LONSURF 15mg / 6.14mg tablets merkblatt medikamente

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 90,735 mg Lactose-Monohydrat.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 120,980 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Die Tablette ist eine weiße, bikonvexe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,1 mm undeiner Dicke von 2,7 mm, mit ‘15’ auf einer Seite und ‘102’ und ’15 mg’ auf der anderen Seite mitgrauer Tinte aufgedruckt.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Die Tablette ist eine blassrote, bikonvexe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,6 mm undeiner Dicke von 3,2 mm, mit ‘20’ auf der einen Seite und ‘102’ und ’20 mg’ auf der anderen Seite mitgrauer Tinte aufgedruckt.

Kolorektales Karzinom

Lonsurf wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die zuvor bereits zwei Krebstherapienerhalten haben. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte

Chemotherapien, Anti-VEGF- und/oder Anti-EGFR-Substanzen.

Lonsurf wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitmetastasiertem kolorektalem Karzinom, die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oderdie für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und

Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen.

Magenkarzinom

Lonsurf wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitmetastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs,die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankungbehandelt worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

Lonsurf sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Anwendung von

Krebstherapien haben.

Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen, als Monotherapie oder in Kombination mit

Bevacizumab, beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1-5 und Tag 8-12 von jedem 28-

Tagezyklus gegeben, solange ein Nutzen beobachtet wird, es zu einem Krankheitsprogress kommtoder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verwendung von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von metastasiertem

KRK beträgt die Dosis von Bevacizumab 5mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. Bittebeachten Sie die Fachinformation von Bevacizumab.

Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Die Dosis darf80 mg/Dosis nicht überschreiten.

Wenn eine Dosis versäumt oder ausgelassen wurde, darf der Patient die versäumte Dosis nichtnachholen.

Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach KOF

Tabletten pro Dosis

Anfangs- Täglichedosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich)(2x täglich) Gesamtdosis15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)35 mg/m2 < 1,07 35 1 1 701,07 - 1,22 40 0 2 801,23 - 1,37 45 3 0 901,38 - 1,52 50 2 1 1001,53 - 1,68 55 1 2 1101,69 - 1,83 60 0 3 1201,84 - 1,98 65 3 1 1301,99 - 2,14 70 2 2 1402,15 - 2,29 75 1 3 150≥ 2,30 80 0 4 160

Empfohlene Dosisanpassung

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Dosisanpassung erforderlichsein.

Maximal drei Dosisreduktionen bis zum Erreichen einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglichsind erlaubt. Nach einer Dosisreduktion von Lonsurf darf diese nicht wieder erhöht werden.

Bei Auftreten einer hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizität sollten Patientenentsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der Tabelle 2,

Tabelle 3 und Tabelle 4 behandelt werden.

Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien beihämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression

Parameter Unterbrechungskriterien Wiederaufnahmekriteriena

Neutrophile Granulozyten < 0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l

Thrombozyten < 50 × 109/l ≥ 75 × 109/la Wiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patientenunabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderung für Lonsurf bei hämatologischen undnicht-hämatologischen Nebenwirkungen

Nebenwirkung Empfohlene Dosisänderung

* Febrile Neutropenie * Einnahme unterbrechen bis die aufgetretene

* CTCAE* Grad 4 Neutropenie (< 0,5 × Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert109/l) oder Thrombozytopenie (< 25 × vor Behandlungsbeginn erreicht wurde.109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus * Bei Wiederaufnahme der Behandlung dieum länger als 1 Woche verzögert Dosis um 5 mg/m2, ausgehend von der

* CTCAE* Grad 3 oder Grad 4 nicht- vorherigen Dosis, verringern (Tabelle 4).hämatologische Nebenwirkung; * Dosisreduktionen sind bis zu einerausgenommen Grad 3 Übelkeit und/oder Mindestdosis von 20 mg/m2/Dosis zweimal

Erbrechen unter anti-emetischer Therapie täglich (oder 15 mg/m²/Dosis zweimal täglichoder Diarrhoe ansprechend auf anti- bei schwerer Nierenfunktionsstörung) erlaubt.diarrhoische Arzneimittel * Die Dosis nach Reduktion nicht wiedererhöhen.

*Common Terminology Criteria for Adverse Events

Tabelle 4: Dosisreduktion nach KOF

Tabletten pro Dosis

Reduzierte 2 Dosis in mg Tägliche

Dosis KOF (m ) (2x täglich) (2x täglich) Gesamtdosis15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)

Stufe 1 Dosisreduktion: Von 35 mg/m2 auf 30 mg/m230 mg/m2 < 1,09 30 2 0 601,09 - 1,24 35 1 1 701,25 - 1,39 40 0 2 801,40 - 1,54 45 3 0 901,55 - 1,69 50 2 1 1001,70 - 1,94 55 1 2 1101,95 - 2,09 60 0 3 1202,10 - 2,28 65 3 1 130≥ 2,29 70 2 2 140

Stufe 2 Dosisreduktion: Von 30 mg/m2 auf 25 mg/m225 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a1,10 - 1,29 30 2 0 601,30 - 1,49 35 1 1 701,50 - 1,69 40 0 2 801,70 - 1,89 45 3 0 901,90 - 2,09 50 2 1 1002,10 - 2,29 55 1 2 110≥ 2,30 60 0 3 120

Stufe 3 Dosisreduktion: Von 25 mg/m2 auf 20 mg/m220 mg/m2 < 1,14 20 0 1 401,14 - 1,34 25a 2a 1a 50a1,35 - 1,59 30 2 0 601,60 - 1,94 35 1 1 701,95 - 2,09 40 0 2 802,10 - 2,34 45 3 0 90≥ 2,35 50 2 1 100a Bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine 20 mg/8,19 mg-Tablette am Morgenund zwei 15 mg/6,14 mg-Tabletten am Abend einnehmen.

* Leichte (ClKr 60 bis 89 ml/min) oder mäßige Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min)

Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis moderater

Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

* Schwere Nierenfunktionsstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min)

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimaltäglich empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von15 mg/m² ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5).

Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.

Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den

Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3und Tabelle 5 folgen.

Tabelle 5 - Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung nach KOF

Dosis Tabletten pro Dosis

Reduzierte Tägliche

Dosis KOF (m2) in mg (2x täglich)(2x Gesamtdosistäglich) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)

Anfangsdosis20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 401,14 - 1,34 25a 2a 1a 50a1,35 - 1,59 30 2 0 601,60 - 1,94 35 1 1 701,95 - 2,09 40 0 2 802,10 - 2,34 45 3 0 90≥ 2,35 50 2 1 100

Dosisreduktion: Von 20 mg/m2 auf 15 mg/m215 mg/m2 < 1,15 15 1 0 301,15 - 1,49 20 0 1 401,50 - 1,84 25a 2a 1a 50a1,85 - 2,09 30 2 0 602,10 - 2,34 35 1 1 70≥ 2,35 40 0 2 80a Bei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8,19 mg am Morgenund 2 Tabletten 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.

* Terminale Niereninsuffizienz (ClKr unter 15 ml/min oder Dialyse erforderlich)

Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Datenfür diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

* Leichte Leberfunktionsstörung

Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

* Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung

Die Anwendung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung zu

Behandlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien-Gruppe C und D definiert als

Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyperbilirubinämie Grad 3und 4 beobachtet wurde, allerdings auf Basis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, 5.1und 5.2). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.

Es gibt in den Anwendungsgebieten metastasiertes KRK und metastasiertes Magenkarzinom keinenrelevanten Nutzen von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen.

Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nichterforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/afroamerikanischen

Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen

Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schließen ließe.

Lonsurf ist zum Einnehmen. Die Tabletten sind mit einem Glas Wasser innerhalb einer Stunde nachden Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Knochenmarksuppression

Lonsurf verursachte einen Anstieg in der Häufigkeit von Myelosuppression, einschließlich Anämie,

Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Um die Toxizität zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach

Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus.

Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen

Granulozyten < 1,5 x 109/l ist, wenn die Thrombozytenzahl < 75 x 109/l ist oder wenn der Patient einenoch bestehende Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische, klinisch relevante Toxizität vonvorausgegangenen Therapien aufweist.

Nach Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Da die meisten Fälle im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet wurden, mussder Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht und, wenn klinisch angezeigt, geeignete

Maßnahmen wie antimikrobielle Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-

CSF) angewendet werden. In der RECOURSE-Studie, der TAGS-Studie und der SUNLIGHT-Studieerhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der Lonsurf-Gruppe G-CSF, meist austherapeutischen Gründen. In der SUNLIGHT-Studie erhielten 29,3 % der Patienten in der Lonsurf-

Bevacizumab Gruppe G-CSF, davon 16,3 % aus therapeutischen Gründen.

Gastrointestinale Toxizität

Lonsurf verursachte einen Anstieg der Häufigkeit gastrointestinaler Toxizität, einschließlich Übelkeit,

Erbrechen und Diarrhoe.

Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und anderen gastrointestinalen Toxizitäten solltensorgfältig überwacht werden und anti-emetische, anti-diarrhoische und andere Maßnahmen wie eine

Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie sollten, wenn klinisch angezeigt, angewendet werden.

Änderungen der Dosis (Verzögerung und/oder Reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance[ClKr] < 15 ml/min oder bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen

Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion(ClKr ≥ 90 ml/min) und in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktionsstörung (ClKr = 60 bis89 ml/min) oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (ClKr = 30 bis 59 ml/min). Allerdings steigt die

Inzidenz schwerer und zugleich schwerwiegender UEs sowie von UEs, die zu einer Dosisanpassungführen, mit fortschreitender Nierenfunktionsstörung tendenziell an. Darüber hinaus wurde bei

Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung eine höhere Exposition von Trifluridin und Tipiracil-

Hydrochlorid beobachtet, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter

Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min) und angepasster Anfangsdosisvon 20 mg/m² zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Lonsurfbei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Expositiongegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Expositiongegenüber Tipiracil-Hydrochlorid war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion,leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten unter einer Therapie mit Lonsurf engmaschig überwachtwerden, Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sollten häufiger hinsichtlichhämatologischer Toxizität kontrolliert werden.

Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung zu

Behandlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien-Gruppe C und D definiert als

Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyperbilirubinämie Grad 3und 4 beobachtet wurde, allerdings auf Basis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitt 5.2).

Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer

Proteinurie zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.8).

Lonsurf enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

In vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY)die Aktivität von humanen Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzymen nicht inhibieren. Eine Auswertungvon in vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden

Effekt auf CYP-Isoenzyme haben (siehe Abschnitt 5.2).

In vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin ein Substrat der Nukleosid-Transporter CNT1, ENT1 und

ENT2 ist. Daher ist bei Anwendung von Arzneimitteln, die mit diesen Transportproteineninteragieren, Vorsicht geboten. Tipiracil-Hydrochlorid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Daherkönnte die Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Lonsurf und OCT2- oder MATE1-Inhibitorenerhöht sein.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören,z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese

Arzneimittel mit dem Effektor Trifluridin um die Aktivierung durch die Thymidin-Kinasekonkurrieren. Achten Sie daher bei der Anwendung auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeitvon antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, und ziehen

Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B.

Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen,die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur

Empfängnisverhütung anwenden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Ergebnisse aus Tierexperimenten ergaben, dass Trifluridin eine Schädigung des Fötus verursachenkann, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen sollen während der Einnahme von

Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen

Frauen im gebärfähigen Alter sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, während sie Lonsurfeinnehmen und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lonsurf die

Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptivaanwenden, sollen daher zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.

Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lonsurf undbis zu 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lonsurf bei Schwangeren vor. Aufgrund des

Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der

Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Lonsurf aufgrund des klinischen Zustandesder Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metabolitein die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossenwerden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Lonsurf unterbochen werden.

Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurfauf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Behandlung mit

Lonsurf sollten Patienten, die einen Kinderwunsch haben, bzgl. einer Kryokonservierung von

Gameten (Eizellen oder Spermien) beraten werden bzw. auf eine entsprechende Beratung zum Thema

Fortpflanzung hingewiesen werden.

Lonsurf hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Ermüdung, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind

Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Lonsurf als Monotherapie

Das Sicherheitsprofil von Lonsurf als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten aus kontrolliertenklinischen Phase-III-Studien von 1114 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom oder

Magenkarzinom.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %) sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit (31 %[1 % ≥ Grad 3]), Ermüdung (31 % [4 % ≥ Grad 3]) und Anämie (30 % [11 % ≥ Grad 3]).

Die häufigsten Nebenwirkungen(≥ 2 %), welche einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion,

Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, Anämie,

Ermüdung, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe und Übelkeit.

Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab

Das Sicherheitsprofil von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab basiert auf Daten von 246

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der kontrollierten klinischen Phase-III-

Studie (SUNLIGHT).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %) sind Neutropenie (69 % [48 % ≥ Grad 3]), Ermüdung (35 %[3 % ≥ Grad 3]) und Übelkeit (33 % [1 % ≥ Grad 3]),

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), welche einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion,

Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis von Lonsurf zur Folge hatten, wenn in Kombinationmit Bevacizumab verwendet, waren Neutropenie, Ermüdung, Thrombozytopenie, Übelkeit und

Bei Verwendung von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war die Häufigkeit der folgenden

Nebenwirkungen erhöht im Vergleich zu einer Lonsurf-Monotherapie: Neutropenie (69 % versus53 %), schwere Neutropenie (48 % versus 34 %), Thrombozytopenie (24 % versus 16 %), Stomatitis(11 % versus 6 %).

Die beobachteten Nebenwirkungen der 533 behandelten Patienten mit metastasiertem KRK aus derplacebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE), der 335 behandelten Patienten mitmetastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (TAGS), der 246behandelten Patienten mit metastasiertem KRK unter einer Lonsurf-Monotherapie und der 246behandelten Patienten mit metastasiertem KRK unter Lonsurf-Bevacizumab-Kombinationstherapieaus der kontrollierten Phase-III-Studie (SUNLIGHT), sind in Tabelle 6 gelistet.

Sie sind entsprechend der Systemorganklassen klassifiziert und der geeignete MedDRA-Begriff wirdverwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Synonyme und die damit verbundenen Symptome zubeschreiben.

Nebenwirkungen, die bekanntermaßen unter einer Lonsurf-Monotherapie oder unter Bevacizumab-

Therapie auftreten, können auch bei der Kombinations-Behandlung dieser beiden Arzneimittelvorkommen, auch wenn diese nicht in den klinischen Studien mit Kombinationstherapie beobachtetwurden.

Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der

Häufigkeitsgruppen werden die folgenden Kategorien verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgelistet.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die in den klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurfbehandelten Patienten berichtet wurden

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit(MedDRA)a Monotherapie Kombination mit

Bevacizumab

Infektionen und parasitäre Infektion der unteren Häufig -

Erkrankungen Atemwege

Neutropenische Sepsis Gelegentlich -

Gallengangsentzündung Gelegentlich -

Infektion Gelegentlich Häufig

Harnwegsinfektion Gelegentlich Gelegentlich

Bakterielle Infektion Gelegentlich -

Candida-Infektion Gelegentlich -

Konjunktivitis Gelegentlich -

Herpes Zoster Gelegentlich -

Grippe Gelegentlich -

Infektion der oberen Gelegentlich -

Atemwege

Infektiöse Enteritis Selten -

Septischer Schockb Selten -

Gingivitis Selten Gelegentlich

Tinea pedis Selten -

Gutartige, bösartige und Krebsschmerzen Gelegentlich -nicht spezifizierte

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes Anämie Sehr häufig Sehr häufigund des Lymphsystems Neutropenie Sehr häufig Sehr häufig

Leukopenie Sehr häufig Häufig

Thrombozytopenie Sehr häufig Sehr häufig

Febrile Neutropenie Häufig Gelegentlich

Lymphopenie Häufig Häufig

Panzytopenie Gelegentlich Gelegentlich

Erythropenie Gelegentlich -

Leukozytose Gelegentlich -

Monozytopenie Gelegentlich -

Monozytose Gelegentlich -

Granulozytopenie Selten -

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Sehr häufig Sehr häufig

Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Häufig Gelegentlich

Dehydratation Gelegentlich -

Hyperglykämie Gelegentlich Gelegentlich

Hyperkaliämie Gelegentlich -

Hypokalzämie Gelegentlich -

Hypokaliämie Gelegentlich -

Hyponatriämie Gelegentlich -

Hypophosphatämie Gelegentlich -

Gicht Selten -

Hypernatriämie Selten -

Psychiatrische Angst Gelegentlich -

Erkrankungen Schlaflosigkeit Gelegentlich -

Erkrankungen des Geschmacksstörung Häufig Häufig

Nervensystems Schwindelgefühl Gelegentlich Häufig

Kopfschmerzen Gelegentlich Häufig

Periphere Neuropathie Gelegentlich Gelegentlich

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit(MedDRA)a Monotherapie Kombination mit

Bevacizumab

Parästhesie Gelegentlich Gelegentlich

Lethargie Gelegentlich -

Neurotoxizität Gelegentlich -

Brennen Selten -

Dysästhesie Selten -

Hyperästhesie Selten -

Hypästhesie Selten -

Synkope Selten -

Augenerkrankungen Katarakt Selten -

Diplopie Selten -

Trockenes Auge Selten -

Verschwommenes Sehen Selten -

Sehschärfe vermindert Selten -

Erkrankungen des Ohrs Vertigo Gelegentlich -und des Labyrinths Ohrenbeschwerden Selten -

Herzerkrankungen Angina pectoris Gelegentlich -

Arrhythmie Gelegentlich -

Palpitationen Gelegentlich -

Gefäßerkrankungen Hypertonie Gelegentlich Häufig

Flush Gelegentlich -

Hypotonie Gelegentlich -

Embolie Selten -

Erkrankungen der Dyspnoe Häufig Häufig

Atemwege, des Brustraums Lungenembolieb Gelegentlich -und Mediastinums Dysphonie Gelegentlich Gelegentlich

Husten Gelegentlich -

Epistaxis Gelegentlich -

Rhinorrhoe Selten Gelegentlich

Schmerzen im Selten -

Oropharynx

Pleuraerguss Selten -

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig

Abdominalschmerz Häufig Häufig

Stomatitis Häufig Sehr häufig

Obstipation Häufig Häufig

Ileus Gelegentlich -

Gastrointestinalblutung Gelegentlich -

Kolitis Gelegentlich Gelegentlich

Mundulzeration Gelegentlich Häufig

Erkrankung des Gelegentlich Häufig

Mundraumes

Bauch aufgetrieben Gelegentlich Gelegentlich

Analentzündung Gelegentlich Gelegentlich

Dyspepsie Gelegentlich Gelegentlich

Flatulenz Gelegentlich Gelegentlich

Gastritis Gelegentlich -

Gastroösophageale Gelegentlich -

Refluxkrankheit

Glossitis Gelegentlich -

Magenentleerung gestört Gelegentlich -

Brechreiz Gelegentlich -

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit(MedDRA)a Monotherapie Kombination mit

Bevacizumab

Zahnerkrankung Gelegentlich -

Aszites Selten -

Akute Pankreatitis Selten -

Subileus Selten -

Mundgeruch Selten -

Polyp an der Selten -

Wangenschleimhaut

Hämorrhagische Selten -

Enterokolitis

Zahnfleischbluten Selten -

Oesophagitis Selten -

Parodontose Selten -

Proktalgie Selten -

Refluxgastritis Selten -

Leber- und Hyperbilirubinämie Häufig Häufig

Gallenerkrankungen Hepatotoxizität Gelegentlich -

Gallenblasendilatation Selten -

Erkrankungen der Haut Alopezie Häufig Häufigund des Unterhautgewebes Trockene Haut Häufig Häufig

Pruritus Häufig Gelegentlich

Hautausschlag Häufig Gelegentlich

Nagelerkrankung Gelegentlich Gelegentlich

Palmar-plantares Gelegentlich Gelegentlich

Erythrodysästhesie-syndromc

Akne Gelegentlich -

Hyperhidrosis Gelegentlich -

Urtikaria Gelegentlich -

Blasenbildung Selten -

Erythem Selten -

Lichtempfindlichkeitsrea Selten -ktion

Exfoliation der Haut Selten -

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Gelegentlich Häufig

Bindegewebs- und Myalgie Gelegentlich Häufig

Knochenerkrankungen Muskelschwäche Gelegentlich Gelegentlich

Schmerz in den Gelegentlich Gelegentlich

Extremitäten

Knochenschmerzen Gelegentlich -

Gliederbeschwerden Gelegentlich -

Muskelspasmen Gelegentlich -

Gelenkschwellung Selten -

Erkrankungen der Nieren Proteinurie Häufig Gelegentlichund Harnwege Nierenversagen Gelegentlich -

Hämaturie Gelegentlich -

Störungen bei der Gelegentlich -

Entleerung der Harnblase

Nichtinfektiöse Zystitis Selten -

Leukozyturie Selten -

Erkrankungen der Menstruationsstörung Selten Gelegentlich

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit(MedDRA)a Monotherapie Kombination mit

Bevacizumab

Allgemeine Erkrankungen Ermüdung Sehr häufig Sehr häufigund Beschwerden am Fieber Häufig Gelegentlich

Verabreichungsort Schleimhautentzündung Häufig Gelegentlich

Unwohlsein Häufig -

Ödem Häufig -

Generelle Gelegentlich -

Verschlechterung desphysischen

Gesundheitszustandes

Schmerzen Gelegentlich Gelegentlich

Gefühl der Gelegentlich -

Körpertemperaturänderung

Xerose Selten -

Untersuchungen Gewichtsabnahme Häufig Häufig

Leberenzyme erhöht Häufig Häufig

Alkalische Phosphatase Häufig Gelegentlichim Blut erhöht

Lactatdehydrogenase im Gelegentlich -

Blut erhöht

C-reaktives Protein Gelegentlich -erhöht

Kreatinin im Blut erhöht Gelegentlich -

Blutharnstoff erhöht Gelegentlich -

Hämatokrit erniedrigt Gelegentlich -

International Normalized Gelegentlich -

Ratio (INR) erhöht

Aktivierte partielle Selten -

Thromboplastinzeitverlängert

Verlängerung des QT im Selten -

Gesamtprotein erniedrigt Selten -a Unterschiedliche MedDRA-bevorzugte Bezeichnungen, die als klinisch ähnlich erachtet wurden,wurden zu einer Bezeichnung zusammengefasst.

b Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtetc Hand-Fuß-Hautreaktion

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, die Lonsurf als Monotherapie erhielten, wurde im

Vergleich zu Patienten jünger als 65 Jahre ein häufigeres Auftreten (> 5 %) der folgenden, mit der

Therapie in Zusammenhang stehenden, unerwünschten Ereignisse beobachtet:

Neutropenie (58,9 % versus 48,2 %), schwere Neutropenie (41,3 % versus 27,9 %), Anämie (36,5 %versus 25,2 %), schwere Anämie (14,1 % versus 8,9 %), verminderter Appetit (22,6 % versus 17,4 %)und Thrombozytopenie (21,4 % versus 12,1 %).

Bei Kombinationstherapie von Lonsurf und Bevacizumab wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahrenoder älter im Vergleich zu Patienten jünger als 65 Jahre ein häufigeres Auftreten (> 5 %) derfolgenden, mit der Therapie in Zusammenhang stehenden, unerwünschten Ereignisse beobachtet:

Neutropenie (75,0 % versus 65,1 %), schwere Neutropenie (57,0 % versus 48,1 %), Ermüdung(39,0 % versus 32,2 %), Thrombozytopenie (28,0 % versus 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % versus8,9 %).

In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den Placebo-kontrolliertenklinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei

Patienten mit Placebo (1,8 %).

In der klinischen Studie der Kombination mit Bevacizumab traten behandlungsbedingte Infektionenbei Patienten, die Lonsurf und Bevacizumab erhielten (2,8 %) ähnlich häufig auf wie bei Patienten, dienur Lonsurf erhielten (2,4 %).

In den Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien wurde eine im Zusammenhang mit der

Therapie auftretende Proteinurie bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (1,8 %)als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2(siehe Abschnitt 4.4).

In der klinischen Studie der Kombination mit Bevacizumab trat bei einem Patienten, der Lonsurf in

Kombination mit Bevacizumab (0,4 %) erhielt, eine mit der Behandlung in Zusammenhang stehende

Proteinurie (Grad 2) auf. In der Gruppe der Patienten unter Lonsurf-Monotherapie trat keine

Proteinurie auf (siehe Abschnitt 4.4).

Radiotherapie

In RECOURSE traten hämatologische und myelosupressive Nebenwirkungen bei Patienten mitvorangegangener Radiotherapie geringfügig häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangener

Radiotherapie (54,6 % vs. 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit

Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.

In der klinischen Studie der Kombination mit Bevacizumab wurde in beiden SUNLIGHT-

Studienarmen kein Anstieg der hämatologischen und myelosuppressiven Gesamt-Nebenwirkungen bei

Patienten beobachtet, die zuvor eine Radiotherapie erhalten hatten, im Vergleich zu jenen Patienten,die zuvor keine Radiotherapie erhalten hatten: Lonsurf mit Bevacizumab (73,7 % versus 77,4 %) und

Lonsurf-Monotherapie (64,7 % versus 67,7 %).

Erfahrungen nach der Marktzulassung bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oderrezidivierendem KRK

Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Lonsurf nach Marktzulassungerhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.

Berichtete Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Überdosierung von Lonsurf waren in

Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil.

Knochenmarksuppression ist die primär zu erwartende Komplikation bei einer Überdosierung.

Es gibt kein Antidot für den Fall einer Lonsurf Überdosierung.

Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen undunterstützenden Maßnahmen beinhalten, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen

Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten; ATC-Code: L01BC59

Lonsurf enthält das antineoplastische Thymidin-basierte Nukleosid-Analogon Trifluridin und den

Thymidin-Phosphorylase (TPase)-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnisvon 1:0,5 kombiniert sind (Masseverhältnis 1:0,471).

Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und nachweiterer Metabolisierung als ein Desoxyribonucleinsäure (DNA)-Substrat direkt in die DNAeingebaut. Hierdurch greift der Wirkstoff in DNA-Funktionen ein und verhindert die Zellproliferation.

Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen

First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert.

In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid sowohl gegen 5-Fluorouracil (5-

FU)-sensitive als auch gegen resistente kolorektale Tumorzelllinien eine Tumoraktivität gezeigt.

Die zytotoxische Aktivität von Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid korrelierte in unterschiedlichenhumanen Tumor-Xenotransplantaten stark mit der in die DNA eingebauten Menge von Trifluridin,was den DNA-Einbau als primären Wirkmechanismus nahelegt.

In einer unverblindeten Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren hatte Lonsurfkeinen klinisch relevanten Effekt auf eine QT/QTc-Verlängerung im Vergleich zu Placebo.

Metastasiertes kolorektales Karzinom

Randomisierte Phase-III-Studie von Lonsurf als Monotherapie versus Placebo

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in einer internationalen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mitvorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war

Gesamtüberleben (overall survival, OS), weitere Endpunkte waren progessionsfreies Überleben(progression-free survival, PFS), die Tumoransprechrate (overall response rate, ORR) und die

Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR).

Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder

Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC) oder ein entsprechendes Placebo(n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der KOF dosiert, wobei die Anfangsdosis35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweilsmorgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause.

Daraufhin folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die

Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität(siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt.

Das mittlere Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 %

Kaukasier/weißer Hautfarbe, 35 % asiatisch/orientalisch und 1 % der Patienten waren afrikanisch-amerikanisch/schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1. Die Erkrankung trat primär im

Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-

Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patientenhatten im Mittel 3 vorangegangene Therapielinien für metastasiertes KRK erhalten. Alle Patientenwaren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt.

Alle, außer einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle, bis auf 2 Patienten mit KRAS-Wildtyp-

Tumoren, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick aufdie demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.

Eine Analyse des OS, wie geplant nach 72 % Ereignissen (n = 574) durchgeführt, zeigte einen klinischrelevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu

Placebo plus BSC (HR: 0,68, 95 % CI [0,58-0,81]; p < 0,0001) und ein mittleres OS von 7,1 Monatenvs. 5,3 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 26,6 % mit Lonsurf vs. 17,6 % mit Placebo.

Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48,95 % CI [0,41-0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7, Abbildungen 1 und 2).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (RECOURSE)-Studie bei Patientenmit metastasiertem KRK

Lonsurf plus BSC Placebo plus BSC(n = 534) (n = 266)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Todesfälle 364 (68,2 %) 210 (78,9 %)

Median OSa [95 % CI]b 7,1 Monate [6,5-7,8] 5,3 Monate [4,6- 6,0]

Hazard ratio [95 % CI] 0,68 [0,58-0,81]p-Wertc < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl Ereignisse'Progression oder Tod' 472 (88,4 %) 251 (94,4 %)

Median PFS a [95 % CI]b 2,0 Monate [1,9-2,1] 1,7 Monate [1,7-1,8]

Hazard ratio [95 % CI] 0,48 [0,41-0,57]p-Wertc < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)a Kaplan-Meier-Schätzungenb nach der Methode von Brookmeyer/Crowleyc Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: KRAS-Status, Zeit seit Diagnose der metastasierten

Erkrankung, Region)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem

KRK (RECOURSE)

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio für Tod: 0,68 (95 % CI [0,58-0,81])p < 0,0001

Risikopatienten: Monate ab Randomisierung

Lonsurf

Placebo

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben bei Patienten mitmetastasiertem KRK (RECOURSE)

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio für Progression oder Tod: 0,48 (95 % CI [0,41-0,57])p < 0,0001 im Log-rank-Test

Risikopatienten: Monate ab Randomisierung

Lonsurf

Placebo

Eine aktualisierte Analyse des OS, durchgeführt nach 89 % Ereignissen (n = 712), bestätigte denklinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleichzu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % CI [0,59-0,81]; p < 0,0001) und ein mittleres OS von 7,2

Wahrscheinlichkeit progressionsfreies Überleben (%) Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

Monaten vs. 5,2 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 27,1 % mit Lonsurf vs. 16,6 % mit

Placebo.

Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend über alle relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg beobachtet, einschließlich Ethnie, geographischer Region, Alter(< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre), Geschlecht, ECOG-PS, KRAS-Status, Zeit seit Diagnose der metastasierten

Erkrankung, Anzahl Metastasen und Primärlokalisation des Tumors. Der Überlebensvorteil zugunstenvon Lonsurf war nach Anpassung an alle signifikanten prognostischen Faktoren, nämlich Zeit seit

Diagnose der metastasierten Erkrankung, ECOG-PS und Anzahl Metastasen, unverändert (HR: 0,69,95 % CI [0,58-0,81]).

Einundsechzig Prozent (61 %, n = 485) aller randomisierten Patienten erhielten ein Fluoropyrimidinals Bestandteil ihres letzten Therapieschemas vor Randomisierung. 94 % dieser Patienten (n = 455)waren zu diesem Zeitpunkt therapierefraktär in Bezug auf das Fluoropyrimidin. Der Effekt auf das

Gesamtüberleben zugunsten von Lonsurf wurde auch bei diesen Patienten beibehalten (HR: 0,75,95 % CI [0,59-0,94]).

Achtzehn Prozent (18 %, n = 144) aller randomisierten Patienten erhielten vor Randomisierung

Regorafenib. Bei diesen Patienten war der Vorteil in Bezug auf OS erhalten (HR: 0,69, 95 % CI [0,45-1,05]). Der Effekt wurde ebenso in Patienten, die kein Regorafenib erhalten hatten, festgestellt(HR: 0,69, 95 % CI [0,57-0,83]).

Die Krankheitskontrollrate (komplettes bzw. partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung) war beimit Lonsurf behandelten Patienten signifikant höher (44 % vs. 16 %, p < 0,0001).

Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines

ECOG-PS < 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-

PS ≥ 2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,0 Monate (HR: 0,66,95 % CI [0,56-0,78]; p < 0,0001).

Randomisierte Phase-III-Studie von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab versus Lonsurf

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab versus

Lonsurf-Monotherapie wurde in einer internationalen, randomisierten, open-label Phase-III-Studie(SUNLIGHT) bei Patienten mit metastasiertem KRK untersucht, die zuvor mit maximal zweisystemischen Behandlungsregimen gegen die fortgeschrittene Erkrankung behandelt wurden,einschließlich Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin, einem monoklonalen Anti-VEGF-Antikörperund/oder einem monokolonalen Anti-EGFR-Antikörper bei Patienten mit einem RAS-Wildtyp-Tumor.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), derwichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progessionsfreie Überleben (progression-freesurvival, PFS).

Insgesamt wurden 492 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Lonsurf in Kombinationmit Bevacizumab (N = 246) oder Lonsurf in Monotherapie (N = 246).

Die Patienten erhielten Lonsurf (Startdosis 35 mg/m²) oral zweimal täglich an Tag 1 bis 5 und an Tag8 bis 12 jedes 28-Tage-Zyklus alleine oder in Kombination mit Bevacizumab (5mg/kg), das alle zwei

Wochen (an Tag 1 und 15) jedes 4-Wochen-Zyklus intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungwurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe

Abschnitt 4.2) fortgesetzt. Bevacizumab als Monotherapie war nicht erlaubt.

Die Ausgangs-Parameter waren allgemein zwischen beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alterbetrug 63 Jahre (Spanne zwischen 20 - 90 Jahren), wobei 44 % der Patienten ≥ 65 Jahre und 12 %≥ 75 Jahre alt waren. 52 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weißer Hautfarbe, 46 %hatten einen ECOG-Status von 0 und 54 % von 1. Die primäre Lokalisation des Tumors war im Kolon(73 %) oder Rektum (27 %). Insgesamt hatten 71 % der Patienten einen RAS-mutierten Tumor. Diemediane Behandlungsdauer war 5 Monate in der Lonsurf-Bevacizumab-Gruppe und 2 Monate in der

Lonsurf-Monotherapie-Gruppe. Insgesamt 92 % der Patienten hatten zuvor zwei Krebstherapien gegenfortgeschrittenes KRK erhalten, 5 % hatten eine erhalten und 3 % mehr als zwei. Alle Patienten hattenzuvor Fluoropyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin erhalten, 72 % hatten zuvor einen monoklonalen

Anti-VEGFR-Antikörper erhalten und 94 % der Patienten mit einem RAS-Wildtyp-Tumor hattenzuvor einen monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper erhalten.

Die Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab resultierte in einer statistisch signifikanten

Verbesserung des OS und PFS im Vergleich zur Lonsurf-Monotherapie (siehe Tabelle 8 und

Abbildungen 3 und 4).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III (SUNLIGHT)-Studie bei Patienten mitmetastasiertem KRK

Lonsurf plus Bevacizumab Lonsurf Monotherapie(N = 246) (N = 246)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Todesfälle N (%) 148 (60,2 %) 183 (74,4 %)

Median OSa [95 % CI]b 10,8 Monate [9,4, 11,8] 7,5 Monate [6,3, 8,6]

Hazard ratio [95 % CI] 0,61 [0,49, 0,77]p-Wertc < 0,001 (einseitig)

Progressionsfreies Überleben (PFS) (vom Prüfer berichtet)

Anzahl Ereignisse'Progression oder Tod' N (%) 206 (83,7 %) 236 (95,9 %)

Median PFS a [95 % CI]b 5,6 Monate [4,5, 5,9] 2,4 Monate [2,1, 3,2]

Hazard ratio [95 % CI] 0,44 [0,36, 0,54]p-Wertc < 0,001 (einseitig)a Kaplan-Meier-Schätzungenb nach der Methode von Brookmeyer/Crowleyc Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, Zeit seit Diagnose der metastasierten Erkrankung,

RAS-Status)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem

KRK (SUNLIGHT)

Lonsurf+Bevacizumab

Lonsurf

Hazard ratio für Tod: 0,61 (95 % CI, 0.49-0.77)

P < 0,001 (1-seitig)

OS (Monate ab Randomisierung)

Risikopatienten

Lonsurf+Bevacizumab

Lonsurf

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben bei Patienten mitmetastasiertem KRK (SUNLIGHT)

Lonsurf+Bevacizumab

Lonsurf

Hazard ratio für Progression oder Tod: 0,44 (95 % CI, 0.36-0.54)

P < 0,001 (1-seitig)

Risikopatienten PFS (Monate ab Randomisierung)

Lonsurf

Lonsurf+Bevacizumab

Die Verbesserung bei OS und PFS wurde konstant beobachtet, in allen randomisierten Strata und vor-definierten Subgruppen, einschließlich Geschlecht, Alter (< 65, ≥ 65 Jahre), Lokalisation des

Primärtumors (rechts, links), ECOG Performance-Status (0, ≥ 1), zuvor durchgeführter Resektion,

Anzahl der Metastasen (1-2, ≥ 3), Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR < 3, NLR ≥ 3),

Anzahl der zuvor erhaltenen Behandlungsregime für die metastatische Erkrankung (1, ≥ 2), BRAF-

Status, MSI-Status, vorheriger Behandlung mit Bevacizumab und nachfolgender Behandlung mit

Regorafenib.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in einer internationalen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS) bei Patienten mit vorbehandeltemmetastasiertem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs)untersucht. Die Patienten waren bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für diefortgeschrittene Erkrankung behandelt worden; diese Therapien beinhalteten Chemotherapien mit

Fluoropyrimidin, Platin und entweder Taxan oder Irinotecan sowie zusätzlich, falls geeignet, einegegen HER2 (Humanen Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) gerichtete Therapie. Der primäre

Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), unterstützende

Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS), Gesamt-

Ansprechrate (overall response rate, ORR), Krankheits-Kontrollrate (disease control rate, DCR), Zeitbis zur Verschlechterung des ECOG-Status ≥ 2 sowie Lebensqualität (quality of life, QoL). Die

Beurteilung des Tumors wurde gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlungbei soliden Tumoren (RECIST), Version 1.1, alle acht Wochen vom Prüfarzt/lokalen Radiologendurchgeführt.

Wahrscheinlichkeit progressionsfreies Überleben (%)

Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (bestsupportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der KOFdosiert, wobei die Anfangsdosis 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochenhinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oralgegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4

Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einerinakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt.

Das mediane Alter der 507 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 73 % von ihnen waren männlich,70 % waren Kaukasier/weißer Hautfarbe, 16 % Asiaten und < 1% der Patienten waren afro-amerikanisch/schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im

Magen (71,0 %) oder im gastroösophagealen Übergang (28,6 %) oder in beiden Regionen (0,4 %). Die

Anzahl der vorhergehenden Therapieregime zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug im

Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8 %) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100 % eine

Platintherapie und 90,5 % eine Therapie mit Taxanen. Circa die Hälfte (55,4 %) der Patienten hattenzuvor Irinotecan bekommen, 33,3 % Ramucirumab und 16,6 % eine HER2-gerichtete Therapie. Diebeiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich ihrer demographischen und krankheitsspezifischen

Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.

Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einenstatistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSCmit einer hazard ratio (HR) von 0,69 (95 % CI [0,56 -0,85]; 1- und 2-seitige p-Werte betrugen 0,0003bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe.

Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf-Gruppe vs. 3,6 Monate(95 % CI [3,1-4,1]) in der Placebo-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %.

PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placeboplus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47-0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 9, Abbildung 5 und

Abbildung 6).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mitmetastasiertem Magenkarzinom

Lonsurf plus BSC Placebo plus BSC(n = 337) (n = 170)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Todesfälle n (%) 244 (72,4) 140 (82,4)

Median OS (Monate) a [95 % CI]b 5,7 [4,8-6,2] 3,6 [3,1-4,1]

Hazard ratio [95 % CI] 0.69 [0,56-0,85]p-Wertc 0,0003 (1-seitig), 0,0006 (2-seitig)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl Ereignisse 287 (85,2) 156 (91,8)'Progression oder Tod' n (%)

Median PFS (Monate)a [95 % CI]b 2,0 [1,9-2,3] 1,8 [1,7-1,9]

Hazard ratio [95 % CI] 0,57 [0,47-0,70]p-Wertc < 0,0001 (1-seitig and 2-seitig)a Kaplan-Meier-Schätzungenb nach der Methode von Brookmeyer/Crowleyc Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, ECOG-Status zu Baseline, vorhergehende

Ramucirumab-Behandlung)

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem

Magenkarzinom (TAGS)

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio für Tod: 0,69 (95 % CI, 0,56-0,85)

P=0,0003 (1-seitig); p =0,0006 (2-seitig)

Monate ab Randomisierung

Risikopatienten:

Lonsurf

Placebo

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben bei Patienten mitmetastasiertem Magenkarzinom (TAGS)

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio für Progression oder Tod: 0,57 (95 % CI, 0,47-0,70)

P<0.0001 (1-seitig und 2-seitig)

Monate ab Randomisierung

Risikopatienten:

Lonsurf

Placebo

Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen

Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg,einschließlich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre), Ethnie, ECOG-PS, vorhergehende

Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥ 4),

Wahrscheinlichkeit progressionsfreies Überleben (%) Überlebenswahrscheinlichkeit (%)vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang) und HER2-

Status.

Die ORR (Gesamtansprechen + Teilansprechen) war bei den Patienten, die mit Lonsurf behandeltwurden, nicht signifikant höher (4,5 % vs 2,1 %, p-Wert = 0,2833), aber die DCR (Gesamtansprechenoder Teilansprechen oder stabile Erkrankung) war bei diesen Patienten signifikant höher (44,1 % vs14,5 %, p < 0,0001).

Die mittlere Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS ≥ 2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 4,3 Monate undin der Placebo-Gruppe 2,3 Monate mit einer HR von 0,69 (95 % CI [0,562-0,854]; p < 0,0005).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lonsurf eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei refraktäremmetastasiertem KRK und bei refraktärem metastasiertem Magenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Für Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden, im Alter zwischen 75 Jahren und älter, stehen nurbegrenzt Daten zur Verfügung:

* 87 Patienten (10 %) aus den gepoolten Daten der RECOURSE- und TAGS-Studien, von denen2 Patienten 85 Jahre oder älter waren. Die Wirkung von Lonsurf auf das Gesamtüberleben warbei Patienten < 65 Jahren und ≥ 65 Jahren ähnlich.

* 58 Patienten (12 %) waren 75 Jahre alt oder älter, davon 1 Patient 85 Jahre oder älter in der

SUNLIGHT-Studie. Die Wirksamkeit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab auf das

Gesamtüberleben war bei Patienten < 65 Jahren und ≥ 65 Jahren ähnlich.

Nach oraler Gabe von Lonsurf, welches [14C]-Trifluridin enthält, wird mindestens 57 % derverabreichten Menge resorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von

Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid enthält, wird mindestens 27 % der verabreichten Mengeresorbiert, während 50 % der Gesamtradioaktivität in den Faeces nachgewiesen werden konnten. Diesdeutet auf eine mäßig ausgeprägte, gastrointestinale Resorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.

Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen

Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid ca. 2 bzw. 3 Stunden bei

Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen

Wiederholung des folgenden Schemas: über 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an 5

Tagen in der Woche mit 2 Tagen Einnahmepause, gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) wardie AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) in etwa 3-fach höher als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax),gemessen an Tag 12 von Zyklus 1, war nach wiederholter Gabe in etwa 2-fach höher.

Es kam jedoch zu keiner Akkumulation von Tipiracil-Hydrochlorid und auch zu keiner weiteren

Akkumulation von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 von Zyklus 2 und 3).

Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mitfortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von

Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid ca. 2 bzw. 3 Stunden.

Funktion von Tipiracil-Hydrochlorid in Lonsurf

Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin(35 mg/m2/Dosis) allein die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-fach größer und Cmax 22-fach höher, wobei die Variabilität geringer war.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fettreichen,kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridinunverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil waren jedoch im

Vergleich zum nüchternen Zustand um ca. 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurfinnerhalb 1 Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Die Bindung an Plasmaproteine betrug beim Menschen mehr als 96 %, wobei Trifluridinhauptsächlich an Albumin gebunden war. Bei Tipiracil-Hydrochlorid betrug die Plasmaproteinbindungweniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer

Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, von

Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.

Die Elimination von Trifluridin erfolgt hauptsächlich durch Umwandlung in seinen inaktiven

Metaboliten, FTY, mittels TPase. Die resorbierte Menge Trifluridin wird metabolisiert und als FTYund Trifluridin-Glucuronid-Isomere im Urin ausgeschieden. Andere, weniger häufige Metabolite wie5-Carboxyuracil und 5-Carboxy-2'-desoxyuridin wurden ebenso in Plasma und Urin nachgewiesen,jedoch nur in geringer Menge oder Spuren.

Tipiracil-Hydrochlorid wurde weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion nochcryokonservierten, humanen Hepatozyten metabolisiert. Der Hauptbestandteil in humanem Plasma,

Urin und Faeces war Tipiracil-Hydrochlorid, der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurfentsprechend empfohlener Dosierung und Schema betrug für Trifluridin am Tag 1 von Zyklus 1 1,4

Stunden und am Tag 12 von Zyklus 1 2,1 Stunden. Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug diedurchschnittliche t1/2 am Tag 1 von Zyklus 1 2,1 Stunden und am Tag 12 von Zyklus 1 2,4 Stunden.

Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrugdie orale Clearance für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h. Nach oraler Gabeeiner Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge anausgeschiedener Radioaktivität 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil dernachgewiesenen Radioaktivität wurde innerhalb von 24 Stunden im Urin (55 % der Dosis)ausgeschieden, während die Ausscheidung in Faeces und ausgeatmeter Luft zusammen weniger als3 % ausmachte. Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]-

Tipiracil-Hydrochlorid der wiedererlangte Anteil Radioaktivität 77 % der Dosis, welche sich aus 27 %renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammensetzen.

In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im

Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0-10) tendenziell stärker als aufgrund der Dosissteigerungerwartet an. Die Clearance (Cl/F) nach oraler Gabe und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F)von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Beidescheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid,proportional zur Dosis zu sein.

Pharmakokinetische (PK) Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter,

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Trifluridin oder Tipiracil-

Hydrochlorid.

Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥ 90 ml/min). Bei 178 Patienten (33 %)war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (ClKr 60 bis 89 ml/min), 47 Patienten (9 %) hatten einemäßig eingeschränkte Nierenfunktion (ClKr 30 bis 59 ml/min) und bei 2 Patienten lagen keine Datenvor. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Exposition von Lonsurf in Patientenmit leicht eingeschränkter (ClKr 60 bis 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥ 90 ml/min)ähnlich ist. Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (ClKr 30 bis 59 ml/min) wurde eine höhere

Lonsurf-Exposition beobachtet. Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F inbeiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid. Das durchschnittliche relative

Verhältnis der AUC von Patienten mit leicht (n = 38) und mäßig (n = 16) eingeschränkter

Nierenfunktion zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 bzw.1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid 1,34 bzw. 1,65.

In einer speziellen Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei

Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (ClKr ≥ 90 ml/min, n = 12), leichter

Nierenfunktionsstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, n = 12), mäßiger Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis59 ml/min, n = 11) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min, n = 8) evaluiert.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erhielten eine angepasste Anfangsdosis von 20 mg/m²zweimal täglich (reduziert auf 15 mg/m² zweimal täglich basierend auf der individuellen Sicherheitund Verträglichkeit). Der Effekt der Nierenfunktionsstörung nach wiederholter Gabe war eine 1,6-fache bzw. 1,4-fache Erhöhung der Trifluridin-Gesamtexposition bei Patienten mit mäßiger bzw.schwerer Nierenfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion: Cmax bliebähnlich. Die Tipiracil-Hydrochlorid-Gesamtexposition bei Patienten mit mäßiger und schwerer

Nierenfunktionsstörung war nach wiederholter Gabe um das 2,3-Fache bzw. 4,1-Fache erhöht im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Effekt wird auf die verringerte Clearancebei steigender Nierenfunktionsstörung zurückgeführt.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse)wurde die PK von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Die Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter einschließlichalkalischer Phosphatase (AP, 36-2322 U/l), Aspartataminotransferase (AST, 11-197 U/l),

Alaninaminotransferase (ALT, 5-182 U/l) und Gesamtbilirubin (0,17-3,20 mg/dl) sowohl für PK-

Parameter von Trifluridin als auch Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten darstellen.

Serum Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Fürniedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2bis 3,1 l/h.

Die PK von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mäßiger

Leberfunktionsstörung (National Cancer Institute [NCI] Gruppe B bzw. C) und bei Patienten mitnormaler Leberfunktion wurde in einer speziellen Studie untersucht. Es wurde kein signifikanter

Unterschied der PK bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit leichteroder mäßiger Leberfunktionsstörung beobachtet auf Grundlage dieser begrenzten Daten beibeträchtlicher Variabilität. Weder für Trifluridin noch für Tipiracil-Hydrochlorid wurde eine

Korrelation zwischen PK-Parametern und AST und/oder Gesamtbilirubin beobachtet. Die t1/2 und das

Akkumulationsverhältnis von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mitnormaler, leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrektomie

Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf PK-Parameter im Rahmen einer Analysezur Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomieunterzogen wurden (insgesamt 1 %).

In vitro-Interaktionsstudien

Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert.

Tipiracil-Hydrochlorid wird weder mittels humaner S9-Fraktion noch cryokonservierter Hepatozytenmetabolisiert.

In vitro-Analysen deuten darauf hin, dass weder Trifluridin noch Tipiracil-Hydrochlorid noch FTY(inaktiver Metabolit von Trifluridin) die untersuchten CYP-Isoenzyme hemmen (CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine in vitro-Analysezeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humanes

CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es wird daher nicht erwartet, dass Trifluridin und

Tipiracil-Hydrochlorid eine CYP-vermittelte Interaktion verursachen oder dieser unterliegen.

Weitere in vitro-Analysen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid wurden unter Verwendunghumaner Transportproteine für Influx und Efflux durchgeführt (Trifluridin mit MDR1, OATP1B1,

OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hydrochlorid mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP).

Weder Trifluridin noch Tipiracil-Hydrochlorid waren bei in vitro-Analysen Inhibitor oder Substrat fürdiese Influx- und Efflux-Transportproteine, mit Ausnahme von OCT2 und MATE1. Tipiracil-

Hydrochlorid war in vitro ein Inhibitor von OCT2 und MATE1, allerdings in Konzentrationen, dieweit über dem Cmax in humanem Plasma bei Steady-State liegen. Daher ist es unwahrscheinlich, dassbei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von OCT2 und

MATE1 verursacht werden. Der Transport von Tipiracil-Hydrochlorid könnte beeinträchtigt sein,wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf beim metastasierten KRK in einer Gruppe mit hoher

Exposition (> Median) wurde mit einer Gruppe niedriger Exposition (≤ Median), basierend auf denmedianen AUC-Werten von Trifluridin, verglichen. Die OS schien in der Gruppe mit großer AUCgünstiger zu sein im Vergleich zur Gruppe mit kleiner AUC (medianes OS 9,3 Monate vs. 8,1

Monate). Während der Follow-up-Phase zeigten die Patienten in allen AUC-Gruppen einengünstigeren Verlauf als unter Placebo. Die Inzidenz für Grad ≥ 3 Neutropenie war in der Gruppe mithoher Trifluridin-AUC höher (47,8 %) als in der Gruppe mit niedriger AUC (30,4 %).

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die toxikologische Beurteilung von Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hundenund Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-

Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen, beispielsweise Leukopenie, Anämie,

Knochenmarkshypoplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen

Gewebe und des Magen-Darm-Trakts waren innerhalb von 9 Wochen nach Absetzen des

Arzneimittels reversibel. An den Zähnen von Ratten wurden unter Trifluridin/Tipiracil-Hydrochloridweißliche Verfärbungen, Brüchigkeit und Okklusionsstörungen beobachtet, welche als Nager-spezifisch und für den Menschen nicht relevant eingestuft wurden.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von

Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid durchgeführt. Trifluridin war im Rückmutationstest (AMES-Test)an Bakterien, beim Chromosomenaberrations-Test in Säugetierzellen, und im Mikrokerntest bei

Mäusen genotoxisch. Daher sollte Lonsurf als potentielles Karzinogen behandelt werden.

Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von

Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Derbeobachtete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weiblichen

Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei trächtigen

Ratten wurde für Lonsurf eine embryo-fetale Letalität und embryo-fetale Toxizität gezeigt, wenn es in

Dosen unterhalb der klinischen Exposition gegeben wurde. Es wurden keine Studien zurperi/postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Lactose-Monohydratvorverkleisterte Stärke (Mais)

Stearinsäure

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol (8000)

Titandioxid (E171)

Magnesiumstearat

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol (8000)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Magnesiumstearat

Schellack

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs

Talkum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit laminiertem Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10

Tabletten.

Jede Packung enthält 20, 40 oder 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach Umgang mit den Tabletten sollten die Hände gewaschen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot92284 Suresnes Cedex

Frankreich

EU/1/16/1096/001-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.