LONSURF 15mg / 6.14mg comprimate filmate prospect medicament

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg comprimate filmate

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg comprimate filmate

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 15 mg și tipiracil 6,14 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 90,735 mg.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține trifluridină 20 mg și tipiracil 8,19 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 120,980 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametru de 7,1 mm și grosime de 2,7 mm, marcate cu “15” pe o față și cu “102” și “15 mg” pe cealaltă față, cu cerneală de culoare gri.

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roșu deschis, cu diametru de 7,6 mm și grosime de 3,2 mm, marcate cu “20” pe o față și cu “102” și “20 mg” pe cealaltă față, cu cerneală de culoare gri.

Neoplasm colorectal

Lonsurf este indicat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastazat (CCR), cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și/sau anti-EGFR (Epidermal Growth

Factor Receptor).

Lonsurf este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastazat, cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

Neoplasm gastric

Lonsurf este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată (vezi pct.5.1).

Lonsurf trebuie prescris de către medici cu experienţă în administrarea tratamentului anti-neoplazic.

Doza recomandată de Lonsurf pentru adulți, în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab este de 35 mg/m2/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1-5 și în zilele 8-12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4).

Atunci când Lonsurf este administrat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat (CCR), doza de bevacizumab este de 5 mg/kg greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru bevacizumab.

Doza se calculează în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depășească 80 mg/doză.

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată.

Tabelul 1 - Calculul dozei în funcție de SC

Doza în mg Comprimate pe doză Doza

Doza de SC (administrată (administrate de 2 ori pe zi) zilnică inițiere (m2) de 2 ori pe zi) totală 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg) 35 mg/m2 < 1,07 35 70 1,07 - 1,22 40 0 2 80 1,23 - 1,37 45 3 0 90 1,38 - 1,52 50 2 00 1,53 - 1,68 55 110 1,69 - 1,83 60 0 3 120 1,84 - 1,98 65 3 30 1,99 - 2,14 70 2 2 140 2,15 - 2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 80 0 4 160

Ajustări ale dozelor recomandate

Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranței și tolerabilității individuale.

Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/m2 de două ori pe zi. După scădere, creșterea dozei nu mai este permisă.

În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 4.

Tabelul 2: Criterii de întrerupere și reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie

Parametru Criterii de întrerupere Criterii de reluarea

Neutrofile < 0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l

Trombocite < 50 × 109/l ≥ 75 × 109/l a Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toți pacienții, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere.

Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei de Lonsurf în caz de apariție a reacțiilor adverse hematologice și non-hematologice

Reacție adversă Recomandări privind ajustarea dozei

* Neutropenie febrilă * Se întrerup dozele până când toxicitatea

* CTCAE* Neutropenie de Gradul 4 revine la Gradul 1 sau la valoarea de (< 0,5 x 109/l) sau trombocitopenie (< referință. 25 × 109/l), care au ca rezultat mai mult de * La reluarea dozelor, se reduce valoarea 1 săptămână întârziere în începerea dozei cu 5 mg/m2/doză din valoarea dozei următorului ciclu de tratament anterioare (Tabelul 4).

* CTCAE* Reacții adverse non- * Reducerea dozelor este permisă până la o hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; doză minimă de 20 mg/m2/doză, cu excepția grețurilor și/sau vărsăturilor administrată de două ori pe zi (sau de Gradul 3 controlate cu tratament 15 mg/m2/doză, administrată de două ori antiemetic sau a diareei sensibile la pe zi, în insuficiență renală severă). tratamentul cu medicamente antidiareice * Nu creșteți doza după ce aceasta a fost redusă.

* Criterii utilizate pentru terminologia reacțiilor adverse

Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcție de SC

Doza în mg Comprimate pe doză Doza

Doza redusă SC (administrată (administrate de 2 ori pe zi) zilnică (m2) de 2 ori pe zi) totală 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)

Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/m2 la 30 mg/m2 30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60 1,09 - 1,24 35 70 1,25 - 1,39 40 0 2 80 1,40 - 1,54 45 3 0 90 1,55 - 1,69 50 2 00 1,70 - 1,94 55 110 1,95 - 2,09 60 0 3 120 2,10 - 2,28 65 3 30 ≥ 2,29 70 2 2 140

Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/m2 la 25 mg/m2 25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 00 2,10 - 2,29 55 110 ≥ 2,30 60 0 3 120

Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 00 a Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.

* Insuficiență renală ușoară (ClCr între 60 și 89 ml/min) sau insuficiență renală moderată (ClCr între 30 și 59 ml/min)

Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

* Insuficiență renală severă (ClCr între 15 și 29 ml/min)

La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă o doză de inițiere de 20 mg/m2, administrată de două ori pe zi (vezi pct.4.4 și 5.2). Este permisă o reducere a dozei până la o doză minimă de 15 mg/m2, administrată de două ori pe zi, pe baza siguranței individuale și a tolerabilității (vezi

Tabelul 5). Nu este permisă creșterea dozei după ce aceasta a fost redusă.

În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 5.

Tabelul 5 -Inițierea și reducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală severă în funcție de SC

SC Doza în mg Comprimate pe doză Doza

Doza redusă (administrată (administrate de 2 ori pe zi) zilnică (m2) de 2 ori pe zi) totală 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)

Inițierea dozei 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 a a a a 25 2 1 50 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 1 1 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 Reducerea dozei: de la 20 mg/m2 la 15 mg/m2 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 - 1,49 20 0 1 40 1,50 - 1,84 a a a a 25 2 1 50 1,85 - 2,09 30 2 0 60 2,10 - 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.

* Boală renală în stadiu terminal (ClCr sub 15 ml/min sau necesitatea dializei)

Nu se recomandă administrarea la pacienții cu boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru acești pacienți (vezi pct. 4.4).

* Insuficiență hepatică ușoară

Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2).

* Insuficiență hepatică moderată sau severă

Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.

Lonsurf nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de neoplasm colorectal metastazat și neoplasm gastric metastazat.

Nu este necesară ajustarea dozei de inițiere în funcție de apartenența etnică a pacientului (vezi pct. 5.1 și 5.2). Datele privind utilizarea Lonsurf la populația neagră/afro-americană sunt limitate, dar nu există argumente biologice care să poată susține diferențe între această grupă de pacienți și populația generală.

Lonsurf se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Supresia măduvei osoase

Lonsurf a produs o creștere a incidenței mielosupresiei, incluzând anemie, neutropenie, leucopenie și trombocitopenie.

Statusul hematologic complet trebuie obținut anterior inițierii terapiei, precum și un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicității.

Tratamentul nu trebuie început dacă numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1,5 × 109/l, dacă valoarea trombocitelor este < 75 × 109/, sau dacă pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.

În urma tratamentului cu Lonsurf au fost raportate infecții grave (vezi pct. 4.8). Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice și G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). În studiile RECOURSE,

TAGS și SUNLIGHT, la 9,4%, 17,3% și respectiv, 19,5% dintre pacienții tratați cu Lonsurf s-a administrat terapie cu G-CSF în scop terapeutic. În studiul SUNLIGHT, la 29,3% dintre pacienții tratați cu Lonsurf și bevacizumab s-a administrat G-CSF, dintre care la 16,3% în scop terapeutic.

Toxicitate gastro-intestinală

Lonsurf a produs o creștere a incidenței toxicității gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree.

Pacienții care prezintă greață, vărsături, diaree și alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizați atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum și alte măsuri cum este tratamentul de substituție hidroelectrolitic.

Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea și/sau reducerea) (vezi pct 4.2).

Nu se recomandă utilizarea Lonsurf la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] < 15 ml/min sau necesitatea dializei), deoarece Lonsurf nu a fost studiat la această categorie de pacienți (vezi pct. 5.2).

Incidența globală a evenimentelor adverse (EA) este similară la subgrupurile de pacienți cu funcție renală normală (ClCr ≥ 90 ml/min), ușoară (ClCr = 60 până la 89 ml/min) sau moderată (ClCr = 30 până la 59 ml/min). Cu toate acestea, incidența EA severe, grave și a EA care conduc la modificarea dozei tinde să crească odată cu creșterea gradului de insuficiență renală.

În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și clorhidrat de tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară (vezi pct. 5.2).

Pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr = 15-29 ml/min) și cu o doză de inițiere ajustată de 20 mg/m2, administrată de două ori pe zi, au prezentat un profil de siguranță comparabil cu profilul de siguranță al Lonsurf la pacienții cu funcție renală normală sau cu insuficiență renală ușoară. Expunerea lor la trifluridină a fost similară cu cea a pacienților cu funcție renală normală, iar expunerea lor la clorhidrat de tipiracil a fost crescută comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, insuficiență renală ușoară și moderată (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați atent în timpul administrării Lonsurf; pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologice.

Nu se recomandă utilizarea Lonsurf la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 LSN) deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate (vezi pct. 5.2).

Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Intoleranța la lactoză

Lonsurf conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studiile in vitro au indicat că trifluridina, clorhidratul de tipiracil și 5-[trifluorometil] uracilul (FTY) nu inhibă activitatea izoformelor citocromului P450 (CYP) uman. Evaluarea in vitro a indicat că trifluridina, clorhidratul de tipiracil și FTY nu au efect inductor asupra izoformelor CYP uman (vezi pct. 5.2).

Studiile in vitro au indicat că trifluridina este un substrat pentru transportorii nucleozidici CNT1,

ENT1 si ENT2. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează medicamente care interacționează cu acești transportori. Clorhidratul de tipiracil a fost un substrat pentru OCT2 și

MATE1, prin urmare, concentrația poate fi crescută atunci când Lonsurf este administrat concomitent cu inhibitori de OCT2 sau MATE1.

Se recomandă precauție la utilizarea medicamentelor care sunt substrat pentru timidin-kinaza umană, de exemplu, zidovudina. Dacă se utilizează în asociere cu Lonsurf, aceste medicamente pot concura cu trifluridina, efectorul, pentru activarea prin intermediul timidin-kinazei. Prin urmare, atunci când se utilizează medicamente care sunt substrat pentru timidin-kinaza umană, se recomandă monitorizarea posibilei scăderi a eficacității medicamentului antiviral și luarea în considerare a schimbării pe un tratament antiviral alternativ care nu este substrat pentru timidin-kinaza umană, cum sunt lamivudina, didanozida și abacavirul (vezi pct. 5.1).

Nu se cunoaște dacă Lonsurf poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze, de asemenea, o metodă contraceptivă tip barieră.

Pe baza rezultatelor la animale, trifluridina poate dăuna fătului atunci când este administrată la femeile gravide. Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Lonsurf și până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează Lonsurf și până la 6 luni după tratament. În prezent nu se cunoaște dacă Lonsurf poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă tip barieră.

Bărbații care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni tratament.

Datele provenite din utilizarea Lonsurf la femeile gravide sunt inexistente. Pe baza mecanismului de acțiune, trifluridina este suspectată a provoca malformații congenitale, atunci când este administrată în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3). Lonsurf nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu Lonsurf.

Nu se cunoaște dacă Lonsurf sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excreția trifluridinei, clorhidratului de tipiracil și/sau a metaboliților acestora în lapte (vezi pct. 5.3). Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Lonsurf .

Nu sunt disponibile date privind efectul Lonsurf asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al Lonsurf asupra fertilității feminine sau masculine (vezi pct. 5.3).

Pacienții care doresc să conceapă un copil trebuie sfătuiți să solicite consiliere privind reproducerea și crio-conservarea, fie a ovulului, fie a spermei înainte de a începe tratamentul cu Lonsurf.

Lonsurf are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului pot apărea stări de oboseală, amețeli sau indispoziție (vezi pct. 4.8.)

Cele mai grave reacţii adverse observate la pacienţii cărora li s-a administrat Lonsurf sunt supresia măduvei spinării și toxicitatea gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).

Lonsurf în monoterapie

Profilul de siguranță al Lonsurf în monoterapie se bazează pe datele combinate de la 1114 pacienți cu neoplasm colorectal metastazat sau neoplasm gastric din studiile clinice controlate de fază III.

Reacţiile adverse cele mai frecvente (≥ 30%) sunt: neutropenie (53% [34% ≥ Gradul 3]), greață (31% [1% ≥ Gradul 3]), fatigabilitate (31% [4% ≥ Gradul 3]) și anemie (30% [11% ≥ Gradul 3]).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥2%) care au avut ca rezultat oprirea tratamentului, reducerea dozelor, întârzierea administrării dozelor sau întreruperea dozelor au fost: neutropenie, anemie, fatigabilitate, leucopenie, trombocitopenie, diaree și greață.

Lonsurf în asociere cu bevacizumab

Profilul de siguranță al Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab este bazat pe datele provenite de la 246 pacienți cu neoplasm colorectal metastazat din studiul clinic controlat de fază III (SUNLIGHT).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥30%) sunt: neutropenie (69% [48% ≥ Gradul 3]), fatigabilitate (35% [3% ≥ Gradul 3]) și greață (33% [1% ≥ Gradul 3]).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥2%) care au avut ca rezultat oprirea tratamentului, reducerea dozei, amânarea administrării dozei sau întreruperea administrării dozelor de Lonsurf utilizat în asociere cu bevacizumab au fost: neutropenie, fatigabilitate, trombocitopenie, greață și anemie.

Când Lonsurf este administrat în asociere cu bevacizumab, frecvența următoarelor reacții adverse a fost crescută în comparație cu Lonsurf administrat în monoterapie: neutropenie (69% comparativ cu 53%), neutropenie severă (48% comparativ cu 34%), trombocitopenie (24% comparativ cu 16%), stomatită (11% comparativ cu 6%).

Reacțiile adverse observate la 533 pacienți cu neoplasm colorectal metastazat, tratați în studiul de Fază

III controlat cu placebo (RECOURSE), la 335 pacienți cu neoplasm gastric metastazat, tratați în studiul de Fază III controlat cu placebo (TAGS), la 246 pacienți tratați cu Lonsurf în monoterapie și la 246 pacienți tratați cu Lonsurf în asociere cu bevacizumab pentru neoplasm colorectal metastazat în studiul controlat de fază III (SUNLIGHT) sunt prezentate în Tabelul 6. Acestea sunt clasificate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi termenul MedDRA cel mai adecvat este utilizat pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele acesteia şi condiţiile patologice asociate.

Reacțiile adverse cunoscute că apar în urma tratamentului cu Lonsurf administrat în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab pot surveni în timpul tratamentului cu aceste medicamente, chiar dacă aceste reacții nu au fost raportate în studiile clinice cu terapie în asociere.

Reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţele acestora. Grupele de frecvenţă sunt definite prin următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100) și rare (≥ 1/10000 și < 1/1000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6: Reacțiile adverse raportate în studiile clinice la pacienții tratați cu Lonsurf

Clasificare pe aparate, sisteme și organe (MedDRA)a Reacții adverse Frecvență

Monoterapie Asociere cu bevacizumab

Infecții și infestări Infecții ale tractului respirator Frecvente - inferior Sepsis neutropenic Mai puțin frecvente - Infecții ale tractului biliar Mai puțin frecvente - Infecții Mai puțin frecvente Frecvente Infecții ale tractului urinar Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Infecții bacteriene Mai puțin frecvente - Infecții cu Candida Mai puțin frecvente - Conjunctivită Mai puțin frecvente - Herpes zoster Mai puțin frecvente - Gripă Mai puțin frecvente - Infecții ale tractului respirator Mai puțin frecvente - superior Enterită infecțioasă Rare - Șoc septicb Rare - Gingivită Rare Mai putin frecvente Tinea pedis Rare -

Tumori benigne, maligne și Durere neoplazică Mai puțin frecvente - nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Tumori hematologice și Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente limfatice Neutropenie Foarte frecvente Foarte frecvente Leucopenie Foarte frecvente Frecvente Trombocitopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Neutropenie febrilă Frecvente Mai puțin frecvente Limfopenie Frecvente Frecvente Pancitopenie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Eritropenie Mai puțin frecvente - Leucocitoză Mai puțin frecvente - Monocitopenie Mai puțin frecvente - Monocitoză Mai puțin frecvente - Granulocitopenie Rare -

Tulburări metabolice și de Scădere a apetitului alimentar Foarte frecvente Foarte frecvente nutriție Hipoalbuminemie Frecvente Mai puțin frecvente Deshidratare Mai puțin frecvente -

Clasificare pe aparate, sisteme și organe (MedDRA)a Reacții adverse Frecvență

Monoterapie Asociere cu bevacizumab Hiperglicemie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hiperkaliemie Mai puțin frecvente - Hipocalcemie Mai puțin frecvente - Hipokaliemie Mai puțin frecvente - Hiponatremie Mai puțin frecvente - Hipofosfatemie Mai puțin frecvente - Gută Rare - Hipernatremie Rare -

Tulburări psihice Anxietate Mai puțin frecvente - Insomnie Mai puțin frecvente -

Tulburări ale sistemului Disgeuzie Frecvente Frecvente nervos Amețeli Mai puțin frecvente Frecvente Cefalee Mai puțin frecvente Frecvente Neuropatie periferică Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Parestezii Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Letargie Mai puțin frecvente - Neurotoxicitate Mai puțin frecvente - Senzație de arsură Rare - Disestezii Rare - Hiperestezii Rare - Hipoestezii Rare - Sincopă Rare -

Tulburări oculare Cataractă Rare - Diplopie Rare - Xeroftalmie Rare - Vedere încețoșată Rare - Scădere a acuității vizuale Rare -

Tulburări acustice și Vertij Mai puțin frecvente - vestibulare Senzație de disconfort la Rare - nivelul urechii

Tulburări cardiace Angină pectorală Mai puțin frecvente - Aritmii Mai puțin frecvente - Palpitații Mai puțin frecvente -

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Mai puțin frecvente Frecvente Hiperemie facială tranzitorie Mai puțin frecvente - Hipotensiune Mai puțin frecvente - Embolism Rare -

Tulburări respiratorii, Dispnee Frecvente Frecvente toracice și mediastinale Embolism pulmonarb Mai puțin frecvente - Disfonie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tuse Mai puțin frecvente - Epistaxis Mai puțin frecvente - Rinoree Rare Mai puțin frecvente Durere orofaringiană Rare - Pleurezie Rare -

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Greață Foarte frecvente Foarte frecvente Dureri abdominale Frecvente Frecvente Stomatită Frecvente Foarte frecvente

Clasificare pe aparate, sisteme și organe (MedDRA)a Reacții adverse Frecvență

Monoterapie Asociere cu bevacizumab Constipație Frecvente Frecvente Obstrucție intestinală Mai puțin frecvente - Hemoragie gastro-intestinală Mai puțin frecvente - Colită Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Ulcerații bucale Mai puțin frecvente Frecvente Tulburări bucale Mai puțin frecvente Frecvente Distensie abdominală Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Inflamare anală Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Dispepsie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Flatulență Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Gastrită Mai puțin frecvente - Reflux gastro-esofagian Mai puțin frecvente - Glosită Mai puțin frecvente - Afectare a golirii stomacului Mai puțin frecvente - Eructație Mai puțin frecvente - Tulburări dentare Mai puțin frecvente - Ascită Rare - Pancreatită acută Rare - Funcționarea anormală a Rare - intestinului Halenă Rare - Polipi bucali Rare - Enterocolită hemoragică Rare - Sângerări gingivale Rare - Esofagită Rare - Boală periodontală Rare - Proctalgii Rare - Gastrită de reflux Rare -

Tulburări hepatobiliare Hiperbilirubinemie Frecvente Frecvente Hepatotoxicitate Mai puțin frecvente - Dilatare biliară Rare -

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie Frecvente Frecvente ţesutului subcutanat Xerodermie Frecvente Frecvente Prurit Frecvente Mai puțin frecvente Erupții Frecvente Mai puțin frecvente Afecțiuni ale unghiilor Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Sindrom de eritrodisestezie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente palmo-plantarăc Acnee Mai puțin frecvente - Hiperhidroză Mai puțin frecvente - Urticarie Mai puțin frecvente - Flictene Rare - Eritem Rare - Reacții de fotosensibilitate Rare - Exfoliere cutanată Rare -

Tulburări musculo- Artralgii Mai puțin frecvente Frecvente scheletice şi ale ţesutului Mialgii Mai puțin frecvente Frecvente conjunctiv Slăbiciune musculară Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Dureri la nivelul Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente extremităților Dureri osoase Mai puțin frecvente -

Clasificare pe aparate, sisteme și organe (MedDRA)a Reacții adverse Frecvență

Monoterapie Asociere cu bevacizumab Dureri musculo-scheletice Mai puțin frecvente - Spasme musculare Mai puțin frecvente - Umflare a articulațiilor Rare -

Tulburări renale şi ale căilor Proteinurie Frecvente Mai puțin frecvente urinare Insuficiență renală Mai puțin frecvente - Hematurie Mai puțin frecvente - Tulburări de micțiune Mai puțin frecvente - Cistită non-infecțioasă Rare - Leucociturie Rare -

Tulburări ale sistemului Tulburări menstruale Rare Mai puțin frecvente reproducător și sânului

Tulburări generale şi la Fatigabilitate Foarte frecvente Foarte frecvente nivelul locului de Pirexie Frecvente Mai puțin frecvente administrare Inflamarea mucoaselor Frecvente Mai puțin frecvente Stare generală de rău Frecvente - Edem Frecvente - Deteriorare generală a Mai puțin frecvente - sănătății fizice Dureri Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Senzație de schimbare a Mai puțin frecvente - temperaturii corporale Xeroză Rare -

Investigații diagnostice Scădere a greutății corporale Frecvente Frecvente Creșteri ale valorilor Frecvente Frecvente enzimelor hepatice Creșteri ale valorilor Frecvente Mai puțin frecvente fosfatazei alcaline Creșteri ale valorilor lactat- Mai puțin frecvente - dehidrogenazei Creșteri ale valorilor proteinei Mai puțin frecvente -

C-reactive Creșteri ale creatininemiei Mai puțin frecvente - Creșteri ale uremiei Mai puțin frecvente - Scăderi ale valorilor Mai puțin frecvente - hematocritului Creșteri ale valorilor Mai puțin frecvente - raportului international normalizat (INR) Timp de tromboplastină Rare - parțial activată prelungit Prelungire a intervalului QT Rare - pe electrocardiogramă Scăderi ale valorilor Rare - proteinelor totale

a. Diferiții termeni MedDRA care au fost considerați similari din punct de vedere clinic au fost grupați într-un singur termen.

b. Au fost raportate cazuri letale.

c. Reacție cutanată mână-picior.

Pacienții cu vârsta de 65 ani sau mai mare, care au utilizat Lonsurf în monoterapie, au avut o incidență mai mare (≥ 5%) a următoarelor evenimente adverse legate de tratament, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani: neutropenie (58,9% comparativ cu 48,2%), neutropenie severă (41,3% comparativ cu 27,9%), anemie (36,5% comparativ cu 25,2%), anemie severă (14,1% comparativ cu 8,9%), scădere a apetitului (22,6% comparativ cu 17,4%) și trombocitopenie (21,4% comparativ cu 12,1%).

Atunci când Lonsurf a fost administrat în asociere cu bevacizumab, pacienții cu vârsta de 65 ani sau mai mare au avut o incidență mai mare (≥ 5%) a următoarelor evenimente adverse legate de tratament, comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 ani: neutropenie (75,0% comparativ cu 65,1%), neutropenie severă (57,0% comparativ cu 41,8%), fatigabilitate (39,0% comparativ cu 32,2%), trombocitopenie (28,0% comparativ cu 20,5%) și stomatită (14,0% comparativ cu 8,9%).

În studiile clinice de fază III controlate cu placebo, infecțiile legate de tratament au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu Lonsurf (5,8%), comparativ cu cei care au utilizat placebo (1,8 %).

În studiul clinic realizat în asociere cu bevacizumab, infecțiile în cursul tratamentului au apărut în mod similar la pacienții cărora li s-au administrat Lonsurf în asociere cu bevacizumab (2,8%), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat doar Lonsurf (2,4%).

În studiile clinice de fază III controlate cu placebo, proteinuria indusă de tratament a avut o incidență mai mare la pacienții tratați cu Lonsurf (1,8 %), comparativ cu cei care au utilizat placebo (0,9 %), aceste cazuri având o severitate de Grad 1-2 (vezi pct. 4.4)

În studiul clinic realizat în asociere cu bevacizumab, un pacient tratat cu Lonsurf în asociere cu bevacizumab (0,4%) a raportat proteinurie de grad 2 indusă de tratament, în timp ce niciun pacient tratat cu Lonsurf în monoterapie nu a raportat acest efect advers (vezi pct. 4.4).

S-a înregistrat o incidență ușor crescută a reacțiilor adverse generale hematologice și a celor legate de mielosupresie pentru pacienții cărora li s-a efectuat anterior radioterapie, comparativ cu pacienții fără radioterapie în RECOURSE (54,6 %, comparativ cu 49,2%); de notat faptul că neutropenia febrilă a fost mai frecventă la pacieții tratați cu Lonsurf cărora li s-a efectuat anterior radioterapie, comparativ cu cei cărora nu li s-a efectuat.

În studiul clinic realizat în asociere cu bevacizumab nu s-a observat o creștere a incidenței reacțiilor adverse hematologice generale și a celor legate de mielosupresie, la pacienții cărora li s-a administrat anterior radioterapie, comparativ cu pacienții fără radioterapie, în ambele grupuri din studiul

SUNLIGHT: Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab (73,7% comparativ cu 77,4%) și

Lonsurf administrat în monoterapie (64,7% comparativ cu 67,7%).

Experiența după punerea pe piață la pacienți cu neoplasm colorectal avansat inoperabil sau recurent

La pacienții care au utilizat Lonsurf după autorizarea de punere pe piață au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.*.

Doza maximă de Lonsurf administrată în cadrul studiilor clinice a fost de 180 mg/m2 pe zi.

Reacțiile adverse la medicament raportate în corelație cu supradozajul au fost în concordanță cu profilul de siguranță stabilit.

Principala complicație anticipată în urma supradozajului este supresia măduvei osoase.

Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu Lonsurf.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă măsurile terapeutice uzuale și intervențiile medicale suportive necesare pentru corectarea manifestărilor clinice și pentru prevenirea posibilelor complicații.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-neoplazice, anti-metaboliți, codul ATC: L01BC59

Lonsurf este format dintr-un analog nucleozidic pe bază de timidină cu acțiune antineoplazică, trifluridina, și un inhibitor al timidin-fosforilazei (ThyPase), clorhidratul de tipiracil, în raport molar de 1:0,5 (raport în greutate 1:0,471).

În urma captării în celulele neoplazice, trifluridina este fosforilată de către timidin-kinază, metabolizată mai departe în celule ca substrat pentru ADN și încorporată direct în ADN, interferând astfel cu funcția ADN pentru a preveni proliferarea celulară.

Cu toate acestea, trifluridina este degradată rapid de către ThyPase și metabolizată cu ușurință prin efectul de prim-pasaj în urma administrării orale, acesta fiind motivul includerii inhibitorului de

ThyPase, clorhidratul de tipiracil.

În studiile preclinice, trifluridina/clorhidratul de tipiracil au demonstrat activitate anti-tumorală împotriva liniilor celulare de cancer colorectal sensibile și rezistente la 5-fluorouracil (5-FU).

Activitatea citotoxică a trifluridinei/clorhidratului de tipiracil asupra mai multor xenogrefe de tumori umane a fost puternic corelată cu cantitatea de trifluridină încorporată în ADN, sugerând acesta ca principalul mecanism de acțiune.

Într-un studiu deschis efectuat la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat, Lonsurf nu a avut efect clinic relevant asupra prelungirii intervalelor QT/QTc comparativ cu placebo.

Neoplasm colorectal metastazat

Studiu randomizat de fază III cu Lonsurf în monoterapie comparativ cu placebo

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Lonsurf au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, internaţional (RECOURSE) la pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat tratat anterior. Obiectivul final principal de eficacitate a fost Supravieţuirea

Generală (SG), iar obiectivele finale secundare au fost Supravieţuirea în Absenţa Progresiei Bolii (SFP) (PFS - Progression Free Survival), rata răspunsului global şi rata de control a bolii.

În total, 800 patients au fost randomizați în proporție de 2:1 pentru a li se administra Lonsurf (N = 534) plus cel mai bun tratament de susținere (BSC - Best Supportive Care), sau placebo corespunzător (N = 266) plus BSC. Doza de Lonsurf a fost bazată pe suprafața corporală totală (BSA - Body Surface

Area), cu o doză inițială de 35 mg/m2/doză. Tratamentul de studiu a fost administrat pe cale orală, de două ori pe zi, după masa de dimineață și masa de seară, 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză, timp de 2 săptămâni, urmate de 14 zile fără tratament, ciclu repetat la fiecare 4 săptămâni. Pacienţii au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariţiei unor efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.2).

Dintre cei 800 pacienți randomizați, vârsta medie a fost de 63 ani, 61% au fost bărbați, 58% au fost de rasă caucaziană, 35% au fost de rasă galbenă, 1% au fost de rasă neagră, și toți pacienții au avut la momentul inițial un indice de performanță (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 sau 1. Localizarea principală a bolii a fost colonul (62%) sau rectul (38%). La includerea în studiu, statusul KRAS a fost de tip sălbatic (49%) sau de tip mutant (51%). Numărul mediu de linii anterioare de tratament administrate pentru boala metastazată a fost 3. Tuturor pacienților li s-a administrat anterior tratament ce a inclus chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan. Cu excepția unui pacient, toți pacienții au utilizat bevacizumab și, cu excepția a 2 pacienți cu tumori de tip

KRAS sălbatic, toți pacienții au utilizat panitumumab sau cetuximab. Cele 2 grupuri de tratament au fost comparabile din punct de vedere demografic și al caracteristicilor bolii la momentul inițial.

O analiză a supraviețuirii generale (SG) medii în studiu, efectuată conform planificării pentru 72% (N = 574) dintre evenimente, a demonstrat un beneficiu privind supraviețuirea semnificativ clinic și statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc: 0,68; IÎ 95% [0,58-0,81]; p < 0,0001) și, respectiv, o supraviețuire mediană de 7,1 luni comparativ cu 5,3 luni, cu rate de supraviețuire la 1 an de 26,6% și, respectiv, 17,6%. Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) a fost îmbunătățită semnificativ la pacienții tratați cu Lonsurf plus BSC (indice de risc: 0,48; IÎ 95% [0,41-0,57]; p < 0,0001 (vezi Tabelul 7, Figura 1 și Figura 2).

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de fază III RECOURSE la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat

Lonsurf plus BSC Placebo plus BSC (N=534) (N=266)

Supraviețuire generală (SG)

Număr decese, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9)

SG medie (luni)a [IÎ 95%]b 7,1 [6,5, 7,8] 5,3 [4,6, 6,0]

Indice de risc [IÎ 95%] 0,68 [0,58, 0,81]

Valoarea pc < 0,0001 (1-sided and 2-sided)

Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP)

Număr progresii sau decese, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4)

SFP medie (luni)a [IÎ 95%]b 2,0 [1,9, 2,1] 1,7 [1,7, 1,8]

Indice de risc [IÎ 95%] 0,48 [0,41, 0,57]

Valoarea Pc <0,0001 (1-sided and 2-sided) a Estimate Kaplan-Meier b Metodologia lui Brookmeyer și Crowley c Testul log-rank stratificat (stratificare: status KRAS, timpul de la diagnosticul primei metastaze, regiune)

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea generală la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat (RECOURSE)

Lonsurf Placebo

Rata risculu i pentru deces, 0,68 (IÎ 95%, 0,58-0,81)

P<0,0001 Timpul de la randomizare (luni)

Număr pentru risc:

Lonsurf

Placebo

Probabilitattea de supraviețuire (%)

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat (RECOURSE)

Lonsurf Placebo

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,48 (IÎ 95%, 0,41-0,57)

P<0,0001 prin testul log -rank

Timpul de la randomizare (luni) Număr pentru risc

Lonsurf

Placebo

O analiză actualizată a SG, efectuată pentru 89% (N = 712) dintre evenimente, a confirmat beneficiul privind supraviețuirea semnificativ clinic și statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc: 0,69; IÎ 95% [0,59-0,81]; p < 0,0001) și o SG medie de 7,2 luni comparativ cu 5,2 luni, cu rate de supraviețuire la 1 an de 27,1% și, respectiv, 16.6%.

Beneficiul asupra SG și SFP a fost observat în mod sistematic, pentru toate grupurile prestabilite relevante, inclusiv rasa, zona geografică, vârsta (< 65; ≥ 65), sexul, (IP) ECOG, statusul KRAS, timpul de la diagnosticul primei metastaze, numărul de localizări metastatice și localizarea tumorii primare.

Beneficiul Lonsurf în ceea ce privește supraviețuirea s-a menținut și după ajustarea tuturor factorilor prognostici semnificativi, și anume, timpul de la diagnosticul primei metastaze, (IP) ECOG și numărul localizărilor metastatice (indice de risc: 0,69; IÎ 95% [0,58-0,81]).

Șaizeci și unu de procente (61%, N = 485) dintre toți pacienții randomizați au utilizat fluoropirimidină ca parte a ultimului lor tratament înainte de randomizare, dintre care 455 (94%) au fost refractari la fluoropirimidină la momentul respectiv. La acești pacienți, beneficiul Lonsurf asupra SG a fost menținut (indice de risc: 0,75, IÎ 95% [0,59-0,94]).

Optsprezece procente (18%, N = 144) dintre toți pacienții randomizați au utilizat regorafenib anterior randomizării. La acești pacienți, beneficiul Lonsurf asupra SG a fost menținut (indice de risc: 0,69, IÎ 95% [0,45-1,05]). Efectul a fost menținut, de asemenea, la pacienții fără tratament anterior cu regorafenib (indice de risc: 0,69, IÎ 95% [0,57-0,83]).

Rata de control a bolii (răspuns complet, răspuns partial sau boală stabilă) a fost semnificativ mai crescută la pacienții tratați cu Lonsurf (44% comparativ cu 16%, p < 0,0001).

Treatmentul cu Lonsurf plus BSC a determinat prelungirea semnificativă statistic a IP <2 comparativ cu placebo plus BSC. Timpul mediu până la valoarea IP ≥ 2 pentru grupul tratat cu Lonsurf și grupul care a utilizat placebo a fost de 5,7 luni și, respectiv, 4,0 luni, cu un indice de risc de 0,66 (IÎ 95%: [0,56-0,78]), p < 0,0001.

Studiu randomizat de fază III cu Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab comparativ cu

Lonsurf în monoterapie

Eficacitatea și siguranța clinică ale Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab, comparativ cu

Lonsurf administrat în monoterapie, au fost evaluate într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, internațional (SUNLIGHT) la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat care au fost tratați anterior

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii (%) cu maximum două scheme de tratament sistemic pentru boală avansată, inclusiv fluoropirimidină, irinotecan, oxaliplatină, un anticorp monoclonal anti-VEGF și/sau un anticorp monoclonal anti-EGFR pentru pacienții cu o tumoră de tip KRAS sălbatic. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost Supraviețuirea Generală (SG), iar criteriul final secundar de evaluare a eficacității a fost

Supraviețuirea în Absența Progresiei Bolii (SFP).

În total, 492 pacienți au fost randomizați în proporție de 1:1 pentru a li se administra Lonsurf în asociere cu bevacizumab (N=246) sau Lonsurf în monoterapie (N=246).

Pacienților li s-a administrat oral de două ori pe zi Lonsurf (doza inițială de 35 mg/m2), în zilele 1-5 și 8-12 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în monoterapie sau în asociere cu bevacizumab (5 mg/kg) administrat intravenos la fiecare două săptămâni (în zilele 1 și 15) ale fiecărui ciclu de 4 săptămâni.

Pacienții au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariției unor efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.2). Administrarea bevacizumab în monoterapie nu a fost permisă.

Caracteristicile inițiale au fost, în general, echilibrate în cele două grupuri. Vârsta medie a fost de 63 ani (intervalul 20-90), 44% dintre pacienți cu vârsta ≥ 65 ani și 12% cu vârsta ≥ 75 ani, 52% dintre pacienți au fost bărbați, 95% au fost de rasă albă, 46% aveau un indice de performanță (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, iar 54% aveau un indice de performanță IP ECOG de 1.

Localizarea principală a bolii a fost colonul (73%) sau rectul (27%). În total, 71% dintre pacienți aveau tumoră de tip KRAS sălbatic. Durata medie a tratamentului a fost de 5 luni pentru pacienții din grupul Lonsurf-bevacizumab și 2 luni pentru pacienții din grupul Lonsurf. Un total de 92% dintre pacienți au utilizat anterior două scheme de tratament antineoplazic pentru neoplasm colorectal metastazat avansat, 5% au utilizat o schemă de tratament și 3% au utilizat mai mult de două scheme de tratament. Toți pacienții au utilizat anterior fluoropirimidină, irinotecan și oxaliplatină, 72% au utilizat anterior anticorp monoclonal anti-VEGF, iar 94% dintre pacienții cu o tumoră tip KRAS sălbatic au utilizat anterior anticorp monoclonal anti-EGFR.

Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab a condus la o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și a SFP, comparativ cu Lonsurf administrat în monoterapie (vezi Tabelul 8 și Figurile 3 și 4).

Tabelul 8 - Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de fază III (SUNLIGHT) la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat

Lonsurf plus bevacizumab Lonsurf (N=246) (N=246)

Supraviețuire generală (SG)

Număr de decese, N (%) 148 (60,2) 183 (74,4)

SG medie (luni)a [IÎ 95%]b 10,8 [9,4, 11,8] 7,5 [6,3, 8,6]

Indice de risc [IÎ 95%] 0,61 [0,49, 0,77]

Valoarea pc < 0,001 (1-sided)

Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) (per investigator)

Număr de progresii sau decese, N (%) 206 (83,7) 236 (95,9)

SFP medie (luni)a [IÎ 95%]b 5,6 [4,5, 5,9] 2,4 [2,1, 3,2]

Indice de risc [IÎ 95%] 0,44 [0,36, 0,54]

Valoarea pc < 0,001 (1-sided) a Estimate Kaplan-Meier b Metodologia lui Brookmeyer și Crowley c Testul log-rank stratificat (stratificare: regiune, timpul de la diagnosticul primei metastaze, status

KRAS)

Figura 3- Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea generală la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat (SUNLIGHT)

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Rata riscului pentru deces, 0,61 (IÎ 95%, 0,49-0,77)

P<0,001 (1-sided) SG (timpul de la randomizare) (luni) Numărul pacienților la risc

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Figura 4 - Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii la pacienții cu neoplasm colorectal metastazat (SUNLIGHT)

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

R ata riscului pentru progresie sau deces, 0,44 (IÎ 95%, 0,36-0,54)

P<0,001 (1-sided)

SFP (timpul de la randomizare) (luni)

Numărul pacientilor la risc

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii (%) Probabilitate de supraviețuire (%)

Beneficiul privind supraviețuirea generală (SG) și supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) a fost observat în mod sistematic în toate straturile de randomizare și subgrupurile predefinite, inclusiv sexul, vârsta (< 65, ≥ 65 ani), localizarea tumorii primare (dreapta, stânga), (IP) ECOG (0, ≥1), rezecția chirurgicală anterioară, numărul localizărilor metastazelor (1-2, ≥3), raportul neutrofile/limfocite (RNL <3, RNL ≥3), numărul schemelor de tratament utilizate anterior în stadiul metastazat (1, ≥2), statusul BRAF, statusul MSI, administrarea anterioară de bevacizumab și administrarea ulterioară de regorafenib.

Neoplasm gastric metastazat

Eficacitatea și siguranța clinică a Lonsurf au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, internațional (TAGS) la pacienții cu neoplasm gastric metastazat (inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică), tratați anterior cu cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată, incluzând chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, săruri de platină, taxan sau irinotecan, plus terapia țintită asupra receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2), dacă a fost necesar. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost Supraviețuirea Generală (SG) (OS - Overall Survival), iar criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au fost Supraviețuirea în Absența Progresiei Bolii (SFP) (PFS -

Progression Free Survival), rata răspunsului global (ORR - Overall Response Rate), rata de control a bolii (DCR - Disease Control Rate ), timpul până la apariția unei deteriorări a indicelui de performanță

ECOG ≥2 și calitatea vieții (QoL- Quality of Life). Au fost efectuate evaluări ale tumorii de către investigator/radiolog local la interval de 8 săptămâni, în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1.

În total, 507 pacienți au fost randomizați în proporție de 2:1 pentru a li se administra Lonsurf (N=337) plus cel mai bun tratament de susținere (BSC - Best Supportive Care) sau placebo (N=170) plus BSC.

Doza de Lonsurf a fost bazată pe suprafața corporală totală (BSA - Body Surface Area), cu o doză inițială de 35 mg/m2/doză. Tratamentul de studiu a fost administrat pe cale orală, de două ori pe zi, după masa de dimineață și masa de seară, 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză, timp de 2 săptămâni, urmate de 14 zile fără tratament, ciclu repetat la interval de 4 săptămâni. Pacienţii au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariţiei unor efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.2).

Dintre cei 507 de pacienți randomizați, vârsta medie a fost de 63 ani, 73% au fost bărbați, 70% au fost de rasă caucaziană, 16% au fost de rasă galbenă, iar <1% au fost de rasă neagră/afro-americană, și toți pacienții au avut la momentul inițial un indice de performanță (IP) ECOG (Eastern Cooperative

Oncology Group) de 0 sau 1. Neoplasmul primar a fost gastric (71,0%) sau neoplasm de joncțiune eso-gastrică (28,6%) sau ambele (0,4%). Numărul mediu de linii de tratament administrate anterior pentru boala metastazată a fost 3. Aproape toți pacienții (99,8%) au fost tratați anterior cu fluoropirimidină, 100% au fost tratați anterior cu săruri de platină și 90,5% au fost tratați anterior cu taxan. Aproximativ jumătate dintre pacienți (55,4%) au fost tratați anterior cu irinotecan, 33,3% au fost tratați anterior cu ramucirumab și 16,6% au fost tratați anterior cu terapie țintită asupra HER2. Cele 2 grupuri de tratament au fost comparabile din punct de vedere demografic și al caracteristicilor bolii la momentul inițial.

O analiză a SG în studiu, efectuată conform planificării la 76% (N=384) dintre evenimente, a demonstrat beneficiul privind supraviețuirea semnificativ clinic și statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC cu un indice de risc (HR - Hazard Ratio) de 0,69 (IÎ 95% [0,56-0,85] ; p1=0,0003 și p2=0,0006), corespunzând unei reduceri de 31% a riscului de deces în grupul de tratament cu Lonsurf. Media SG a fost de 5,7 luni (IÎ 95% [4,8 - 6,2]) pentru grupul de tratament cu

Lonsurf, comparativ cu 3,6 luni (IÎ 95% [3,1 - 4,1]) pentru grupul la care s-a administrat placebo; cu o rată de supraviețuire la 1 an de 21,2% și, respectiv, 13,0%. SFP a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții tratați cu Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc de 0,57; IÎ 95% [0,47 - 0,70]; p <0,0001 (vezi Tabelul 9, Figura 5 și Figura 6).

Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de fază III TAGS la pacienții cu neoplasm gastric metastazat

Lonsurf plus BSC Placebo plus BSC (N=337) (N=170)

Supraviețuire generală (SG)

Număr decese, N (%) 244 (72,4) 140 (82,4)

SG medie (luni)a [IÎ 95%]b 5,7 [4,8, 6,2] 3,6 [3,1, 4,1]

Indice de risc [IÎ 95%] 0,69 [0,56, 0,85]

Valoarea pc 0,0003 (p1) și 0,0006 (p2)

Supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP)

Număr progresii sau decese, N (%) 287 (85,2) 156 (91,8)

SFP medie (luni)a [IÎ 95%]b 2,0 [1,9, 2,3] 1,8 [1,7, 1,9]

Indice de risc [IÎ 95%] 0,57 [0,47, 0,70]

Valoarea Pc <0,0001 (p1 și p2) a Estimate Kaplan-Meier b Metodologia lui Brookmeyer și Crowley c Testul log-rank stratificat (stratificare: regiune, statusul ECOG la momentul inițial, tratament anterior cu ramucirumab)

Figura 5: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea generală la pacienții cu neoplasm gastric metastazat (TAGS)

Lonsurf

Placebo

Rata riscului pentru deces, 0,69 (IÎ 95%, 0,56-0,85)

P=0,0003 (1-sided); p =0,0006 (2-sided)

Timpul de la randomizare (luni)

Număr pentru risc:

Lonsurf

Placebo

Probabilitatea de supraviețuire (%)

Figura 6: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supraviețuirea în absența progresiei bolii la pacienții cu neoplasm gastric metastazat (TAGS)

Lonsurf

Placebo

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,57 (IÎ 95%, 0,47-0,70)

P<0,0001 (1-sided and 2-sided)

Timpul de la randomizare (luni)

Număr pentru risc:

Lonsurf

Placebo

Beneficiul asupra SG și SFP a fost observat în mod sistematic, pentru toate grupurile prestabilite relevante, inclusiv sex, vârstă (< 65; ≥ 65 ani), rasă, (IP) ECOG, tratament anterior cu ramucirumab, tratament anterior cu irinotecan, număr de linii de tratament anterioare (2; 3; ≥ 4); gastrectomie anterioară, localizarea tumorii primare (gastrică; la nivelul joncțiunii eso-gastrice) și statusul HER2.

ORR (răspuns complet + răspuns parțial) nu a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu Lonsurf (4,5% comparativ cu 2,1%, p = 0,2833), dar DCR (răspuns complet sau răspuns parțial sau boală stabilă) a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu Lonsurf (44,1% comparativ 14,5%, p <0,0001). Timpul mediu până la apariția unei deteriorări a indicelui de performanță (IP) ECOG ≥2 a fost de 4,3 luni la grupul de tratament cu Lonsurf, comparativ cu 2,3 luni la grupul la care s-a administrat placebo, cu indice de risc de 0,69 (IÎ 95% [0,562- 0,854]), valoarea p = 0,0005.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lonsurf la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat refractar și în tratamentul neoplasmului gastric refractar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Sunt disponibile date limitate privind pacienții tratați cu Lonsurf cu vârsta mai mare de 75 ani:

- 87 pacienți (10%) din datele colectate din studiile RECOURSE și TAGS, dintre care 2 pacienți cu vârsta de 85 ani sau mai mare). Efectul Lonsurf asupra supraviețuirii generale a fost similar la pacienții cu vârsta < 65 ani și la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

- 58 pacienți (12%) cu vârsta de 75 ani sau mai mare, dintre care un pacient cu vârsta de 85 ani sau mai mare în studiul SUNLIGHT. Efectul Lonsurf administrat în asociere cu bevacizumab asupra supraviețuirii generale a fost similar la pacienții cu vârsta < 65 ani și la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

După administrarea orală a Lonsurf cu [14C]-trifluridină, cel puțin 57% din doza de trifluridină administrată a fost absorbită și doar 3% din doza administrată a fost eliminată în materiile fecale. După administrarea orală a Lonsurf cu [14C]-clorhidrat de tipiracil, cel puțin 27% din doza administrată de clorhidrat de tipiracil a fost absorbită și 50% din doză a fost măsurată în materiile fecale, sugerând absorbția gastro-intestinală moderată a clorhidratului de tipiracil.

În urma administrării unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienți cu tumori solide în stadiu

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii (%) avansat, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) pentru trifluridină și clorhidrat de tipiracil a fost de aproximativ 2 ore și, respectiv, 3 ore.

În analizele farmacocinetice (FC) ale administrării de doze repetate de Lonsurf (35 mg/m2/doză, de două ori pe zi 5 zile pe săptămână cu 2 zile pauză, timp de 2 săptămâni, urmate de 14 zile fără tratament, ciclu repetat la fiecare 4 săptămâni), aria de sub curba concentrației în funcție de timp de la momentul 0 până la ultima concentrație măsurată (ASC0-last) pentru trifluridină a fost de aproximativ 3 ori mai mare, iar concentrația maximă (Cmax) a fost de aproximativ 2 ori mai mare după administrarea de doze repetate de Lonsurf (ziua 12 a ciclului 1) decât după administrarea unei doze unice (ziua 1 a ciclului 1).

Cu toate acestea, nu s-a înregistrat o acumulare a clorhidratului de tipiracil și nici acumularea suplimentară a trifluridinei după cicluri succesive de administrare a Lonsurf (ziua 12 a ciclurilor 2 și 3). Ca urmare a administrării de doze repetate de Lonsurf (35 mg/m2/doză, de două ori pe zi) la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) pentru trifluridină și clorhidrat de tipiracil a fost de aproximativ 2 ore și, respectiv, 3 ore.

Contribuția clorhidratului de tipiracil

Administrarea unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2/doză) a crescut valoarea medie a ASC0-last pentru trifluridină de 37 ori și Cmax de 22 ori, cu variabilitate scăzută, comparativ cu trifluridina administrată în monoterapie (35 mg/m2/doză).

Atunci când Lonsurf a fost administrat în doză unică de 35 mg/m2 la 14 pacienți cu tumori solide după o masă standard cu conținut lipidic crescut și conținut caloric crescut, aria de sub curba concentrației în funcție de timp (ASC) pentru trifluridină nu s-a modificat, dar Cmax pentru trifluridină, Cmax și ASC pentru clorhidratul de tipiracil au scăzut cu aproximativ 40% comparativ cu valorile în condiții de repaus alimentar. În studiile clinice, Lonsurf a fost administrat în decurs de 1 oră de la încheierea micului dejun și a cinei (vezi pct. 4.2).

Legarea trifluridinei de proteine în plasma umană a fost de peste 96%, iar trifluridina se leagă în principal de albumina serică. Legarea clorhidratului de tipiracil de proteinele plasmatice a fost sub 8%.

În urma administrării unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat, volumul aparent de distribuție pentru trifluridină și clorhidratul de tipiracil a fost de 21 l și, respectiv, 333 l.

Trifluridina a fost eliminată în principal prin metabolizare prin intermediul ThyPase sub forma metabolitului inactiv, FTY. Trifluridina absorbită a fost metabolizată și eliminată prin urină sub formă de FTY și izomeri ai glucuronatului de trifluridină. Au fost detectați și alți metaboliți minori, 5-carboxiuracil și 5-carboxi-2’-dezoxiuridină, dar valorile acestora în plasmă și urină au fost mici sau sub formă de urme.

Clorhidratul de tipiracil nu a fost metabolizat în ficatul uman S9 sau în hepatocitele umane crioconservate. Clorhidratul de tipiracil a fost componenta majoră, iar 6-hidroximetiluracilul a fost metabolitul principal regăsit sistematic în plasma umană, urină și materiile fecale.

În urma administrării de doze repetate de Lonsurf conform schemei de tratament recomandate, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru trifluridină în ziua 1 a ciclului 1 și în ziua 12 a ciclului 1 a fost de 1,4 ore și, respectiv, 2,1 ore. Valoarea medie a t1/2 pentru clorhidratul de tipiracil în ziua 1 a ciclului 1 și în ziua 12 a ciclului 1 a fost de 2,1 ore și, respectiv, 2,4 ore.

În urma administrării unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat, clearance-ul oral al trifluridinei și clorhidratului de tipiracil a fost de 10,5 l/oră și, respectiv, 109 l/oră.

După administrarea orală a unei doze unice de Lonsurf cu [14C]-trifluridină, eliminarea cumulată totală a dozei radioactive a fost de 60% din doza administrată. Cea mai mare parte a dozei radioactive a fost eliminată prin urină (55% din doză) în decurs de 24 ore, iar eliminarea prin materiile fecale și aerul expirat a fost mai mică de 3% pentru ambele. După administrarea orală a unei doze unice de Lonsurf cu [14C]-clorhidrat de tipiracil, doza radioactivă a fost regasită în proporție de 77% din doză, 27% fiind excretată în urină și 50% în materiile fecale.

Într-un studiu de stabilire a dozei (15-35 mg/m2, de două ori pe zi), ASC de la momentul 0 până la 10 ore (ASC0-10) pentru trifluridină a avut tendință de creștere mai mare decât cea anticipată bazat pe creșterea dozei; cu toate acestea, clearance-ul oral și volumul apparent de distribuție pentru trifluridină au fost în general constante în intervalul de dozare 20 - 35 mg/m2. Ca și în cazul altor parametri pentru trifluridină și clorhidrat de tipiracil, aceste valori par să fie proporționale cu doza.

Pe baza analizei FC a populației, nu există efecte clinice relevante ale vârstei, sexului sau rasei asupra

FC trifluridine sau clorhidratului de tipiracil.

Dintre cei 533 pacienți din studiul RECOURSE care au primit Lonsurf, 306 (57%) pacienți au avut funcția renală normală (ClCr ≥90 ml/min), 178 (33%) pacienți au avut insuficiență renală ușoară (ClCr 60-89 ml/min), iar 47 (9%) pacienți au avut insuficiență renală moderată (ClCr 30-59 ml/min), fiind absente datele pentru 2 pacienți. Pacienții cu insuficiență renală severă nu au fost incluși în studiu.

Pe baza unei analize FC a populației, expunerea la Lonsurf a pacienților cu insuficiență renală ușoară (ClCr = 60-89 ml/min) a fost similară cu cea a pacienților cu funcție renală normală (ClCr ≥ 90 ml/min).

O expunere mai mare la Lonsurf a fost observată în insuficiența renală moderată (ClCr = 30-59 ml/min). ClCr estimat a fost o covariantă semnficativă pentru clearance-ul oral al ambelor modele finale pentru trifluridină și clorhidratul de tipiracil. Raportul relativ mediu a ASC la pacienții cu insuficiență renală ușoară (n=38) și insuficiență renală moderată (n=16) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (n=84) a fost de 1,31 și, respectiv, 1,43 pentru trifluridină și 1,34 și, respectiv, 1,65 pentru clorhidratul de tipiracil.

Într-un studiu dedicat a fost evaluată farmacocinetica trifluridinei și a clorhidratului de tipiracil la pacienții cu cancer cu funcție renală normală (ClCr ≥90 ml/min, N=12), insuficiență renală ușoară (ClCr = 60-89 ml/min, N = 12), insuficiență renală moderată (ClCr = 30-59 ml/min, N = 11) sau insuficiență renală reveră (ClCr = 15-29 ml/min, N = 8). La pacienții cu insuficiență renală severă s-a administrat o doză de inițiere ajustată de 20 mg/m2, de două ori pe zi (redusă la 15 mg/m2, cu administrare de două ori pe zi, pe baza siguranței individuale și a tolerabilității). Efectul insuficienței renale după administrare repetată a fost o creștere de 1,6 ori a expunerii totale la trifluridină la pacienții cu insuficiență renală moderată și, respectiv, de 1,4 ori la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală; Cmax a rămas aceeași. Expunerea totală la clorhidrat de tipiracil după administrare repetată a fost de 2,3 ori mai mare la pacienții cu insuficiență renală moderată și, respectiv, de 4,1 ori mai mare la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală; acest aspect a fost corelat cu scăderea clearance-ului și creșterea gradului de insuficiență renală. FC trifluridinei și a clorhidratului de tipiracil nu a fost studiată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15ml/min sau necesitate de dializă) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pe baza analizei FC a populației, parametrii funcției hepatice incluzând fosfataza alcalină (ALP, 36-2322 U/L), aspartat-aminotransferaza (AST, 11-197 U/L), alanin-aminotransferaza (ALT, 5-182 U/L) și bilirubina totală (0,17-3,20 mg/dl) nu au fost covariante semnificative pentru parametrii FC ai trifluridinei sau clorhidratului de tipiracil. S-a descoperit că albumina plasmatică afectează semnificativ clearance-ul trifluridinei, cu o corelație negativă. Pentru o valoare scăzută variind între 2,2 și 3,5 g/dL, valorile clearance-ului corespund intervalului 4,2 - 3,1 L/h.

Într-un studiu dedicat, FC trifluridinei și a clorhidratului de tipiracil a fost evaluată la pacienți cu cancer și insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Grupele B și C conform criteriilor National

Cancer Institute [NCI]) și la pacienți cu funcție hepatică normală. Pe baza datelor limitate cu o variabilitate considerabilă, nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește farmacocinetica la pacienții cu funcție hepatică normală, comparativ cu pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu a fost observată nici o corelație între parametri farmacocinetici și

AST și/sau bilirubina serică totală, nici pentru trifluridină, nici pentru clorhidratul de tipiracil. Timpul de înjumătățire plasmatică (t 1/2) și rata de acumulare a trifluridinei și clorhidratului de tipiracil au fost similare la pacienții cu funcție hepatică moderată, ușoară și normală.

Nu este necesară o ajustare a dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct 4.2).

Gastrectomie

Influența gastrectomiei asupra parametrilor FC nu a putut fi studiată în cadrul analizei FC populaționale deoarece au fost puțini pacienți cu gastrectomie (1% din total).

Studii de interacțiune in vitro

Trifluridina este substrat pentru ThyPase, dar nu este metabolizată de citocromul P450 (CYP).

Clorhidratul de tipiracil nu este metabolizat de fracțiunea S9 de ficat uman și de hepatocite crioconservate.

Studiile in vitro au indicat că trifluridina, clorhidratul de tipiracil și FTY (metabolitul inactiv al trifluridinei) nu au inhibat izoformele CYP testate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4/5). Evaluarea in vitro a indicat că trifluridina, clorhidratul de tipiracil și FTY nu au avut efect inductor asupra izoformelor umane CYP1A2, CYP2B6 sau

CYP3A4/5. Prin urmare, nu se anticipează ca trifluridina și clorhidratul de tipiracil să producă sau să facă obiectul unor interacțiuni medicamentoase semnificative mediate de CYP.

Evaluarea in vitro a trifluridinei și clorhidratului de tipiracil hydrochloride a fost efectuată utilizând transportori umani de captare și eflux (trifluridina cu MDR1, OATP1B1, OATP1B3 și BCRP; clorhidratul de tipiracil cu OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 și BCRP). Pe baza studiilor in vitro, nici trifluridina și nici clorhidratul de tipiracil nu a fost inhibitor sau substrat pentru transportorii umani de captare sau eflux, cu excepția OCT2 și MATE1. Clorhdratul de tipiracil a fost inhibitor al

OCT2 și MATE1 in vitro, dar la concentrații substantial mai mari decât Cmax plasmatică umană la starea de echilibru. Prin urmare, este puțin probabil ca acesta să determine interacțiuni cu alte medicamente la dozele recomandate, din cauza inhibiției OCT2 și MATE1. Transportul clorhidratului de tipiracil de către OCT2 și MATE1 poate fi afectat atunci cînd Lonsurf se administrează în asociere cu inhibitori ai OCT2 și MATE1.

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Eficacitatea și siguranța Lonsurf în neoplasmul colorectal metastazat au fost comparate între un grup cu expunere înaltă (>median) și un grup cu expunere scăzută (≤median), bazate pe valoarea medie a

ASC a trifluridinei. SG a fost în favoarea celor din grupul cu ASC mare, comparativ cu cei din grupul cu ASC mic (valoarea medie a SG de 9,3 comparativ cu 8,1 luni). Toate grupurile ASC au avut rezultate mai bune comparativ cu placebo de-a lungul perioadei de follow-up. Incidența neutropeniei de Grad ≥ 3 a fost mai mare în grupul cu valoare mare a ASC de trifluridină (47,8%), comparativ cu grupul cu valoare mică (30,4%).

Toxicitatea la doze repetate

Evaluarea toxicologică a trifluridinei/clorhidratului de tipiracil s-a efectuat la șobolani, câini și maimuțe. Organele țintă identificate au fost sistemele limfatic și hematopoietic și tractul gastro-intestinal. Toate modificările, cum sunt leucopenia, anemia, hipoplazia măduvei osoase, modificările atrofice la nivelul țesuturilor limfatice și hematopoietice și ale tractului gastro-intestinal, au fost reversibile în decurs de 9 săptămâni de la oprirea tratamentului. Albirea, ruperea și malocluzia dinților au fost observate la șobolanii tratați cu trifluridină/clorhidrat de tipiracil, dar sunt considerate specifice rozătoarelor și irelevante pentru om.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung pentru evaluarea potențialului carcinogen la animale al trifluridinei/clorhidratului de tipiracil. Trifluridina s-a dovedit a fi genotoxică într-un test de mutație inversă la bacterii, un test de aberație cromozomială pe culturi de celule de mamifere și testul micronucleilor la șoareci. Prin urmare, Lonsurf trebuie tratat ca având potențial carcinogen.

Rezultatele studiilor la animale nu au indicat efecte ale trifluridinei și clorhidratului de tipiracil asupra fertilității masculilor și femelelor de șobolan. Creșterea numărului de corpi luteali și a numărului de embrioni implantați observată la femelele de șobolan la doze mari nu a fost considerată adversă (vezi pct. 4.6). S-a demonstrat că Lonsurf produce letalitate embrio-fetală și toxicitate embrio-fetală la femelele gestante de șobolan atunci când este administrat la doze mai mici decât în cazul expunerii clinice. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării peri- și pot-natale.

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (porumb)

Acid stearic

Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimate filmate

Hipromeloză

Macrogol (8000)

Dioxid de titan (E171)

Stearat de magneziu

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg comprimate filmate

Hipromeloză

Macrogol (8000)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Stearat de magneziu

Șelac

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Ceară de Carnauba

Talc

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

Blister Al/Al cu desicant laminat (oxid de calciu) ce conține 10 comprimate.

Fiecare ambalaj conține 20, 40 sau 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Mâinile trebuie spălate după manipularea comprimatelor.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex

Franța

EU/1/16/1096/001-006

Data primei autorizări: 25 Aprilie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 Decembrie 2020

Informații detaliate despre acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.