LOCAMETZ 25mcg kit für radiopharmazeutische zubereitungen merkblatt medikamente

Locametz 25 Mikrogramm Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Die Durchstechflasche enthält 25 Mikrogramm Gozetotid.

Das Radionuklid ist nicht Teil des Kits.

Die Durchstechflasche enthält 28,97 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Eine Durchstechflasche mit weißem lyophilisiertem Pulver (Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung).

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Locametz ist nach Radiomarkierung mit Gallium-68 angezeigt für die Detektion von

Prostata-spezifischem-Membranantigen-(PSMA-)positiven Läsionen durch

Positronenemissionstomographie (PET) bei Erwachsenen mit Prostatakrebs (PCa) in den folgendenklinischen Situationen:

* Primäres Staging von Patienten mit Hochrisiko-PCa vor der initialen kurativen Therapie,

* Verdacht auf ein PCa-Rezidiv bei Patienten mit steigendem Spiegel des prostataspezifischen

Antigens (PSA) im Serum nach einer initialen kurativen Therapie,

* Identifizierung von Patienten mit einem PSMA-positiven, progredienten, metastasierten,kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen eine auf PSMA abzielende

Therapie angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Das Arzneimittel sollte nur von geschulten medizinischen Fachkräften mit technischer Kompetenz inder Verwendung und Handhabung nuklearmedizinischer Diagnostika und nur in einer speziellennuklearmedizinischen Einrichtung verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid beträgt 1,8-2,2 MBq/kg Körpergewicht, miteiner Mindestdosis von 111 MBq bis zu einer Höchstdosis von 259 MBq.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung/Nierenfunktionsstörung im

Endstadium gibt es keine Daten zu Gallium-(68Ga-)Gozetotid. Bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung als nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung von Locametz in der pädiatrischen Population für die

Identifizierung von PSMA-positiven Läsionen bei Prostatakrebs.

Dieses Arzneimittel zur Mehrfachverwendung ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss vorder Verabreichung am Patienten rekonstituiert und radioaktiv markiert werden.

Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung muss die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Lösung alslangsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Ein lokales Paravasat, das zu einerunbeabsichtigten Strahlenbelastung des Patienten sowie zu Bildgebungsartefakten führen kann, mussvermieden werden. Nach der Injektion sollte eine intravenöse Spülung mit steriler 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung erfolgen, um sicherzustellen, dass eine vollständige Dosisverabreicht wurde.

Die Gesamtradioaktivität in der Spritze muss unmittelbar vor und nach der Verabreichung an den

Patienten mit einem Dosiskalibrator überprüft werden. Der Dosiskalibrator muss kalibriert sein undinternationalen Standards entsprechen. Die Anweisungen zum Verdünnen der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Lösung müssen befolgt werden (siehe Abschnitt 12).

Hinweise zur Vorbereitung des Patienten sind Abschnitt 4.4 zu entnehmen.

Hinweise zur Rekonstitution und Radiomarkierung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 12.

Bildgebung

Die PET-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid erfolgt durch Scannen des gesamten Körpers,beginnend mit der Mitte des Oberschenkels bis zur Schädelbasis. Die PET-Aufnahmen sollten 50 bis100 Minuten nach der intravenösen Gabe der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Lösung akquiriert werden.

Um die bestmögliche Bildqualität zu erzielen, sind die Startzeit und die Dauer der Bilderfassung andie verwendeten Geräte, den Patienten und die Tumormerkmale anzupassen.

Die Durchführung einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) zur

Schwächungskorrektur wird empfohlen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder einen der Bestandteile des markierten radioaktiven Arzneimittels.

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den voraussichtlichen Nutzen gerechtfertigtsein. Es sollte in jedem Fall die geringstmögliche Aktivität verabreicht werden, mit der sich diegewünschte diagnostische Information ermitteln lässt.

Derzeit gibt es keine Outcome-Daten, die Aufschluss über das weitere Management von Patienten mit

Hochrisiko-Erkrankung geben, wenn PSMA PET/CT für das primäre Staging verwendet wird.

Die Erfahrung in der Anwendung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-PET zur Selektion von Patienten füreine PSMA-basierte Therapie ist begrenzt auf Patienten mit progredientem metastasierten,kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor-(AR-)Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden, und auf die Selektion von

Patienten zur Behandlung mit (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis kannnicht für andere Arten der PSMA-basierten Therapie und Patienten mit mCRPC und abweichenden

Vorbehandlungen verallgemeinert werden.

Strahlenrisiko

Gallium-(68Ga-)Gozetotid trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenbelastung eines Patientenbei, die wiederum mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist. Bei der Handhabung, Rekonstitutionund Radiomarkierung sind sichere Verfahren zu gewährleisten, um Patienten und medizinisches

Fachpersonal vor unbeabsichtigter Strahlenexposition zu schützen (siehe Abschnitte 6.6 und 12).

Auswertung der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Bilder

PET-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sollten mittels visueller Auswertung interpretiertwerden. Der Verdacht auf maligne Läsionen basiert auf der Aufnahme von Gallium-(68Ga-)Gozetotidim Vergleich zum Hintergrundgewebe.

Die Aufnahme von Gallium-(68Ga-)Gozetotid ist nicht spezifisch für Prostatakrebs, sondern kann auchin gesundem Gewebe (siehe Abschnitt 5.2), bei anderen Krebsarten und bei nicht-malignen Prozessenauftreten, was möglicherweise zu falsch positiven Ergebnissen führt. Eine moderate bis hohephysiologische Aufnahme von PSMA wurde in den Nieren, in den Tränendrüsen, in der Leber, in den

Speicheldrüsen und in der Harnblasenwand beobachtet. Falsch positive Ergebnisse schließen

Nierenzellkarzinome, Leberzellkarzinome, Brustkrebs, Lungenkrebs, gutartige Knochenerkrankungen(z. B. Morbus Paget), pulmonale Sarkoidose/Granulomatose, Gliome, Meningeome, Paragangliomeund Neurofibrome ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Ganglien können Lymphknotenvortäuschen.

Die diagnostische Leistung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid kann durch den PSA-Spiegel im Serum,zielgerichtete Behandlungen des Androgenrezeptors, das Krankheitsstadium und die Größedermalignen Lymphknoten beeinflusst werden (siehe Abschnitt 5.1).

PET-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sollten nur durch Fachpersonal interpretiert werden,das in der Interpretation von PET-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid geschult wurde. Die

Befunde der PET-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sollten immer im Zusammenhang mitanderen diagnostischen Methoden (einschließlich Histopathologie) interpretiert und durch diesebestätigt werden, bevor eine Änderung der Behandlung des Patienten initiiert wird.

Die Patienten sollten vor der Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid gut hydriert sein undaufgefordert werden, unmittelbar vor und in den ersten Stunden nach der Bildaufnahme häufig zuurinieren, um die Strahlenbelastung zu verringern.

Dieses Arzneimittel enthält 28,97 mg Natrium pro Injektion, entsprechend 1,5 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Saurer pH-Wert und Paravasation

Der niedrige pH-Wert von Gallium-(68Ga-)Gozetotid kann nach der Verabreichung zu Reaktionen ander Injektionsstelle führen. Eine versehentliche Paravasation kann aufgrund des sauren pH-Werts der

Lösung zu einer lokalen Reizung führen. Paravasationen sollten entsprechend den Richtlinien der

Einrichtung behandelt werden.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien deuten nicht darauf hin, dass Gallium-(68Ga-)Gozetotid in klinischrelevantem Maß mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung tritt (siehe Abschnitt 5.2). Es wurdenkeine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Locametz ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Es liegen keine Daten zur Anwendungvon Gallium-(68Ga-)Gozetotid bei Frauen vor. Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden keinetierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Allerdings können alleradioaktiven Arzneimittel, so auch Gallium-(68Ga-)Gozetotid, potenziell eine Schädigung des Fötusverursachen.

Locametz ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Zu den Wirkungen von Gallium-(68Ga-)Gozetotid auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling oder auf die Milchbildungliegen keine Daten vor. Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden keine tierexperimentellen Studien zur

Laktation durchgeführt.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid auf die Fertilität beim Menschenvor.

Gallium-(68Ga-)Gozetotid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entstehung von Krebs und einermöglichen Schädigung des Erbguts in Verbindung gebracht. Da die effektive Dosis 0,0166 mSv/MBqund die empfohlene Höchstdosis 259 MBq (4,3 mSv) beträgt, wird die Wahrscheinlichkeit des

Auftretens derartiger Nebenwirkungen als gering erachtet.

Die bei Patienten unter Gallium-(68Ga-)Gozetotid beobachteten Nebenwirkungen waren leicht bismittelschwer, mit Ausnahme eines Ereignisses des Grads 3 in Form von Fatigue (0,1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fatigue (1,2 %), Übelkeit (0,8 %), Obstipation (0,5 %) und

Erbrechen (0,5 %).

Das Sicherheitsprofil von Gallium-(68Ga-)Gozetotid in einer medianen gewichtsbasierten Dosis von1,9 MBq/kg (Spanne: 0,9 bis 3,7 MBq/kg) wurde bei 1 003 Patienten mit einem metastasiertenkastrationsresistenten Prostatakarzinom beurteilt, die eine bestmögliche Standardversorgung nach

Ermessen des Arztes erhielten (VISION-Studie).

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Darüber hinaus beruht die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf folgender

Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1 Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid beobachtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkung

Gelegentlich Übelkeit

Gelegentlich Obstipation

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Erbrechen

Gelegentlich Durchfall

Gelegentlich Mundtrockenheit

Häufig Fatigue

Allgemeine Erkrankungen und

Gelegentlich Reaktionen an der Injektionsstelle1

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Schüttelfrost1 Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen: Hämatom an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle,

Jucken an der Injektionsstelle

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Falls im Rahmen der Anwendung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid eine zu hohe Strahlendosisverabreicht wurde, sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis nach Möglichkeit reduziertwerden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch Hydrierung und häufige

Blasenentleerung erhöht wird. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame Strahlendosisabzuschätzen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika, andere Radiodiagnostika zur Tumorerkennung,

ATC-Code: V09IX14

Gallium-(68Ga-)Gozetotid bindet an PSMA-exprimierende Zellen, so auch an maligne

Prostatakrebszellen, die PSMA überexprimieren. Gallium-68 ist ein Radionuklid mit einer

Emissionsrate, die eine PET-Bildgebung ermöglicht. Je nach Signalintensität zeigen die mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid akquirierten PET-Aufnahmen das Vorliegen des Proteins PSMA im Gewebe an.

In den für diagnostische Untersuchungen verwendeten chemischen Konzentrationen besitzt Gallium-(68Ga-)Gozetotid keinerlei pharmakodynamische Aktivität.

Die Sensitivität und Spezifität von Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden in den beiden folgendenprospektiven Studien beurteilt:

In van Kalmthout et al, 2020, wurden bei 103 erwachsenen männlichen Patienten mit mittel- bishochgradigen Risikofaktoren und durch Biopsie bestätigtem Prostatakrebs, für die eine erweiterte

Lymphadenektomie im Beckenraum (ePLND) indiziert war, PET/CT-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid durchgeführt. Die PET/CT-Aufnahmen wurden von zwei unabhängigen verblindeten

Prüfern ausgewertet, wobei ePLND der histopathologische Referenzstandard für 96 von 103 (93 %)

Patienten war. Die Patienten-basierte Sensitivität, Spezifität, sowie der positive und negative

Vorhersagewert (PPV beziehungsweise NPV) zur Detektion von Lymphknotenmetastasen (LNM)mittels PET/CT-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse im primären Staging bei Patienten mit einem durch

Biopsie gesicherten Prostatakarzinom

Patienten-basiert

N = 961

Sensitivität (95%-KI) 42 % (27; 58)

Spezifität (95%-KI) 91 % (79; 97)positiver Vorhersagewert PPV 77 % (54; 91)negativer Vorhersagewert68 % (56; 78)

NPV1 Auswertbare Population

Für die beiden unabhängigen verblindeten Gutachter lag die Übereinstimmung zwischen den

Gutachtern bei κ = 0,67. Von den 67 LNM, die analysiert wurden, wurden 26 durch Gallium-(68Ga-)Gozetotid PET/CT detektiert, was einer 38,8% Lymphknoten-basierten Sensitivität entspricht.

Der mediane Durchmesser der metastatischen Ausdehnung in diesen detektierten LNM war 7 mm(Spannweite: 0,3 bis 35). Die PET-Auswertung ließ 41 LNM mit einer medianen Ausdehnung von3,0 mm (Spannweite: 0,5 bis 35,0) unberücksichtigt.

In Fendler et al, 2019, wurden 635 erwachsene männliche Patienten mit einem histopathologischgesicherten und biochemisch rezidivierten (BCR) Prostatakarzinom nach Prostatektomie (N = 262),

Strahlentherapie (N = 169) oder beidem (N = 204) einer PET/CT-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid oder einer PET/MRT-Bildgebung unterzogen. BCR war definiert als Serum-PSA≥ 0,2 ng/ml mehr als 6 Wochen nach Prostatektomie oder als Anstieg des Serum-PSA von mindestens2 ng/ml über dem Nadir nach einer definitiven Strahlentherapie. Die Patienten wiesen nach der

Strahlentherapie einen medianen PSA-Wert von 2,1 ng/ml über dem Nadir auf (Spanne: 0,1bis 1 154 ng/ml). Ein kombinierter Referenzstandard, bestehend aus histopathologischen Befunden,seriellen Serum-PSA-Werten und Bildgebungsbefunden (CT, MRT und/oder Knochenszintigraphie),stand für 223 von 635 Patienten (35,1 %) zur Verfügung, wohingegen für 93 Patienten (14,6 %) nurein histopathologischer Referenzstandard vorlag. Die PET/CT-Aufnahmen wurden von dreiunabhängigen Gutachtern ausgewertet, die gegenüber klinischen Informationen verblindet waren, mit

Ausnahme der Art der Primärtherapie und der zuletzt gemessenen Serum-PSA-Werte.

PSMA-positive Läsionen wurden bei 475 von 635 Patienten (75 %) nachgewiesen, die Gallium-(68Ga-)Gozetotid erhalten hatten, und die Detektionsrate stieg mit zunehmendem PSA-Wert signifikantan. Die Detektionsrate von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-PET-positiven Läsionen stieg mit zunehmenden

Serum-PSA-Spiegeln an (siehe Abschnitt 4.4). Die Sensitivität und positiven Vorhersagewerte (PPV,positive predictive value) der PET/CT-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sind in Tabelle 3zusammengefasst. Das Inter-Reader-Fleiss-κ für die PET/CT-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid lag über die beurteilten Regionen hinweg (Prostatabett, pelvine Lymphknoten,extrapelvines Weichteilgewebe und Knochen) im Bereich von 0,65 (95%-KI: 0,61; 0,70) bis 0,78(95%-KI: 0,73; 0,82).

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit einem histopathologisch gesicherten undbiochemisch rezidivierten Prostatakarzinom

Kombinierter Histopathologischer

Referenzstandard Referenzstandard

N = 2231 N = 931

Sensitivität per Patient (95%-KI) NA 92 % (84; 96)

Sensitivität per Region (95%-KI) NA 90 % (82; 95)

PPV per Patient (95%-KI) 92 % (88; 95) 84 % (75; 90)

PPV per Region (95%-KI) 92 % (88; 95) 84 % (76; 91)1 Auswertbare Population

Die PET/CT-Bildgebung mittels Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurde zur Identifizierung vonerwachsenen Patienten mit progredientem PSMA-positiven mCRPC in der randomisierten,multizentrischen, unverblindeten Phase-III-Studie VISION angewendet, um die Wirksamkeit von

Pluvicto plus bestmöglicher Standardversorgung gegen bestmögliche Standardversorgung allein zuuntersuchen. Basierend auf der PSMA-Expression ihrer Prostatakrebsläsionen wurden insgesamt1 003 männliche Patienten, die mit mindestens einem Inhibititor des Androgenrezeptor-(AR-)Signalwegs und 1 oder 2 vorhergehenden taxanbasierten Chemotherapie-Schemata behandeltworden waren, ausgewählt. Die Patienten erhielten eine PET/CT-Bildgebung mittels Gallium-(68Ga-)Gozetotid, um die PSMA-Expression der Läsionen gemäß definierter zentraler Auslesekriterienzu ermitteln. Ein verbessertes Gesamtüberleben sowie radiographisches progressionsfreies Überlebenwurde aus dem PSMA-gerichteten Therapiearm berichtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Locametz eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Visualisierung von

PSMA bei Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Gallium-(68Ga-)Gozetotid zeigt ein biexponentielles Verhalten im Blut mit einer biologischen

Halbwertszeit von 6,5 Minuten für die schnelle Komponente und einer terminalen Halbwertszeit von4,4 Stunden für die langsamere Komponente. Auf Grundlage von In-vitro-Daten wird Gozetotidüberwiegend im Plasma verteilt; der mittlere Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,71. Gozetotid wird zu33 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Aufnahme in Organe

Die höchste absorbierte Strahlendosis aus Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurde in Nieren, Tränendrüsen,

Speicheldrüsen, Harnblasenwand und Leber gemessen.

Die geschätzten absorbierten Strahlendosen in diesen Organen belaufen sich bei einer verabreichten

Aktivität von 259 MBq auf 62,1 mGy (Nieren), 28,5 mGy (Tränendrüsen), 23,1 mGy(Speicheldrüsen), 14,8 mGy (Harnblasenwand) und 13,7 mGy (Leber).

Auf Grundlage von In-vitro-Daten durchläuft Gallium-(68Ga-)Gozetotid einen nur geringfügigenhepatischen und renalen Metabolismus.

Gallium-(68Ga-)Gozetotid wird überwiegend renal eliminiert. Ungefähr 14 % der verabreichten Dosisvon Gallium-(68Ga-)Gozetotid werden 2 Stunden nach der Injektion über den Urin ausgeschieden.

Halbwertszeit

Auf Grundlage der biologischen und terminalen Halbwertszeit von Gallium-(68Ga-)Gozetotid von4,4 Stunden und der physikalischen Halbwertszeit von Gallium-68 von 68 Minuten beläuft sich dieresultierende effektive Halbwertszeit von Gallium-(68Ga-)Gozetotid auf 54 Minuten.

In-vitro-Untersuchungen des Wechselwirkungspotenzial

CYP450-Enzyme

Gozetotid ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzymen. Es ist nicht damit zu rechnen, dass Gallium-(68Ga-)Gozetotid mit CYP450-

Substraten, -Inhibitoren oder -Induktoren in Wechselwirkung tritt.

Gozetotid ist weder ein Substrat von BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2,noch ein Inhibitor von BCRP, BSEP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1,

OATP1B3, OCT1 oder OCT2. Es ist nicht damit zu rechnen, dass Gallium-(68Ga-)Gozetotid mit

Substraten dieser Transporter in Wechselwirkung tritt.

In der klinischen Studie VISION waren 752 der 1 003 Patienten (75 %) 65 Jahre und älter. Insgesamtwaren bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen diesen Patienten undjüngeren Patienten festzustellen.

Nierenfunktionsstörung/Leberfunktionsstörung

Es wird als unwahrscheinlich angesehen, dass die Pharmakokinetik und Bioverteilung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid durch eine Nieren-/Leberfunktionsstörung in klinisch relevantem Maß beeinflusstwird.

Gozetotid wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei Gabe einer

Einzeldosis beurteilt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie undzur Toxizität bei Gabe einer Einzeldosis lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen.

Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden keine Studien zur Mutagenität und Karzinogenitätdurchgeführt.

Gentisinsäure

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumchlorid

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 und 12 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 1 Jahr.

Nach der Rekonstitution und der Radiomarkierung wurde die chemische und physikalische Stabilitätnach Anbruch über 6 Stunden bei 30 °C gezeigt (siehe Abschnitt 6.4). Aufrecht stehend lagern.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden, außer die Methodenzum Öffnen, Rekonstituieren, Radiomarkieren oder Verdünnen schließen das Risiko einermikrobiellen Kontamination aus.

Sofern nicht sofort angewendet, ist der Anwender für die Zeitdauer und Bedingungen der Lagerungnach Herstellung verantwortlich.

Vor der Rekonstitution unter 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Radiomarkierung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen

Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

Locametz wird als Kit für die Herstellung des radioaktiven Arzneimittels Gallium-(68Ga-)Gozetotid-

Injektionslösung zur Mehrfachverwendung bereitgestellt (siehe Abschnitte 2 und 3). Locametz enthälteine Durchstechflasche zu 10 ml aus Typ-I-Plus-Glas, verschlossen mit einem Gummistopfen undversiegelt mit einer Flip-off Schutzkappe.

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmtenklinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre

Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, ihr Transport und ihre Entsorgung unterliegen den

Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor Strahlung und unter

Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische

Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist nur für die Herstellung der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-

Injektionslösung bestimmt und darf ohne die vorherigen Zubereitungsschritte dem Patienten nichtdirekt verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 12).

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Vor der Rekonstitution ist der Inhalt von Locametz nicht radioaktiv. Nach der Rekonstitution und

Radiomarkierung muss eine effektive Abschirmung der Strahlung der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-

Injektionslösung aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 3).

Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung enthält Locametz eine sterile Injektionslösung mit

Gallium-(68Ga-)Gozetotid mit einer Aktivität von bis zu 1 369 MBq. Die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-

Injektionslösung enthält außerdem Salzsäure, die aus der Gallium-68-Chloridlösung stammt.

Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung ist eine sterile, klare, farblose Lösung zur intravenösen

Verabreichung frei von ungelösten Bestandteilen. Ihr pH-Wert liegt zwischen 3,2 und 6,5.

Bei der Entnahme und Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung sind geeigneteaseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels undeiner Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine effektive

Abschirmung der Strahlung ist zwingend erforderlich.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit der

Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Radiomarkierung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 12.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/22/1692/001

ZULASSUNG09. Dezember 2022

Gallium-68 wird mithilfe eines Germanium-68/Gallium-68-(68Ge/68Ga-)Generators hergestellt undzerfällt mit einer Halbwertszeit von 68 Minuten zu stabilem Zink-68. Gallium-68 zerfällt wie folgt:

* zu 89 % durch Positronenemission mit einer durchschnittlichen Energie von 836 keV, gefolgtvon Gammastrahlung (Annihilationsphotonen) von 511 keV (178 %).

* zu 10 % durch orbitalen Elektroneneinfang (Röntgen- oder Auger-Emissionen) und

* zu 3 % durch 13 Gamma-Übergänge aus 5 angeregten Niveaus.

Die effektive Strahlendosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid beträgt 0,022 mSv/MBq, woraus sich beieiner verabreichten maximalen Aktivität von 259 MBq eine effektive Strahlendosis von ungefähr5,70 mSv ergibt.

Die medianen absorbierten Strahlendosen von Organen und Geweben inklusive der beobachteten

Spannweiten bei erwachsenen Patienten (N = 6) nach intravenöser Injektion von Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden von Sandgren et al, 2019, unter Verwendung von ICRP/ICRU Voxel

Phantom mit der Software IDAC-Dose 2.1, berechnet. Die medianen absorbierten Strahlendosen von

Gallium-(68Ga-)Gozetotid sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Geschätzte mediane absorbierte Strahlendosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid

Absorbierte Strahlendosis (mGy/MBq)1

N=6

Spannweite

Organ Median (mGy/MBq)(mGy/MBq)

Nebennieren 0,048 0,0405 - 0,0548

Gehirn 0,008 0,0065 - 0,0079

Brust 0,008 0,0077 - 0,0087

Innere Knochenhaut (Knochenoberfläche)* 0,011 0,0095 - 0,0110

Augenlinsen* 0,0051 0,0047 - 0,0054

Gallenblasenwand 0,027 0,0212 - 0,0343

Herzwand 0,026 0,0236 - 0,0317

Nieren* 0,240 0,2000 - 0,2800

Trändendrüsen* 0,110 0,0430 - 0,2000

Linke Kolonwand** 0,014 0,0120 - 0,0140

Leber* 0,053 0,0380 - 0,0710

Lunge* 0,016 0,0130 - 0,0170

Muskel 0,0083 0,0073 - 0,0086

Ösophagus* 0,014 0,0110 - 0,0150

Pankreas 0,019 0,0173 - 0,0209

Rektosigmoidale Kolonwand 0,013 0,0108 - 0,0149

Rotes Knochenmark (aktiv)* 0,015 0,0140 - 0,0150

Rechte Kolonwand** 0,014 0,0120 - 0,0140

Speicheldrüsen* 0,089 0,0740 - 0,1500

Haut* 0,007 0,0059 - 0,0069

Dünndarmwand 0,014 0,0129 - 0,0149

Milz* 0,046 0,0300 - 0,1000

Magenwand* 0,015 0,0150 - 0,0170

Hoden* 0,009 0,0074 - 0,0089

Thymus 0,0081 0,0072 - 0,0085

Schilddrüse* 0,010 0,0090 - 0,0100

Harnblasenwand* 0,057 0,0280 - 0,0840

Effektive Dosis (mSv/MBq)*2 0,022 0,0204 - 0,0242

* wie berichtet von Sandgren et al, 2019; alle weiteren Organ-Angaben wurden basierend auf den über die Zeitintegrierten Aktivitätskoeffizienten der Quellangaben in dieser Veröffentlichung abgeschätzt

** berichtet in Sandgren als Einzelwert mit der Bezeichnung “Kolon”1 Dosiskalkulation mittels Software IDAC-Dose 2.1.2 abgeleitet gemäß ICRP Publikation 103

Methode der Zubereitung

Schritt 1: Rekonstitution und Radiomarkierung

Locametz ermöglicht die direkte Zubereitung der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung mit dem

Eluat aus einem der folgenden Generatoren (spezifische Hinweise für die Verwendung der jeweiligen

Generatoren siehe unten):

* GalliaPharm Germanium-68/Gallium-68-(68Ge/68Ga-)Generator von Eckert & Ziegler

* Galli Ad Germanium-68/Gallium-68-(68Ge/68Ga-)Generator von IRE ELiT

Die Gebrauchsanweisung des Herstellers des 68Germanium/68Gallium-Generators ist ebenfalls zubeachten.

Die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung muss unter folgenden aseptischen Bedingungenzubereitet werden:

a. Lösen Sie die Schutzkappe der Locametz-Durchstechflasche und wischen Sie das Septum miteinem geeigneten Antiseptikum ab; lassen Sie dann das Septum trocknen.

b. Durchstechen Sie das Septum der Locametz-Durchstechflasche mit einer sterilen Nadel, die aneinen sterilen 0,2-μm-Lüftungsfilter angeschlossen ist, um den atmosphärischen Druckinnerhalb der Durchstechflasche während der Rekonstitution aufrechtzuerhalten. Stellen Sie die

Locametz-Durchstechflasche in ein Behältnis mit Bleiabschirmung.

Befolgen Sie die generatorspezifische Vorgehensweise für die Rekonstitution und Radiomarkierungwie in Tabelle 5 und in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Fahren Sie dann mit Schritt 2 fort.

Tabelle 5 Rekonstitution und Radiomarkierung mit dem Generator GalliaPharm von Eckert& Ziegler und dem Generator Galli Ad von IRE ELiT

Verwendung des Generators GalliaPharm Verwendung des Generators Galli Ad vonvon Eckert & Ziegler IRE ELiT

* Verbinden Sie das männliche Luer-Lock der Auslassleitung des Generators mit einer sterilen

Elutionsnadel (Größe 21 G-23 G).

* Verbinden Sie die Locametz-Durchstechflasche direkt mit der Auslassleitung des Generators,indem Sie die Elutionsnadel durch das Gummiseptum stechen.

* Eluieren Sie direkt aus dem Generator in die Locametz-Durchstechflasche.

Die Elution kann entweder manuell oder mit Um die Elution zu starten, schließen Sie dieeiner Pumpe entsprechend der Locametz-Durchstechflasche über die

Gebrauchsanweisung des Herstellers erfolgen. Ventilnadel mit dem sterilen 0,2-μm-

Lüftungsfilter mit einer sterilen Nadel (Größe21 G-23 G) an eine vakuumierte

Durchstechflasche (25 ml Mindestvolumen) odereine Pumpe an.

Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit5 ml Eluat. 1,1 ml Eluat.

Nach Abschluss der Elution trennen Sie die Nach Abschluss der Elution ziehen Sie zuerst

Locametz-Durchstechflasche vom Generator, die sterile Nadel aus der vakuumiertenindem Sie die Elutionsnadel und die Ventilnadel Durchstechflasche oder trennen Sie diemit dem sterilen 0,2-μm-Lüftungsfilter aus dem Vakuumpumpe ab, um in der Locametz-

Gummiseptum ziehen. Drehen Sie dann die Durchstechflasche atmosphärischen Druck

Locametz-Durchstechflasche einmal um und aufzubauen. Trennen Sie dann die Locametz-stellen Sie sie senkrecht ab. Durchstechflasche vom Generator, indem Siesowohl die Elutionsnadel als auch die

Ventilnadel mit dem sterilen 0,2-μm-

Lüftungsfilter aus dem Gummiseptum ziehen.

Abbildung 1 Vorgehensweise für die Rekonstitution und Radiomarkierung mit dem

Generator GalliaPharm von Eckert & Ziegler5 ml HCl0,1 M68Ga in HCl68Ge/68Ga-

Generator20-30 °C

senkrechtfür 5 Min.

Lyophilisiertes Gallium-(68Ga-)

Pulver Gozetotid

Abbildung 2 Vorgehensweise für die Rekonstitution und Radiomarkierung mit dem

Generator Galli Ad von IRE ELiT1,1 ml

HCl0,1 M68Ga in HCl68Ge/68Ga-

Generator

Vakuum20-30 °C

senkrechtfür 5 Min.

Lyophilisiertes Gallium-(68Ga-)

Pulver Gozetotid

Schritt 2: Inkubation

a. Die Locametz-Durchstechflasche in senkrechter Position bei Raumtemperatur (20 bis 30 °C)über mindestens 5 Minuten inkubieren, ohne zu schütteln oder zu rühren.

b. Messen Sie nach 5 Minuten die Gesamtradioaktivität in der Durchstechflasche mit der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung mit einem Dosiskalibrator und notieren Sie das Ergebnis.

c. Führen Sie Qualitätskontrollen entsprechend den empfohlenen Methoden durch, um die

Einhaltung der Spezifikationen zu überprüfen (siehe Schritt 3).

d. Lagern Sie die Locametz-Durchstechflasche mit der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösungbis zur Anwendung senkrecht in einem Behältnis mit Bleiabschirmung bei unter 30 °C.

e. Nach Zugabe von Gallium-68-Chlorid zur Locametz-Durchstechflasche muss die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Schritt 3: Spezifikationen und Qualitätskontrolle

Die Qualitätskontrollen in Tabelle 6 sind zum Schutz vor Strahlung hinter einer Bleiglas-Abschirmungdurchzuführen.

Tabelle 6 Spezifikationen für die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung

Test Freigabekriterien Methode

Aussehen Klar, farblos, ohne ungelöstes Material SichtprüfungpH-Wert 3,2 bis 6,5 pH-Indikatorstreifen

Markierungseffizienz Nicht-komplexiertes Gallium-68 ≤ 3 % Dünnschichtchromatographie(ITLC, Details siehe unten)

Führen Sie zur Bestimmung der Markierungseffizienz der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösungeine Dünnschichtchromatographie (ITLC) durch.

Verwenden Sie hierfür ITLC-SG-Streifen und Ammoniumacetat 1M: Methanol (1:1 V/V) als mobile

Phase.

ITLC-Methode

a. Den ITLC-SG-Streifen bis zu einem Abstand von 6 cm vom Startpunkt aus (d. h. bis 7 cm vomunteren Rand des ITLC-Streifens aus) entwickeln lassen.

b. Scannen Sie den ITLC-SG-Streifen mit einem radiometrischen ITLC-Scanner.

c. Berechnen Sie die Markierungseffizienz durch Integration der Peaks auf dem Chromatogramm.

Das rekonstituierte und radiomarkierte Produkt darf nicht verwendet werden, wenn der

Prozentanteil (%) des nicht-komplexierten Gallium-68 höher als 3 % liegt.

Die Vorgaben für den Retentionsfaktor (Rf) lauten wie folgt:

* Nicht-komplexiertes Gallium-68, Rf = 0 bis 0,2;

* Gallium-(68Ga-)Gozetotid, Rf = 0,8 bis 1

Schritt 4: Verabreichung

a. Bei der Entnahme und Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung sindgeeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen und Vorkehrungen zum Strahlenschutz zu treffen(siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

b. Vor der Anwendung ist die zubereitete Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung zum Schutzvor Strahlung hinter einer Bleiglas-Abschirmung einer Sichtprüfung zu unterziehen. Es dürfennur klare, farblose Lösungen, die frei von ungelösten Bestandteilen sind, verwendet werden(siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

c. Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung kann die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-

Injektionslösung mit Wasser für Injektionszwecke oder mit Natriumchlorid-Infusionslösung(9 mg/ml, 0,9 %) bis zu einem finalen Volumen von 10 ml verdünnt werden. Für den Galli Ad

Generator von IRE ELiT muss auf ein Mindestvolumen von 4 ml verdünnt werden, um die

Osmolalität zu reduzieren.

d. Vor der Verabreichung ist die zubereitete Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung mit einer

Einzeldosis-Spritze mit steriler Nadel (Größe 21 G-23 G) und Schutzabschirmung aseptisch zuentnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

e. Die Gesamtradioaktivität in der Spritze muss unmittelbar vor und nach der Verabreichung von

Gallium-(68Ga-)Gozetotid an den Patienten mit einem Dosiskalibrator überprüft werden. Der

Dosiskalibrator muss kalibriert sein und internationalen Standards entsprechen (siehe

Abschnitt 4.2).

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.