab vergleichbare

Resultate.

Patienten unter Combo-450 berichteten bezüglich des EQ-5D-5L-Index-Score bei allen Visitenentweder keine Veränderung oder eine leichte Verbesserung der mittleren Differenz gegenüber dem

Ausgangswert, während Patienten unter Vemurafenib oder Encorafenib bei allen Visiten eine

Verschlechterung verzeichneten (mit statistisch signifikanten Unterschieden). Eine Bewertung der

Score-Änderung im Zeitverlauf ergab denselben Trend für EORTC QLQ-C30 und bei allen Visiten für

FACT-M.

Teil 2 der Studie CMEK162B2301 diente der Beurteilung des Beitrags von Binimetinib zur

Kombination Encorafenib und Binimetinib.

Das PFS für Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg oralzweimal täglich (Combo-300, n = 258) wurde mit dem PFS für Enco-300 (n = 280, darunter194 Patienten aus Teil 1 und 86 Patienten aus Teil 2) verglichen. Der Patienteneinschluss in Teil 2begann, nachdem alle Teil 1 Patienten randomisiert waren.

Abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie CMEK162B2301, Teile 1 und 2 (Cutoff-Datum:

31. März 2023)

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse stimmte mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse übereinund zeigte einen OS-Vorteil von Combo 450 gegenüber Vemurafenib (HR 0,67 [95 % KI:0,53; 0,84]mit einem medianen OS von 33,6 Monaten gegenüber 16,9 Monaten). Die PFS- und ORR-Ergebnisse(gemäß BIRC) bestätigten ebenfalls einen numerischen Vorteil zugunsten von Combo 450, mit einemum 7,6 Monate längeren medianen PFS im Combo 450-Arm im Vergleich zum Vemurafenib-Arm(siehe alle detaillierten endgültigen Wirksamkeitsergebnisse in Tabelle 5 und Abbildungen 1 und 2unten).

Darüber hinaus zeigte die abschließende Analyse von Teil 2 einen numerischen Unterschied beim OSfür Combo 300 (Teil 2) gegenüber der Monotherapie mit Enco 300 (Teil 1+2) (HR 0,89 [95 % KI:

0,72;1,09] mit einem medianen OS von 27,1 Monaten [95% KI: 21,6; 33,3] gegenüber 22,7 Monaten[95 % CI:19,3; 29,3]). Das mediane PFS blieb in der Combo 300 (Teil 2)-Gruppe länger als in der

Enco 300 (Teil 1+2)-Gruppe mit einem geschätzten medianen PFS von 12,9 Monaten (95% KI: 10,9;14,9) bzw. 9,2 Monaten (95% KI: 7,4; 11,1). Die bestätigte ORR (gemäß BIRC) betrug 67,8 % (95 %

KI: 61,8; 73,5) bzw. 51,4 % (95 % KI: 45,4; 57,4) in den Studienarmen Combo 300 (Teil 2) und Enco300 (Teil 1 + 2). Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der Bewertung durch die Prüfärzte beobachtet.

Tabelle 5: Studie CMEK162B2301: Finale Ergebnisse zu PFS, OS und bestätigter ORR(Stichtag: 31. März 2023)

Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib

Binimetinib N=194 N=191

N=192 (Enco 300) (Vem)(Combo 450)

Finale Analyse, Cutoff-Datum: 31 März 2023

PFS (gemäß BIRC)

Anzahl der Ereignisse 123 119 121(%) (64,1) (61,3) (63,4)

Mediana, Monate 14,9 9,6 7,3(95 % KI) (11,0; 20,2) (7,4; 14,8) (5,6; 7,9)

HRc (95 % KI) (vs Vem) 0,51 (0,39; 0,66) 0,68 (0,53; 0,88)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* < 0;0001 0,0017

HRc (95 % KI) (vs Enco 300) 0,77 (0,60; 0,99)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* 0,0214

OS

Anzahl der Ereignisse 139 125 147(%) (72,4) (64,4) (77,0)

Mediana, Monate 33,6 23,5 16,9(95 % KI) (24,4; 39,2) (19,6; 33,6) (14,0; 24,5)1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb% (95 % KI)75,5 (68,8; 81,0) 74,6 (67,6; 80,3) 63,1 (55,7; 69,7)2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 57,7 (50,3; 64,3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2)% (95 % KI)3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2)% (95 % KI)5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8)% (95 % KI)9-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 26,0 (19,8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3)% (95 % KI)

HRc (95 % KI) (vs Vem) 0,67 (0,53; 0,84) 0,74 (0,58; 0,94)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* 0,0003 0.0063

HRc (95 % KI) (vs Enco 300) 0,93 (0,73; 1,19)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* 0,2821

Bestätigtes bestes Gesamtansprechen (gemäß BIRC)

Bestätigtes ORRd, n (%) 123 (64,1) 100 (51,5) 78 (40,8)(95 % KI) (56,8; 70,8) (44,3; 58,8) (33,8; 48,2)

CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4)

PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5)

SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2)

DCRd, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 155 (81,2)(95 % KI) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (74,8; 86,4)

Dauer des Ansprechens (gemäß BIRC)

Mediana, Monate 18,6 15,5 12,3(95 % KI) (12,7; 27,6) (11,1; 29,5) (6,9; 14,5)

KI= Konfidenzintervall; CR= komplette Remission; PR= partielle Remission; SD= stabile Erkrankung; DCR=

Krankheitskontrollrate (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD); HR= Hazard-Ratio; ORR= objektive Ansprechrate(CR+PR) ; PR und CR sind durch wiederholte Untersuchungen bestätigt, die mindestens 4 Wochen nach der ersten

Erfüllung der Kriterien für ein Ansprechen durchgeführt wurden.a Der Median (Zeit bis zum Ereignis) und seine 95%-KI werden durch Kaplan-Meier-Schätzung mit der

Brookmeyer & Crowley-Methode ermittelt.

b Überlebenswahrscheinlichkeit (erhalten aus den Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen, Greenwood-Formel für

KIs verwendet).c Sowohl der Log-Rank-Test als auch das Cox-PH-Modell sind nach IVRS-AJCC-Stadium und ECOG-

Leistungsstatus stratifiziert.d geschätzte 95%-KI werden mit der exakten Clopper-Pearson-Methode ermittelt.

* nominaler p-Wert

Abbildung 1: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier-Kurven des PFS nach BIRC (Cutoff-

Datum: 31. März 2023)

Abbildung 2: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier Diagramm des OS (Cutoff-Datum:

31. März 2023)

BRAF-V600E-mutiertes fortgeschrittenes nicht-kleinzellige Lungenkarzinom - Studie ARRAY 818 202

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in eineroffenen, multizentrischen, nicht vergleichenden Phase-II-Studie untersucht (Studie ARRAY-818-202,

PHAROS). Die Patienten mussten ein histologisch bestätigtes metastasiertes nicht-kleinzelliges

Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, einen ECOG-Performance Status von 0oder 1 und eine messbare Erkrankung aufweisen. Die Patienten hatten 0 oder 1 vorherige systemische

Therapie in der metastasierten Situation erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF-Inhibitorenoder MEK-Inhibitoren war nicht erlaubt.

Patienten wurden auf der Grundlage der Bestimmung einer BRAF-V600E-Mutation in Tumorgewebeoder Blut (z. B. ctDNA-Gentest) durch ein lokales Labor eingeschlossen. Die zentrale Bestätigung des

BRAF-V600E-Mutationsstatus (d. h. jede Kurzvariante mit Proteineffekt V600E) wurde anarchiviertem oder frischem Tumorgewebe durchgeführt, das bei der Aufnahme in die Studieentnommen wurde, und erfolgte mit dem FoundationOne CDx - F1CDx (Gewebe)-Test.

Die analytische Sensitivität wurde durch die Studie zur Nachweisgrenze (Limit of Detection, LoD) für

F1CDx unter Verwendung der Hit-Rate-Methode (definiert als die niedrigste Stufe mit einer

Erkennungsrate von ≥ 95 %) bewertet, indem die Variantenallelhäufigkeit (VAF) für kurze Variantenausgewertet wurde. Für F1CDx wurde der mediane LoD für Substitutionen auf 3,2 % VAF festgelegt.

Insgesamt wurden 98 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Binimetinib 45 mg oral zweimaltäglich und Encorafenib 450 mg oral einmal täglich behandelt. Die Behandlung wurde bis zum

Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) und wurde gemäß

RECIST v1.1 von einem unabhängigen radiologischen Gutachter (IRR) bewertet. Zu den sekundären

Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens (DoR), die Krankheitskontrollrate (DCR), das PFSund das OS. Die Ergebnisse der primären Analyse mit 18,2 Monaten für therapienaive und 12,8

Monaten für vorbehandelte Patienten werden im Folgenden vorgestellt.

Von den 98 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, waren 59 (60,2 %) therapienaiv. Das

Durchschnittsalter der Patienten lag bei 70 Jahren (47-86), 53 % waren weiblich, 88 % waren weißund 30 % hatten nie geraucht. 74 % hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von1 (67,8 % der Teilnehmer in der Gruppe der therapienaiven Patienten und 82,1 % in der Gruppe derbereits behandelten Patienten hatten zu Beginn der Studie einen PS 1). Alle Patienten hatten einemetastasierte Erkrankung, von denen 8 % bei Studienbeginn Hirnmetastasen aufwiesen und 97 % ein

Adenokarzinom hatten.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Dauer der Exposition 15,1 Monate beitherapienaiven Patienten und 5,4 Monate bei zuvor behandelten Patienten. In der Gesamtpopulationbetrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 95,4 % für Binimetinib und 99,2 % für Encorafenib.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse lag der primäre Endpunkt der IRR-bewerteten ORR in dertherapienaiven Population bei 74,6 % (95 %-KI: 61,6; 85,0), einschließlich 9 (15,3 %) CR und 35(59,3 %) PR. Die untere Grenze des 95 %-KI der ORR lag bei > 39 % und erfüllte den im Prüfplanfestgelegten primären Endpunkt.

Die ORR nach IRR in der zuvor behandelten Population betrug 46,2 % (95 % KI: 30,1; 62,8), darunter4 (10,3 %) CR und 14 (35,9 %) PR.

Die aktualisierten Ergebnisse mit einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit (mediane

Dauer der Exposition von 16,3 Monaten bei nicht behandelten Patienten und 5,5 Monaten bei zuvorbehandelten Patienten) sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Studie ARRAY-818-202: Ergebnisse zur Wirksamkeit

Encorafenib mit Binimetinib

Therapienaiv Zuvor behandelt(N = 59) (N = 39)

ORR gemäß IRR

ORR, % (95 % CI) 75 % (62; 85) 46 % (30; 63)

CR, % 15 % 10 %

PR, % 59 % 36 %

DoR gemäß IRR N = 44 N = 18

Mediane DoR, Monate (95 % CI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*% mit DoR ≥ 12 Monate 64 % 44 %

* Die Ergebnisse einer Sensitivitätsanalyse, bei der neben Progression und Tod auch eine neue Krebstherapie als

Ereignis berücksichtigt wurde, betragen 23,1 Monate bei therapienaiven Patienten (14,8; NE) und 12,0 Monate(6,3; NE) bei bereits behandelten Patienten.

N = Anzahl der Patienten; ORR = Objektive Ansprechrate; CI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission;

PR = partielle Remission; DoR = Dauer des Ansprechens; IRR= Unabhängige radiologische Untersuchung; NE= nicht abschätzbar

In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden

QTcF-Verlängerung > 500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) inder Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um> 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0 % (22/364) der Patienten inder Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet(siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation von Encorafenib).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Binimetinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beim

Melanom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit

Binimetinib in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe bei Lungenkarzinomverzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Verwendung).

Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde in gesunden Probanden und in Patienten mit soliden

Tumoren untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe zusammen mit Encorafenib wurden

Steady-State-Bedingungen für Binimetinib innerhalb von 15 Tagen ohne größere Akkumulationerreicht. Die mittlere (CV %) Cmax,ss betrug 654 ng/ml (34,7 %) und der Mittelwert der AUCss2,35 µg.h/ml (28,0 %) in Kombination mit Encorafenib, wie per Populations-PK-Modell bei Patientenmit nicht-resezierbarer oder metastasierter BRAF-V600-mutiertem Melanom geschätzt. Die

Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich in etwa dosislinear.

Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert mit einer medianen Tmax von 1,5 Stunden. Nachoraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50 % der

Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammenmit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (Cmax) um17 %, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine

Wechselwirkungsstudie in gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmaß der Binimetinib-

Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nichtverändert.

Binimetinib bindet in vitro zu 97,2 % an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetiniberfolgt zu einem größeren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut-Plasma-

Verhältnis 0,718. Bei gesunden Probanden betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) nachoraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib 374 l.

Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib festgestellt, dassdie primären Biotransformationswege von Binimetinib beim Menschen Glukuronidierung,

N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethandiol aus der Seitenkette umfasst. Dermaximale Beitrag der direkten Glukuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2 %berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa60 % der AUC der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitrokatalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch weniger als20 % der Binimetinib-Exposition ausmacht.

Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden

Probanden im Mittel zu 62,3 % über die Fäzes und zu 31,4 % über den Urin ausgeschieden. Im Urinwurden 6,5 % der Radioaktivität als Binimetinib ausgeschieden. Die mittlere (CV %) scheinbare

Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5 % ). Die mediane (Spanne) terminale

Halbwertszeit (T1/2) von Binimetinib betrug 8,66 h (8,10 - 13,6 h).

Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung metabolisiert. In der

Subanalyse einer klinischen Studie wurde jedoch kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der

Binimetinib-Exposition und dem UGT1A1-Mutationsstatus festgestellt. Darüber hinaus wurde anhandvon Simulationen zur Wirkung von 400 mg Atazanavir (UGT1A1-Inhibitor) auf die Exposition von45 mg Binimetinib eine ähnliche Cmax für Binimetinib mit oder ohne Atazanavir vorausberechnet.

Daher ist das Ausmaß von UGT1A1-vermittelten Arzneimittel-Wechselwirkungen minimal undwahrscheinlich klinisch nicht relevant; da dies jedoch nicht in einer formalen klinischen Studieuntersucht wurde, sollten UGT1A1-Induktoren oder -Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden.

In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten AR00426032 (M3)durch oxidative N-Demethylierung.

Binimetinib ist ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C9.

In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Binimetinib ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) unddes Brustkrebsresistenz-Proteins (BCRP) ist. Es ist unwahrscheinlich, dass die Hemmung von P-gpoder BCRP zu einem klinisch relevanten Anstieg der Binimetinib-Konzentration führt, da Binimetinibüber eine moderate bis hohe passive Permeabilität verfügt.

Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3. Es werden durch Binimetinib keine klinischsignifikanten Arzneimittel-Wechselwirkungen auf andere Transporter erwartet.

Binimetinib wird durch UGTs und CYP1A2 verstoffwechselt und ist ein Substrat für P-gp. Spezifische

Induktoren dieser Enzyme wurden nicht untersucht und könnten zu einem Verlust der Wirksamkeitführen.

Basierend auf einer Populations-pharmakokinetischen Analyse haben Alter und Körpergewicht keinenklinisch relevanten Einfluss auf die systemische Binimetinib-Exposition.

Basierend auf einer Populations-pharmakokinetischen Analyse ist die Pharmakokinetik von

Binimetinib bei Männern und Frauen vergleichbar.

Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Binimetinib-Exposition nach ethnischer

Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.

Da Binimetinib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei

Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein. Ergebnisse einerentsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Probanden mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Dieser Anstieg erhöht sich sowohl bei moderater als auch bei schwerer Leberfunktionsstörung auf das

Dreifache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe

Abschnitt 4.2).

Binimetinib wurde bei Patienten mit Gilbert-Syndrom nicht untersucht. Da Binimetinib in der Leberhauptsächlich über Glukuronidierung metabolisiert wird, sollte die Entscheidung über eine

Behandlung durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-

Verhältnisses getroffen werden.

Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer entsprechendenklinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition(AUCinf) um 29 % , einen Anstieg der Cmax um 21 % sowie eine Verringerung der CL/F um 22 %gezeigt. Diese Unterschiede lagen in beiden Kohorten dieser Studie innerhalb des Variabilitätsbereichsdieser Parameter (25 % - 49 %) sowie der zuvor in klinischen Patientenstudien beobachteten

Variabilität. Entsprechend sind diese Unterschiede wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Binimetinib in

Kombination mit Encorafenib wurde klinisch nicht untersucht.

Bei Ratten führte die wiederholte orale Gabe von Binimetinib über bis zu 6 Monate zu

Weichteilmineralisierung, Magenschleimhautschädigung und reversiblen, minimal bis leichtausgeprägten, klinisch-pathologischen Veränderungen bei der 7-12,5fachen human-therapeutischen

Exposition. In einer Studie zur Magenreizung an Ratten wurde eine erhöhte Häufigkeit vonoberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen wardie orale Gabe von Binimetinib mit gastrointestinaler Unverträglichkeit, moderaten klinisch-pathologischen Veränderungen, hyperzellulärem Knochenmark und mikroskopischen Befunden einergastrointestinalen Entzündung assoziiert; diese Erscheinungen waren unter den niedrigsten Dosen, dieunter den human-therapeutischen Expositionen lagen, reversibel.

Das kanzerogene Potential von Binimetinib wurde nicht untersucht. Die Standardstudien zur

Genotoxizität von Binimetinib waren negativ.

Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und

Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurden eine geringere Zunahme des Gestationsgewichts und eingeringeres fetales Körpergewicht sowie eine verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebraeverzeichnet. Bei dem 14-fachen der human-therapeutischen Exposition wurden keine Effektefestgestellt. Bei Kaninchen wurden Mortalität, körperliche Anzeichen einer maternalen Toxizität, eingeringeres Gestationsgewicht sowie Aborte beobachtet. Die Anzahl der lebensfähigen Feten und dasfetale Körpergewicht war verringert, die Zahl der Postimplantationsverluste und der Resorptionenerhöht. In den Würfen wurden unter den höchsten Dosierungen eine erhöhte Häufigkeit fetaler

Ventrikelseptumdefekte sowie von Veränderungen am Truncus pulmonalis festgestellt. Bei dem3-fachen der human-therapeutischen Exposition wurden keine Effekte festgestellt.

Mit Binimetinib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe ließ die pathologische Untersuchung der Reproduktionsorgane von Ratten und

Affen keine Gefahr im Hinblick auf die Fertilität erkennen.

Binimetinib besitzt in vitro ein phototoxisches Potential.

In vivo wurde für eine orale Dosis, mit der eine 3,8-mal höhere Exposition erreicht wurde als mit derfür den Menschen empfohlenen Dosis, ein minimales Risiko für eine Photosensibilisierungnachgewiesen. Diese Daten zeigen, dass bei Patienten, die Binimetinib in therapeutischen Dosenerhalten, ein minimales Risiko für Phototoxizität besteht.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Mektovi 15 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Titandioxid (E171)

Talkum (E533b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Mektovi 45 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 4000 (E1521)

Calciumcarbonat (E170)

Talkum (E533b)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Mektovi 15 mg Filmtabletten

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackung mit 12 Tabletten. Jede Packung enthält entweder 84 oder 168

Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mektovi 45 mg Filmtabletten

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackung mit 14 Tabletten. Jede Packung enthält entweder 28 oder 56

Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous81500 Lavaur

Frankreich

EU/1/18/1315/001 84 Filmtabletten

EU/1/18/1315/002 168 Filmtabletten

EU/1/18/1315/003 28 Filmtabletten

EU/1/18/1315/004 56 Filmtabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.