MEKTOVI 15mg comprimate filmate prospect medicament

Mektovi 15 mg comprimate filmate

Mektovi 45 mg comprimate filmate

Mektovi 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține binimetinib 15 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 133,5 mg.

Mektovi 45 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține binimetinib 45 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 234,9 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Mektovi 15 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, fără linie mediană, de culoare galben-galben închis, aproximativ cu lungime de 12 mm și lățime de 5 mm, având marcate sigla 'A” pe o față a comprimatului și numărul '15” pe cealaltă față.

Mektovi 45 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, fără linie mediană, de culoare albă până la aproape albă, aproximativ cu lungime de 15 mm și lățime de 6 mm, având marcat numărul '45” pe o față.

Binimetinib, în combinație cu encorafenib, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom nerezecabil sau metastatic, cu o mutație BRAF V600.

Cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC - non-small cell lung cancer)

Binimetinib în combinație cu encorafenib este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular avansat cu mutația BRAF V600E.

Tratamentul cu binimetinib în combinație cu encorafenib trebuie început și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de a se administra binimetinib în combinație cu encorafenib, mutația BRAF V600E a pacienților trebuie confirmată prin evaluarea cu un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) care poartă marcajul CE, având o utilizare prevăzută corespunzătoare. În cazul în care nu este disponibil un IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un test alternativ validat.

Eficacitatea și siguranța binimetinib în combinație cu encorafenib au fost stabilite numai la pacienții cu tumori de tip melanom ce exprimă mutațiile BRAF V600E și V600K sau NSCLC ce exprimă mutația BRAF V600E. Binimetinib în combinație cu encorafenib nu trebuie utilizate la pacienți cu melanom malign cu BRAF de tip sălbatic sau la pacienții cu NSCLC cu BRAF de tip sălbatic.

Doza recomandată de binimetinib este de 45 mg (trei comprimate de 15 mg sau un comprimat de 45 mg) de două ori pe zi la interval de aproximativ 12 ore, ceea ce corespunde unei doze zilnice totale de 90 mg.

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi Tabelul 1 și Tabelul 2 de mai jos).

La pacienții cărora li se administrează binimetinib 45 mg de două ori pe zi, doza redusă recomandată de binimetinib este de 30 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă reducerea dozei la valori mai mici de 30 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul nu poate tolera 30 mg de două ori pe zi pe cale orală.

Dacă reacția adversă care a dus la reducerea dozei este gestionată în mod eficace, poate fi luată în considerare reescaladarea dozei la 45 mg de două ori pe zi. Reescaladarea dozei la 45 mg de două ori pe zi nu este recomandată dacă reducerea dozei a fost efectuată din cauza unei disfuncții a ventriculului stâng (DVS) sau a oricărei toxicități de gradul 4.

Recomandările referitoare la modificările dozei în caz de reacții adverse sunt indicate mai jos, în

Tabelele 1 și 2.

Dacă apar toxicități asociate tratamentului la utilizarea de binimetinib în combinație cu encorafenib, doza trebuie redusă simultan pentru ambele medicamente sau administrarea ambelor medicamente trebuie întreruptă sau oprită simultan. Cazurile de excepții, în care modificările dozei sunt necesare numai pentru encorafenib (reacțiile adverse asociate în principal cu encorafenib) sunt: sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP), uveita, inclusiv irita și iridociclita, și prelungirea intervalului QTc.

Dacă apare una dintre aceste toxicități, citiți pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru encorafenib pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de encorafenib.

Dacă tratamentul cu binimetinib este întrerupt temporar, doza de encorafenib trebuie redusă la 300 mg o dată pe zi în perioada întreruperii tratamentului cu binimetinib (vezi Tabelele 1 și 2), întrucât encorafenib nu este bine tolerat la doza de 450 mg în monoterapie. Dacă tratamentul cu binimetinib este oprit definitiv, tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt.

Dacă tratamentul cu encorafenib este întrerupt temporar (vezi pct. 4.2 din RCP pentru encorafenib), tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt. Dacă tratamentul encorafenib este oprit definitiv, atunci tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

Pentru informații privind dozele și modificările recomandate ale dozei de encorafenib, vezi pct. 4.2 din

RCP pentru encorafenib.

Tabelul 1: Modificările recomandate ale dozei de binimetinib (utilizat în combinație cu encorafenib) pentru anumite reacții adverse

Severitatea reacției adversea Binimetinib

* Gradul 2 Tratamentul cu binimetinib trebuie menținut.

Dacă erupția cutanată tranzitorie se agravează sau nu se ameliorează în interval de 2 săptămâni cu tratament, tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1, apoi reluat la aceeași doză, în cazul unei prime apariții, sau la doză redusă, dacă este vorba despre o reacție recurentă de grad 2.

* Gradul 3 Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1, apoi reluat la aceeași doză, în cazul unei prime apariții, sau la doză redusă, dacă este vorba despre o reacție recurentă de grad 3.

* Gradul 4 Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

Evenimentele oculare

* Dezlipiri ale epiteliului Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la pigmentar retinian (DEPR) 2 săptămâni și monitorizarea oftalmologică trebuie repetată, simptomatice (gradul 2 sau 3) inclusiv evaluarea acuității vizuale.

* În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1, tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la aceeași doză.

* În cazul ameliorării până la gradul 2, tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la doză redusă.

* În cazul neameliorării până la gradul 2, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* DEPR simptomatice Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. (gradul 4) asociate cu acuitate vizuală redusă (gradul 4)

* Ocluzie venoasă retiniană Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. (OVR)

Evenimente cardiace

* Reducere de gradul 2 a FEVS trebuie evaluată la fiecare 2 săptămâni.

fracției de ejecție a * Dacă este vorba despre un caz asimptomatic: ventriculului stâng (FEVS) Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de sau reducere absolută până la 4 săptămâni. asimptomatică a FEVS de mai Tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la doză mult de 10 % în comparație redusă dacă toate condițiile următoare sunt îndeplinite cu valoarea inițială, sub limita în interval de 4 săptămâni: inferioară a normalului (LIN) o FEVS este la nivelul LIN sau peste o Creșterea absolută față de valoarea inițială este de 10 % sau mai mică.

* Dacă FEVS nu se ameliorează în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Reducere de gradul 3 sau 4 a Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

FEVS sau disfuncție a FEVS trebuie evaluată la fiecare 2 săptămâni până la ventriculului stâng (DVS) recuperare. simptomatică

Rabdomioliză/creșterea valorilor creatinfosfokinazei (CK)

* Gradul 3 (CK > 5-10x limita Doza de binimetinib trebuie menținută și trebuie asigurată o superioară a normalului hidratare corespunzătoare a pacientului. [LSN]), asimptomatică

Severitatea reacției adversea Binimetinib

* Gradul 4 (CK 10x LSN), Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la asimptomatică ameliorarea până la gradul 0 sau 1. Trebuie asigurată o hidratare corespunzătoare a pacientului.

* Gradul 3 sau 4 (CK > 5x Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la

LSN) cu simptome musculare ameliorarea până la gradul 0 sau 1. sau insuficiență renală * În cazul remiterii în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la doză redusă sau

* Tratamentul cu binimetinib trebuie redus definitiv.

* Tromboză venoasă profundă Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt.

(TVP) fără complicații sau * În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1, embolie pulmonară (EP) tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau ≤ gradul 3 * În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* EP de gradul 4 Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Gradul 2 aspartat Doza de binimetinib trebuie menținută.

aminotransferază (AST) sau Dacă nu are loc nicio ameliorare în interval de 2 săptămâni, alanin aminotransferază tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la (ALT) > 3x - ≤ 5x limita ameliorarea până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, superioară a normalului apoi tratamentul trebuie reluat la aceeași doză. (LSN)

* Prima apariție, gradul 3 (AST Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la sau ALT > 5x LSN și 4 săptămâni. bilirubinemie > 2x LSN) * În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau

* În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Prima apariție, gradul 4 (AST Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la sau ALT > 20x LSN) 4 săptămâni.

* În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau

* În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

Ca alternativă, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Apariție recurentă, gradul 3 Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a (AST sau ALT > 5x LSN și tratamentului cu binimetinib. bilirubinemie > 2x LSN)

* Apariție recurentă, gradul 4 Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. (AST sau ALT > 20x LSN)

Severitatea reacției adversea Binimetinib

* Gradul 2 Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni.

* În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau

* În cazul neremiterii în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Gradul 3 sau 4 Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE), versiunea 4.03

Tabelul 2: Modificările recomandate ale dozei de binimetinib (utilizat în combinație cu encorafenib) pentru alte reacții adverse

Severitatea reacției adverse Binimetinib

* Reacții adverse recurente sau Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la intolerabile de gradul 2 4 săptămâni.

* Prima apariție a reacțiilor * În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile adverse de gradul 3 inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă, sau * În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Prima apariție a reacțiilor Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la adverse de gradul 4 4 săptămâni.

* În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă, sau

* În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib.

Ca alternativă, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.

* Reacții adverse recurente de Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu gradul 3 binimetinib.

* Reacții adverse recurente de Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. gradul 4

Tratamentul trebuie continuat până ce pacientul nu mai obține niciun beneficiu sau până la apariția de toxicități inacceptabile.

În caz de omitere a unei doze de binimetinib, aceasta nu trebuie administrată dacă timpul rămas până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.

În caz de vărsături după administrarea unei doze de binimetinib, pacientul nu trebuie să repete administrarea dozei, ci trebuie să administreze următoarea doză programată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A).

Întrucât encorafenib nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) sau gravă (Child-Pugh C), administrarea binimetinib nu este recomandată la acești pacienți (vezi pct. 4.2 din RCP pentru encorafenib).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea binimetinib la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mektovi este pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Binimetinib trebuie administrat în combinație cu encorafenib. Pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile asociate tratamentului cu encorafenib, vezi pct. 4.4 din RCP pentru encorafenib.

Există date limitate privind utilizarea combinației de binimetinib și encorafenib la pacienții care au atins progresia sub tratament anterior cu un inhibitor al BRAF administrat pentru melanom nerezecabil sau metastatic cu mutația BRAF V600. Aceste date evidențiază că eficacitatea combinației ar fi redusă la acești pacienți.

Există date limitate privind eficacitatea combinației de binimetinib și encorafenib la pacienții cu melanom cu mutația BRAF V600 sau NSCLC cu mutația BRAF V600E, metastazat la nivel cerebral (vezi pct. 5.1).

DVS, definită ca reduceri simptomatice sau asimptomatice ale fracției de ejecție, poate apărea la administrarea de binimetinib.

Se recomandă evaluarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) prin ecocardiogramă sau scanare cu achiziție multiplă (multi-gated acquisition, MUGA) înainte de începerea tratamentului cu binimetinib, la 1 lună după inițiere și apoi la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Apariția reducerii FEVS poate fi abordată terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Siguranța binimetinib în combinație cu encorafenib nu a fost stabilită la pacienții cu valori inițiale ale

FEVS fie mai mici de 50 %, fie mai mici decât LIN definită în instituția respectivă. Prin urmare, la acești pacienți, binimetinib trebuie utilizat cu precauție și, în cazul oricărei disfuncții simptomatice a ventriculului stâng, al FEVS de gradul 3-4 sau al unei scăderi absolute de ≥ 10 % a FEVS în comparație cu valorile inițiale, tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt, iar FEVS trebuie evaluată la intervale de 2 săptămâni până la recuperare.

Hemoragiile, inclusiv evenimentele hemoragice majore, pot apărea în timpul utilizării binimetinib (vezi pct. 4.8). Riscul de apariție a hemoragiei poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare. Apariția evenimentelor hemoragice de grad ≥ 3 trebuie abordată terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2), conform indicațiilor clinice.

Toxicitățile oculare cum sunt DEPR și OVR pot apărea la administrarea de binimetinib.

La pacienții tratați cu binimetinib în combinație cu encorafenib au fost raportate cazuri de uveită, inclusiv de iridociclită și irită (vezi pct. 4.8).

Binimetinib nu este recomandat la pacienții cu antecedente de OVR. Siguranța binimetinib la pacienții cu factori predispozanți la OVR cum sunt glaucomul necontrolat, hipertensiunea oculară, diabetul zaharat necontrolat sau antecedentele de sindrom de hipervâscozitate sau hipercoagulabilitate nu a fost stabilită. Prin urmare, binimetinib trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.

Pacienții trebuie evaluați la fiecare consult, în vederea decelării eventualelor simptome ale unor tulburări vizuale noi sau agravate. Dacă sunt identificate simptome de tulburări vizuale noi sau agravate, cum sunt diminuarea vederii centrale, vederea neclară sau pierderea vederii, se recomandă o examinare oftalmologică promptă.

Apariția DEPR simptomatice poate fi abordată terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2).

Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv în cazul apariției OVR (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2).

Dacă pacientul dezvoltă uveită în timpul tratamentului, citiți pct. 4.2 din RCP pentru encorafenib pentru îndrumări.

Au fost observate creșteri asimptomatice ale valorilor CK la pacienții tratați cu binimetinib (vezi pct. 4.8); de asemenea, rabdomioliza a fost raportată mai puțin frecvent. Trebuie acordată atenție specială pacienților cu afecțiuni neuromusculare asociate cu creșterea valorilor CK și rabdomioliza.

Valorile CK și cele ale creatininei trebuie monitorizate lunar în primele 6 luni de tratament și conform necesităților clinice. Pacientul trebuie sfătuit să mențină un aport adecvat de lichide în timpul tratamentului. În funcție de severitatea simptomelor, gradul de creștere a valorilor CK sau ale creatininei, pot fi necesare reducerea dozei ori întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu binimetinib (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2).

Hipertensiunea arterială sau agravarea hipertensiunii arteriale existente pot apărea la utilizarea de binimetinib. Tensiunea arterială trebuie măsurată inițial și monitorizată pe parcursul tratamentului, iar hipertensiunea arterială trebuie controlată prin tratament standard, conform necesităților. În caz de hipertensiune arterială severă, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu binimetinib până când hipertensiunea arterială revine sub control (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2).

TEV poate apărea la administrarea de binimetinib (vezi pct. 4.8). Binimetinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc de apariție a TEV sau antecedente de TEV.

Dacă pacientul dezvoltă TEV sau embolie pulmonară în timpul tratamentului, acestea trebuie abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2).

Pneumonita/BPI pot apărea la administrarea de binimetinib. Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt la pacienții suspecți de pneumonită sau BPI, inclusiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare noi sau progresive sau constatări cum sunt tusea, dispneea, hipoxia, opacitățile reticulare sau infiltrațiile pulmonare (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2). Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv la pacienții diagnosticați cu pneumonită sau BPI asociate tratamentului.

Au fost observate neoplasme maligne primare noi, cutanate și necutanate, la pacienții tratați cu inhibitori ai BRAF și acestea pot apărea la administrarea de binimetinib în combinație cu encorafenib (vezi pct. 4.8).

Au fost observate neoplasme maligne cutanate, cum sunt carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCSC), inclusiv keratoacantomul, la pacienții tratați cu binimetinib în combinație cu encorafenib.

Trebuie efectuate evaluări dermatologice înainte de începerea tratamentului cu binimetinib în combinație cu encorafenib, la fiecare 2 luni în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după oprirea tratamentului combinat. Leziunile cutanate suspecte trebuie abordate terapeutic prin excizii dermatologice și evaluare dermatopatologică. Pacienții trebuie instruiți să își informeze imediat medicul în caz de apariție a unor leziuni cutanate noi. Tratamentul cu binimetinib și encorafenib trebuie continuat fără nicio modificare a dozei.

Dat fiind mecanismul său de acțiune, encorafenib poate favoriza neoplasmele maligne asociate activării RAS prin mutație sau alte mecanisme. Pacienții la care se administrează binimetinib în combinație cu encorafenib trebuie să efectueze o examinare a capului și gâtului, o examinare imagistică toracică/abdominală prin tomografie computerizată (TC), examinări anale și pelvine (în cazul femeilor) și hemoleucograma completă înainte de începerea tratamentului, în timpul acestuia și la încheierea acestuia, conform necesităților clinice.

Oprirea definitivă a tratamentului cu binimetinib și encorafenib trebuie luată în considerare la pacienții care dezvoltă neoplasme maligne necutanate cu mutație RAS-pozitivă. Beneficiile și riscurile trebuie analizate cu atenție înainte de a administra binimetinib în combinație cu encorafenib pacienților cu neoplasm anterior sau concomitent asociat mutației RAS.

Apariția SLT, care poate fi letală, a fost asociată cu utilizarea binimetinib împreună cu encorafenib (vezi pct. 4.8). Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală ridicată, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și aciditate urinară. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie tratați cu promptitudine, conform indicațiilor clinice, iar hidratarea profilactică trebuie luată în considerare.

La administrarea de binimetinib pot apărea anomalii în rezultatele testelor funcției hepatice, inclusiv creșterea nivelurilor de AST și ALT (vezi pct. 4.8). Valorile testelor de laborator ale funcției hepatice trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului cu binimetinib și encorafenib și cu frecvență cel puțin lunară în primele 6 luni de tratament și ulterior conform necesităților clinice. Anomaliile în rezultatele testelor funcției hepatice trebuie abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2).

Metabolizarea în ficat, în principal prin glucuronoconjugare, este principala cale de eliminare a binimetinib (vezi pct. 5.2). Deoarece encorafenib nu este recomandat în cazul pacienților cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și gravă (Child-Pugh C), administrarea binimetinib nu este recomandată la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Mektovi conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Binimetinib este metabolizat în principal prin glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1. Gradul interacțiunilor medicamentoase mediate de UGT1A1 nu prezintă probabilitatea de relevanță clinică (vezi pct. 5.2); cu toate acestea, întrucât acestea nu au fost evaluate într-un studiu clinic formal, inductorii (cum sunt rifampicina și fenobarbitalul) și inhibitorii UGT1A1 (cum sunt indinavirul, atazanavirul, sorafenibul) trebuie administrați cu precauție în cazul utilizării concomitente.

Cu toate că encorafenib este un inhibitor reversibil relativ puternic al UGT1A1, nu au fost observate clinic diferențe în expunerea la binimetinib atunci când acesta a fost administrat concomitent cu encorafenib (vezi pct. 5.2).

Inductorii enzimelor CYP1A2 (cum sunt carbamazepina și rifampicina) și inductorii transportului gp-P (cum sunt sunătoarea sau fenitoina) pot scădea expunerea la binimetinib, ceea ce poate determina o scădere a eficacității.

Binimetinib este un inductor potențial al CYP1A2 și trebuie manifestată prudență la utilizarea sa împreună cu substraturi sensibile (cum sunt duloxetina și teofilina).

Binimetinib este un inhibitor slab al OAT3 și trebuie manifestată prudență la utilizarea sa cu substraturi sensibile (cum sunt prevastatina sau ciprofloxacina).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu binimetinib și timp de cel puțin 1 lună după administrarea ultimei doze.

Datele provenite din utilizarea binimetinib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Binimetinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă binimetinib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu binimetinib, pacienta trebuie informată în privința pericolului potențial pentru făt.

Nu este cunoscut dacă binimetinib sau metabolitul acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Mektovi având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectul binimetinib asupra fertilității la om.

Binimetinib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate tulburări vizuale la pacienți tratați cu binimetinib în timpul studiilor clinice. Pacienții trebuie atenționați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje dacă prezintă tulburări vizuale sau orice altă reacție adversă care le poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Siguranța binimetinib (45 mg, administrat oral de două ori pe zi) în combinație cu encorafenib (450 mg, administrat oral o dată pe zi) a fost evaluată la populația de siguranță integrată (PSI), care a inclus 372 de pacienți cu melanom nerezecabil sau metastazat cu mutație BRAF V600 și pacienți cu

NSCLC avansat cu mutație BRAF V600E (denumită în continuare 'PSI tratată cu Combo 450”). În

PSI tratată cu Combo 450, la 274 de pacienți s-a administrat combinația pentru tratamentul melanomului nerezecabil sau metastazat cu mutație BRAF V600 (în două studii de fază II (CMEK162X2110 și CLGX818X2109) și un studiu de fază III (CMEK162B2301, partea 1)) și la 98 de pacienți s-a administrat combinația pentru NSCLC avansat cu mutație BRAF V600E (într-un studiu nerandomizat de fază II (ARRAY-818-202)) (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacții adverse (> 25 %) apărute la pacienții tratați cu binimetinib administrat concomitent cu encorafenib au fost oboseală, greață, diaree, vărsături, dureri abdominale, miopatie/tulburări musculare și artralgie.

Siguranța encorafenib (300 mg, administrat oral o dată pe zi) în combinație cu binimetinib (45 mg, administrat oral de două ori pe zi) a fost evaluată la 257 de pacienți cu melanom nerezecabil sau metastatic cu mutație BRAF V600 (denumiți în continuare 'populația Combo 300”), pe baza studiului de fază III (CMEK162B2301, partea a 2-a) Cele mai frecvente reacții adverse (> 25 %) apărute la pacienții tratați cu encorafenib 300 mg administrat concomitent cu binimetinib au fost oboseală, greață și diaree.

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și următoarei convenții privind frecvența: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacțiile adverse la pacienții tratați cu binimetinib în combinație cu encorafenib la doza recomandată (n=372)

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență (toate gradele)

Carcinom cutanat cu celule Frecvente

Tumori benigne, maligne și scuamoasea nespecificate Papilom cutanat* Frecvente

Carcinom cu celule bazale* Mai puțin frecvente

Tulburări hematologice și Anemie Foarte frecvente limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitateb Frecvente imunitar

Tulburări metabolice și de Sindrom de liză tumorală Cu frecvență necunoscută nutriție

Neuropatie periferică* Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului Amețeală* Foarte frecvente nervos Cefalee* Foarte frecvente

Disgeuzie Frecvente

Pareză facialăc Mai puțin frecvente

Tulburări vizuale* Foarte frecvente

Tulburări oculare DEPR* Foarte frecvente

Uveită* Frecvente

Tulburări cardiace Disfuncție a ventriculului stângd Frecvente

Hemoragiee Foarte frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială* Foarte frecvente

Tromboembolie venoasăf Frecvente

Dureri abdominale* Foarte frecvente

Diaree* Foarte frecvente

*

Tulburări gastro- Vărsături Foarte frecvente intestinale Greață Foarte frecvente

Constipație Foarte frecvente

Colităg Frecvente

Pancreatită* Mai puțin frecvente

Hiperkeratoză* Foarte frecvente

Erupție cutanată tranzitorie* Foarte frecvente

Xerodermie* Foarte frecvente

Prurit* Foarte frecvente

*

Afecțiuni cutanate și ale Alopecie Foarte frecvente țesutului subcutanat Fotosensibilitate* Frecvente

Dermatită acneiformă* Frecvente

Sindromul eritrodisesteziei palmo- Frecvente plantare (SEPP)

Eritem* Frecvente

Paniculită* Frecvente

Artralgie* Foarte frecvente

Tulburări musculo- Miopatie/Tulburări musculareh Foarte frecvente scheletice și ale țesutului Dorsalgie* Foarte frecvente conjunctiv Dureri ale extremităților Foarte frecvente

Rabdomioliză Mai puțin frecvente

Tulburări renale și ale Insuficiență renală* Frecvente căilor urinare

Tulburări generale și la Febră cu valori ridicate* Foarte frecvente nivelul locului de Edem periferici Foarte frecvente administrare Fatigabilitate* Foarte frecvente

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență (toate gradele)

Valori sanguine crescute ale Foarte frecvente creatinfosfokinazei

Valori crescute ale transaminazelor* Foarte frecvente

Valori crescute ale gama-glutamil Foarte frecvente transferazei*

Investigații diagnostice Valori sanguine crescute ale Frecvente creatininei*

Valori sanguine crescute ale fosfatazei Frecvente alcaline

Valori crescute ale amilazei Frecvente

Valori sanguine crescute ale lipazei Frecvente

*termeni compuși care au inclus mai mult de un termen preferat a include keratocantom, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cutanat cu celule scuamoase b include, fără a se limita la, angioedem, hipersensibilitate la medicamente, hipersensibilitate, vasculită de hipersensibilitate și urticarie c include tulburări ale nervilor faciali, paralizie facială, pareză facială, paralizie Bell d include disfuncție a ventriculului stâng, scădere a fracției de ejecție, insuficiență cardiacă și fracție de ejecție anormală e include hemoragie în diferite zone, inclusiv, fără a se limita la, hemoragie cerebrală, hemoragie intracraniană, hemoragie vaginală, menoragie, sângerare intermenstruală, hematochezie, hemoptizie, hemotorax, hemoragie gastrointestinală și hematurie f include, fără a se limita la, embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă, embolie, tromboflebită, tromboflebită superficială, tromboză, flebită, sindrom de venă cavă superioară, tromboză venoasă mezenterică și tromboză de venă cavă g include colită, colită ulcerativă, enterocolită și proctită h include mialgie, slăbiciune musculară, spasm muscular, leziune musculară, miopatie, miozită i include, fără a se limita la, retenție hidrică, edem periferic, edem localizat, edem generalizat și tumefiere

Atunci când encorafenib a fost utilizat în doză de 300 mg o dată pe zi în combinație cu binimetinib 45 mg de două ori pe zi (Combo 300) în studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, categoria de frecvență a fost mai mică, în comparație cu populația cumulată Combo 450, pentru următoarele reacții adverse: anemie, neuropatie periferică, hemoragie, hipertensiune arterială, prurit (frecvente) și colită, valori crescute ale amilazei și valori crescute ale lipazei (mai puțin frecvente).

CCSC a fost raportat la utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib (pct. 4.8 din RCP pentru encorafenib).

La PSI tratată cu Combo 450, DEPR a fost raportată la 22,3 % (83/372) dintre pacienți. DEPR a avut gradul 1 (a fost asimptomatică) la 15,6 % (58/372) dintre pacienți; gradul 2 la 5,1 % (19/372) dintre pacienți și gradul 3 la 1,6 % (6/372) dintre pacienți. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca retinopatie, dezlipire de retină, lichid subretinal, edem macular și corioretinopatie seroasă centrală și au dus la întreruperi ale tratamentului sau modificări ale dozei la 3,8 % (14/372) dintre pacienți.

Timpul median până la debutul primului eveniment de DEPR (de toate gradele) a fost de 1,4 luni (intervalul fiind de la 0,0 la 17,5 luni).

Tulburările vizuale, inclusiv vederea neclară și acuitatea vizuală redusă, au apărut la 23,1 % (86/372) dintre pacienți. În general, tulburările vizuale au fost reversibile.

Uveita a fost, de asemenea, raportată la utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib (vezi pct. 4.8 din RCP pentru encorafenib).

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, DEPR a fost observată la 12,5 % (32/257) pacienți cu 0,4 % (1/257) evenimente de gradul 4.

La PSI tratată cu Combo 450, DVS a fost raportată la 9,4 % (35/372) dintre pacienți. Evenimentele de gradul 3 au apărut la 1,3 % (5/372) dintre pacienți. DVS a dus la oprirea tratamentului la 0,8 % (3/372) dintre pacienți și a dus la întreruperi ale tratamentului sau reduceri ale dozei în cazul a 6,2 % (23/372) dintre pacienți.

Timpul median până la prima apariție a DVS (de orice grad) a fost de 5,2 luni (interval de la 0,0 la 25,7 luni) la pacienții care au dezvoltat o valoare a FEVS sub 50 %. Valoarea medie a FEVS a scăzut cu 5,3 % la PSI tratată cu Combo 450, de la media inițială de 63,3 % la 58,0 %. În general, DVS a fost reversibilă în urma reducerii dozei sau a întreruperii tratamentului.

Evenimentele hemoragice au fost observate la 16,7 % (62/372) dintre pacienții din PSI tratată cu

Combo 450. Majoritatea evenimentelor au fost de gradul 1 sau 2: 13,2 % (49/372), iar 3,5 % (13/372) au fost evenimente de grad ≥ 3. Un număr mic de pacienți a necesitat întreruperi ale tratamentului sau reduceri ale dozei (2,4 % sau 9/372). Evenimentele hemoragice au dus la oprirea tratamentului la 10,8 % (3/372) dintre pacienți. Cele mai frecvente evenimente hemoragice au fost hematuria la 2,7 % (10/372) dintre pacienți, hematochezia la 2,7 % (10/372) și hemoragia rectală la 2,2 % (8/372) dintre pacienți. Hemoragia gastrică letală de cauză ulceroasă, având drept cauză concurentă a decesului insuficiența multiplă de organe, a apărut la un pacient. Hemoragia cerebrală/hemoragia intracraniană a apărut la 1,3 % (5/372) dintre pacienți, cu rezultat letal la 4 pacienți. Toate evenimentele au apărut în condițiile unor metastaze cerebrale noi sau progresive.

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, evenimentele hemoragice au fost observate la 6,6 % (17/257) pacienți cu grade 3-4 la 1,6 % (4/257) dintre pacienți.

Cazuri de hipertensiune arterială nou apărută sau agravare a hipertensiunii arteriale preexistente au fost raportate la 11,0 % (41/372) dintre PSI tratată cu Combo 450. Evenimentele raportate de hipertensiune arterială au fost de gradul 3 la 5,1 % (19/372) dintre pacienți, incluzând criză hipertensivă (0,3 % (1/372). Hipertensiunea arterială a dus la întreruperea tratamentului sau ajustarea dozei la 2,2 % (8/372) dintre pacienți. Reacțiile adverse de hipertensiune arterială au necesitat tratament suplimentar la 7,5 % (28/372) dintre pacienți.

La PSI tratată cu Combo 450, TEV a apărut la 4,8 % (18/372) dintre pacienți, inclusiv 1,9 % (7/372) dintre pacienți care au dezvoltat embolie pulmonară. TEV a fost raportată ca având gradul 1 sau 2 la 4,0 % (15/372) dintre pacienți și gradul 3 sau 4 la 0,8% (3/372) dintre pacienți. TEV a dus la întreruperea tratamentului sau modificări ale dozei în cazul a 1,1 % (4/372) dintre pacienți și a necesitat tratament suplimentar la 4,6 % (17/372) dintre pacienți.

Pancreatita a fost raportată la utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib (vezi pct. 4.8 din

RCP pentru encorafenib).

La utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib pot apărea reacții dermatologice.

La PSI tratată cu Combo 450, erupția cutanată tranzitorie a apărut la 20,4 % (76/372) dintre pacienți.

Majoritatea evenimentelor au fost ușoare, evenimentele de gradul 3 sau 4 fiind raportate la 1,17 % (4/372) dintre pacienți. Erupția cutanată tranzitorie a dus la oprirea tratamentului la 0,8 % (3/372) dintre pacienți și la întreruperea tratamentului sau modificarea dozei la 2,4 % (9/372) dintre pacienți.

La PSI tratată cu Combo 450, dermatita acneiformă a apărut la 4,0 % (15/372) dintre pacienți.

Dermatita acneiformă a fost raportată ca având gradul 1 sau 2 la 3,8 % (14/372 dintre pacienți și gradul 3 la 0,3 % (1/372) dintre pacienți. Niciun eveniment nu a dus la oprirea tratamentului.

Modificarea dozei a fost raportată la 0,5 % (2/372) dintre pacienți.

SEPP poate apărea la utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib (vezi pct. 4.8 din RCP pentru encorafenib).

La PSI tratată cu Combo 450, fotosensibilitatea a fost observată la 4,3 % (16/372) dintre pacienți.

Majoritatea evenimentelor au avut gradul 1 sau 2, gradul 3 fiind raportat la 0,3 % (1/372) dintre pacienți, și niciun eveniment nu a dus la oprirea tratamentului. Întreruperea tratamentului sau modificarea dozei a fost raportată la 0,3 % (1/372) dintre pacienți.

Pareza facială a apărut la utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib (vezi pct. 4.8 din RCP pentru encorafenib).

La PSI tratată cu Combo 450, creșterea valorilor sanguine ale CK, în general ușoară și asimptomatică, a fost raportată la 23,9 % (89/372) dintre pacienți. Incidența reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 a fost de 5,1 % (19/372). Timpul median până la debutul primului eveniment a fost de 2,8 luni (interval: 0,5-26 luni).

La pacienții tratați cu encorafenib în combinație cu binimetinib, rabdomioliza a fost raportată la 0,3 % (1/372) dintre pacienți. La acest pacient, rabdomioliza a fost observată în condițiile unei creșteri concomitente, simptomatice, de gradul 4, a valorilor CK.

Creșterea valorilor sanguine ale creatininei și insuficiența renală au apărut la utilizarea binimetinib în combinație cu encorafenib (vezi pct. 4.8 din RCP pentru encorafenib).

Incidența anomaliilor în rezultatele testelor funcției hepatice raportate la PSI tratată cu Combo 450 este indicată mai jos:

* Valori crescute ale transaminazelor: 16,4 % (61/372) total - gradul 3: 6,5 % (24/372)

* Valori crescute ale GGT: 11,3 % (42/372) total - gradul 3-4: 6,7 % (25/372)

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, incidența anomaliilor în rezultatele testelor funcției hepatice este indicată mai jos:

* Valori crescute ale transaminazelor: 13,2 % (34/257) total - gradul 3-4: 5,4 % (14/257)

* Valori crescute ale GGT: 14,0 % (36/257) total - gradul 3-4: 4,7 % (12/257)

La PSI tratată cu Combo 450, diareea a fost observată la 41,7 % (155/372) dintre pacienți, având gradul 3/4 la 3,8 % (14/372) dintre pacienți. Diareea a dus la oprirea tratamentului la 0,8 % dintre pacienți și la întreruperea tratamentului sau modificarea dozei la 8,1 % dintre pacienți. Constipația a apărut la 24,7 % (92/372) dintre pacienți, având gradul 1 sau 2. Durerile abdominale au fost raportate la 28,5 % (106/372) dintre pacienți, având gradul 3 la 2,2 % (8/372) dintre pacienți.

Greața a apărut la 46,06 % (171/372) dintre pacienți, gradul 3 fiind observat la 3,0 % (11/372) dintre pacienți. Vărsăturile au apărut la 31,2 % (116/372) dintre pacienți, gradul 3 fiind raportat la 1,9 % (7/372) dintre pacienți.

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, greața a fost observată la 27,2 % (70/257) dintre pacienți, având gradul 3 la 1,6 % (4/257) dintre pacienți. Vărsăturile au apărut la 15,2 % (39/257) dintre pacienți, gradul 3 fiind raportat la 0,4 % (1/257) dintre pacienți. Diareea a apărut la 28,4 % (73/257) dintre pacienți, gradul 3 fiind raportat la 1,6 % (4/257) dintre pacienți.

Tulburările gastro-intestinale au fost, în general, abordate terapeutic prin tratament standard.

La PSI tratată cu Combo 450, anemia a fost raportată la 23,1 % (86/372) dintre pacienți; 7,0 % (26/372) dintre pacienți au manifestat gradul 3 sau 4. Niciun pacient nu a oprit tratamentul din cauza anemiei; 3,2 % (12/372) dintre pacienți au necesitat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei.

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, anemia a fost observată la 9,7 % (25/257) dintre pacienți, gradul 3-4 fiind raportat la 2,7 % (7/257) dintre pacienți.

La PSI tratată cu Combo 450, cefaleea a apărut la 18,8 % (70/372) dintre pacienți, inclusiv de grad 3 la 1,1 % (4/372) dintre pacienți.

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, cefaleea a fost raportată la 12,1 % (31/257) dintre pacienți și a avut gradul 3 la 0,4 % (1/257) dintre pacienți.

La PSI tratată cu Combo 450, fatigabilitatea a apărut la 48,1 % (179/372) dintre pacienți, inclusiv de grad 3 sau 4 la 4,3 % (16/372) dintre pacienți.

În studiul CMEK162B2301, partea a 2-a, în brațul Combo 300, fatigabilitatea a fost observată la 33,5 % (86/257) dintre pacienți, 1,6 % (4/257) prezentând evenimente de grad 3-4.

La PSI tratată cu Combo 450 (n=372), 230 de pacienți (61,8 %) au avut vârsta <65 de ani, 107 pacienți (28,8 %) au avut vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani, iar 35 pacienți (9,4 %) au avut vârsta > 75 de ani. Nu s-au observat diferențe globale privind siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) și cei mai tineri, cu excepția diareei și pruritului, care au fost raportate mai frecvent la pacienții vârstnici.

La subgrupa de pacienți cu vârsta ≥ 75 de ani, reacțiile adverse de grad ≥ 3 (62,9 % față de 47,5 %), reacțiile adverse (de toate gradele) care au impus modificarea dozei pentru oricare dintre medicamentele de studiu (60,0 % față de 48,1 %) sau care au dus la întreruperea tratamentului (25,7 % față de 7,4 %) au fost raportate mai frecvent decât la pacienții cu vârsta < 75 de ani. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent cu o incidență mai mare la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani de ani, comparativ cu pacienții cu vârsta < 75 de ani, au inclus fatigabilitatea, greața, diareea, vărsăturile și anemia.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză de binimetinib evaluat ca medicament unic în cadrul studiilor clinice a fost de 80 mg, administrată oral de două ori pe zi, și a fost asociată unor toxicități oculare (corioretinopatie) și cutanate (dermatită acneiformă).

Nu există niciun tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv și monitorizat adecvat, conform necesităților.

Întrucât binimetinib se leagă în grad înalt la proteinele plasmatice, hemodializa probabil ineficace în tratamentul supradozajului cu binimetinib.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EE03

Binimetinib este un inhibitor necompetitiv cu ATP, reversibil, al activității kinazei 1 activate de mitogeni și reglate de semnalele extracelulare (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 - MEK1) și MEK2. Într-un sistem non-celular, binimetinib inhibă MEK1 și MEK2 la jumătate din concentrația inhibitorie maximă (IC50) de 12-46 nM. Proteinele MEK sunt reglatori în amonte ai căii kinazei asociate semnalelor extracelulare (extracellular signal-related kinase - ERK), care stimulează proliferarea celulară. În cazul melanomului și al altor neoplasme, această cale este deseori activată de forme mutante ale BRAF care activează MEK. Binimetinib inhibă activarea MEK de către BRAF și inhibă activitatea kinazei MEK. Binimetinib inhibă creșterea liniilor celulare ale melanomului cu mutație BRAF V600 și are efecte antitumorale în cadrul modelelor de melanom cu mutație BRAF V600 la animale.

Atât binimetinib, cât și encorafenib (un inhibitor al BRAF, vezi pct. 5.1 din RCP al encorafenib) inhibă calea MAPK, ceea ce are ca rezultat creșterea activității antitumorale, comparativ cu tratamentul cu oricare dintre medicamente în monoterapie.

Siguranța și eficacitatea binimetinib în combinație cu encorafenib au fost evaluate într-un studiu în 2 părți, de fază III, randomizat (1:1:1), cu control activ, în regim deschis, multicentric, la pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600 E sau K nerezecabil sau metastatic (studiul CMEK162B2301), depistat prin intermediul unei analize cantitative a BRAF. Pacienții aveau melanom primar cutanat sau necunoscut, confirmat histologic, însă cei cu melanom uveal sau de mucoasă au fost excluși. S-a permis ca pacienții să fi primit tratament adjuvant anterior și o linie anterioară de imunoterapie pentru boala nerezecabilă avansată local sau cea metastatică. Tratamentul anterior cu inhibitori ai

BRAF/MEK nu a fost permis.

Studiul CMEK162B2301, partea 1

În partea 1, pacienții din cadrul studiului au fost randomizați pentru a li se administra binimetinib 45 mg de două ori pe zi pe cale orală și encorafenib 450 mg zilnic pe cale orală (Combo 450, n=192), encorafenib 300 mg zilnic pe cale orală (denumit în continuare Enco 300, n=194) sau vemurafenib 960 mg de două ori pe zi pe cale orală (denumit în continuare Vem, n=191). Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau până la atingerea unei toxicități inacceptabile. Randomizarea a fost stratificată pe baza stadializării Comitetului American Comun pentru Cancer (American Joint

Committee on Cancer - AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a sau IVM1b în comparație cu IVM1c), pe baza statutului de performanță al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology

Group - ECOG) (0 în comparație cu 1) și în funcție de imunoterapia anterioară pentru boala nerezecabilă sau metastatică (da în comparație cu nu).

Indicatorul principal al rezultatelor de eficacitate a fost reprezentat de supraviețuirea fără progresie (SFP) pentru Combo 450 în comparație cu vemurafenib, evaluată de către un comitet independent de analiză în regim orb (blinded independent review committee - BIRC). SFP conform evaluării investigatorilor a constituit o analiză suportivă. Un criteriu de evaluare secundar suplimentar a inclus

SFP pentru Combo 450 în comparație cu Enco 300. Alte comparații secundare ale eficacității între

Combo 450 și vemurafenib sau Enco 300 au inclus supraviețuirea generală (SG), rata de răspuns obiectiv (RRO), durata răspunsului (DR) și rata de control al bolii (RCB), evaluate de către BIRC și conform evaluării investigatorilor.

Vârsta mediană a pacienților a fost de 56 de ani (interval: 20-89), 58 % dintre pacienți au fost de sex masculin, 90 % au fost de rasă caucaziană, iar 72 % dintre pacienți au avut statutul de performanță

ECOG 0 la momentul inițial. Majoritatea pacienților aveau boală metastatică (95 %) și se înscriau în stadiul IVM1c (64 %), 27 % dintre pacienți au avut valori serice inițiale ridicate ale lactat dehidrogenazei (LDH), 45 % dintre pacienți aveau cel puțin 3 organe cu implicare tumorală la momentul inițial, iar 3,5 % aveau metastaze cerebrale. La 27 de pacienți (5 %) se administraseră anterior inhibitori ai punctelor de control (anti-PD1/PDL1 sau ipilimumab) (8 pacienți în grupul tratat cu Combo 450 [4 %], 7 pacienți în grupul tratat cu vemurafenib [4 %], 12 pacienți în grupul tratat cu

Enco 300 [6 %]) inclusiv 22 de pacienți în condiții de metastază (6 pacienți în grupul tratat cu

Combo 450, 5 pacienți în grupul tratat cu vemurafenib, 11 pacienți în grupul tratat cu Enco 300) și 5 pacienți în condiții de tratament adjuvant (2 pacienți în grupul tratat cu Combo 450, 2 pacienți în grupul tratat cu vemurafenib, 1 pacient în grupul tratat cu Enco 300).

Durata mediană a expunerii a fost de 11,7 luni la pacienții tratați cu Combo 450, 7,1 luni la pacienții tratați cu encorafenib 300 mg și 6,2 luni la pacienții tratați cu vemurafenib. Valoarea mediană a intensității relative a dozei (IRD) pentru Combo 450 a fost de 99,6 % pentru binimetinib și 100 % pentru encorafenib; IRD mediană a fost de 86,2 % pentru Enco 300 și de 94,5 % pentru vemurafenib.

Partea 1 a studiului CMEK162B2301 a evidențiat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP la pacienții tratați cu Combo 450 în comparație cu pacienții tratați cu vemurafenib. Tabelul 4 rezumă

SFP și alte rezultate de eficacitate bazate pe analiza centralizată a datelor de către un comitet independent de radiologie în regim orb.

Rezultatele de eficacitate bazate pe evaluarea investigatorilor au corespuns evaluării centralizate independente. Analizele nestratificate ale subgrupurilor au evidențiat estimări ale criteriilor de evaluare în favoarea Combo 450, inclusiv pentru LDH inițială, statutul de performanță ECOG și stadiul AJCC.

Tabelul 4: Studiul CMEK162B2301, Partea 1: Supraviețuirea fără progresie și rezultatele confirmate de răspuns general (analiză centralizată independentă) Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib binimetinib n=192 n=194 n=191 (Combo 450) (Enco 300) (Vem)

Data-limită a colectării datelor: 19 mai 2016

SFP (analiza primară)

Număr de evenimente (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5)

Mediană, luni 14,9 9,6 7,3 (IÎ 95 %) (11,0, 18,5) (7,5, 14,8) (5,6, 8,2)

RRa (IÎ 95 %) (vs Vem) 0,54 (0,41, 0,71)

Valoarea p (test log-rank < 0,0001 stratificat)b

RRa (IÎ 95 %) (vs Vem) 0,68 (0,52, 0,90)

Valoarea p nominală 0,007

RRa (IÎ 95 %) (vs Enco 300) 0,75 (0,56, 1,00)

Valoarea p (test log-rank 0,051 stratificat)b Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib binimetinib n=192 n=194 n=191 (Combo 450) (Enco 300) (Vem)

Răspunsuri generale confirmate

Rată de răspuns general, n (%) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3) (IÎ 95 %) (55,8, 69,9) (43,3, 57,8) (33,3, 47,6)

RC, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8)

RP, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6)

BS, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2)

RCB, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7) (IÎ 95 %) (87,4, 95,6) (78,1, 88,9) (75,4, 86,9)

Durata răspunsului

Mediană, luni 16,6 14,9 12,3 (IÎ 95 %) (12,2, 20,4) (11,1, NE) (6,9, 16,9)

IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; RCB=rata de control al bolii (RC + RP + BS + Non-RC/Non-BP;

Non-RC/Non-BP se aplică numai pacienților fără leziune țintă care nu au atins RC sau nu au avut BP);

RR=raport de risc; NE=neestimabil; SFP=supraviețuire fără progresie; RP=răspuns parțial; BS=boală stabilă;

Vem=vemurafenib. a Raport de risc bazat pe un model Cox stratificat de risc proporțional b Valoarea p a testului log-rank (bilateral)

Evaluarea funcțională a tratamentului antineoplazic pentru melanom (Functional Assessment of

Cancer Therapy-Melanoma - FACT-M), Chestionarul principal privind calitatea vieții produs de

Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - EORTC QLQ-C30) și examinarea EuroQoL cu 5 dimensiuni și pe 5 niveluri (EQ-5D-5L) au fost utilizate pentru explorarea rezultatelor raportate de pacienți (RRP) privind indicatorii pentru calitatea vieții asociată stării de sănătate, funcționare, simptomele melanomului și reacțiile adverse asociate tratamentului. O deteriorare de 10 % definitivă a

FACT-M și EORTC QLQ-C30 a fost întârziată semnificativ la pacienții tratați cu Combo 450, în comparație cu celelalte tratamente. Timpul median până la deteriorarea definitivă de 10 % a scorului

FACT-M nu a fost atins în grupul tratat cu Combo 450 și a fost de 22,1 luni (IÎ 95 % 15,2, NE) în grupul tratat cu vemurafenib, cu un RR pentru diferență de 0,46 (IÎ 95 % 0,29, 0,72). O analiză a timpului până la deteriorarea definitivă de 10 % a scorului EORTC QLQ-C30 a furnizat rezultate similare.

Pacienții la care s-a administrat Combo 450 nu au raportat nicio schimbare sau au raportat o îmbunătățire ușoară a modificării medii de la scorul inițial a indicelui EQ-5D-5L în cadrul tuturor vizitelor, în timp ce pacienții la care s-a administrat vemurafenib sau encorafenib au raportat scăderi în cadrul tuturor vizitelor (cu diferențe semnificative statistic). O evaluare a modificării în timp a scorului a indicat aceeași tendință pentru EORTC QLQ-C30 și, la toate vizitele, pentru FACT-M.

Studiul CMEK162B2301, partea 2

Partea 2 a studiului CMEK162B2301 a fost concepută pentru a evalua contribuția binimetinib în combinația de encorafenib și binimetinib.

SFP pentru encorafenib 300 mg administrat oral o dată pe zi, utilizat în combinație cu binimetinib 45 mg administrat oral de două ori pe zi (Combo 300, n=258) a fost comparată cu SFP pentru

Enco 300 (n=280, incluzând 194 de pacienți din Partea 1 și 86 de pacienți din Partea 2). Înscrierea în

Partea 2 a început după randomizarea tuturor pacienților participanți la Partea 1.

Analiza finală a eficacității din Studiul CMEK162B2301, părțile 1 și 2 (data limită a colectării datelor: 31 martie 2023)

Analiza finală a eficacității a fost în concordanță cu rezultatele analizei intermediare și a demonstrat un beneficiu în SG pentru Combo 450 față de vemurafenib (RR 0,67 [IÎ 95%: 0,53, 0.84] cu SG mediană de 33,6 luni față de 16,9 luni). Rezultatele SFP și RRO (conform BIRC) au confirmat, de asemenea, un beneficiu numeric în favoarea Combo 450, cu o valoare mediană a SFP cu 7,6 luni mai mare în braţul cu Combo 450 comparativ cu braţul cu vemurafenib, vezi toate rezultatele detaliate privind eficacitatea finală din Tabelul 5 şi Figurile 1 şi 2 de mai jos.

În plus, analiza finală din partea 2 a arătat o diferență numerică în SG pentru Combo 300 (Partea 2) față de Enco 300 în monoterapie (Părțile 1+2) (RR 0,89 [IÎ 95%: 0,72, 1,09] cu SG mediană de 27,1 luni [IÎ 95%: 21,6-33,3] vs 22,7 luni [IÎ 95%: 19,3-29,3]). SFP mediană a rămas mai lungă în brațul

Combo 300 (Partea 2) decât în grupul Enco 300 (Părți 1+2), cu estimări SFP mediane de 12,9 luni (IÎ 95%: 10,9, 14,9) şi, respectiv, 9,2 luni (IÎ 95%: 7,4, 11,1). Valoarea RRO confirmată (de BIRC) a fost de 67,8% (IÎ 95%: 61,8, 73,5) şi de 51,4% (IÎ 95% 45,4, 57.4) în braţele Combo 300 (Partea 2) şi, respectiv, Enco 300 (Părţile 1 + 2). Rezultate similare au fost observate în cadrul evaluării investigatorului.

Tabelul 5: Studiul CMEK162B2301 : Rezultate finale privind SFP, SG și RRO confirmate (data limită a colectării datelor: 31 Martie 2023) Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib binimetinib N=194 N=191

N=192 (Combo 450) (Enco 300) (Vem)

Analiza finală, data limită a colectării datelor: 31 Martie 2023

SFP (conform BIRC)

Număr de evenimente 123 119 121 (%) (64,1) (61,3) (63,4)

Mediană a, luni 14,9 9,6 7,3 (IÎ 95%) (11,0, 20,2) (7,4, 14,8) (5,6, 7,9)

RR (IÎ 95%) (comparativ cu 0,51 (0,39, 0,66) 0,.68 (0,53, 0,88)

Vem) <0,000,0017

Valoarea p a testului log-rank (unilateral)*

RR (95% IÎ) (comparativ cu 0,77 (0,60, 0,99)

Enco 300) 0,0214

Valoarea p a testului log-rank (unilateral)*

SG

Număr de evenimente 139 125 147 (%) (72,4) (64,4) (77,0)

Mediană a, luni 33,6 23,5 16,9 (IÎ 95%) (24,4, 39,2) (19,6, 33,6) (14,0, 24,5)

Probabilitatea de supraviețuire b la 1 an % (IÎ 95%) 75,5 (68,8, 81,0) 74,6 (67,6, 80,3) 63,1 (55,7, 69,7) la 2 ani % (IÎ 95%) 57,7 (50,3, 64,3) 49,1 (41,5, 56,2) 43,2 (35,9, 50,2) la 3 ani % (IÎ 95%) 46,5 (39,3, 53,4) 40,9 (33,6, 48,1) 31,4 (24,8, 38,2) la 5 ani % (IÎ 95%) 34,7 (28,0, 41,5) 34,9 (27,9, 42.0) 21,4 (15,7, 27,8) la 9 ani % (IÎ 95%) 26,0 (19,8, 32,5) 27,8 (21,1, 34,8) 18,2 (12,8, 24,3)

RRc (IÎ 95%) (comparativ cu 0,67 (0,53, 0,84) 0,74 (0,58, 0,94)

Vem) 0,0003 0,0063

Valoarea p a testului log-rank (unilateral)

RRc (IÎ 95%) (comparativ cu 0,93 (0,73, 1,19)

Enco 300) 0,2821

Valoarea p a testului log-rank (unilateral)

Cele mai bune răspunsuri generale confirmate (conform BIRC)

Valoarea RRO confirmată d, n 123 (64,1) 100 (51,5) 78 (40,8) (%) (56,8, 70,8) (44,3, 58,8) (33,8, 48,2) (IÎ 95%)

RC, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4)

RP, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5)

BS, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2)

RCB d, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 155 (81,2) (IÎ 95%) (87,4, 95,6) (78,1, 88,9) (74,8, 86,4)

Durata răspunsului (conform BIRC)

Mediană, luni 18,6 15,5 12,3 (IÎ 95%) (12,7, 27,6) (11,1, 29,5) (6,9, 14,5)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; RP= răspuns parţial; BS= boală stabilă; RCB = rata de control a bolii (RC + RP + BS + Non-RC/Non-BP); RR= rata riscului; RRO = rata de răspuns obiectiv (RC+RP); RP și RC sunt confirmate prin evaluări repetate efectuate la cel puțin 4 săptămâni după îndeplinirea criteriilor de răspuns. a Mediană (timpul până la eveniment) și intervalul de încredere de 95% sunt generate de estimarea

KM împreună cu metoda Brookmeyer și Crowley b Probabilitatea de supraviețuire (obținute din estimările de supraviețuire KM, formula Greenwood utilizată pentru IÎ) c Atât testul Log-rank, cât și modelul Cox PH sunt stratificate în funcție de stadiul IVRS AJCC și de statusul de performanță ECOG. d IÎ estimat la 95% se obţine utilizând metoda exactă Cloper-Pearson

* valoarea p nominală

Figura 1 Studiul CMEK162B2301: Reprezentarea Kaplan-Meier a SFP prin BIRC (data limită a colectării datelor: 31 Martie 2023)

Combo 450 10 Encorafenib 300mg 0 Vemurafenib 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Durată (luni)

Combo 450 Encorafenib 300mg Vemurafenib

Mediană (luni) 14.9 9.6 7.3

Numărul de pacienți expuși riscului

Combo 450 192 92 63 44 33 29 27 23 28 6 0

Encorafenib 300mg 194 71 43 34 18 14 13 9 8 4 0

Vemurafenib 191 45 22 16 10 7 6 4 3 2

Figura 2 Studiul CMEK162B2301: Reprezentarea Kaplan-Meier a SG (data limită a colectării datelor: 31 Martie 2023)

Cancer non-microcelular avansat cu mutație BRAF V600E - Studiul ARRAY-818-202

Siguranța și eficacitatea binimetinib în comparație cu encorafenib au fost cercetate într-un studiu necomparativ deschis de fază II, desfășurat în mai multe centre (Studiul ARRAY-818-202, PHAROS).

Pacienții au trebuit să aibă NSCLC metastazat cu mutație BRAF V600E confirmat histologic, statutul de performanţă ECOG 0 sau 1 și boală evaluabilă. Pacienții utilizaseră anterior o linie de terapie sistemică în condiții de metastază. A fost interzisă utilizarea anterioară a inhibitorilor BRAF sau a inhibitorilor MEK.

Pacienții au fost înscriși pe baza determinării prezenței unei mutații BRAF V600E în țesutul tumoral sau în sânge (de exemplu, testare genetică ctADN) prin testare la un laborator local. Confirmarea centrală a statusului mutației BRAF V600E (cu alte cuvinte, orice variantă scurtă V600E cu efect

Estimări ale probabilităților fără evenimente (%) asupra proteinelor) s-a efectuat pe țesut tumoral de arhivă sau proaspăt colectat la înscriere și a utilizat testul FoundationOne CDx - F1CDx (țesut).

Sensibilitatea analitică a fost evaluată prin intermediului studierii Limitei de detecție (LD) pentru

F1CDx folosind metoda ratei de succes (definită ca fiind cel mai scăzut nivel cu detecție ≥ 95 %) prin evaluarea frecvenței variantelor de alele (FVA) pentru variantele scurte. Pentru F1CDx, valoarea determinată a LD mediane pentru substituție a fost de 3,2 % FVA.

În total, 98 de pacienți au fost înscriși și tratați cu encorafenib 450 mg o dată pe zi pe cale orală și binimetinib 45 mg de două ori pe zi pe cale orală. Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau până la atingerea unei toxicități inacceptabile.

Indicatorul principal al rezultatelor de eficacitate s-a bazat pe rata de răspuns obiectiv (RRO) și a fost conform cu RECIST v1.1 conform evaluării de către un organism independent de analiză radiologică (IAR). Obiectivele finale secundare au inclus durata răspunsului (DR), rata de control al bolii (RCB),

SFP și SG. Rezultatele analizei primare la 18,2 luni la pacienții fără tratament anterior și 12,8 luni la pacienții tratați anterior sunt prezentate mai jos.

Dintre cei 98 de pacienți înscriși în acest studiu, 59 de pacienți (60,2 %) nu beneficiaseră de tratament anterior. Vârsta mediană a pacienților a fost de 70 de ani (interval: 47-86), 53 % dintre pacienți au fost de sex feminin, 88 % au fost de rasă caucaziană și 30 % nu fuseseră niciodată fumători. 74 % au avut statusul de performanță ECOG 1 la momentul inițial (dintre participanți, 67,8 % din populația fără tratament anterior și 82,1 % din populația tratată anterior au avut statusul de performanță 1 la momentul inițial).

Toți pacienții aveau boală metastazată, 8 % dintre aceștia având metastaze cerebrale și 97 % având adenocarcinom la momentul inițial.

La momentul analizei primare, durata mediană de expunere la a fost de 15,1 luni la pacienții fără tratament anterior și de 5,4 luni la pacienții tratați anterior. În populația generală,valoarea mediană a intensității relative a dozei (IRD) a fost de 99,2 % pentru encorafenib și de 95,4 % pentru binimetinib.

La momentul analizei primare, obiectivul final principal de RRO evaluată de IAR la populația fără tratament anterior a fost de 74,6 % (IÎ 95 %: 61,6; 85,0), din care 9 (15,3 %) cu RC și 35 (59,3 %) RP.

La populația tratată anterior, RRO evaluată de IAR a fost de 46,2 % (IÎ 95 %: 30,1; 62,8), din care 4 (10,3 %) cu RC și 14 (35,9 %) cu RP.

Rezultatele actualizate cu o perioadă de urmărire cu durata de 10 luni (durată mediană de expunere de 16,3 luni la pacienții fără tratament anterior și de 5,5 luni la pacienții tratați anterior) sunt prezentate în

Tabelul 6.

Tabelul 6: Studiul ARRAY-818-202: Rezultate de eficacitate Encorafenib în combinație cu binimetinib

Fără tratament anterior Cu tratament anterior (N = 59) (N = 39)

RRO conform IAR

RRO, % (IÎ 95 %) 75 % (62; 85) 46 % (30; 63)

RC, % 15 % 10 %

RP, % 59 % 36 %

DR conform IAR N=44 N=18

DR mediană, luni (IÎ 95 %) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)* % cu DR ≥ 12 luni 64 % 44 %

* Rezultatele unei analize privind sensibilitatea luând în considerare noua terapie anti-cancer ca eveniment, pe lângă progresie și deces, sunt de 23,1 luni la pacienții fără tratament anterior (14,8;

NE) și 12,0 luni (6,3; NE) la pacienții tratați anterior.

N = număr de pacienți; RRO = rata de răspuns obiectiv; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; RP = răspuns parţial; DR = durata de răspuns; IAR = organism independent de analiză radiologică; NE = neestimabil.

În cadrul analizei de siguranță a studiilor, incidența aparițiilor noi de prelungire a intervalului QTc > 500 ms a fost de 1,1 % (4/363) în PSI tratată cu Combo 450 (n = 372) și de 2,5 % (5/203) în grupul de pacienți cu melanom, tratat cu encorafenib în monoterapie. O prelungire a intervalului QTc de > 60 ms în comparație cu valorile anterioare tratamentului a fost observată la 6,0 % (22/364) dintre pacienții din PSI tratată ciu Combo 450 și la 3,4 % (7/204) din grupul tratat cu encorafenib în monoterapie (vezi pct. 5.1 din RCP pentru encorafenib).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu binimetinib la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în melanom (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica binimetinib a fost studiată la subiecți sănătoși și pacienți cu tumori solide. După doze repetate administrate de două ori pe zi concomitent cu encorafenib, condițiile stării de echilibru pentru binimetinib au fost atinse în 15 zile, fără acumulare majoră. Valoarea medie (CV %) a Cmax a fost de 654 ng/ml (34,7 %), iar valoarea medie a ASCse a fost de 2,35 μg.oră/ml (28,0 %) în combinație cu encorafenib, conform estimărilor rezultate din modelarea farmacocinetică (FC) la nivel de populație, la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastazat cu mutație BRAF V600. S-a evidențiat că farmacocinetica binimetinib este aproximativ liniară în raport cu doza.

După administrarea orală, binimetinib este absorbit rapid, cu o valoare mediană a Tmax de 1,5 ore. În urma administrării orale a unei doze unice de binimetinib [14C] 45 mg la subiecți sănătoși, doza de binimetinib a fost absorbită în proporție de cel puțin 50 %. Administrarea unei doze unice de binimetinib 45 mg împreună cu alimente cu conținut lipidic și caloric înalt a redus concentrația maximă (Cmax) a binimetinib cu 17 %, fără a aduce nicio modificare ariei de sub curba de concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Un studiu privind interacțiunile medicamentoase, efectuat la subiecți sănătoși, a indicat faptul că gradul de expunere la binimetinib nu a fost modificat în prezența unui medicament modificator al pH-ului gastric (rabeprazol).

Binimetinib se leagă în proporție de 97,2 % la proteinele plasmatice umane, în condiții in vitro.

Binimetinib este distribuit în proporție mai mare în plasmă decât în sânge. La om, raportul sânge-plasmă este de 0,718. În urma administrării orale a unei doze unice de binimetinib [14C] 45 mg la subiecți sănătoși, volumul de distribuție aparent (Vz/F) al binimetinib a fost de 374 l.

În urma administrării orale a unei doze unice de binimetinib [14C] 45 mg la subiecți sănătoși, principalele căi de metabolizare pentru binimetinib observate la om sunt glucuronoconjugarea,

N-dezalchilarea, hidroliza amidică și pierderea etandiolului din catena laterală. Contribuția maximă a glucuronoconjugării directe la clearance-ul binimetinib a fost estimată la valoarea de 61,2 %. În urma administrării orale a unei doze unice de binimetinib [14C] 45 mg la subiecți sănătoși, o proporție de aproximativ 60 % din ASC a radioactivității plasmatice circulante a putut fi atribuită binimetinib.

In vitro, CYP1A2 și CYP2C19 catalizează formarea metabolitului activ, care reprezintă < 20 % din expunerea clinică la binimetinib.

În urma administrării orale a unei doze unice de binimetinib [14C] 45 mg la subiecți sănătoși, radioactivitatea a fost eliminată în proporție medie de 62,3 % în materiile fecale, iar în urină - în proporție de 31,4 %. În urină, radioactivitatea a fost excretată în proporție de 6,5 % sub formă de binimetinib. Clearance-ul aparent mediu (CL/F) (CV %) al binimetinib a fost de 28,2 l/oră (17,5 %).

Valoarea mediană a (intervalul) timpului terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (T1/2) al binimetinib a fost de 8,66 ore (între 8,10 și 13,6 ore).

Binimetinib este metabolizat în principal prin glucuronoconjugaremediată de UGT1A1. În cadrul subanalizei din cadrul studiilor clinice, nu a fost observată, însă, nicio relație evidentă între expunerea la binimetinib și statusul mutațiilor UGT1A1. În plus, simulările având ca scop investigarea efectului atazanavir 400 mg (inhibitor UGT1A1) asupra expunerii la binimetinib 45 mg au estimat o valoare similară pentru Cmax a binimetinib în prezența și absența atazanavirului. Prin urmare, interacțiunile medicamentoase mediate de UGT1A1 sunt minime și nu prezintă probabilitate de relevanță clinică; totuși, întrucât acestea nu au fost încă evaluate într-un studiu clinic formal, inductorii și inhibitorii

UGT1A1 trebuie administrați cu precauție.

In vitro, CYP1A2 și CYP2C19 catalizează formarea metabolitului activ, AR00426032 (M3), prin

N-demetilarea oxidativă.

Binimetinib este un inhibitor reversibil slab al CYP1A2 și CYP2C9.

Experimentele in vitro indică faptul că binimetinib este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP). Inhibarea gp-P sau a BCRP nu prezintă probabilitatea de a duce la o creștere importantă din punct de vedere clinic a concentrațiilor de binimetinib, deoarece binimetinib prezintă o permeabilitate pasivă de nivel moderat până la înalt.

Binimetinib este un inhibitor slab al OAT3. Nu se preconizează nicio interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic cauzată de binimetinib asupra altor transportori.

Binimetinib este metabolizat de toate enzimele UGT și de CYP1A2 și este un substrat al gp-P.

Inductorii specifici acestor enzime nu au fost studiați și este posibil să genereze o pierdere a eficacității.

În urma unei analize farmacocinetice la nivel de populație, s-a determinat că vârsta sau greutatea corporală nu au niciun efect important din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la binimetinib.

În urma unei analize farmacocinetice (FC) la nivel de populație, s-a determinat că farmacocinetica binimetinib este similară la bărbați și la femei.

Datele disponibile sunt insuficiente pentru evaluarea potențialelor diferențe privind expunerea la binimetinib în funcție de rasă sau etnie.

Deoarece binimetinib este metabolizat și eliminat în principal prin intermediul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă pot manifesta o expunere sporită. Rezultatele unui studiu clinic dedicat, realizat numai pentru binimetinib, indică expuneri similare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) și la subiecții cu funcție hepatică normală. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) și severă (Child-Pugh clasa C), s-a observat dublarea expunerii totale la binimetinib (ASC) (vezi pct. 4.2). Atunci când s-a luat în considerare expunerea la binimetinib nelegat, expunerea s-a triplat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (vezi pct. 4.2).

Binimetinib nu a fost evaluat la pacienții cu sindrom Gilbert. Deoarece principala cale de metabolizare hepatică a binimetinib este glucuronoconjugarea, decizia terapeutică trebuie luată întotdeauna de către medicul curant, în urma unei analize a raportului beneficiu/risc individual.

Binimetinib este eliminat renal în foarte mică măsură. Rezultatele unui studiu clinic dedicat au evidențiat că pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe ≤ 29 ml/minut/1,73 m2) au manifestat o creștere de 29 % a expunerii (ASCinf), o creștere de 21 % a Cmax și o scădere de 22 % a CL/F în comparație cu subiecții sănătoși corespunzători. Aceste diferențe s-au înscris în intervalul de variabilitate observat pentru acești parametri la ambele cohorte ale acestui studiu (25-49 %) și în intervalul de variabilitate observat în cadrul studiilor clinice anterioare; prin urmare, este puțin probabil ca aceste diferențe să fie relevante din punct de vedere clinic.

Efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii combinației de binimetinib și encorafenib nu au fost evaluate clinic.

La șobolani, administrarea orală repetată a binimetinib pe perioade de până la 6 luni a fost asociată cu mineralizarea țesuturilor moi, leziuni ale mucoasei gastrice și modificări clinicopatologice reversibile cu nivel de severitate minim până la ușor, la expuneri de 7 până la 12,5 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om. În cadrul unui studiu privind iritația gastrică efectuat la șobolani s-a observat o incidență crescută a leziunilor superficiale ale mucoase și a ulcerelor hemoragice. La macaci, administrarea orală de binimetinib a fost asociată cu intoleranța gastro-intestinală, modificări clinicopatologice moderate, hipercelularitatea măduvei osoase și inflamații gastrointestinale constatate microscopic, reversibile la cele mai mici doze, aflate sub nivelul expunerii terapeutice la om.

Potențialul carcinogen al binimetinib nu a fost evaluat. Studiile de genotoxicitate standard ale binimetinib au avut rezultate negative.

Efectele embriofetale potențiale ale binimetinib au fost evaluate la șobolani și iepuri. La șobolani, s-au observat o creștere mai redusă a greutății corporale în timpul gestației și a greutății corporale fetale, precum și scăderea numărului sternebrelor fetale osificate. Nu s-a observat niciun efect la expuneri de 14 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om.

La iepuri, s-au observat mortalitate, semne fizice de toxicitate maternă, greutate corporală scăzută în timpul gestației și avort. S-au observat o reducere a numărului de fetuși viabili și a greutății corporale fetale și o creștere a numărului de pierderi și resorbții postimplantare. La cele mai mari doze, s-a observat o incidență crescută, în cadrul grupurilor de pui fătați, a defectelor septului ventricular fetal și a modificărilor trunchiului pulmonar fetal. Nu s-a observat niciun efect la expuneri de 3 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om.

Nu s-au efectuat studii referitoare la fertilitate cu binimetinib. În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate, nu au apărut motive de îngrijorare referitoare la fertilitate în urma examinărilor patologice ale organelor reproducătoare la șobolani și maimuțe.

Binimetinib are potențial fototoxic în condiții in vitro.

In vivo, a fost evidențiat un risc minim de fotosensibilizare, la o doză orală corespunzătoare unei expuneri de 3,8 ori mai mari decât cea obținută cu doza recomandată la om. Aceste date indică existența unui risc minim de fototoxicitate pentru pacienții tratați cu binimetinib la dozele terapeutice.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460i)

Dioxid de siliciu anhidru coloidal (E551)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Mektovi 15 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E533b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Mektovi 45 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol 4000 (E1521)

Carbonat de calciu (E170)

Talc (E533b)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Mektovi 15 mg comprimate filmate

Blister din PVC-PVdC/Al, conținând 12 comprimate. Fiecare cutie conține 84 sau 168 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Mektovi 45 mg comprimate filmate

Blister din PVC-PVdC/Al, conținând 14 comprimate. Fiecare cutie conține 28 sau 56 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous 81500 Lavaur

Franța

EU/1/18/1315/001 84 de comprimate filmate

EU/1/18/1315/002 168 de comprimate filmate

EU/1/18/1315/003 28 de comprimate filmate

EU/1/18/1315/004 56 de comprimate filmate

Data primei autorizări: 20 septembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 iunie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.