KANUMA 2mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

KANUMA 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Konzentrat enthält 2 mg Sebelipase alfa*.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält 20 mg Sebelipase alfa.

* mit rekombinanter DNA-Technologie (rDNA) in Eiklar vom transgenen Gallus (Kammhuhn)hergestellt.

Jede Durchstechflasche enthält 33 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gefärbte Lösung.

KANUMA wird angewendet zur langfristigen Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten aller

Altersgruppen mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel).

Die KANUMA-Behandlung sollte von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Behandlungvon Patienten mit LAL-Mangel, anderen Stoffwechselstörungen oder chronischen Lebererkrankungenüberwacht werden. KANUMA sollte von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal, dasmedizinische Notfälle bewältigen kann, verabreicht werden.

Es ist wichtig, die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose von LAL-Mangel einzuleiten.

Hinweise zu Vorbeugungsmaßnahmen und zur Überwachung von Überempfindlichkeitsreaktionen,siehe Abschnitt 4.4. Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte eine angemessene

Vorbehandlung gemäß dem geltenden Behandlungsstandard erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel, der während der ersten 6 Lebensmonate auftritt

Die empfohlene Anfangsdosis bei Säuglingen (< 6 Monate) mit rasch fortschreitendem LAL-Mangelbeträgt entweder 1 mg/kg oder 3 mg/kg, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion,abhängig vom klinischen Status des Patienten. Je nach Schwere der Erkrankung und bei raschem

Fortschreiten der Erkrankung sollte eine höhere Anfangsdosis von 3 mg/kg in Betracht gezogenwerden.

Dosissteigerungen sollten auf Grundlage eines suboptimalen Ansprechens anhand von klinischen undbiochemischen Kriterien erwogen werden, darunter z. B. schlechtes Wachstum (insbesondere mittlerer

Oberarmumfang), Verschlechterung von biochemischen Markern (z. B. Lebertransaminasen, Ferritin,

C-reaktives Protein und Gerinnungsparameter), anhaltende oder sich verschlechternde Organomegalie,erhöhte Häufigkeit von interkurrenten Infektionen und anhaltende Verschlechterung anderer (z. B.gastrotintestinaler) Symptome:- Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg sollte bei suboptimalem klinischem Ansprechen in Betrachtgezogen werden;- Eine weitere Dosissteigerung auf bis zu 5 mg/kg sollte bei persistierendem suboptimalemklinischem Ansprechen in Betracht gezogen werden.

Weitere Dosisanpassungen, wie eine Dosissenkung oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls,können im Einzelfall je nach Erreichen und Aufrechterhaltung der Therapieziele vorgenommenwerden. In klinischen Studien wurden Dosen von 0,35 bis 5 mg/kg einmal wöchentlich untersucht,wobei ein Patient eine höhere Dosis von 7,5 mg/kg einmal wöchentlich erhielt. Dosen über 7,5 mg/kgwurden nicht untersucht.

Kinder und erwachsene Patienten mit LAL-Mangel

Die empfohlene Dosis bei Kindern und Erwachsenen, die vor dem Alter von 6 Monaten keinen raschfortschreitenden LAL-Mangel haben, beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal alle zwei Wochen alsintravenöse Infusion. Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen sollte beisuboptimalem Ansprechen anhand von klinischen und biochemischen Kriterien in Erwägung gezogenwerden, darunter z. B. schlechtes Wachstum, anhaltend keine Besserung oder eine Verschlechterungder biochemischen Marker (wie z. B. Parameter für eine Leberschädigung (ALT, AST),

Fettstoffwechselparameter (Gesamtcholesterin, LDL-C, HDL-C, Triglyceride), persistierende odersich verschlechternde Organomegalie sowie persistierende Verschlechterung anderer (z. B.gastrointestinaler) Symptome).

Aufgrund des derzeitigen Wissens über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sebelipasealfa wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Nach derzeitigen Erkenntnissen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sebelipase alfawird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten ( 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sebelipase alfa wurden bei Patienten über 65 Jahren nichtbewertet und es kann keine alternative Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden(siehe Abschnitt 5.1).

Übergewichtige Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sebelipase alfa wurden bei übergewichtigen Patienten nichteingehend bewertet, daher kann zum jetzigen Zeitpunkt keine alternative Dosierungsempfehlung fürdiese Patienten gegeben werden.

Die Verabreichung von Sebelipase alfa an Säuglinge mit bestätigtem multiplem Organversagen solltenach Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen.

KANUMA ist nur zur intravenösen (i.v.) Anwendung bestimmt.

Das gesamte Infusionsvolumen sollte über etwa 2 Stunden verabreicht werden. Eine 1-stündige

Infusion kann für die Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Dosierung von 1 mg/kg erhalten,nachdem die entsprechende Verträglichkeit beim Patienten bestätigt wurde. (Zu den empfohlenen

Infusionsvolumina siehe Abschnitt 6.6.) Die Infusionszeit kann im Falle einer Dosissteigerungverlängert werden.

KANUMA sollte durch einen 0,2-μm-Filter verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff, wenn

Rechallenge-Versuche keinen Erfolg haben, oder gegen Ei oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden bei mit Sebelipase alfabehandelten Patienten berichtet; siehe Abschnitt 4.8. Daher müssen bei der Anwendung von

Sebelipase alfa entsprechende Möglichkeiten zur medizinischen Unterstützung jederzeit verfügbarsein. Wenn schwere Reaktionen auftreten, sollte die Sebelipase-alfa-Infusion sofort beendet und eineangemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden. Nach einer schweren Reaktion ist das

Nutzen-Risiko-Verhältnis einer erneuten Anwendung von Sebelipase alfa abzuwägen.

Nach der ersten Infusion von Sebelipase alfa, einschließlich der ersten Infusion nach einer

Dosissteigerung, sollten die Patienten eine Stunde lang beobachtet werden, um sie auf Anzeichen oder

Symptome von Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion zu überwachen.

Die Maßnahmen bei Überempfindlichkeitsreaktionen können die zeitweilige Unterbrechung der

Infusion, die Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder die Behandlung mit

Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden umfassen. Bei Patienten, die während der

Infusion allergische Reaktionen hatten, ist bei der erneuten Anwendung Vorsicht geboten. Im Falleeiner Unterbrechung kann die Infusion mit einer geringeren Geschwindigkeit fortgesetzt und die

Infusionsgeschwindigkeit je nach Verträglichkeit erhöht werden. In Fällen, in denen einesymptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antipyretika und/oder

Antihistaminika zukünftige Reaktionen möglicherweise verhindern.

In Fällen von schweren Infusionsreaktionen sowie bei mangelnder Wirksamkeit oder Wirkungsverlustsollten die Patienten auf das Vorhandensein von Antikörpern getestet werden.

Dieses Arzneimittel kann Spuren von Eiproteinen enthalten. Patienten mit bekannten Allergien gegen

Eier waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.3).

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Im Rahmen desklinischen Programms zu Sebelipase alfa wurden Patienten routinemäßig auf Anti-Wirkstoff-

Antikörper (anti-drug antibodies - ADAs) gegen Sebelipase alfa untersucht, um das

Immunogenitätspotenzial von Sebelipase alfa zu ermitteln. Patienten mit positiven Tests auf ADAswurden auch auf eine inhibitorische Antikörperaktivität untersucht. Das Vorliegen einerinhibitorischen Aktivität wurde in klinischen Studien zu verschiedenen Zeitpunkten nach

Behandlungsbeginn (Baseline) nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Insgesamt kann jedoch keine

Schlussfolgerung bezüglich des Zusammenhangs zwischen der Entwicklung von ADAs/NAbs und dendamit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen oder einem suboptimalen klinischen Ansprechengezogen werden.

In klinischen Studien entwickelten 3 Patienten, die homozygot für eine Deletion waren, die beide

Allele der Gene der lysosomalen sauren Lipase [LIPA] und der Cholesterin 25-Hydroxylase betraf,eine inhibitorische Antikörperaktivität, die mit einem suboptimalen klinischen Ansprechen assoziiertwar. Diese Patienten erhielten entweder eine immunmodulatorische Behandlung allein oder in

Kombination mit einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSZT) oder einer

Knochenmarktransplantation (BMT, bone marrow transplant), was zu einem besseren klinischen

Ansprechen auf Sebelipase alfa führte.

Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,7 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g. Es wird in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer)

Diät.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Da es sich bei Sebelipase alfa um ein rekombinantes humanes Protein handelt, sind durch Cytochrom

P450 vermittelte oder andere Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Sebelipase alfa bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Auswirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als

Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Sebelipase alfa während der Schwangerschaftvermieden werden.

Es liegen keine Daten aus Studien an stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Sebelipase alfa indie Muttermilch ausgeschieden wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Sebelipase alfa zu unterbrechen ist/auf die

Behandlung mit Sebelipase alfa verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens fürdas Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Sebelipase alfa auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

KANUMA kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Bei der Anwendung von Sebelipase alfa wurde über unerwünschte Ereignissewie Schwindelgefühl berichtet, das die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen, beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 4.8).

Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von 125 Patienten gegenüber

Sebelipase alfa bei Dosen von 0,35 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis 7,5 mg/kg einmal wöchentlichin klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlungsdauer reichte von 1 Tag bis 60,5 Monate(5 Jahre).

Von den 106 in klinische Studien aufgenommenen Kindern und Erwachsenen erhielten 102 (96,2 %)

Sebelipase alfa mit einem Dosierungsschema von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen, mit einermittleren Expositionsdauer von 33 Monaten (6,59 Monate). Die mittlere Expositionsdauer für die 19in klinische Studien aufgenommenen Säuglinge betrug 35,5 Monate (1 Tag bis 60 Monate).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei 4 % der Patienten in klinischen Studien auftraten,waren Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome umfasstenthorakale Beschwerden, konjunktivale Hyperämie, Dyspnoe, Hyperämie, Augenlidödem, Rhinorrhoe,schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe, Reizbarkeit, Hitzegefühl, Pruritus, Urtikaria, Stridor,

Hypoxie, Blässe und Diarrhoe.

Die Daten in Tabelle 1 beschreiben berichtete Nebenwirkungen bei Säuglingen, die Sebelipase alfa inklinischen Studien erhielten. Die Daten in Tabelle 2 beschreiben berichtete Nebenwirkungen bei

Kindern und Erwachsenen, die Sebelipase alfa in klinischen Studien erhielten.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind nach folgender Konvention festgelegt: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100,< 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Gemeldete Nebenwirkungen bei Säuglingen, die mit Sebelipase alfa behandelt wurden(N = 19 Patienten)

MedDRA-Systemorganklasse Bevorzugter MedDRA-Begriff Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeita

Anaphylaktische Reaktion Sehr häufig

Augenerkrankungen Augenlidödem Sehr häufig

Herzerkrankungen Tachykardie Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums Atemnot Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Diarrhoe Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag

Unterhautgewebes makulo-papulöser Ausschlag Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie

Beschwerden am Verabreichungsort Hyperthermie Sehr häufig

Vorliegen wirkstoffspezifischer

Antikörpererhöhte Körpertemperatur

Untersuchungen verringerte Sauerstoffsättigung Sehr häufigerhöhter Blutdruckerhöhte Herzfrequenzerhöhte Atemfrequenza Kann Folgendes einschließen: Reizbarkeit, Agitiertheit, Erbrechen, Urtikaria, Ekzem, Pruritus,

Blässe und Arzneimittelüberempfindlichkeit.b Trat bei 3 Patienten im Säuglingsalter auf, die in klinischen Studien behandelt wurden. Basiert aufdem bevorzugten Begriff 'anaphylaktische Reaktion“ und der Anwendung von Sampson-Kriterien zur

Identifizierung von Anzeichen und Symptomen einer Anaphylaxie.

Tabelle 2: Gemeldete Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen, die mit Sebelipase alfabehandelt wurden (N = 106 Patienten)

MedDRA-Systemorganklasse Bevorzugter MedDRA-Begriff Häufigkeit

Überempfindlichkeitb Sehr häufig

Anaphylaktische Reaktiona Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig

Herzerkrankungen Tachykardie Häufig

Gefäßerkrankungen Hyperämie

Hypotonie Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Häufig

Abdominalschmerz

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Aufgetriebener Bauch Häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag

Unterhautgewebes papulöser Ausschlag Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Fatigue Sehr häufig

Beschwerden am Pyrexie

Verabreichungsort Thorakale Beschwerden

Reaktion an der Infusionsstellec Häufig

Untersuchungen Erhöhte Körpertemperatur Häufiga Trat in klinischen Studien bei 2 behandelten Patienten auf. Basiert auf dem bevorzugten Begriff'anaphylaktische Reaktion” und der Anwendung der Sampson-Kriterien zur Identifizierung von

Anzeichen und Symptomen einer Anaphylaxie.

b Kann Folgendes einschließen: Schüttelfrost, Ekzem, Kehlkopfödem, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria.c Umfasst: Extravasation an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle und Urtikaria an der

Infusionsstelle.

Von den 125 in klinischen Studien mit Sebelipase alfa behandelten Patienten traten bei 5 (4 %),einschließlich 3 von 19 Säuglingen (16 %) und 2 von 106 Kindern und Erwachsenen (2 %),schwerwiegende Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie durch Sebelipase alfa auf. Auch 1 Jahrnach Behandlungsbeginn trat während der Infusion Anaphylaxie auf.

In klinischen Studien trat bei 59 von 125 (47 %) mit Sebelipase alfa behandelten Patienten, darunter13 von 19 Säuglingen (68 %) und 46 von 106 (43 %) Kindern und Erwachsenen, mindestens1 Überempfindlichkeitsreaktion auf (ausgewählt mithilfe einer im Voraus festgelegten

Zusammenstellung von Begriffen, die zur Identifizierung möglicher Überempfindlichkeitsreaktionenals Gruppe zusammengefasst wurden). Anzeichen und Symptome, die mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion einhergehen oder damit möglicherweise zusammenhängen und bei zweioder mehr Patienten auftraten, umfassten unter anderem Abdominalschmerz, Agitiertheit,

Bronchospasmus, Schüttelfrost, Diarrhoe, Augenlidödem, Ekzem, Gesichtsödem, Hypertonie,

Reizbarkeit, Kehlkopfödem, Anschwellen der Lippen, Übelkeit, Ödem, Blässe, Pruritus,

Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur, Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria und Erbrechen. Die Mehrzahlder Reaktionen wurde während der Infusion oder innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der

Infusion beobachtet.

Vorübergehende Hyperlipidämie

In Übereinstimmung mit dem bekannten Wirkmechanismus des Arzneimittels wurden nach Beginnder Behandlung asymptomatische Erhöhungen der zirkulierenden Cholesterin- und Triglyceridspiegelbeobachtet. Diese Erhöhungen traten in der Regel innerhalb der ersten 2 bis 4 Wochen auf undverbesserten sich innerhalb der nächsten 8 Wochen der Behandlung. Siehe Abschnitt 5.1.

Es besteht ein Potenzial für Immunogenität (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten kam es zur

Entwicklung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern (ADAs) gegen Sebelipase alfa. Im Vergleich zu

Kindern und Erwachsenen wurde bei Säuglingen ein vermehrtes Auftreten von ADA-Positivitätfestgestellt (10/19 Patienten).

Von den in die klinischen Studien aufgenommenen 125 Patienten mit LAL-Mangel waren 19/125(15,0 %) irgendwann nach Beginn der Behandlung mit Sebelipase alfa positiv für Anti-Wirkstoff-

Antikörper (9 Kinder und Erwachsene sowie 10 Säuglinge). Bei Kindern und Erwachsenen mit LAL-

Mangel war die ADA-Positivität vorübergehend, wobei die gemeldeten ADA-Titer im Allgemeinenniedrig waren. Eine anhaltende ADA-Positivität wurde bei allen 10 Säuglingen beobachtet und bei 3der 10 Säuglingen wurden anhaltend hohe ADA-Titer festgestellt. Von diesen 19 Patienten zeigten 11(58 %) irgendwann nach Behandlungsbeginn auch eine inhibitorische Antikörperaktivität (NAbs).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Sebelipase alfa in Dosen von bis zu 7,5 mg/kg einmal wöchentlichuntersucht und es wurden keine besonderen Anzeichen oder Symptome nach den höheren Dosenfestgestellt. Hinweise zu Maßnahmen bei Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme; ATC-Code: A16AB14

Mangel an lysosomaler saurer Lipase

LAL-Mangel ist eine seltene Krankheit, die mit einer signifikanten Morbidität und Mortalitäteinhergeht und Menschen vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter betrifft. LAL-Mangel bei

Säuglingen ist ein medizinischer Notfall mit rascher Progression der Erkrankung innerhalb von

Wochen, die innerhalb der ersten 6 Lebensmonate meist tödlich ist. LAL-Mangel ist eineautosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen genetischen Defekt verursachtwird und zu einem deutlichen Rückgang oder Verlust der Aktivität des Enzyms lysosomale saure

Lipase (LAL) führt.

Die unzureichende LAL-Enzymaktivität bewirkt die lysosomale Anreicherung von Cholesterinesternund Triglyceriden in verschiedenen Zellpopulationen, Organen und Organsystemen, darunter

Hepatozyten und Makrophagen. In der Leber verursacht diese Anreicherung Hepatomegalie, erhöhten

Leberfettgehalt, erhöhte Transaminasen, die auf chronischen Leberschaden hinweisen, sowie

Erkrankungsprogression zu Fibrose, Zirrhose und Komplikationen von sehr fortgeschrittener

Lebererkrankung. In der Milz führt der LAL-Mangel zu Splenomegalie, Anämie und

Thrombozytopenie. Die Lipidablagerung in der Darmwand hat Malabsorption und

Wachstumsstörungen zur Folge. Dyslipidämie ist bei diesen Patienten häufig, es treten erhöhte Wertefür LDL-Cholesterin (LDL, low density lipoprotein, Lipoprotein niedriger Dichte) und Triglycerideund verringerte HDL-Cholesterin-Werte (HDL, high density lipoprotein, Lipoprotein hoher Dichte)auf. Die Dyslipidämie geht mit erhöhtem Leberfettgehalt und erhöhten Transaminasen einher. Nebender Lebererkrankung weisen Patienten mit LAL-Mangel ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären

Erkrankungen und beschleunigter Atherosklerose auf.

Sebelipase alfa ist eine rekombinante, humane lysosomale saure Lipase (rhLAL).

Sebelipase alfa bindet über auf dem Protein exprimierte Glykane an Rezeptoren auf der Zelloberflächeund wird anschließend in Lysosome aufgenommen. Sebelipase alfa katalysiert die lysosomale

Hydrolyse von Cholesterinestern und Triglyceriden zu Cholesterin, Glycerin und freie Fettsäuren. Der

Ersatz der LAL-Enzymaktivität reduziert den Leberfettgehalt und Transaminasen und ermöglicht den

Abbau von Cholesterinestern und Triglyceriden im Lysosom, was zur Verringerung von LDL-

Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin und Triglyceriden und einer Erhöhung von HDL-Cholesterinführt. Infolge der Substratreduzierung im Darm kommt es zu Verbesserungen des Wachstums.

Säuglinge mit LAL-Mangel

Studie LAL-CL03

LAL-CL03 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit Sebelipase alfa an 9 Patientenjünger als 24 Monate mit einer bestätigten Diagnose von LAL-Mangel und Wachstumsstörungen, dievor dem Alter von 6 Monaten einsetzten. Die Patienten litten auch an rasch fortschreitender

Lebererkrankung und schwerer Hepatosplenomegalie. Das mediane Alter der Patienten zum Zeitpunktdes Behandlungsbeginns betrug 3 Monate (Bereich = 1 bis 6 Monate). Die mediane Expositionsdauergegenüber Sebelipase alfa betrug 55,6 Monate pro Patient (Bereich = 1 Tag bis 60 Monate). Die

Patienten erhielten in den ersten 2 Wochen Sebelipase alfa mit einer Dosis von 0,35 mg/kg einmalwöchentlich und anschließend 1 mg/kg einmal wöchentlich. Je nach klinischem Ansprechen fandbereits ab einem Monat bis 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit 1 mg/kg eine Dosissteigerungauf 3 mg/kg einmal wöchentlich bei 6 Patienten statt. Zwei dieser 6 Patienten erhielten anschließendeine weitere Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studiezulässig war.

Die Wirksamkeit wurde bewertet durch Vergleich der Überlebensdaten der mit Sebelipase alfabehandelten Patienten, die in der Studie LAL-CL03 über das Alter von 12 Monaten hinaus überlebten,mit einer historischen Kohorte unbehandelter Säuglinge mit LAL-Mangel mit ähnlichen klinischen

Merkmalen. In der Studie LAL-CL03 überlebten 6 der 9 mit Sebelipase alfa behandelten Säuglingeüber das Alter von 12 Monaten hinaus (67 % 12-monatiges Überleben, 95 %-KI: 30 % bis 93 %). Beifortgeführter Behandlung bis zum Alter von 48 Monaten starb 1 weiterer Patient im Alter von15 Monaten. In der historischen Kohorte überlebten 0 von 21 Patienten über das Alter von 8 Monatenhinaus (0 % 12-monatiges Überleben, 95 %-KI: 0 % bis 16 %).

Sebelipase alfa führte zu Verbesserungen der Alaninaminotransferase (ALT)- und

Aspartataminotransferase (AST)-Werte (die auf einen Rückgang der Leberschädigung hindeuteten)und zu einer Gewichtszunahme; die Verbesserungen wurden in den ersten Behandlungswochenfestgestellt und hielten bis zum Ende der Studie an. Von Behandlungsbeginn bis Woche 240(Monat 60) betrug der mittlere Rückgang von ALT und AST -43,5 E/l bzw. -45,25 E/l. Von

Behandlungsbeginn bis Woche 240 verbesserte sich das mittlere Gewicht-/Alter-Perzentil von12,74 % auf 43,17 % und die mittleren Serumalbuminspiegel stiegen von 26,9 g/l auf 31,98 g/l. Die

Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich war mit weiteren Verbesserungen bezüglich

Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden.

Studie LAL-CL08

Studie LAL-CL08 war eine multizentrische offene klinische Studie mit Sebelipase alfa an10 Säuglingen ≤ 8 Monaten mit der bestätigten Diagnose eines rasch fortschreitenden LAL-Mangelsmit dringendem Interventionsbedarf, insbesondere stark aufgetriebenem Bauch und Hepatomeglie,

Gedeihstörung, Gerinnungsstörungen, schwerer Anämie und/oder einem Geschwister mit einem raschfortschreitenden Verlauf des LAL-Mangels.

Das mediane Alter der Patienten in der Studie zum Zeitpunkt ihrer ersten Infusion mit Sebelipase alfabetrug 3 Monate (Bereich: 0,5 bis 4 Monate). Acht (80 %) der Patienten schlossen die Studie ab. Diemediane Expositionsdauer betrug 34 Monate (Bereich: 1 bis 37 Monate). Zwei (20 %) der Patientenwurden wegen Todes als vorzeitige Abbrüche gewertet. Alle 10 Patienten erhielten eine Anfangsdosisvon 1 mg/kg einmal wöchentlich. Die 9 Patienten, die über Woche 4 hinaus überlebten, erhielten alleeine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich und 7 dieser Patienten erhielten anschließendeine Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie erlaubt war.

Ein Patient erhielt eine weitere Dosissteigerung auf 7,5 mg/kg einmal wöchentlich. Bei zwei Patientenwurde die Dosis anschließend gesenkt, nachdem erfolgreiche Transplantationen durchgeführt wurden;ein Patient erhielt eine Knochenmarktransplantation und der andere eine HSZT. Die prozentualen

Anteile (95 %-Konfidenzintervalle [KIs]) der Patienten, die bis zum Alter von 12, 18, 24 und36 Monaten überlebten, waren 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %)bzw. 75 % (34,9 %; 96,8 %). Zwei Patienten waren zum Zeitpunkt des Studienabschlusses< 36 Monate alt und wurden daher von der Überlebensanalyse bis 36 Monate ausgeschlossen. In der

Gesamtstudienpopulation wurden Abnahmen von AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und

Gesamtbilirubin sowie Anstiege des Serumalbumins beobachtet, wobei die medianen Veränderungenvon Baseline bis zur letzten Untersuchung -34,5 E/l, -66,67 IE/l, -63,64 μmol/l bzw. 33,33 g/lbetrugen.

Körpergröße und Körpergewicht nahmen allmählich zu. Die medianen Veränderungen gegenüber

Baseline bei den Z-Scores für die Gewichtsperzentile nach Körpergröße (WFH) bis einschließlich

Woche 4 waren Abnahmen. Ab Woche 24 zeigten sich durchgehende Verbesserungen. In Woche 144betrug die mediane Veränderung (Bereich) bei den Z-Scores für WFH 3,07 (-1,0; 5,3) gegenüber

Baseline.

Kinder und Erwachsene mit LAL-Mangel

Studie LAL-CL02

Studie LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 66 Kindernund Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in derdoppelblinden Phase 20 Wochen lang entweder Sebelipase alfa in einer Dosis von 1 mg/kg (n=36)oder Placebo (n=30) einmal alle zwei Wochen. Das mittlere Alter der Patienten bei Randomisierungbetrug 16,5 Jahre, Bereich 4-58 Jahre (36 % waren < 12 Jahre und 71 % waren < 18 Jahre alt). Für die

Aufnahme in die Studie mussten die Patienten ALT-Werte von  1,5 x Obergrenze des

Normalbereiches (Upper Limit of Normal, ULN) aufweisen. Bei Aufnahme in die Studie hatte die

Mehrheit der Patienten (58 %) LDL-Cholesterinwerte > 190 mg/dl und 24 % dieser Patienten erhieltenlipidsenkende Arzneimittel. Von den 32 Patienten, bei denen zu Studienbeginn eine Leberbiopsiedurchgeführt wurde, hatten 100 % eine Fibrose und 31 % eine Zirrhose. Das Alter der Patienten mitper Biopsie nachgewiesener Zirrhose betrug 4-21 Jahre.

Folgende Endpunkte wurden bewertet: Normalisierung von ALT, Verringerung von LDL-Cholesterin,

Verringerung von Non-HDL-Cholesterin, Normalisierung von AST, Verringerung von Triglyceriden,

Erhöhung von HDL-Cholesterin, Verringerung des Leberfettgehalts gemäß Bewertung durch

Multiecho-Gradientenecho-Magnetresonanztomographie (MEGE-MRT) und Verbesserung der

Steatosis der Leber gemäß Messung per Morphometrie.

Bei Abschluss der 20-wöchigen doppelblinden Phase der Studie wurde in der mit Sebelipase alfabehandelten Gruppe im Vergleich mit der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserungbezüglich mehrerer Endpunkte beobachtet; siehe Tabelle 3. Die absolute Reduzierung des mittleren

ALT-Wertes betrug -57,9 E/l (-53 %) in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe und -6,7 E/l(-6 %) in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 3: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in LAL-CL02

Endpunkt Sebelipase Placebo dalfa (n = 36) (n = 30) P-Wert

Primärer Endpunkt

Normalisierung von ALTa 31 % 7 % 0,0271

Sekundäre Endpunkte

LDL-Cholesterin, mittlere Veränderung in % ab

Behandlungsbeginn -28 % -6 % < 0,0001

Non-HDL-Cholesterin, mittlere Veränderung in % ab

Behandlungsbeginn -28 % -7 % < 0,0001

Normalisierung von ASTb 42 % 3 % 0,0003

Triglyceride, mittlere Veränderung in % ab

Behandlungsbeginn -25 % -11 % 0,0375

HDL-Cholesterin, mittlere Veränderung in % ab

Behandlungsbeginn 20 % -0,3 % < 0,0001

Leberfettgehalt c, mittlere Veränderung in % ab

Behandlungsbeginn -32 % -4 % < 0,0001a Anteil der Patienten, die Normalisierung erreichten; je nach Alter und Geschlecht definiert als 34oder 43 E/l.b Anteil der Patienten, die Normalisierung erreichten; je nach Alter und Geschlecht definiert als34-59 E/l. Bewertet bei Patienten mit anomalen Ausgangswerten (n = 36 für Sebelipase alfa; n = 29für Placebo).

c Bewertet bei Patienten mit durchgeführten MEGE-MRT-Untersuchungen (n = 32 für Sebelipasealfa; n = 25 für Placebo).

d Den P-Werten für die Normalisierungsendpunkte liegt der exakte Fisher-Test und für alle anderen

Endpunkte der Wilcoxon-Rangsummentest zugrunde.

Bei einer Subgruppe der Patienten (n = 26) waren paarweise Leberbiopsien zu Behandlungsbeginnund in Woche 20 verfügbar. Unter den Patienten mit paarweisen Leberbiopsien zeigte sich bei 63 %(10/16) der mit Sebelipase alfa behandelten Patienten gegenüber 40 % (4/10) der Placebo-Patienteneine Verbesserung der Steatosis der Leber (Verringerung von mindestens  5 %) gemäß Messung per

Morphometrie. Diese Differenz war nicht statistisch signifikant.

Offene Phase

Patienten, die an Studie LAL-CL02 teilnahmen, kamen für die Fortsetzung der Behandlung in einerunverblindeten Studienphase in Frage. 66 Patienten wurden in die erste offene Phase (bis zu130 Wochen) aufgenommen und erhielten eine Dosis Sebelipase alfa von 1 mg/kg einmal alle zwei

Wochen. Bei Patienten, die Sebelipase alfa während der doppelblinden Phase erhalten hatten, wurdedie erzielte Verringerung der ALT-Werte während der ersten 20 Behandlungswochen aufrechterhaltenund weitere Verbesserungen bei den Lipidparametern, einschließlich der LDL-Cholesterin- und

HDL-Cholesterinwerte, wurden beobachtet. Bei zwölf (12) von 66 Patienten in der offenen Phasewurde die Dosis auf Grundlage des klinischen Ansprechens auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochengesteigert.

In der doppelblinden Phase wiesen die Placebo-Patienten anhaltend erhöhte Serumtransaminase- undanomale Serumlipidwerte auf. In Übereinstimmung mit Beobachtungen bei den mit Sebelipase alfabehandelten Patienten in der doppelblinden Phase bewirkte die Einleitung der Behandlung mit

Sebelipase alfa in der offenen Phase eine rasche Verbesserung der ALT-Werte und Lipidparameter,einschließlich der LDL-Cholesterin- und HDL-Cholesterinwerte.

Die Verbesserungen der ALT-Spiegel und der Lipidparameter (LDL-Cholesterin und HDL-

Cholesterin) blieben während der unverblindeten Verlängerungsphase der Behandlung für bis zu256 Wochen (5 Jahre) erhalten. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer betrug 42,5 Monate.

Studie LAL-CL01/LAL-CL04

In einer separaten offenen Studie (LAL-CL01/LAL-CL04) bei erwachsenen Patienten mit LAL-

Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminase- und Lipidwerte über die 260-wöchige

Behandlungsphase an. Acht der neun Patienten wechselten nach 4 Wochen Behandlung (0,35 mg/kgeinmal wöchentlich, 1 mg/kg einmal wöchentlich oder 3 mg/kg einmal wöchentlich) von Studie

LAL-CL01 zu Studie LAL-CL04 (1 mg/kg einmal alle zwei Wochen oder 3 mg/kg einmal alle zwei

Wochen), wobei 5 Patienten eine Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten und3 Patienten eine Dosis von 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen. Die Anstiege der Serumtransaminasenund des LDL-Cholesterins sowie die Abnahmen des HDL-Cholesterins wurden in dem Zeitraumfestgestellt, als die Patienten keine Behandlung mit Sebelipase alfa erhielten.

Study LAL-CL06

Studie LAL-CL06 war eine multizentrische, offene klinische Studie an 31 Kindern und Erwachsenenmit LAL-Mangel. Die Studie war konzipiert für Patienten, für die eine Teilnahme an früherenklinischen Studien möglicherweise nicht in Frage kam aufgrund von Alter, Krankheitsprogression,

Vorbehandlung mit hämatopoetischer Stammzell- oder Lebertransplantation, weniger häufigvorkommenden Krankheitsmanifestationen oder Krankheitsmerkmalen, die eine Teilnahme an einerplacebokontrollierten Studie ausschlossen. Mindestens 4 Patienten in der Studie mussten zwischen 2und 4 Jahre alt sein. Die Studie umfasste eine Screening-Phase von bis zu 45 Tagen, eine

Behandlungsphase von bis zu 96 Wochen und eine verlängerte Behandlungsphase von bis zu48 Wochen (für insgesamt bis zu 144 Wochen Behandlung). Die mediane Dauer der Expositiongegenüber Sebelipase alfa betrug 33 Monate (Bereich: 14 bis 33,5 Monate).

Von den 31 Patienten beendeten 28 die 96-wöchige Behandlungsphase (1 Patient brach die

Behandlung in Woche 61 durch Widerruf seiner Einwilligung zur Studienteilnahme ab, 1 Patientin in

Woche 64 wegen Schwangerschaft und 1 Patient in Woche 76 wegen Wechsels zu einerkommerziellen Behandlung). Von den 28 Patienten, welche die 96-wöchige Behandlungsphaseabschlossen, erhielten 25 weiterhin eine Behandlung mit Sebelipase alfa im Rahmen der verlängerten

Behandlungsphase. Alle 31 Patienten erhielten Sebelipase alfa in einer Anfangsdosis von 1 mg/kgeinmal alle 2 Wochen. Von diesen 31 Patienten erhielten 13 Dosissteigerungen in dem im Prüfplan der

Studie erlaubten Rahmen. Bei 11 dieser 13 Patienten wurde die Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal allezwei Wochen auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen gesteigert und 4 dieser Patienten hatten eineweitere Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich.

Die Serumtransaminasen (ALT/AST) waren zu Behandlungsbeginn bei ungefähr 75 % der Patientenerhöht und ungefähr die Hälfte der Patienten hatten Spiegel > 1,5 x ULN (ULN, upper limit of normal,oberer Normwert). Abnahmen von ALT und AST zeigten sich bis Woche 4 und hielten während der

Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa an, wobei die mittleren Veränderungen gegenüber Baselinebis Woche 144 -40,3 E/l (-32,0 %) bzw. -42,2 E/l (34,2 %) betrugen.

Vorübergehender Anstieg des Gesamtcholesterins, Non-HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterinwurden kurz nach Behandlungsbeginn (Woche 4) festgestellt; danach sanken die Spiegel bis zurnächsten Untersuchung in Woche 8 unter den Ausgangswert. Diese Beobachtung deckt sich mit der

Mobilisierung von akkumulierten Lipidsubstraten aus den betroffenen Geweben und wurde infrüheren klinischen Studien zu Sebelipase alfa beobachtet. Die fortgesetzte Langzeitbehandlung mit

Sebelipase alfa führte zu einer Verbesserung des Serumlipidprofils mit mittleren Veränderungen von

LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin von -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl bzw.

- 63,7 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 und mittleren prozentualen Veränderungenvon -31,2 %, -19,1 %, bzw. -30,3 %. Ein Anstieg der HDL-Cholesterin-Spiegel wurde beobachtet,wobei der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 10,2 mg/dl betrug und dermittlere prozentuale Anstieg 39,7 %.

Leberbiopsiedaten der Kinder- und Erwachsenenpopulation

Die Leberbiopsie ist das anerkannte Standardverfahren zur histologischen Untersuchung der

Krankheitsaktivität in der Leber und der Leberfibrose, auch wenn es mit Einschränkungen wie die

Variabilität der Proben, mögliche Komplikationen durch das invasive Verfahren und subjektive

Bewertung behaftet ist.

Leberbiopsien von 59 Patienten, die in die Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 aufgenommen waren,wurden von einem unabhängigen Pathologen in einer zentralen Einrichtung bewertet. Dieser

Pathologe war gegenüber dem Untersuchungszeitpunkt und der Behandlungszuweisung verblindet.

Alle Biopsien wurden semiquantitativ auf histologische Merkmale wie Ishak-Fibrose-Score,

Portalvenenentzündung, Leberlappenentzündung, makrovesikuläre Steatose und mikrovesikuläre

Steatose untersucht. Zur Quantifizierung des prozentualen Steatoseanteils sowie von fibrinogenen

Zellen, Kollagen und Makrophagen wurde eine computergestützte Morphometrie verwendet.

Bei 59 Patienten waren Leberbiopsien zu Behandlungsbeginn für den Ishak-Fibrose-Score auswertbarund bei 38 Patienten in Monat 12 (d. h. nach 12 Monaten Exposition gegenüber Sebelipase alfa). Von36 Patienten lagen Ishak-Scores sowohl vom Behandlungsbeginn als auch von Monat 12 vor.

Zu Behandlungsbeginn hatten 3 von 59 Patienten (5 %) Ishak-Scores von 0 (keine Fibrose) und15 Patienten (25 %) hatten Ishak-Scores von 6, was auf eine etablierte oder fortgeschrittene

Leberzirrhose hindeutet. Die Ishak-Scores besserten sich bis Monat 12, als 9 von 38 Patienten (24 %)

Ishak-Scores von 0 und 7 Patienten (18 %) Ishak-Scores von 6 aufwiesen. Insgesamt zeigten 31 von36 Patienten (86,1 %) in Monat 12 verbesserte Ishak-Scores oder keine weitere Verschlechterung. Bei10 Patienten (28 %) kam es zu einer Abnahme der Ishak-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert bis Monat 12, einschließlich Veränderungen von Stadium 2 zu Stadium 0, von

Stadium 3 zu Stadium 1 und 0, von Stadium 5 zu Stadium 0 (Abnahme um > 3 Punkte) und von

Stadium 6 zu Stadium 4 und 3. Global zeigten diese 10 Patienten mit einer Abnahme des Scores fürdas Ishak-Stadium von ≥ 2 Punkten auch deutliche Verbesserungen bei anderen studienbezogenen

Untersuchungen, wie beispielsweise eine Abnahme von ALT, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und

Non-HDL-Cholesterin über den gleichen Zeitraum.

Auf der Grundlage der Eignungskriterien rechnete man damit, dass die Patienten in Studie LAL-CL06im Allgemeinen eine ausgeprägtere Leberzirrhose und eine schwerer zu behandelnde Erkrankunghatten als die Patienten in Studie LAL-CL02, weil sie bei Behandlungsbeginn eine weiterfortgeschrittene Lebererkrankung aufwiesen. Die Leberbiopsiebefunde in den Studien LAL-CL02 und

LAL-CL06 stimmten miteinander überein. Zu Behandlungsbeginn wies die Mehrheit der Patienten inbeiden Studien eine mikrovesikuläre Steatose auf (57 von 59, 97 %), darunter 45 von 59 Patienten(76 %) mit einem Score von 4 (Skala 0-4, wobei schwer als 4 definiert ist und > 66 %

Hepatozytenbeteiligung/-ersatz entspricht), wie es angesichts der Grunderkrankung zu erwarten war.

In Monat 12 nahm der Prozentsatz von Patienten mit schwerer mikrovesikulärer Steatose ab und 17von 38 Patienten (45 %) zeigten noch Hepatozytenbeteiligung/-ersatz von > 66 % (Score 4).

Von den 125 Patienten, die Sebelipase alfa in klinischen Studien erhalten hatten, gehörten 88 (70 %)zur pädiatrischen bzw. jugendlichen Altersgruppe (1 Monat bis 18 Jahre), als sie die erste Dosiserhielten. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

LAL-Mangel-Registerstudie

Angehörige von Gesundheitsberufen werden angeregt, an der Aufnahme aller Patienten mit der

Diagnose LAL-Mangel in die LAL-Mangel-Registerstudie mitzuwirken.

Die Bestimmung der Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei Kindern und Erwachsenen erfolgteanhand einer Populationspharmakokinetik-Analyse von 102 Patienten mit LAL-Mangel, die in4 klinischen Studien, nämlich LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06, intravenöse

Infusionen von Sebelipase alfa erhalten hatten (Tabelle 4).

Die prognostizierten Pharmakokinetik- und Expositionsparameter von Sebelipase alfa aus klinischen

Studien sind in Tabelle 4 nach Altersgruppen aufgelistet.

Tabelle 4: Mittlere (SD) prognostizierte Pharmakokinetik- und Expositionsparameter nachwiederholter Gabe von 1 mg/kg Sebelipase alfa bei Patienten mit LAL-Mangelnach Altersgruppe

Alter Alter 4 bis Alter 12 bis

Parameter < 4 Jahre < 12 Jahre < 18 Jahre ≥ 18 Jahre(N = 5) (N = 32) (N = 34) (N = 31)

CL (l/h) 17,2 (7,07) 22,8 (11,2) 32,7 (10,8) 37,6 (13,8)

Q (l/h) 1,96 (0,963) 1,41 (0,633) 1,61 (0,551) 1,54 (0,594)

Vc (l) 2,06 (1,22) 2,72 (1,43) 4,06 (2,01) 6,01 (5,43)

Vss (l) 6,13 (1,22) 6,79 (1,43) 8.13 (2,01) 10,1 (5,43)t½β (h) 1,88 (0,69) 2,71 (1,63) 2,18 (1,28) 2,24 (1,05)

AUCss(ng × h/ml) 521 (174) 1410 (774) 1610 (658) 2060 (793)

Cmax,ss(ng/ml) 247 (80,6) 679 (370) 786 (315) 997 (367)

Hinweis: Die Schätzungen sind von den Daten der klinischen Studien LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und

LAL-CL06 abgeleitet.

AUCss = Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeitkurve im Steady State; CL = Clearance; Cmax,ss = maximale

Serumkonzentration unter Steady-State-Bedingungen; PK = Pharmakokinetik; Q = periphere Clearance;t½β = terminale Eliminations-Halbwertszeit; Vc = zentrales Verteilungsvolumen; Vss = Verteilungsvolumen im

Steady State.

Aufgrund der begrenzten Daten für höhere Expositionen kann keine Schlussfolgerung bezüglich der

Linearität der Pharmakokinetik von Sebelipase alfa gezogen werden. Nach Gabe von 1 mg/kg oder3 mg/kg einmal alle zwei Wochen ist keine Wirkstoffakkumulation zu beobachten, obwohl sich die

Beobachtungen zur Wirkstoffakkumulation nach 3 mg/kg alle zwei Wochen nur auf eine begrenzte

Anzahl von Patienten beschränken. Eine Akkumulation nach einmal wöchentlicher Gabe ist aufgrundder schnellen Wirkstoffclearance nicht zu erwarten.

Bei der Kovariaten-Analyse des Populationspharmakokinetik-Modells für Sebelipase alfa wurdefestgestellt, dass Alter, Geschlecht und Enzymreife keinen signifikanten Einfluss auf CL(Wirkstoffclearance) und Vc (zentrales Verteilungsvolumen) von Sebelipase alfa haben.

Körpergewicht und Körperoberfläche sind bedeutsame Kovariate von CL. Sebelipase alfa wurde bei

Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber nicht untersucht.

Die Informationen über die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei nicht-kaukasischen ethnischen

Gruppen sind begrenzt.

Sebelipase alfa ist ein Protein und ein metabolischer Abbau durch Peptidhydrolyse ist zu erwarten.

Folglich ist davon auszugehen, dass sich eine eingeschränkte Leberfunktion nicht auf die

Pharmakokinetik von Sebelipase alfa auswirkt. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung vor.

Die renale Elimination von Sebelipase alfa gilt für die Clearance als unbedeutend. Es liegen keine

Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit für die Entwicklung einer

Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe an Ratten und Affen, Fertilität, embryofetalen sowie peri- und postnatalen Entwicklung an

Ratten und Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Studien zur chronischen Toxizität an jungen Javaneraffen zeigten keine Toxizität bei

Dosierungen von bis zur 3-fachen für Säuglinge empfohlenen Dosis und bis zur 10-fachen für

Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis. In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und

Kaninchen mit Dosierungen von bis zur mindestens 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen

Dosis und in Studien zur Fertilität sowie peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten mit Dosierungenbis zur 10-fachen für Erwachsene/Kinder empfohlenen Dosis wurden keine Schadwirkungenbeobachtet.

Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Sebelipase alfa wurden nichtdurchgeführt.

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Albumin vom Menschen

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre.

Nach der Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für bis zu24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. für bis 12 Stunden bei unter 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Falls diese nichtsofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem

Gebrauch verantwortlich; diese sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bis zu12 Stunden bei unter 25 °C nicht überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit Stopfen aus silikonisiertem Butylgummi und

Aluminiumsiegel sowie Schutzkappe aus Kunststoff, die 10 ml Konzentrat enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche KANUMA ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. KANUMA mussunter aseptischen Bedingungen mit einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünntwerden.

Die Verabreichung der verdünnten Lösung an die Patienten sollte mit einem schwachproteinbindenden Infusionsbesteck erfolgen, das mit einem schwach proteinbindenden 0,2-μm-Inline-

Filter mit einer Oberfläche von mehr als 4,5 cm2, sofern verfügbar, ausgestattet ist, um

Filterverstopfungen zu vermeiden.

Herstellung der Sebelipase alfa-Infusion

KANUMA sollte wie folgt vorbereitet und verwendet werden. Es sollte unter aseptischen

Bedingungen durchgeführt werden.

a. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen für die Infusion sollte nach Gewicht des

Patienten und verordneter Dosis bestimmt werden.

b. Es wird empfohlen, KANUMA-Durchstechflaschen vor der Verdünnung stehen zu lassen, bis sieeine Temperatur zwischen 15 und 25 °C erreichen, um die Möglichkeit der Bildung von

Sebelipase-alfa-Proteinpartikeln in der Lösung zu verringern. Die Durchstechflaschen sollten vorder Verdünnung zur Infusion nicht länger als 24 Stunden außerhalb des Kühlschrankes aufbewahrtwerden. Die Durchstechflaschen sollten nicht eingefroren, erwärmt oder in der Mikrowelle erhitztwerden und sollten vor Licht geschützt werden.

c. Die Durchstechflaschen sollten nicht geschüttelt werden. Vor der Verdünnung sollte das

Konzentrat in den Durchstechflaschen einer Sichtprüfung unterzogen werden; das Konzentratsollte klar bis leicht opalisierend und farblos bis leicht gefärbt (gelb) sein. Aufgrund derproteinartigen Beschaffenheit des Arzneimittels kann das Konzentrat in der Durchstechflascheeine leichte Ausflockung (z. B. dünne durchscheinende Fasern) enthalten; dies ist für den

Gebrauch zulässig.

d. Nicht verwenden, wenn das Konzentrat trüb ist oder wenn es Fremdpartikel enthält.

e. Bis zu 10 ml des Konzentrats sollten langsam aus jeder Durchstechflasche aufgezogen und mit9mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden. Siehe Tabelle 5 für dieempfohlenen Gesamtinfusionsvolumina nach Gewichtsbereich. Die Lösung sollte vorsichtiggemischt und nicht geschüttelt werden.

Tabelle 5: Empfohlene Infusionsvolumina*1 mg/kg-Dosis 3 mg/kg-Dosis 5 mg/kg-Dosis**

Gewichtsbereich (kg) Gesamtinfusions- Gesamtinfusions- Gesamtinfusions-volumen (ml) volumen (ml) volumen (ml)1-2,9 4 8 123-5,9 6 12 206-10,9 10 25 5011-24,9 25 50 15025-49,9 50 100 25050-99,9 100 250 500100-120,9 250 500 600

* Das Infusionsvolumen sollte sich nach der verordneten Dosis richten; dabei sollte die endgültige

Sebelipase-alfa-Konzentration 0,1-1,5 mg/ml betragen.

** Für Patienten mit LAL-Mangel, der sich in den ersten 6 Lebensmonaten manifestiert und die miteiner Dosis von 3 mg/kg kein optimales klinisches Ansprechen erreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alexion Europe SAS103-105 rue Anatole France92300 Levallois-Perret

Frankreich

EU/1/15/1033/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.