Merkblatt HETRONIFLY 10mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

HETRONIFLY 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Serplulimab.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 100 mg Serplulimab.

Serplulimab ist ein humanisierter Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden

Sequenzänderung in der Bindungsregion) und wird mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie in

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert.

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 0,98 mmol (22,5 mg) Natrium und 2,0 mg Polysorbat 80(E 433).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht opaleszierende Lösung, pH 5,2-5,8, Osmolalität von etwa280-340 mOsm/kg.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC,Small Cell Lung Cancer)

HETRONIFLY in Kombination mit Carboplatin und Etoposid ist für die Erstlinienbehandlungerwachsener Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC,

Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer) indiziert.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC, Non-Small Cell Lung Carcinoma)

HETRONIFLY in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed ist für die Erstlinienbehandlungerwachsener Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC ohne EGFR-, ALK- oder ROS1-positive

Mutation indiziert, bei denen ein lokal fortgeschrittenes NSCLC vorliegt und die nicht für eine Operation oder Strahlentherapiein Frage kommen, oder bei denen das NSCLC metastasiert ist.

Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC, Esophageal Squamous Cell Carcinoma)

HETRONIFLY in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und platinbasierten Chemotherapie ist fürdie Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem,rezidivierendem oder metastatischem Ösophagus-Plattenepithelkarzinom indiziert, deren Tumoren

PD-L1 mit CPS ≥ 5 exprimieren.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitetund überwacht werden.

Wenn in der Indikation angegeben, sollte die Auswahl von Patienten für die Behandlung mit

HETRONIFLY basierend auf der Expression von PD-L1 durch die Tumorzellen mit einem speziellhierfür vorgesehenen IVD mit CE-Kennzeichnung überprüft werden. Falls kein IVD mit CE-

Kennzeichnung zur Verfügung steht, muss ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe

Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Die empfohlene Dosis sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase beträgt 4,5 mg

Serplulimab pro kg Körpergewicht alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zueiner inakzeptablen Toxizität. Während der Induktionsphase (4 Zyklen) wird Carboplatin an Tag 1 und

Etoposid an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht.

Die empfohlene Dosis sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase beträgt 4,5 mg

Serplulimab pro kg Körpergewicht alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zueiner inakzeptablen Toxizität. Während der Induktionsphase (4 Zyklen) werden Carboplatin und

Pemetrexed an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht. Während der Erhaltungsphase wird die

Verabreichung von Pemetrexed nach Ermessen des Arztes fortgesetzt

Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC)

Die empfohlene Dosis sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase beträgt 3,0 mg/kg

Serplulimab pro kg Körpergewicht alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zueiner inakzeptablen Toxizität. Während der Induktionsphase wird Cisplatin an Tag 1 jedes 2-wöchigen

Zyklus für bis 8 Zyklen und 5-Fluorouracil an Tag 1 jedes 2-wöchigen Zyklus für bis zu 12 Zyklenverabreicht.

Informationen zur kombinierten Anwendung sind der Fachinformation der Begleittherapie zuentnehmen.

Eine Erhöhung oder Verringerung der HETRONIFLY-Dosis wird nicht empfohlen. Eine

Dosisaussetzung oder -absetzung kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeiterforderlich sein. Eine Dosisaussetzung bis zu 12 Wochen aus Gründen der Verträglichkeit istakzeptabel (siehe Abschnitt 4.4).

Der empfohlene Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsanpassungen

Nebenwirkungen Schweregrad Behandlungsanpassung#

Immunvermittelte Grad 2 Aussetzen, bis sich die

Lungenerkrankung Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Grad 3 oder 4 oder rezidivierender Grad 2 Dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Grad 2 oder 3 Aussetzen, bis sich die

Kolitis Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Grad 4 oder rezidivierender Grad 3 Dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Grad 2 mit AST oder ALT > 3- bis 5-mal Aussetzen, bis sich die

Hepatitis ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5- bis Nebenwirkungen3-mal ULN zurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Grad 3 oder 4 mit AST oder ALT > 5-mal Dauerhaft absetzen

ULN oder Gesamtbilirubin > 3-mal ULN†

Immunvermittelte Erhöhung des Serumkreatinins auf Grad 2 Aussetzen, bis sich die

Nephritis und Nebenwirkungen

Niereninsuffizienz zurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Erhöhung des Serumkreatinins auf Grad 3 Dauerhaft absetzenoder 4

Immunvermittelte Symptomatisch Aussetzen, bis die Symptome

Endokrinopathien Hypothyreose Grad 2 oder 3, abgeklungen sind und die

Hyperthyreose Grad 2 oder 3, Behandlung mit

Hypophysitis Grad 2 oder 3, Corticosteroiden abgeschlossen

Nebenniereninsuffizienz Grad 2, ist.

Hyperglykämie Grad 3 oder Diabetes Die Behandlung sollte mitmellitus Typ 1 begleitender

Hormonersatztherapiefortgesetzt werden, solangekeine Symptome auftreten

Hypothyreose Grad 4 Dauerhaft absetzen

Hyperthyreose Grad 4

Hypophysitis Grad 4

Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4

Hyperglykämie Grad 4

Nebenwirkungen Schweregrad Behandlungsanpassung#

Immunvermittelte Grad 3 Aussetzen, bis sich die

Hautreaktionen Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder Dauerhaft absetzen

Epidermolysis acuta toxica (Toxischeepidermale Nekrolyse, TEN) Grad 4

Andere Myasthenia gravis/Myastheniesyndrom Aussetzen, bis sich dieimmunvermittelte Grad 2* Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Erhöhung der Serum-Amylase oder - zurückgebildet oder auf Grad 1

Lipase auf Grad 3 oder 4 verbessert haben

Pankreatitis Grad 2 oder 3

Myokarditis* Grad 2

Andere immunvermittelte

Nebenwirkungen Grad 2 oder 3, dieerstmals aufgetreten sind

Verminderte Thrombozytenzahl(Thrombozytopenie) oder Leukozytenzahlauf Grad 3

Myasthenia gravis/Myastheniesyndrom Dauerhaft absetzen

Grad 3 oder 4

Pankreatitis Grad 4 oder rezidivierende

Pankreatitis jeglichen Grades

Myokarditis Grad 3 oder 4

Enzephalitis Grad 3 oder 4

Andere immunvermittelte

Nebenwirkungen Grad 4, die erstmalsaufgetreten sind

Verminderte Thrombozytenzahl(Thrombozytopenie) oder Leukozytenzahl

Grad 4 oder rezidivierender Grad 3

Reaktionen im Grad 2 Verringern der Infusionsrate

Zusammenhang mit auf die Hälfte oder Aussetzeneiner Infusion der Infusion. Die Behandlungkann wieder aufgenommenwerden, wenn das Ereignisabgeklungen ist

Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).#: Serplulimab muss bei jeder immunvermittelten Nebenwirkung 3. Grades, die wiederholt auftritt,und bei jeder immunvermittelten Nebenwirkung 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden, mit

Ausnahme von Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Abschnitte4.4 und 4.8).†: ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: upper limit of normal,obere Normgrenze.

*: Die Sicherheit einer erneuten Behandlung mit Serplulimab bei Patienten, bei denen eineimmunvermittelte Myasthenia gravis/ein Myastheniesyndrom oder eine Myokarditis aufgetreten ist,ist nicht geklärt.

Für ältere Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1 und

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (CrCl = 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (CrCL = 30-59 ml/min)

Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (CrCl =15-29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, und

Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder

Bilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keineausreichenden Daten für Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige

AST) und keine Daten für Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3 × ULN und beliebige AST)

Leberfunktionsstörung vor. Für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörungkönnen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung von Serplulimab bei Kindern und Jugendlichen.

HETRONIFLY wird intravenös verabreicht.

Die anfängliche Infusionsrate sollte auf 100 ml pro Stunde eingestellt werden. Wenn die erste Infusiongut vertragen wird, können alle nachfolgenden Infusionen auf 30 Minuten (± 10 Minuten) verkürztwerden.

Bei Verabreichung in Kombination mit einer Chemotherapie sollte HETRONIFLY zuerst verabreichtwerden, gefolgt von der Chemotherapie am selben Tag. Verwenden Sie für jede Infusion einengesonderten Infusionsbeutel.

HETRONIFLY darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Die erforderliche HETRONIFLY-Gesamtdosis sollte mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml)für Injektionszwecke verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es ist wichtig, dass zur Bewertung des PD-L1-Status des Tumors eine gut validierte Technologieverwendet wird, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu minimieren.

Bei Patienten, die mit Serplulimab behandelt wurden, sind immunvermittelte Nebenwirkungenaufgetreten, darunter auch schwere und tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Die meistenimmunvermittelten Nebenwirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren reversibel unddurch Aussetzen der Behandlung, Verabreichung von Corticosteroiden und/oder unterstützende

Maßnahmen beherrschbar (siehe Abschnitt 4.2). Immunvermittelte Nebenwirkungen traten auch bis zu3,6 Monate nach der letzten Dosis auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen können mehrere

Körpersysteme zur gleichen Zeit betreffen.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine angemessene Untersuchung zur

Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Je nach

Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung unterbrochen und Corticosteroide verabreichtwerden. Bei den meisten immunvermittelten Nebenwirkungen 2. Grades und einigen spezifischenimmunvermittelten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades sollte die Verabreichung ausgesetzt werden, biseine Besserung oder eine Remission auf Grad 1 eintritt. Serplulimab muss bei immunvermittelten

Nebenwirkungen Grad 4 und bei einigen spezifischen Nebenwirkungen Grad 3 dauerhaft abgesetztwerden. Bei Grad 3, 4 und einigen spezifischen Nebenwirkungen Grad 2 (z. B. immunvermittelte

Pneumonitis, immunvermittelte Myokarditis) sollten Corticosteroide (1-2 mg/kg/Tag Prednison oder

Äquivalent) und andere symptomatische Behandlungen je nach klinischen Symptomen verabreichtwerden, bis eine Besserung oder eine Remission auf Grad 1 eintritt. Bei einer Verbesserung auf Grad≤ 1 sollte die Corticosteroid-Ausschleichphase eingeleitet und über mindestens einen Monatfortgesetzt werden. Ein schnelles Ausschleichen kann zu einer Verschlechterung oder einem

Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn sich der Zustand trotz Corticosteroid-Gabeverschlechtert oder keine Besserung eintritt, sollte eine nicht-corticosteroidale immunsuppressive

Therapie (z. B. Infliximab) in Betracht gezogen werden.

Immunvermittelte Lungenerkrankung

Bei Patienten, die HETRONIFLY erhalten, wurden Fälle von immunvermittelter Pneumonitis,darunter auch Todesfälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und

Symptome einer immunvermittelten Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z. B. fokale

Eintrübungen, fleckige Filtrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Bei Verdacht auf eineimmunvermittelte Pneumonitis sollte eine radiologische Bildgebung durchgeführt werden, um andere

Ursachen auszuschließen. Für Informationen zu Behandlungsänderungen, siehe Abschnitt 4.2.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis, darunter auch

Todesfälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einerimmunvermittelten Kolitis wie Abdominalschmerz, Diarrhö, Schleim oder Blut im Stuhl hinüberwacht werden. Infektionen und andere krankheitsvermittelte Ursachen sollten ausgeschlossenwerden. Für Informationen zu Behandlungsänderungen, siehe Abschnitt 4.2. Das potenzielle Risikoeiner gastrointestinalen Perforation sollte berücksichtigt und gegebenenfalls durch Röntgenaufnahmenund/oder Endoskopie bestätigt werden.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Hepatitis, darunterauch Todesfälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten regelmäßig (monatlich) auf

Veränderungen der Leberfunktion und auf klinische Anzeichen und Symptome einerimmunvermittelten Hepatitis wie erhöhte Transaminasen und erhöhtes Gesamtbilirubin überwachtwerden. Infektionen und krankheitsvermittelte Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Die

Häufigkeit der Leberfunktionstests sollte erhöht werden, wenn eine immunvermittelte Hepatitisauftritt. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe Abschnitt 4.2.

Immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Nephritis und

Nierenfunktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion der Patienten sollteregelmäßig (monatlich) auf Veränderungen sowie auf klinische Anzeichen und Symptome einerimmunvermittelten Nephritis und Niereninsuffizienz überwacht werden. Die Häufigkeit der

Nierenfunktionstests sollte erhöht werden, wenn eine immunvermittelte Nephritis auftritt. Die meisten

Patienten weisen asymptomatische Erhöhungen des Serumkreatinins auf. Krankheitsvermittelte

Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe

Abschnitt 4.2.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Schilddrüsenerkrankungen,einschließlich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen und

Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Bei symptomatischer Hypothyreose 2.oder 3. Grades sollte Serplulimab ausgesetzt und bei Bedarf eine

Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose 2.oder 3. Grades sollte Serplulimab ausgesetzt und ggf. ein Thyreostatikum verabreicht werden. Bei

Verdacht auf akute Thyreoiditis sollte Serplulimab ausgesetzt und eine Hormontherapie eingeleitetwerden. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome der Hypothyreoseoder Hyperthyreose unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert hat. Beilebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Die

Schilddrüsenfunktion sollte kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate Hormonersatztherapiesicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Hypophysitis berichtet (siehe Abschnitt4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis überwacht, und andere

Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte

Serplulimab ausgesetzt und ggf. eine Hormonsubstitution eingeleitet werden. Bei Verdacht auf akute

Hypophysitis sollten Corticosteroide verabreicht werden. Bei einer lebensbedrohlichen Hypophysitis Grad4 muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht, und andere Ursachensollten ausgeschlossen werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 sollte Serplulimabausgesetzt und gegebenenfalls eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Bei einerlebensbedrohlichen Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades muss Serplulimab dauerhaft abgesetztwerden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten kontinuierlich überwacht werden,um eine adäquate Hormonersatztherapie sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Hyperglykämie oder Diabetes mellitus

Typ 1 berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf ihren Blutzuckerspiegel und damitverbundene klinische Anzeichen und Symptome überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine

Insulinersatztherapie einzuleiten. Bei Diabetes mellitus Typ 1 mit schlechter Blutzuckereinstellungsollte Serplulimab ausgesetzt und eine Insulinersatztherapie eingeleitet werden, bis sich die Symptomegebessert haben. Bei lebensbedrohlichem Diabetes mellitus Typ 1 Grad 4 muss Serplulimab dauerhaftabgesetzt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate

Insulinersatztherapie zu gewährleisten (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Hautreaktionen

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden immunvermittelte Hautreaktionen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Exanthemen 1. oder 2. Grades kann die Behandlung mit Serplulimab fortgesetztund eine symptomatische Behandlung oder eine lokale Corticosteroidbehandlung verabreicht werden.

Bei einem Exanthem Grad 3 sollte Serplulimab ausgesetzt und eine symptomatische Behandlung odereine lokale Corticosteroidbehandlung verabreicht werden. Bei einem Exanthem Grad 4, einem

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) sollte

Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Pankreatitiseinschließlich erhöhter Serumlipase- und Serumamylasewerte und Todesfälle berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Serumlipase und -amylase (zu Beginn der

Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Beurteilung)sowie auf klinische Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis überwacht werden. Bei einem

Anstieg der Serumamylase oder -lipase auf Grad 3 oder 4 sowie bei einer Pankreatitis Grad 2 oder 3sollte Serplulimab ausgesetzt werden. Bei Pankreatitis Grad 4 oder rezidivierender Pankreatitisjeglichen Grades sollte Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Myokarditisberichtet, darunter auch Todesfälle (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf klinische

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis überwacht werden. Bei Verdacht auf eineimmunvermittelte Myokarditis sollten die Myokardenzymwerte untersucht und andere Ursachenausgeschlossen werden. Bei einer Myokarditis Grad 2 sollte die Behandlung mit Serplulimabausgesetzt und eine Corticosteroidbehandlung durchgeführt werden. Die Sicherheit einer

Wiederaufnahme der Behandlung mit Serplulimab bei Patienten, die zuvor eine immunvermittelte

Myokarditis hatten, ist nicht geklärt. Vor der Wiederaufnahme einer Behandlung mit Serplulimab bei

Patienten mit einer früheren Myokarditis Grad 2 wird eine interdisziplinäre Diskussion empfohlen,und die Entscheidung sollte auf verschiedenen klinischen Faktoren basieren, einschließlich des Gradsder kardialen Erholung, des onkologischen Ansprechens auf die Behandlung, der Verfügbarkeitalternativer onkologischer Behandlungen und der Prognose. Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 sollte

Serplulimab dauerhaft abgesetzt und eine Corticosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach der

Diagnose einer Myokarditis sollte Serplulimab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Die

Myokardenzyme und die Herzfunktion sollten bei jeder Myokarditis engmaschig überwacht werden(siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Uveitis

Treten Uveitis und andere immunvermittelte Nebenwirkungen wie das

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom gleichzeitig auf, sollten systemische Corticosteroid verabreichtwerden, um eine dauerhafte Erblindung zu verhindern.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Serplulimab können weitere potenzielle immunvermittelte

Nebenwirkungen auftreten. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Serplulimab behandeltwurden, traten unabhängig von der Dosierung und dem Tumortyp tödliche oder lebensbedrohlicheunerwünschte immunvermittelte Reaktionen auf: Thrombozytopenie, akutes Koronarsyndrom,

Myokardinfarkt, immunvermittelte Enzephalitis, Myasthenia gravis und Myastheniesyndrom (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen über die Symptome von Myasthenia gravis und

Myastheniesyndrom (z. B. Muskelschwäche und rasche Ermüdung) aufgeklärt und angewiesenwerden, beim Auftreten von Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen.

Bei anderen mutmaßlich immunvermittelten Nebenwirkungen sollte eine angemessene Bewertungdurchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen und andere Ursachen auszuschließen. Je nach

Schweregrad der Nebenwirkung sollte Serplulimab bei immunvermittelten Nebenwirkungen 2. oder 3.

Grades, die zum ersten Mal auftreten, ausgesetzt werden. Bei wiederkehrenden immunvermittelten

Nebenwirkungen Grad 3 (außer Endokrinopathien) und immunvermittelten Nebenwirkungen Grad 4muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Falls dies klinisch angezeigt ist, kann eine Behandlungmit Corticosteroiden eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionberichtet. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome der Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion hin überwacht werden. Bei Patienten mit Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion Grad 1 kann die Verabreichung unter engmaschiger Überwachungfortgesetzt werden. Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Grad 2 solltedie Infusionsrate reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden. Gegebenenfalls können

Antipyretika und Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Serplulimab kannunter strenger Überwachung wieder aufgenommen werden, wenn die Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion Grad 2 unter Kontrolle sind. Bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion≥ Grad 3 sollte die Infusion sofort abgebrochen, die Therapie dauerhaft eingestellt und eine geeignete

Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit folgenden Erkrankungen wurden von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen: aktiveoder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, Patienten mit aktiver Tuberkulose, Hepatitis B oder

C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung von

Serplulimab einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben, Patienten mit einer aktiven

Infektion, bei denen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische antiinfektive

Therapie erforderlich war, Patienten mit aktiver Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung inder Anamnese, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit einer signifikanten Herz-

Kreislauf-Erkrankung in der Anamnese (z. B. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten),

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der

Anamnese, Patienten mit Verabreichung eines systemischen immunsuppressiven Arzneimittels in denletzten zwei Wochen vor der Verabreichung von Serplulimab.

Dieses Arzneimittel enthält 22,5 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,1 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 2,0 mg Polysorbat 80 (E 433) in jeder 10-ml-Durchstechflasche.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Hinweise zur Verdünnung und Handhabung des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie in

Abschnitt 6.6.

Patientenkarte

Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Serplulimab-Therapie mit dem Patienten besprechen.

Der Patient erhält bei jeder Verschreibung eine Patientenkarte.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da monoklonale

Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) oder andere arzneimittelmetabolisierende

Enzyme metabolisiert werden, ist nicht zu erwarten, dass die Inhibition oder Induktion dieser Enzymedurch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von HETRONIFLY beeinflusst.

Die Anwendung systemischer Corticosteroide oder Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit

Serplulimab sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeitbeeinträchtigen können. Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedochzur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen nach Beginn der Behandlung mit Serplulimabeingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach derletzten Dosis Serplulimab eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Serplulimab bei schwangeren Frauen vor. Tierstudienhaben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1-Signalwegs embryofetale Toxizität verursacht (siehe

Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert, und Serplulimab istein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass es von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötusübertragen wird. Es wird nicht empfohlen, Serplulimab während der Schwangerschaft und bei Frauenim gebärfähigen Alter anzuwenden, die keine wirksamen Verhütungsmittel verwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Serplulimab in die Muttermilch übergeht. Humane IgGs gehen bekanntlich inden ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, wobei die Konzentrationen bald auf einniedriges Niveau absinken. Folglich kann in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für den gestillten

Säugling nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Serplulimab während der Stillzeit angewendetwerden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Fertilität durchgeführt. Daher ist die Wirkung von

Serplulimab auf die Fertilität bei Männern und Frauen nicht bekannt.

Serplulimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.8) sollten

Patienten angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinenvorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Serplulimab keine nachteiligen Auswirkungen auf sie hat.

Die Sicherheit von Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von985 Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (78,6 %), Neutropenie (72,9 %),

Leukopenie (69,9 %), Thrombozytopenie (50,7 %), Übelkeit (48,5 %), verminderter Appetit (36,5 %),

Hypoproteinämie (33,4 %), Erbrechen (31,2 %), Obstipation (29,0 %) und Asthenie (29,0 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad ≥ 3 waren Neutropenie (42,7 %), Leukopenie (22,5 %),

Anämie (21,5 %), Thrombozytopenie (13,7 %), Hyponatriämie (7,4 %) und Hypokaliämie (5,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (8,3 %), Leukopenie(5,6 %), Neutropenie (5,6 %), Pneumonie (4,7 %), Anämie (4,1 %) und Pneumonitis (3,4 %).

Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (12,6 %), Hyperthyreose(8,7 %), immunvermittelte Hautreaktionen (6,8 %), immunvermittelte Lungenerkrankung (4,9 %),anomale Leberfunktion (3,1 %), immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung (3,1 %) undimmunvermittelte Kolitis (1,5 %).

Bei 6,6 % der Patienten wurde die Behandlung mit Serplulimab aufgrund Nebenwirkungenabgebrochen. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Behandlung führte, war

Pneumonitis (1,3 %).

Nebenwirkungen, die in der klinischen Prüfung und nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden, sindnach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt (siehe Tabelle 2). Sofern nicht anders angegeben,basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen auf den in Prüfungen ermittelten Häufigkeiten allerunerwünschten Ereignisse, bei der 985 Patienten mit Serplulimab in Kombination mit Chemotherapiebehandelt wurden. Informationen zu den Hauptmerkmalen der Patienten in den klinischen

Schlüsselstudien, siehe Abschnitt 5.1.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis<1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), selten (1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Serplulimab* behandelt wurden

Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie

Sehr häufig Pneumonie a

Häufig Harnwegsinfektion b, Atemweginfektion c, Hautinfektion

Gelegentlich Septischer Schock, Gastrointestinalinfektion, Herpes-Meningoenzephalitis

Sehr häufig Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie

Häufig Anomalien bei Blutgerinnungstests d, Granulozytopenie, febrile Neutropenie

Gelegentlich Lymphadenitis

Gelegentlich Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion e, anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig Hypothyreose f, Hyperthyreose g, Hyperglykämie oder

Diabetes mellitus Typ 1 h

Häufig Thyreoiditis i, Nebenniereninsuffizienz j

Gelegentlich sonstige Schilddrüsenerkrankung k, Hyperadrenokortizismus, Hypophysitis,

Schilddrüsenfunktionstest anomal l, Hypoparathyreoidismus

Sehr häufig Hyperlipidämie, Appetitlosigkeit, Hypoproteinämie, Hyperurikämie,

Störungen des Elektrolythaushalts m, Gewichtsverlust

Häufig Hypoglykämie, Lipoprotein abnormal

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie n,

Vertigo

Gelegentlich immunvermittelte Enzephalitis o, Neurotoxizität, motorische

Funktionsstörung, Hirninfarkt, Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögeneingeschränkt

Selten Myasthenia gravis, Myastheniesyndrom

Gelegentlich verschwommenes Sehen, Keratitis, Konjunktivitis

Sehr häufig Arrhythmie p

Häufig Sinustachykardie, Überleitungsstörungen q, Sinusbradykardie,

Herzinsuffizienz r, Troponinwert erhöht, myokardiale Verletzung

Gelegentlich Kardiomyopathie, Myokardischämie, Perikarderguss, Myokarditis

Häufig Hypertonie, Vaskulitis, Hypotonie

Gelegentlich Venenthrombose

Sehr häufig Husten, Brustkorbschmerz

Häufig Pneumonitis s, Dyspnoe, Dysphonie, Lungenembolie

Gelegentlich Respiratorische Insuffizienz

Sehr häufig Übelkeit, Verstopfung, Diarrhö, Erbrechen

Häufig Dysphagie, Abdominalschmerzen, Flatulenz, gastrointestinale Erkrankung t,

Stomatitis, Dyspepsie, Mundtrockenheit

Gelegentlich Enteritis u, Gastritis, immunvermittelte Pankreatitis, Zahnfleischbluten,

Ösophagitis, Magengeschwür

Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Häufig Hyperbilirubinämie, Leberverletzung v

Sehr häufig Ausschlag w, Alopezie

Häufig Pruritus, Dermatitis x, Pigmentierungsstörung

Gelegentlich Psoriasis, trockene Haut, Hyperhidrosis

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Gelegentlich Myositis y, Arthritis

Sehr häufig Proteine im Urin, Kreatinin im Blut erhöht

Häufig Blutharnstoff erhöht, Hämaturie, Nierenschädigung z

Gelegentlich Dysurie, Pollakiurie

Sehr häufig Fieber, Asthenie

Häufig Unwohlsein, Ödeme

Gelegentlich Schüttelfrost

Untersuchungen

Häufig alkalische Phosphatase im Blut erhöht. Myoglobin im Blut erhöht,

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Amylase erhöht, Lipase erhöht

* Die in Tabelle 2 dargestellten Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nichtvollständig auf Serplulimab allein zurückzuführen, sondern können auch auf die zugrunde liegende

Erkrankung oder auf andere Arzneimittel, die in Kombination angewendet werden, zurückzuführensein.

Die folgenden Begriffe stehen für eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse, die einen

Krankheitszustand beschreiben, und nicht für ein einzelnes Ereignis:

a. Umfasst Pneumonie, Lungenabszess.

b. Umfasst Harnwegsinfektionen, asymptomatische Bakteriurie, Leukozyten im Urin positiv.

c. Umfasst Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngotonsillitis, Tonsillitis, grippeartige

Erkrankung, Infektion der unteren Atemwege.

d. Umfasst verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aktivierte partielle

Thromboplastinzeit, verkürzte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verminderte

International Normalized Ratio, erhöhter Prothrombinwert. Koagulopathie, Hyperkoagulation.

e. Umfasst Arzneimittelüberempfindlichkeit, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion.

f. Umfasst Hypothyreose, erhöhtes Thyroidea-stimulierendes Hormon im Blut, erniedrigtes freies

Thyroxin, erniedrigtes Thyroxin, zentrale Hypothyreose, erniedrigtes Trijodthyronin,erniedrigtes freies Trijodthyronin.

g. Umfasst Hyperthyreose, erniedrigtes Thyreotrophin im Blut, erhöhtes Thyroxin, erhöhtes

Trijodthyronin, erhöhtes freies Trijodthyronin, erhöhtes freies Thyroxinh. Umfasst Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ 1, erhöhte Glukose im Blut, Nüchternglukosekrankhaft, diabetische Ketoazidose, Anstieg der Ketonkörper im Blut, beeinträchtigte

Glukosetoleranz, Ketoazidose, Glykosurie.

i. Umfasst Erkrankungen der Schilddrüse, Thyreoiditis.j. Umfasst Nebenniereninsuffizienz, verminderte Cortisolwerte.k. Umfasst das euthyreote Sick-Syndrom, auffälliger Ultraschall der Schilddrüse.l. Umfasst Schilddrüsenantikörper positiv, erhöhtes Thyreoglobulin .m. Umfasst Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,

Hypophosphatämie, Hypochlorämie, Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie,

Hyperkalzämie.

n. Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, immunvermittelte

Neuropathie.

o. Umfasst immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmunenzephalitis.p. Umfasst supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie,ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhof-

Tachykardie, Bradyarrhythmie, frühes Repolarisationssyndrom, ventrikuläre Arrhythmie,

Palpitationen, Elektrokardiogramm anomal.

q. Umfasst atrioventrikulären Block ersten Grades, Rechtsschenkelblock, Verlängerung deratriellen Erregungsleitung, Linksschenkelblock, intraventrikuläre Leitungsstörungen.

r. Umfasst Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Herzinsuffizienz,

N-terminales Prohormon von BNP (brain natriuretic peptide) erhöht.

s. Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankungen, Pneumonitis, interstitielle

Lungenerkrankungen.

t. Umfasst erworbene tracheo-ösophageale Fistel, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale

Erkrankung, Darmobstruktion.

u. Umfasst Enteritis, infektiöse Enteritis, immunvermittelte Enterokolitis **.v. Umfasst Leberfunktionsstörung, arzneimittelinduzierter Leberschaden, Leberschaden,immunvermittelte Hepatitis, immunvermittelte Lebererkrankung **, Leberversagen **.w. Umfasst Exanthem (Rash), makulopapulöses Exanthem, Ekzem, Arzneimittelexanthem,

Erythem, Hauttoxizität, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom.x. Umfasst Autoimmun-Dermatitis, Dermatitis, allergische Dermatitis, bullöse Dermatitis,seborrhoische Dermatitis.y. Umfasst Myositis **, immunvermittelte Myositis.z. Umfasst akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, Nierenschädigung,chronische Nierenerkrankung, renale Kreatininclearance vermindert, immunvermittelte

Nephritis.

** Ereignis nach dem Inverkehrbringen.

Serplulimab wird mit immunvermittelten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Die Daten für diefolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen basieren auf Daten von 2 086 Patienten, die eine

Monotherapie mit Serplulimab (n = 292) oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln (n = 1 794)in neun Dosen (0,3/1/3/10 mg/kg alle 2 Wochen, 4,5 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 2 Wochen,300 mg alle 3 Wochen, 400 mg alle 4 Wochen oder 600 mg alle 6 Wochen) in zehn klinischen

Prüfungen erhalten haben. Die Richtlinien für den Umgang mit diesen Nebenwirkungen sind in den

Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben.

Immunvermittelte Lungenerkrankung

Eine immunvermittelte Lungenerkrankung trat bei 4,9 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 1,2 %,

Grad 4 bei 0,2 % und Grad 5 bei 0,3 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

Erkrankung betrug 4,40 Monate (Bereich: 0,03-34,53 Monate). Die mediane Dauer betrug1,76 Monate (Bereich: 0,10-13,34 Monate). 2,5 % der Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroidbehandlung. Bei 1,3 % der Patienten führten immunvermittelte Erkrankungen der Lungezum Abbruch der Behandlung.

Eine immunvermittelte Kolitis trat bei 2,0 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,6 % und Grad 5bei < 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3,35 Monate(Bereich: 0,03-30,55 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,43 Monate (Bereich: 0,03-8,94 Monate).0,7 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,2 % der Patientenführte die immunvermittelte Kolitis zum Abbruch der Behandlung.

Eine Hepatitis trat bei 0,8 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,3 %, Grad 4 bei 0,1 % und Grad5 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2,48 Monate(Bereich: 0,36-26,78 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,10-8,48 Monate).0,4 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,3 % der Patientenführte die immunvermittelte Hepatitis zum Abbruch der Behandlung. Bei 3,7 % der Patienten kam eszu einer Leberfunktionsstörung, die bei 0,8 % der Patienten Grad 3 und bei 0,1 % der Patienten Grad 4aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2,30 Monate (Bereich:0,07-45,31 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,31 Monate (Bereich: 0,26-17,54 Monate). 0,5 % der

Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,2 % der Patienten führte die

Leberfunktionsstörung zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz

Eine immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz trat bei 3,0 % der Patienten auf, darunter

Grad 3 bei 0,3 % und Grad 4 bei < 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

Erkrankung betrug 2,83 Monate (Bereich: 0,23-17,77 Monate). Die mediane Dauer betrug1,48 Monate (Bereich: 0,13-17,94 Monate). 0,4 % der Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroidbehandlung. Bei 0,2 % der Patienten führte die immunvermittelte Nephritis und

Niereninsuffizienz zum Abbruch der Behandlung.

Bei 11,7 % der Patienten trat eine Hypothyreose auf, die in 0,2 % der Fälle Grad 3 aufwies. Diemediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3,83 Monate (Bereich: 0,46-34,10 Monate).

Die mediane Dauer betrug 2,73 Monate (Bereich: 0,13-29,08 Monate). 6,7 % der Patienten erhielteneine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie. < 0,1 % der Patienten brachen die Behandlung mit

Serplulimab aufgrund der Hypothyreose ab.

Bei 6,7 % der Patienten kam es zu einer Hyperthyreose, wobei keine Hyperthyreose Grad ≥ 3 auftrat.

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2,73 Monate (Bereich: 0,62-31,18 Monate).

Die mediane Dauer betrug 1,45 Monate (Bereich: 0,07-17,77 Monate). Kein Patient brach die

Behandlung mit Serplulimab aufgrund der Hyperthyreose ab.

Bei 0,7 % der Patienten kam es zu einer Thyreoiditis, wobei keine Thyreoiditis Grad ≥ 3 auftrat. Diemediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 6,64 Monate (Bereich: 0,99-13,50 Monate). Diemediane Dauer betrug 1,30 Monate (Bereich: 0,56-11,30 Monate). 0,2 % der Patienten erhielten eine

Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie. Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimabaufgrund der Thyreoiditis ab.

Bei 0,5 % der Patienten traten Erkrankungen der Nebennieren auf, einschließlich Grad 3 bei 0,1 % der

Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 6,24 Monate (Bereich:3,55-21,45 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,60 Monate. < 0,1 % der Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroidbehandlung. Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrundvon Erkrankungen der Nebennieren ab.

Bei 0,8 % der Patienten trat eine Erkrankung der Hypophyse auf, die in 0,1 % der Fälle Grad 3aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 6,72 Monate (Bereich:1,41-20,53 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,25 Monate. 0,2 % der Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,1 % der Patienten führte die Erkrankung der Hypophysezum Abbruch der Behandlung.

Diabetes mellitus Typ 1/Hyperglykämie

Diabetes mellitus Typ 1/Hyperglykämie trat bei 0,9 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,4 %und Grad 4 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug4,34 Monate (Bereich: 0,69-40,28Monate). Die mediane Dauer betrug 3,48 Monate (Bereich: 0,53-10,68). 0,5 % der Patienten erhielten eine Insulin-Substitutionstherapie. Bei < 0,1 % der Patientenführte der Diabetes mellitus Typ 1/die Hyperglykämie zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Bei 7,8 % der Patienten kam es zu immunvermittelten Hautreaktionen, die bei 0,8 % der Patienten

Grad 3, bei < 0,1 % der Patienten Grad 4 und bei < 0,1 % der Patienten Grad 5 aufwies. Die mediane

Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2,96 Monate (Bereich: 0,03-30,52 Monate). Diemediane Dauer betrug 1,56 Monate (Bereich: 0,07-19,06 Monate). 1,2 % der Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,5 % der Patienten führten die immunvermittelten

Hautreaktionen zum Abbruch der Behandlung.

Eine immunvermittelte Pankreatitis trat bei 1,0 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,3 %, Grad 4bei 0,1 % und Grad 5 bei < 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankungbetrug 2,86 Monate (Bereich: 0,23-13,67 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,76 Monate (Bereich:0,16-10,12 Monate). 0,1 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei0,2 % der Patienten führte die immunvermittelte Pankreatitis zum Abbruch der Behandlung.

Eine immunvermittelte Myokarditis trat bei 0,7 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,1 % der

Patienten, Grad 4 bei < 0,1 % der Patienten und Grad 5 bei 0,2 % der Patienten. Die mediane Zeit biszum Einsetzen der Erkrankung betrug 1,71 Monate (Bereich: 0,26-20,70 Monate). Die mediane Dauerbetrug 0,79 Monate (Bereich: 0,30-5,72 Monate). 0,5 % der Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroidbehandlung. Bei 0,3 % der Patienten führte die immunvermittelte Myokarditis zum

Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Uveitis

Eine immunvermittelte Uveitis trat bei < 0,1 % der Patienten auf, und zwar mit Grad 1. Die Zeit biszum Einsetzen der Erkrankung betrug 6,90 Monate. Die Dauer der immunvermittelten Uveitis betrug1,35 Monate. Das Ereignis ist bei dem Patienten abgeklungen.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden noch weitere klinisch signifikante

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Immunsystem berichtet. Bei einigen dieser

Nebenwirkungen wurden schwere oder tödliche Fälle berichtet.

Blut- und Lymphsystem: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

Nervensystem: immunvermittelte Enzephalitis, periphere Neuropathie, Epilepsie, Enzephalopathie,

Periphere sensomotorische Neuropathie.

Erkrankungen der Augen: Verschwommenes Sehen.

Herz/Kreislauf: Akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, Herzversagen, Kardiotoxizität, erhöhter

Troponinwert, Herzfunktionstest anomal.

Atemwege, Brustraum und Mediastinum: Dyspnoe, chronisch obstruktive Lungenerkrankung,

Atemversagen.

Gastrointestinaltrakt: Mundgeschwüre, Erbrechen, Proktitis, Blutung im oberen gastrointestinalen

Bereich.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie, Abgeschlagenheit,

Fieber.

Sonstiges: Panikstörung, anomales Verhalten, akute Cholangitis, Sepsis, Peritonitis, erhöhte alkalische

Phosphatase im Blut, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut,erhöhtes n-terminales Prohormon von BNP, erhöhtes Cholesterin im Blut, Störungen des

Elektrolythaushalts, chronische Nierenerkrankung, Entzündung der Harnwege.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion traten bei 1,7 % der Patienten auf, darunter Grad 3bei 0,1 % und Grad 4 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankungbetrug 1,74 Monate (Bereich: 0,03-34,04 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,07 Monate (Bereich:0,03-6,70 Monate). Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund von Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion ab.

Die Anteile der Patienten, bei denen eine Veränderung der Baselinewerte zu Laboranomalien Grad ≥ 3auftrat, waren wie folgt: 0,5 % mit verringerter Thrombozytenzahl, 0,3 % mit verringerter

Neutrophilenzahl, 0,2 % mit erhöhter Kreatinphosphokinase im Blut, 0,1 % mit verringerter Anzahlweißer Blutkörperchen, 0,1 % mit erhöhtem Troponin I.

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) undjüngeren Patienten berichtet. Die Daten für Patienten ≥ 75 Jahre sind zu begrenzt, um

Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome

Nebenwirkungen überwacht werden, und es muss unverzüglich eine geeignete symptomatische

Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PD-L1 (Programmed cell death-1/death ligand 1)

Inhibitoren.

ATC-Code: L01FF12.

Serplulimab (HLX10) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor(programmiertes Zelltod-Protein 1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2blockiert. Der PD-1-Rezeptor verhindert die Aktivierung der T-Zellen und ist nachweislich an der

Steuerung der T-Zell-Immunreaktion beteiligt. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und

PD-L2, die in Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und auch von Tumoren oder anderen

Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zell-

Proliferation und Zytokinsekretion. Serplulimab verstärkt die T-Zell-Reaktion, einschließlich der

Antitumorreaktion, durch die Blockade der Bindung von PD-1 an die PDL-1- und PDL-2-Liganden.

In der Phase-1-Prüfung, an der 29 chinesische Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumorenteilnahmen, denen Serplulimab in einer Einfach- oder Mehrfachdosis (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg,10 mg/kg) injiziert wurde, wurden die PD-1-Rezeptorbesetzung peripherer T-Zellen und die Fähigkeitzur Freisetzung von Interleukin-2 (IL-2) in vitro untersucht. Das Ergebnis zeigte, dass Serplulimab beieiner Dosierung von 0,3 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen den Sättigungszustand der

Rezeptorbesetzung und die anhaltende funktionelle Blockade stabil aufrechterhalten konnte.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

ASTRUM-005: Randomisierte Phase-III-Studie mit Patienten mit Chemotherapie-naivem SCLC imfortgeschrittenen Stadium in Kombination mit Carboplatin und Etoposid

Die Wirksamkeit von Serplulimab in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin plus

Etoposid) zur Erstlinienbehandlung von ES-SCLC wurde in der ASTRUM-005-Prüfung(NCT04063163), einer randomisierten, doppelblinden, multiregionalen klinischen Phase-III-Prüfung,untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression free survival,

PFS), die objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens(Duration Of Response, DOR), die von einem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss(Independent Radiology Review Committee, IRRC) und dem Prüfarzt auf der Grundlage von

RECIST 1.1 bewertet wurden. Die Analyse des primären Endpunkts erfolgte nach 25 und 33 Monatenseit Beginn der klinischen Prüfung. Die Studienbehandlungsschemata wurden nach der Primäranalyseentblindet.

Die Prüfung umfasste erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit ES-SCLC (gemäß dem Staging-

System der Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), die noch nicht mit einersystemischen Therapie behandelt worden waren und einen ECOG-Performance-Status-Score von 0oder 1 aufwiesen. Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem,mit einer aktiven Erkrankung des Autoimmunsystems oder mit einer systemischen Immunsuppressioninnerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 585 Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip (2:1) einerder in Tabelle 3 beschriebenen Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach PD-L1-Expressionslevel (negativ: Tumor-Proportion-Scores [TPS] < 1 %, positiv:

TPS ≥ 1 % oder nicht auswertbar/nicht verfügbar, gemessen mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit),

Hirnmetastasen (ja oder nein) und Alter (≥ 65 Jahre oder < 65 Jahre).

Tabelle 3. Intravenöse Behandlungsschemata

Behandlun Induktion Erhaltungstherapiegsplan (vier 21-tägige Zyklen) (21-tägige Zyklen)

A Serplulimab (4,5 mg/kg)a + Carboplatin (AUC=5, abis zu 750 mg)b + Etoposid (100 mg/m2)b,c Serplulimab (4,5 mg/kg)

B Placebo + Carboplatin (AUC=5, bis zu 750 mg)b+ Etoposid (100 mg/m2)b,c Placebo

a. Serplulimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler

Toxizität verabreicht.

b. Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von vier Zyklen oder bis zum Fortschreitender Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuersteintrat.

c. Etoposid wurde an Tag 1, 2 und 3 jedes Zyklus verabreicht.

Die Baseline-Charakteristika waren in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den in die Studieaufgenommenen Patienten waren 68,5 % Asiaten (401 Patienten) und 31,5 % Nichtasiaten(184 Patienten), die alle Kaukasier waren. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 28-83) mit39,3 % der Patienten ≥ 65 Jahre und 1,9 % der Patienten ≥ 75 Jahre. 82,2 % der Patienten waren

Männer. Der ECOG-Ausgangswert für den Performance-Status lag bei 0 (17,6 %) oder 1 (82,4 %).16,9 % der Patienten waren PD-L1-positiv (TPS ≥ 1 %). 13,3 % der Patienten hatten Hirnmetastasenin der Anamnese.

Zum Zeitpunkt des Cut-off für die Interimsanalyse am 22. Oktober 2021, als 66 % der vordefinierten

OS-Ereignisse beobachtet wurden (definiert als ca. 226, tatsächlich 246 OS-Ereignisse), hatten die

Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten. Die Ergebnisse der Interimsanalysezu OS, PFS und ORR sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4. Wirksamkeitsdaten bei der Primäranalyse (Daten-Cut-off: 22. Oktober 2021)

Arm A Arm B(Serplulimab + Carboplatin + (Placebo + Carboplatin +

Etoposid) Etoposid)

Anzahl der Patienten 389 196

Primärer Endpunkt

Anzahl der Patienten mit

Ereignissen, n (%) 146 (37,5 %) 100 (51,0 %)

OS Medianes OS (Monate) 15,4 10,9

Hazard Ratio (95%-KI) 0,63 (0,49-0,82)p-Wert < 0,001

Sekundäre Endpunkte

PFS Medianes PFS (Monate) 5,7 4,3

- IRRC gemäß

RECIST 1.1 Hazard Ratio (95%-KI) 0,48 (0,38-0,59)

Bestätigte

ORR (%) 67,4 % 58,7 %

Mediane

DOR Monate (95%-KI) 5,8 (5,2-7,5) 4,1 (3,0-4,2)

Eine aktualisierte Analyse nach der Entblindung mit längerer Nachbeobachtungszeit (median:19,7 Monate) wurde bis zum Cut-off-Datum am 13. Juni 2022 durchgeführt, als 100 % dervordefinierten OS-Ereignisse erfasst waren (definiert ca. 342, tatsächlich 363 OS-Ereignisse) Dasmediane OS betrug 15,8 Monate in der Serplulimab-Gruppe und 11,1 Monate in der Placebo-Gruppe.

Die stratifizierte Hazard Ratio (95 %-KI) betrug 0,62 (0,50/0,76). Das mediane progressionsfreie

Überleben nach IRRC-Bewertung gemäß RECIST 1.1 betrug 5,7 Monate bzw. 4,3 Monate, mit einerstratifizierten HR (95%-KI) von 0,47 (0,38, 0,58). Die Wirksamkeitsergebnisse der abschließenden

Analyse stimmten mit der Primäranalyse überein. Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS und das PFSder abschließenden Analyse sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der Gesamtpopulation bei deraktualisierten Analyse (ITT) (Daten-Cut-off: 13. Juni 2022)

Median

HLX10 15,8 Monate (95%-KI 14,1-17,6)

Placebo 11,1 Monate (95%-KI 10,0-12,4)

Stratifizierte Hazard-Ratios für Tod:0,62 (95%-KI 0,50-0,76)

Placebo

Zensiert

Gesamtüberlebensrate

Placebo

Nach 12 Monaten Nach 24 Monaten

Gesamtüberlebenszeit (Monate)

N mit Risko (zensiert)

Placebo

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben (RECIST 1.1) bei deraktualisierten Analyse in der Gesamtpopulation (ITT) (Daten-Cut-off: 13. Juni 2022)

Median

HLX10 5,7 Monate (95%-KI 5,6-6,9)

Placebo 4,3 Monate (95%-KI 4,2-4,4)

Stratifizierte Hazard-Ratios für PD oder Tod: 0,47(95%-KI 0,38-0,58)

Rate des progressionsfreien Überlebens

Nach 12 Monaten Nach 24 Monaten

HLX10 27,7 % (95%-KI, 22,7-32,9) 12,4 % (95%-KI, 6,7-19,9)

Placebo 6,9 % (95%-KI, 3,6-11,5) 2,9 % (95%-KI, 0,8-7,6)

Zensiert

Zeit (Monate)

N mit Risiko (zensiert)

ASTRUM-002: Randomisierte Phase-III-Studie mit Chemotherapie-naiven Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC in Kombination mit

Carboplatin und Pemetrexed

ASTRUM-002 bestand aus zwei Teilen. Teil I war eine einarmige Sicherheits-Vorlaufphase zur

Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von Serplulimab in

Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie (Carboplatin + Pemetrexed) als

Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC. Teil II war einedreiarmige, randomisierte, doppelblinde multizentrische klinische Phase-III-Studie. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS), das voneinem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss (Independent Radiology Review Committee,

IRRC) bewertet wurde. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben(Overall Survival, OS). Andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS nach Bewertung

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens Überlebensrate in %durch den Prüfarzt und die objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Dauer des

Ansprechens (Duration Of Response, DOR), die vom IRRC und dem Prüfarzt auf der Grundlage von

RECIST 1.1 bewertet wurden.

Die Prüfung umfasste erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre) mit histologisch oderzytologisch bestätigtem nicht resezierbarem und nicht für eine Strahlentherapie in Frage kommendemnicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IIIB, IIIC oder IV, die keine aktivierenden EGFR-

Mutationen oder ALK/ROS1-Rearrangements aufwiesen und keine vorherige systemische Therapie derfortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die Patienten mussten ≥ 1 messbare Läsion gemäß

RECIST 1.1, bewertet durch den IRRC, und einen ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1aufweisen.

Patienten mit aktiven/vermuteten Autoimmunerkrankungen, aktiven ZNS-Metastasen und/oderkarzinomatöser Meningitis oder einer früheren Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (z. B.

PD-1-, PD-L1-, CTLA-4 A-Antikörpern) wurden ausgeschlossen.

Sechs Teilnehmer wurden in Teil I der Studie aufgenommen. Insgesamt 636 Patienten wurden in Teil

II aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Patientenin Arm A erhielten Serplulimab 4,5 mg/kg, Bevacizumab 15 mg/kg, Carboplatin (AUC = 5, bis zu80 mg, für bis zu vier Zyklen) und Pemetrexed (500 mg/m²) alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der

Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Die in Arm B und Arm C randomisierten

Patienten erhielten eine Behandlung gemäß Tabelle 5. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach

PD-L1-Expressionslevel gemessen mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit (negativ [CPS < 1] oderpositiv [CPS ≥ 1] oder unklar), Rauchen in der Anamnese (ja oder nein) und Hirnmetastasen (ja odernein),

Tabelle 5. Intravenöse Behandlungsschemata

Behandlungsplan Induktion Erhaltungstherapie(vier 21-tägige Zyklen) (21-tägige Zyklen)

Serplulimab (4,5 mg/kg) a + a

B Placebo (15 mg/kg) a + Carboplatin Serplulimab (4,5 mg/kg) +(AUC=5, bis zu 800 mg) b + Placebo (15 mg/kg) a +

Pemetrexed (500 mg/m2) a Pemetrexed (500 mg/m2) a

Placebo (4,5 mg/kg) a + Placebo Placebo (4,5 mg/kg) a +a a

C (15 mg/kg) + Carboplatin Placebo (15 mg/kg)(AUC=5, bis zu 800 mg) b + +Pemetrexed (500 mg/m2) a,c

Pemetrexed (500 mg/m2) a

a. Serplulimab und Pemetrexed wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreteninakzeptabler Toxizität verabreicht.

b. Carboplatin wurde bis zum Abschluss von 4 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankungoder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat.

c. Ein Wechsel von Arm C auf Serplulimab 4,5 mg/kg alle 3 Wochen und Bevacizumab 15 mg/kg alle3 Wochen war zulässig.

Die Baseline-Charakteristika waren in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den in die Studieaufgenommenen Patienten waren 100 % Asiaten (636 Patienten). Das mediane Alter betrug 61 Jahre(Bereich: 27 bis 75). 73,1% der Patienten waren Männer und die meisten Patienten waren aktuelleoder frühere Raucher (66,8 %). Der ECOG-Ausgangswert für den Performance-Status lag bei0 (26,9 %) oder 1 (73,0 %). 39 % hatten ein PD-L1-Expressionslevel von TPS < 1 % [negativ], 31 %hatten TPS 1-49 %, 28 % hatten TPS ≥ 50 %. Insgesamt 78,0 % der Patienten waren bei Baselinepositiv für eine PD-L1-Expression (CPS ≥ 1) und 18,7 % hatten Hirnmetastasen. 79 Teilnehmer(37,6 %) in Arm C erhielten nach einem bestätigten Fortschreiten der Erkrankung eine Behandlungmit Serplulimab in Kombination mit Bevacizumab.

Die mediane Nachbeobachtungszeit bei der Primäranalyse (Daten-Cut-off: 15. Juni 2023) betrug23,1 Monate und bei der aktualisierten Analyse (Daten-Cut-off: 07. August 2025) 45,4 Monate. Die

Ergebnisse der Primäranalyse zu PFS, ORR und DOR und die Ergebnisse der aktualisierten Analysezu OS sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS in der

Primäranalyse und das OS aus der aktualisierten Analyse sind in den Abbildung 3 und 4 dargestellt.

Tabelle 6. Wirksamkeitsdaten in ASTRUM-002

Arm B Arm C(Serplulimab + Carboplatin + (Placebo + Carboplatin +

Pemetrexed) Pemetrexed)

Anzahl der Patienten 214 210

Primärer Endpunkt

Anzahl der Patienten1 mit Ereignissen, n 130 (60,7 %) 156 (74,3 %)

PFS (%)

- IRRC Medianes PFSgemäß (Monate, 95%-KI) 11,0 (8,4; 12,7) 5,6 (4,8; 6,8)

RECIST1.1 Hazard Ratio (95%-

KI) 0,55 (0,43-0,69)p-Wert < 0,0001

Sekundäre Endpunkte

Anzahl der Patientenmit Ereignissen, n 132 (61;7 %) 162 (77,1 %)(%)

OS 2 Medianes OS(Monate, 95%-KI) 26,8 (21,2, 30,9) 20,3 (16,2; 24,6)

Hazard Ratio (95%-

KI) 0,66 (0,52-0,83)

Bestätigte

ORR 1 (%, 95%-KI) 52,8 % (45,9 %-59,7 %) 27,6 % (21,7 %-34,2 %)1Die PFS- und ORR-Ergebnisse basieren auf der vordefinierten Interimsanalyse mit Daten-Cut-off am15. Juni 2023.2Die OS-Ergebnisse basieren auf der abschließenden Analyse mit Daten-Cut-off am 07. August 2025.

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben (RECIST 1.1) bei der

Primäranalyse in der Gesamtpopulation (IRRC) (Daten-Cut-off: 15. Juni 2023)

HLX10

Placebo

Zensiert

N mit Risiko (zensiert) Zeit (Monate)

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens (%)

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation bei deraktualisierten Analyse (Daten-Cut-off: 07. August 2025)

HLX10

Placebo

Zensiert

N mit Risiko (zensiert) Zeit (Monate)

Tabelle 7 fasst die Wirksamkeitsergebnisse bezüglich PFS für die PD-L1-Subgruppen (TPS < 1 %,1 % ≤ TPS < 50 % und TPS ≥ 50 %) aus der aktualisierten Analyse zusammen

Tabelle 7. IRRC-bewertetes PFS nach PD-L1-Expressionslevel (Daten-Cut-off: 07. August 2025)

Arm B Arm C(Serplulimab + Carboplatin + (Placebo + Carboplatin +

Pemetrexed) Pemetrexed)

PD-L1- Ereignisse Median (Monate, Ereignisse Median (Monate, Stratifizierte Hazard

Expression /N (%) 95%-KI) /N (%) 95%-KI) Ratio (95%-KI)

TPS < 1 % 59/84(70,2 %) 8,5 (5,6; 13,9) 51/68(75,0 %) 6,8 (4,6; 9,8) 0,83 (0,55; 1,26)1 % ≤ TPS < 45/6450 % (70,3 %) 10,3 (8,1; 15,5) 62/73(84,9 %) 6,9 (5,1; 8,4) 0,63 (0,43; 0,94)

TPS ≥ 50 % 37/62(59,7 %) 12,1 (9,5; 45,4) 51/62(82,3 %) 4,4 (4,0; 5,8) 0,36 (0,23; 0,57)

Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC)

ASTRUM-007: Randomisierte Phase-III-Studie zur Kombinationstherapie bei Patienten mit

Ösophagus-Plattenepithelkarzinom

Die Wirksamkeit von Serplulimab in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in ASTRUM-007(NCT03958890), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studiemit Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem

Ösophagus-Plattenepithelkarzinom untersucht. Die dualen primären Endpunkte waren dasprogressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS), das von einem unabhängigenradiologischen Prüfungsausschuss (Independent Radiology Review Committee, IRRC) auf der

Grundlage von RECIST 1.1 bewertet wurde, und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der

Intent-to-treat (ITT)-Population. Sekundäre Endpunkte waren das PFS, das vom Prüfarzt bewertetwurde, und die objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens(Duration Of Response, DOR), die vom IRRC und vom Prüfarzt bewertet wurden. Die

Studienbehandlungsschemata wurden nach der Primäranalyse entblindet.

Die Prüfung umfasste erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre) mit histologischdiagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder fernmetastasiertem Ösophagus-

Wahrscheinlichkeit des

Gesamtüberlebens (%)

Plattenepithelkarzinom (einschließlich im gastro-ösophagealen Übergang), deren rezidivierende odermetastasierende Erkrankung noch nicht mit einer systemischen Therapie behandelt worden war.

Patienten mit rezidivierendem ESCC, die eine neoadjuvante/e Behandlung oder eine kurativegleichzeitige Chemoradiotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, konnten in die Studieaufgenommen werden, wenn die letzte Behandlung mehr als 6 Monate vor dem Rezidiv oder der

Progression der Erkrankung stattgefunden hatte. Die Patienten mussten ≥ 1 messbare Läsion gemäß

RECIST 1.1, bewertet durch den IRRC, eine positive PD-L1-Expression mit CPS ≥ 1 gemessen mitdem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit und einen ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1,aufweisen. Patienten mit anamnestischer gastrointestinaler Perforation und/oder Fisteln innerhalb von6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienpräparats, aktiver Autoimmunerkrankung, ZNS-

Metastasen oder früherer Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern wurdenausgeschlossen.

Insgesamt wurden 551 Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip (2:1) einerder in Tabelle 8 beschriebenen Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach PD-L1-Expressionslevel (1 ≤ CPS < 10 oder CPS ≥ 10), Alter (≥ 65 Jahre oder <65 Jahre) und Tumorstatus (lokal fortgeschritten oder Fernmetastasen).

Tabelle 8. Intravenöse Behandlungsschemata

Behandlun Induktion Erhaltungstherapiegsplan (14-tägige Zyklen) (14-tägige Zyklen)

A Serplulimab (3,0 mg/kg) a + Cisplatin (50 mg/m2) b a+ 5-Fluorouracil (5-FU, 2400 mg/m2) c Serplulimab (3,0 mg/kg)

B Placebo + Cisplatin (50 mg/m2) b + 5-FU(2400 mg/m2) c Placebo

a. Serplulimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler

Toxizität oder bis zu 2 Jahre verabreicht.

b. Cisplatin wurde bis zum Abschluss von 8 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oderbis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat.

c. 5-FU wurde als intravenöse Dauerinfusion über 44-48 Stunden in jedem Zyklus bis zum Abschlussvon 12 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler

Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat.

Von den in die Studie aufgenommenen 551 Patienten hatten 343 (62,3 %) Tumoren, die PD-L1 mit

CPS ≥ 5 exprimierten. Alle diese 343 Patienten waren Asiaten. Das mediane Alter betrug 64 Jahre(Bereich: 34-75), mit 48,4 % der Patienten ≥ 65 Jahre. 85,7 % der Patienten waren Männer. Der

ECOG-Ausgangswert für den Performance-Status lag bei 0 (26,2 %) oder 1 (73,8 %). 70,3 % der

Patienten hatten einen CPS ≥ 10. 14,0 % der Patienten hatten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung,34,7 % der Patienten hatten vor der Aufnahme in die Studie eine vorherige Krebsbehandlungeinschließlich Operation, Strahlentherapie und systemische Krebstherapie erhalten.

Zum Zeitpunkt des Cut-off für die Interimsanalyse am 15. April 2022 hatten die Patienten einemediane Nachbeobachtungszeit von 14,9 Monaten. Für alle in die Studie aufgenommenen Patientenbetrug das mediane progressionsfreie Überleben nach IRRC-Bewertung gemäß RECIST 1.1 5,8 (95%-

KI: 5,7; 6,9) Monate in der Serplulimab-Gruppe bzw. 5,3 (95%-KI: 4,3; 5,6) Monate in der Placebo-

Gruppe, mit einer stratifizierten HR (95%-KI) von 0,60 (0,48; 0,75). Das mediane OS betrug 15,3(95%-KI: 14,0; 18,6) Monate in der Serplulimab-Gruppe bzw. 11,8 (95%-KI: 9,7; 14,0) Monate in der

Placebo-Gruppe. Die stratifizierte HR (95%-KI) betrug 0,68 (0,53; 0,87).

Eine aktualisierte Analyse nach der Entblindung mit längerer Nachbeobachtungszeit (median:24,3 Monate) wurde bis zum Cut-off-Datum am 09. Januar 2023 durchgeführt; ihre

Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit denen der Interimsanalyse überein. Die

Wirksamkeitsergebnisse der aktualisierten Analyse (Daten-Cut-off: 09. Januar 2023) bei Patienten mit

CPS ≥ 5 sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS und das OS deraktualisierten Analyse bei Patienten mit CPS ≥ 5 sind in den Abbildungen 5 und 6 dargestellt.

Tabelle 9. Wirksamkeitsdaten bei der aktualisierten Analyse bei Patienten mit CPS ≥ 5 (Daten-

Cut-off: 09. Januar 2023)

Arm A Arm B(Serplulimab + Cisplatin + 5-FU) (Placebo + Cisplatin + 5-FU)

Anzahl der Patienten 230 113

Duale primäre Endpunkte

Anzahl der

PFS Patienten mit 154 (67,0%) 84 (74,3%)

- IRRC Ereignissen, n (%)gemäß Medianes PFS

RECIST (95%-KI) (Monate) 6,9 (5,7; 8,1) 5,3 (4,1; 5,8)1.1 Hazard Ratio(95%-KI) 0,57 (0,43; 0,75)

Anzahl der

Patienten mit 144 (62,6%) 89 (78,8%)

Ereignissen, n (%)

OS Medianes OS(95%-KI) (Monate) 16,5 (13,8; 19,5) 10,7 (8,7; 13,9)

Hazard Ratio(95%-KI) 0,60 (0,46; 0,79)

Sekundäre Endpunkte

Bestätigte

ORR % (95%-KI) 65,2% (58,7%; 71,4%) 39,8% (30,7%; 49,5%)

Abbildung 5. Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben (RECIST 1.1) bei deraktualisierten Analyse bei Patienten mit CPS ≥ 5 (IRRC) (Daten-Cut-off: 09. Januar 2023)

HLX10-Gruppe

Kontrollgruppe

Zensiert

Patienten mit Risiko Zeit (Monate)

HLX10-Gruppe

Kontrollgruppe

Abbildung 6. Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben bei der aktualisierten Analyse bei

Patienten mit CPS ≥ 5 (Daten-Cut-off: 09. Januar 2023)

Progressionsfreies Überleben (%)

HLX10-Gruppe

Kontrollgruppe

Zensiert

Patienten mit Risiko Zeit (Monate)

HLX10-Gruppe

Kontrollgruppe

Die Immunogenität von Serplulimab wurde bei 389 Patienten untersucht, die in der ASTRUM-005-

Studie mit Serplulimab in einer Dosierung von 4,5 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) behandelt wurden.

Sieben Patienten (1,8 %) wiesen einen positiven Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibody, ADA)auf, wobei 6 Patienten (1,5 %) behandlungsbedingt ADA-positiv waren, definiert als mindestens ein

ADA-positiver Fall nach Baseline. Alle ADA-positiven Proben wurden negativ auf NAbs getestet.

Die Immunogenität von Serplulimab wurde bei 503 Patienten (6 Patienten in Teil I, der Sicherheits-

Vorlaufphase, und 497 Patienten in Teil II, der Phase-III-Studie) untersucht, die in der ASTRUM-002-

Studie mit Serplulimab in einer Dosierung von 4,5 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) behandelt wurden. 22

Patienten (4,4 %) wiesen bei einem Besuch einen positiven Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrugantibody, ADA) auf, wobei 17 Patienten (3,4 %) behandlungsbedingt ADA-positiv waren, definiert alsmindestens ein ADA-positiver Fall nach Baseline. 2 (0,4 %) ADA-positive Proben wurden positiv auf

NAbs getestet.

Die Immunogenität von Serplulimab wurde bei 382 Patienten untersucht, die in der ASTRUM-007-

Studie mit Serplulimab in einer Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen (Q2W) behandelt wurden,einschließlich 374 Patienten, die Serplulimab + Chemotherapie erhielten, und 8 Patienten, die eineabwechselnde Behandlung erhielten. Insgesamt 24 Patienten (6,3 %) wiesen bei einem Besuch einenpositiven Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibody, ADA) auf, wobei 22 Patienten (5,8 %)behandlungsbedingt ADA-positiv waren, definiert als mindestens ein ADA-positiver Fall nach

Baseline. 19 (5,1%) der Teilnehmer, die während der gesamten Studie Serplulimab + Chemotherapieerhielten, waren bei Besuchen nach der Verabreichung mindestens einmal ADA-positiv und ein

Teilnehmer (0,3 %) war mindestens einmal NAb-positiv; 3 (37,5 %) Teilnehmer mit abwechselnder

Behandlung testeten bei Besuchen nach der Verabreichung mindestens einmal positiv auf ADA undwaren im weiterem Test NAb-negativ.

In der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie HLX10-001 lag der Gesamtprozentsatz derbehandlungsbedingt ADA-positiven Patienten in den Dosisfindungs- und Dosisexpansions-Kohortenbei 3,4 % (1/29) bzw. 18,9 % (7/37). Alle ADA-positiven Proben wurden negativ auf NAbs getestet..

Seitens der ADA wurden keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeitoder Sicherheit festgestellt. Die Daten sind jedoch noch begrenzt.

Gesamtüberleben (%)

In den Prüfungen ASTRUM-005, ASTRUM-002 und ASTRUM-007 waren von den 985 Patienten inder Serplulimab-Gruppe in der Gesamtpopulation 410 (41,6 %) ≥ 65 Jahre alt. Es wurden keineallgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Die Daten für Patienten ≥ 75 Jahre sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppeziehen zu können.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von

Studien mit Serplulimab in allen Untergruppen der pädiatrischen Population für maligne Tumoren(ausgenommen Tumoren des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes) verzichtet(Informationen zur pädiatrischen Verwendung siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Serplulimab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse(popPK) untersucht, die 2 110 Patienten mit Krebs (einschließlich ESCC, SCLC, NSCLC) undanderen soliden Krebsarten aus acht Studien umfasste. Die Patienten erhielten Serplulimab intravenösals Monotherapie oder Kombinationstherapie in den Dosierungen 0,3 bis 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg

Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W und 400 mg Q4W. Die Pharmakokinetik wurde durch ein Zwei-

Kompartiment-Modell mit zeitabhängiger Clearance (CL) beschrieben. Die interindividuelle

Variabilität (Variationskoeffizient, VK) lag zwischen 16,3 % und 54,3 %. Der Mittelwert (VK) derbeobachteten Talspiegelkonzentration im Steady-State lag bei allen Tumorarten zwischen 44,2 (34,7)und 60,7 (30,3).

Absorption

Serplulimab wird intravenös infundiert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Andere

Verabreichungswege wurden nicht untersucht.

Basierend auf einer popPK-Analyse liegt das Verteilungsvolumen von Serplulimab etwa im Bereichzwischen 6,17l und 6,46 l.

Der Stoffwechselweg von Serplulimab wurde nicht näher untersucht. Es wird erwartet, dass

Serplulimab durch allgemeine Proteinabbauvorgänge in kleine Peptide und Aminosäuren abgebautwird.

Basierend auf einer popPK-Analyse liegt die Clearance (CL) von Serplulimab nach der ersten Dosisim Bereich zwischen 0,171 l/Tag und 0,211 l/Tag. Die Clearance nimmt im Laufe der Zeit ummaximal 8,8 % (VK 34,1 %) ab, wobei nach 221 Tagen die halbmaximale Änderung der CL erreichtwird. Die Halbwertszeit im Steady-State liegt im Bereich zwischen 25,0 und 31,2 Tagen.

Serplulimab zeigte eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 0,3 bis 10 mg/kg Q2W(einschließlich der flachen Dosen von 200 mg Q2W, 300 mg Q3W und 400 mg Q4W) sowohl nach

Einzel- als auch nach Mehrfachdosierung.

Es wurden keine gezielten Studien an besonderen Patientengruppen durchgeführt. Eine PopPK-

Analyse ergab keine Unterschiede in der systemischen Gesamtclearance von Serplulimab in Bezug auf

Alter (23-83 Jahre), Ethnie (n = 265 Kaukasier und n = 1 845 Asiaten) und ECOG-

Performance-Status-Score (0 oder 1). Die Serplulimab-Clearance stieg mit zunehmendem

Es wurde kein Einfluss von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CRCL) (Cockcroft-Gault) auf die

Serplulimab-Clearance festgestellt, basierend auf einer PopPK-Analyse bei Patienten mit leichter(CRCL=60-89 ml/min; n=917), mittlerer (CRCL=30-59 ml/min; n=216) und schwerer(CRCL=15-29 ml/min; n=) Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion (CRCL≥ 90 ml/min,n=973). Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten für

Dosierungsempfehlungen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde kein Einfluss von ALT, AST oder Gesamtbilirubin auf die Serplulimab-Clearancefestgestellt, basierend auf einer popPK-Analyse bei Patienten mit leichter (Bilirubin ≤ ULN und AST> ULN oder Bilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und jegliche AST; n=279) und mäßiger (Bilirubin > 1,5 bis3 × ULN und jegliche AST; n=4) Leberfunktionsstörung und normaler (Bilirubin ≤ ULN und AST≤ ULN; n=1 819) Leberfunktion. Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung liegen keineausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor. Serplulimab wurde nicht bei Patienten mitschwerer (Bilirubin > 3 × ULN und jegliche AST) Leberfunktionsstörung untersucht (siehe

Abschnitt 4.2).

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In der Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Cynomolgus-Affen, die über einen

Zeitraum von bis zu 31 Wochen mit einer Dosis von 100 mg/kg behandelt wurden, wurde eine hohe

Inzidenz pharmakologiebedingter perivaskulärer mononukleärer Zellinfiltration im Plexus choroideusdes Gehirns beobachtet. Die höchste Dosis, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden(NOAEL), lag in der 31-wöchigen Toxizitätsstudie bei 50 mg/kg/Woche, was einer Expositionentspricht, die 36-mal (berechnet anhand der AUC0-t) so hoch war wie die Exposition bei Menschenbei einer Dosis von 3 mg/kg alle zwei Wochen.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg während der Schwangerschaft für die

Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem Fötus verantwortlich ist. Eine Blockade der PD-L1-

Signalübertragung hat in Mausmodellen zur Schwangerschaft gezeigt, dass die Toleranz gegenüberdem Fötus gestört wird und es zu einem Anstieg der Fehlgeburten kommt.

Zwei monoklonale Anti-PD-L1Antikörper wurden bei Cynomolgus-Affen auf ihre Reproduktions-und Entwicklungstoxizität hin untersucht und führten bei schwangeren Affen zu Frühgeburten,

Fehlgeburten und zum vorzeitigen Tod der Neugeborenen.

Daher umfassen die potenziellen Risiken einer Verabreichung von Serplulimab während der

Schwangerschaft eine erhöhte Abort- oder Totgeburtenrate. Aufgrund seines Wirkmechanismus kanndie Exposition des Fötus gegenüber Serplulimab das Risiko erhöhen, immunvermittelte Erkrankungenzu entwickeln oder die normale Immunantwort und immunvermittelte Erkrankungen zu verändern,wie bei PD-1-Knockout-Mäusen berichtet wurde.

Genotoxizität und Karzinogenität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das genotoxische oder karzinogene Potenzial von

Serplulimab zu bewerten.

Citronensäure-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumcitrat (E 331) (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumchlorid

Mannitol (E 421)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 genannten. HETRONIFLY darfnicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen sofort verwendet werden. Dieverdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte. Diese 24-stündige Lagerung kann bis zu6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) beinhalten. Wenn die Durchstechflaschen und/oder

Infusionsbeutel gekühlt sind, müssen sie vor der Verwendung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen für das Arzneimittel nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat mit 100 mg Serplulimab in einer 10-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ

I mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminium-Kunststoff-Kombinationskappen.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Zubereitung und Verabreichung

* Bei der Zubereitung der Infusion ist auf aseptische Handhabung zu achten.

* Die Durchstechflasche nicht schütteln.

* Die Durchstechflasche soll Raumtemperatur (bis 25 °C) annehmen.

* Das Produkt sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchtwerden. Das Konzentrat ist eine farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht opalisierende

Lösung. Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn Sie sichtbare Partikel oder Verfärbungenbemerken.

* Kontrollieren Sie die Produktdosis und berechnen Sie das erforderliche Volumen von

HETRONIFLY.

* Entnehmen Sie mit einer sterilen Spritze eine Menge der 0,9%igen Natriumchloridlösung(9 mg/ml) für Injektionszwecke, die der Menge des infundierten Produkts aus dem Ziel-

Infusionsbeutel entspricht, und entsorgen Sie sie.

* Entnehmen Sie mit einer Spritze die erforderliche Menge HETRONIFLY aus der

Durchstechflasche und injizieren Sie sie in die 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml) für

Injektionszwecke, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1,0bis 8,0 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.

* Verabreichen Sie die Infusionslösung intravenös unter Verwendung eines sterilen, nichtpyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2 bis 5,0 μm Inline- oder Zusatzfilters.

* Stellen Sie die anfängliche Infusionsrate auf 100 ml pro Stunde ein (die Empfehlung lautet 25

Tropfen pro Minute). Die Infusionsrate kann angepasst werden, wenn Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion auftreten (siehe Abschnitt 4.2). Treten bei der ersten Infusionkeine Nebenwirkungen auf, kann die Dauer der nachfolgenden Verabreichung auf 30 Minuten (±10 Minuten) verkürzt werden.

* Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen sofort verwendet werden.

Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht sofortverwendet wird, kann sie 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Diese 24-stündige

Lagerung kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) umfassen. Wenn die

Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel gekühlt sind, müssen sie vor der Verwendung auf

Raumtemperatur gebracht werden (siehe Abschnitt 6.3).

* Am Ende der Infusion wird der Infusionsschlauch gemäß dem üblichen Verfahren des

Krankenhauses mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) gespült.

* Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.

* Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die

Chargennummer des verabreichten Produkts deutlich in der Patientenakte vermerkt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

EU/1/24/1870/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Februar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.