HETRONIFLY 10mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

HETRONIFLY 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține serplulimab 10 mg.

Un flacon de 10 ml de concentrat conține serplulimab100 mg.

Serplulimab este un anticorp umanizat (izotipul IgG4/kappa cu o modificare a secvenței stabilizatoare în regiunea balama) produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare flacon de 10 ml conține 0,98 mmol (22,5 mg) de sodiu.

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție incoloră până la ușor gălbuie, limpede până la ușor opalescentă, pH 5,2-5,8, osmolaritate de aproximativ 280-340 mOsm/kg.

HETRONIFLY în asociere cu carboplatină și cu etoposidă este indicat ca tratament de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiu avansat (ES-SCLC).

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul cancerului.

Doza recomandată este de 4,5 mg serplulimab/kg la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Întârzierea sau întreruperea dozei (vezi și pct. 4.4)

Nu se recomandă mărirea sau reducerea dozei de HETRONIFLY. Poate fi necesară suspendarea sau întreruperea dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală. Suspendarea dozei timp de până la 12 săptămâni pentru tolerabilitate este acceptabilă (vezi pct. .4).

Serplulimab trebuie suspendat sau întrerupt pentru a gestiona reacțiile adverse descrise în tabelul 1.

Tabelul 1. Modificări recomandate ale tratamentului

Reacții adverse Severitate Modificarea tratamentului# asociate imunității

Boli pulmonare Gradul 2 Întrerupeți până când reacțiile asociate imunității adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1

Gradul 3 sau 4 sau gradul 2 recurent Întrerupeți permanent

Colită Gradul 2 sau 3 Întrerupeți până când reacțiile adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1

Grad 4 sau grad 3 recurent Întrerupeți permanent

Hepatită Gradul 2 cu AST sau ALT > 3 până la 5 x Întrerupeți până când reacțiile

ULN, sau bilirubină totală > 1,5 până la 3 adverse se remit sau se x ULN ameliorează la gradul 1

Gradul 3 sau 4 cu AST sau ALT > 5 x Întrerupeți permanent

ULN sau bilirubină totală > 3 x ULN

Nefrită și disfuncție Creștere la gradul 2 a creatininei serice Întrerupeți până când reacțiile renală adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1

Creștere la gradul 3 sau 4 a creatininei Întrerupeți permanent serice

Endocrinopatii Simptomatic Întrerupeți până la dispariția

Hipotiroidism de gradul 2 sau 3, simptomelor și până la

Hipertiroidism de gradul 2 sau 3, finalizarea tratamentului cu

Hipofizită de gradul 2 sau 3, corticosteroizi.

Insuficiență suprarenală de gradul 2, Tratamentul trebuie continuat

Hiperglicemie de gradul 3 sau diabet în prezența terapiei de zaharat de tip 1 substituție hormonală cât timp nu sunt prezente simptome

Hipotiroidism de gradul 4 Întrerupeți permanent

Hipertiroidism de gradul 4

Hipofizită de gradul 4

Insuficiență suprarenală de gradul 3 sau 4

Hiperglicemie de gradul 4

Reacții adverse Gradul 3 Întrerupeți până când reacțiile cutanate adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1

Sindrom Stevens Johnson (SJS) de gradul Întrerupeți permanent 4 sau necroliză epidermică toxică (TEN)

Alte reacții adverse Creștere la gradul 3 sau 4 a amilazei sau Întrerupeți până când reacțiile asociate imunității lipazei serice adverse se remit sau se

Pancreatită de gradul 2 sau 3 ameliorează la gradul 1

Miocardită de gradul 2*

Au apărut pentru prima dată alte reacții adverse de gradul 2 sau 3 asociate imunității

Scădere a numărului de trombocite (trombocitopenie) sau a numărului de globule albe la gradul 3

Pancreatită de gradul 4 sau pancreatită Întrerupeți permanent recurentă de orice grad

Miocardită de gradul 3 sau 4

Encefalită de gradul 3 sau 4

Au apărut pentru prima dată alte reacții adverse de gradul 4 asociate imunității

Reacții adverse Severitate Modificarea tratamentului# asociate imunității

Scădere a numărului de trombocite (trombocitopenie) sau a numărului de globule albe la gradul 4 sau gradul 3 recurent

Reacții asociate Gradul 2 Reduceți debitul perfuziei la perfuziei jumătate din debit sau întrerupeți. Tratamentul poate fi reluat atunci când evenimentul este rezolvat

Gradul 3 sau 4 Întrerupeți permanent

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului Versiiunea 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

ALT: alaninaminotransferază; AST: aspartataminotransferază; ULN: limita superioară a normalului. #: Serplulimab trebuie întrerupt permanent pentru orice reacție adversă de gradul 3 asociată imunității care reapare și pentru orice reacție adversă de gradul 4 asociată imunității, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu hormoni de substituție (vezi pct. 4.4 și 4.8).

*: Siguranța repetării tratamentului cu serplulimab la pacienții care au prezentat miocardită asocată imunității nu este clară.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (CRCL=60-89 ml/min) sau moderată (CRCL=30-59 ml/min). Nu există date suficiente și nu se pot face recomandări de dozare la pacienții cu insuficiență renală severă (CRCL=15-29 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (BIL ≤ ULN și AST > ULN sau BIL > 1 până la 1,5 × ULN și orice AST). Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (BIL > 1,5 până la 3 × ULN și orice AST) și nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (BIL > 3 × ULN și orice AST). Nu se pot face recomandări de dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu există nicio utilizare relevantă a serplulimab la copii și adolescenți în indicația cancerului pulmonar cu celule mici.

HETRONIFLY este destinat utilizării intravenoase.

Debitul inițial de perfuzie trebuie setat la 100 ml pe oră. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi scurtate la 30 de minute (± 10 minute).

Atunci când se administrează în asociere cu chimioterapie, HETRONIFLY trebuie administrat primul, urmat de chimioterapie în aceeași zi. Utilizați pungi de perfuzie separate pentru fiecare perfuzie.

HETRONIFLY nu trebuie administrat ca o injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Doza totală de HETRONIFLY necesară trebuie diluată cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind diluarea și manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții adverse mediate imun, inclusiv cazuri severe și letale, au apărut la pacienții care au primit serplulimab (vezi pct. 4.8). Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun apărute în timpul tratamentului au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului, prin administrarea de corticosteroizi și/sau prin terapie de susținere (vezi pct. 4.2). Reacțiile adverse mediate imun au apărut, de asemenea, până la 3,6 luni după ultima doză. Pot apărea simultan reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un sistem al organismului.

În cazul reacțiilor adverse suspectate asociate imunității, trebuie asigurată o evaluare adecvată pentru a confirma etiologia sau pentru a exclude alte cauze. În funcție de gravitatea reacției adverse, tratamentul trebuie suspendat și trebuie administrat corticosteroid. Pentru majoritatea reacțiilor adverse de gradul 2 și pentru unele reacții adverse specifice de gradul 3 sau 4 asociate imunității, administrarea trebuie suspendată până la recuperare sau ameliorare la gradul 1. Serplulimab trebuie întrerupt permanent pentru orice reacție adversă de gradul 4 și pentru unele reacții adverse specifice de gradul 3 aspciate imunității. În cazul reacțiilor adverse de gradul 3, 4 și în cazul unor reacții adverse specifice de gradul 2 asociate imunității (de exemplu, pneumonită asociată imunității, miocardită asociată imunității), trebuie administrat corticosteroid (1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent) și alte tratamente simptomatice, în funcție de simptomele clinice, până la recuperare sau ameliorare la gradul 1. După ameliorarea la gradul ≤ 1, trebuie inițiată reducerea treptată a corticosteroizilor și continuată timp de cel puțin 1 lună. Reducerea treptată rapidă poate duce la agravarea sau la reapariția reacției adverse. Terapia imunosupresoare cu non-corticosteroizi (de exemplu, infliximab) trebuie adăugată în cazul în care există o agravare sau nu există nicio îmbunătățire, în ciuda utilizării corticosteroizilor.

Boli pulmonare asociate imunității

La pacienții care primesc HETRONIFLY, au fost raportate pneumonite mediate imun, inclusiv cazuri letale (vezipct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de pneumonită mediate imun, cum sunt modificări radiografice (de exemplu, opacitate focală de sticlă, infiltrate neuniforme), dispnee și hipoxie. Suspiciunea de pneumonită mediată imun trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie excluse alte cauze. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2.

Colită asociată imunității

La pacienții care primesc serplulimab, au fost raportate colite asociate imunității, inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colită mediate imun, cum sunt dureri abdominale, diaree, mucus sau sânge în scaun. Trebuie excluse infecțiile și alte etiologii legate de boală. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2. Riscul potențial de perforare gastrointestinală trebuie luat în considerare și confirmat prin imagistică radiografică și/sau prin endoscopie, dacă este necesar.

Hepatită asociată imunității

La pacienții care primesc serplulimab, a fost raportată hepatită asociată imunității, inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați periodic (în fiecare lună) pentru modificări ale funcției hepatice și pentru semne și simptome clinice de hepatită asociată imunității, cum ar fi creșterea transaminazelor și a bilirubinei totale. Etiologiile legate de infecții și boli trebuie excluse.

Frecvența testelor funcției hepatice trebuie mărită, dacă apare hepatita asociată imunității. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2.

Nefrită și disfuncție renală asociate imunității

La pacienții care primesc serplulimab au fost raportate nefrită și disfuncție renală asociate imunității (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați periodic (în fiecare lună) pentru modificări ale funcției renale și semne și simptome clinice de nefrită și disfuncție renală asociate imunității. Frecvența testării funcției renale trebuie mărită, dacă apare nefrita asociată imunității. Majoritatea pacienților prezintă creșteri asimptomatice ale creatininei serice. Trebuie excluse etiologiile legate de boală. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2.

Endocrinopatii asociate imunității

Boli tiroidiene

Au fost raportate tulburări tiroidiene, inclusiv hipertiroidism, hipotiroidism și tiroidită la pacienții care primesc serplulimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale funcției tiroidiene și pentru semne și simptome clinice ale afecțiunilor tiroidiene. Pentru hipotiroidismul simptomatic de gradul 2 sau 3, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiată substituția hormonilor tiroidieni, după cum este necesar. Pentru hipertiroidismul simptomatic de gradul 2 sau 3, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiat un medicament anti-tiroidian, după caz. Dacă se suspectează o inflamație acută a tiroidei, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiată terapia hormonală.

Tratamentul poate fi reluat atunci când simptomele de hipotiroidism sau hipertiroidism sunt controlate, iar funcția tiroidiană este îmbunătățită. Pentru hipertiroidismul sau hipotiroidismul care pun în pericol viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată continuu pentru a asigura substituția hormonală adecvată (vezi pct. 4.2).

Afecțiuni hipofizare

La pacienții care primesc serplulimab, a fost raportată hipofizită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de hipofizită, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru hipofizita simptomatică de gradul 2 sau 3, serplulimab trebuie suspendat, iar substituția hormonală trebuie inițiată după cum este necesar. Dacă se suspectează hipofizită acută, trebuie inițiată administrarea de corticosteroizi. Pentru hipofizita de gradul 4 care amenință viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).

A fost raportată insuficiență suprarenală la pacienții care primesc serplulimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru insuficiența suprarenală de gradul 2, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiată substituția hormonală, după caz. Pentru insuficiența suprarenală de gradul 3 sau 4 care pune în pericol viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent. Funcția glandei suprarenale și nivelurile hormonale trebuie monitorizate continuu, pentru a asigura substituția hormonală adecvată (vezi pct. 4.2).

Hiperglicemia sau diabetul zaharat de tip 1 au fost raportate la pacienții care au primit serplulimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie să fie monitorizați în ceea ce privește nivelul glicemiei și semnele și simptomele clinice aferente. Terapia de substituție cu insulină trebuie inițiată după cum este necesar.

În cazul diabetului zaharat de tip 1 cu control deficitar al glicemiei, serplulimab trebuie suspendat, iar terapia de substituție cu insulină trebuie inițiată până la ameliorarea simptomelor. Pentru diabetul de tip 1 de gradul 4 care pune în pericol viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent. Valorile glicemiei trebuie monitorizate continuu, pentru a asigura substituția adecvată cu insulină (vezi pct. 4.2).

Reacții adverse cutanate asociate imunității

Reacții adverse cutanate asociate imunității au fost raportate la pacienții care au primit serplulimab (vezi pct. 4.8). Pentru erupțiile cutanate de gradul 1 sau 2, serplulimab poate fi continuat și se poate administra tratament simptomatic sau tratament local cu corticosteroizi. Pentru erupția cutanată de gradul 3, serplulimab trebuie suspendat și trebuie administrat tratament simptomatic sau tratament local cu corticosteroizi. Pentru erupții cutanate de gradul 4, pentru sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau pentru necroliză epidermică toxică (TEN), serplulimab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).

Pancreatită asociată imunității

La pacienții care primesc serplulimab a fost raportată pancreatită asociată imunității, inclusiv creșteri ale nivelului de amilază și lipază serică și cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale lipazei și amilazei serice (la începutul tratamentului, periodic în timpul tratamentului și după cum se indică pe baza evaluării clinice) și semne și simptome clinice de pancreatită. Serplulimab trebuie suspendat în cazul creșterii la gradul 3 sau 4 a nivelului de amilază sau lipază serică și pancreatită de gradul 2 sau 3. Pentru pancreatită de gradul 4 sau pancreatită recurentă de orice grad, serplulimab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).

Miocardită asociată imunității

La pacienții care primesc serplulimab, a fost raportată miocardită asociată imunității, inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de miocardită.

Suspiciunea de miocardită asociată imunității trebuie confirmată prin examene enzimatice miocardice, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru miocardita de gradul 2, serplulimab trebuie suspendat și trebuie administrat tratament cu corticosteroizi. Siguranța reînceperii tratamentului cu serplulimab la pacienții care s-au confruntat anterior cu miocardită asociată imunității este neclară. Se recomandă o discuție multidisciplinară înainte de a reîncepe serplulimab la pacienții cu miocardită anterioară de gradul 2, iar decizia trebuie să se bazeze pe diverși factori clinici, inclusiv gradul de recuperare cardiacă, răspunsul oncologic la tratament, disponibilitatea tratamentelor oncologice alternative și prognosticul. Pentru miocardita de gradul 3 sau 4, serplulimab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată terapia cu corticosteroizi. Odată ce se stabilește un diagnostic de miocardită, serplulimab trebuie suspendat sau întrerupt permanent. Enzimele miocardice și funcția cardiacă trebuie monitorizate îndeaproape pentru orice grad de miocardită (vezi pct. 4.2).

Uveită asociată imunității

Dacă uveita și alte reacții adverse asociate imunității apar în același timp, cum ar fi sindromul

Vogt-Koyanagi-Harada, trebuie administrați corticosteroizi sistemici pentru a preveni orbirea permanentă.

Alte reacții adverse asociate imunității

Având în vedere mecanismul de acțiune al serplulimab, pot apărea alte reacții adverse potențiale asociate imunității. La pacienții tratați cu serplulimab, au fost observate alte reacții adverse asociate imunității fatale și care pun în pericol viața în cadrul studiilor clinice pentru toate dozele și tipurile de tumori: trombocitopenie, sindrom coronarian acut, infarct miocardic și encefalită asociată imunității (vezi pct. 4.8).

În cazul altor reacții adverse suspectate asociate imunității, trebuie efectuată o evaluare adecvată pentru a confirma etiologia și a exclude alte cauze. Pe baza severității reacțiilor adverse, serplulimab trebuie suspendat în cazul reacțiilor adverse de gradul 2 sau 3 asociate imunității care apar pentru prima dată. În cazul reacțiilor adverse recurente de gradul 3 asociate imunității (cu excepția endocrinopatiilor) și reacțiilor adverse de gradul 4 asociate imunității, serplulimab trebuie întrerupt definitiv. Corticosteroizii pot fi inițiați conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate reacții asociate perfuziei la pacienții care au primit serplulimab. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor asociate perfuziei. Pacienții cu reacții de gradul 1 asociate perfuziei pot continua administrarea sub monitorizare atentă. Debitul perfuziei trebuie redus sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de gradul 2 asociate perfuziei.

Antipireticele și antihistaminicele pot fi luate în considerare. Tratamentul cu serplulimab poate fi reluat sub monitorizare atentă atunci când reacțiile de gradul 2 asociate perfuziei sunt controlate. În cazul reacțiilor de gradul ≥ 3 asociate perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat, tratamentul trebuie întrerupt permanent și trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice: antecedente de boală autoimună activă sau documentată anterior, pacienți cu tuberculoză activă sau hepatită B sau C sau infecție cu

HIV sau pacienți care primesc vaccin cu virus viu atenuat în termen de 28 de zile înainte de administrarea serplulimab, pacienți cu orice infecție activă care necesită terapie sistemică anti-infecțioasă în termen de 14 zile înainte de prima doză, antecedente de pneumonită sau de boală pulmonară interstițială, pacienți cu metastaze cerebrale active, antecedente de boală cardiovasculară semnificativă (de exemplu, infarct miocardic în decurs de jumătate de an), istoric de hipersensibilitate la un alt anticorp monoclonal, la medicamente imunosupresoare sistemice în decurs de 2 săptămâni înainte de administrarea serplulimab.

Acest medicament conține 0,98 mmol (sau 22,5 mg) de sodiu per flacon de 10 ml, echivalent cu 1,1% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul despre riscurile terapiei cu serplulimab. Pacientul va primi cardul pacientului cu fiecare rețetă.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizați de enzimele citocromului P450 (CYP) sau de alte enzime de metabolizare a medicamentelor, nu se preconizează că inhibarea sau inducerea acestor enzime de medicamentele administrate concomitent va afecta farmacocinetica HETRONIFLY.

Utilizarea corticosteroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor înainte de începerea serplulimab trebuie evitată din cauza interferenței lor potențiale cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici sau alte imunosupresoare pot fi utilizați pentru tratarea reacțiilor adverse asociate imunității după începerea serplulimab (vezi pct. 4.4).

Femei cu potențial fertil/contracepție

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză de serplulimab.

Nu există date privind utilizarea serplulimab la femeile gravide. Studiile pe animale au demonstrat că inhibarea căii PD-1 determină toxicitate embrio-fetală (vezi pct. 5.3). Se știe că IgG uman traversează bariera placentară, iar serplulimab este un IgG4; prin urmare, are potențialul de a fi transmis de la mamă la fătul în dezvoltare. Serplulimab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaște dacă serplulimab este excretat în laptele uman. Se știe că IgG-urile umane sunt excretate în laptele matern în primele câteva zile după naștere, scăzând la concentrații scăzute în scurt timp; în consecință, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă.

Ulterior, serplulimab ar putea fi utilizat în timpul alăptării dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea fertilității. Astfel, efectul serplulimab asupra fertilității masculine și feminine este necunoscut.

Serplulimab are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a utiliza utilaje. Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum ar fi oboseala (vezi pct. 4.8), pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți atunci când conduc vehicule sau utilizează utilaje, până când sunt siguri că serplulimab nu îi afectează negativ.

Siguranța serplulimab în asociere cu chimioterapia se bazează pe datele obținute la 389 de pacienți cu

ES-SCLC. Cele mai frecvente reacții adverse au fost neutropenia (82,8%), leucopenia (74,0%), anemia (72,8%), trombocitopenia (56,0%), alopecia (54,2%), greața (36,2%), hiperlipidemia (32,1%), scăderea apetitului (28,3%), hipoproteinemia (25,4%) și hiponatraemia (25,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul ≥ 3 au fost neutropenia (65,3%), leucopenia (33,7%), trombocitopenia (23,1%), anemia (19,8%), hiponatraemia (10,0%) și limfopenia (5,1%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost trombocitopenia (9,3%), neutropenia (7,7%), leucopenia (6,7%), pneumonia (3,3%) și hiperglicemia sau diabetul zaharat (2,3%).

Cele mai frecvente reacții adverse asociate imunității au fost hipotiroidism (13,1%), hipertiroidism (10,8%), reacții adverse cutanate asociate imunității (7,5%), funcție hepatică anormală (4.1%), afecțiuni pulmonare asociate imunității (3,1%), anemie (2,8%), stare de rău (2,1%), hiperglicemie sau diabet zaharat (1,8%), colită asociată imunității (1,8%) și scăderea numărului de trombocite (1,5%).

Serplulimab a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse la 5,4% dintre pacienți.

Reacțiile adverse raportate în cadrul studiului clinic și cursul experienței de după introducerea pe piață sunt enumerate în funcție de clasa sistemului de organe și de frecvență (vezi tabelul 2). Cu excepția cazului în care se menționează altfel, frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe toate frecvențele evenimentelor adverse, indiferent de cauză, identificate în studiul ASTRUM-005, în care 389 de pacienți au fost expuși la serplulimab în asociere cu chimioterapia pe o durată medie de 22 de săptămâni. Vezi pct. 5.1, pentru informații privind principalele caracteristici ale pacienților din cadrul studiului clinic pivotal.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2. Reacții adverse la pacienții tratați cu HETRONIFLY* în ASTRUM-005 Serplulimab cu carboplatină și etoposidă

Foarte frecvente pneumonie a

Frecvente infecția tractului urinar b, infecția tractului respirator c

Foarte rare șoc septic, infecție cutanată, enterită infecțioasă, infecție a buzelor, meningoencefalită herpetică

Foarte frecvente neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, limfopenie

Frecvente Rezultate anormale la testele de coagulare d, granulocitopenie

Foarte rare limfadenită

Frecvente reacție asociată perfuziei e

Foarte rare reacție anafilactică

Foarte frecvente hipotiroidism f, hipertiroidism, hiperglicemie sau diabet zaharat g

Frecvente Rezultate anormale la testele funcției tiroidiene h, tiroidită i

Foarte rare insuficiență suprarenală j, alte afecțiuni tiroidiene k, hiperadrenocorticism l, hipofizită

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente hiperlipidemie, scăderea apetitului alimentar, hipoproteinemie, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic m

Frecvente scădere în greutate, hipoglicemie

Foarte rare lipoproteine anormale

Foarte frecvente insomnie

Frecvente parestezii, cefalee, amețeli, neuropatie periferică n

Foarte rare encefalită mediată imunologic o, vertij, neurotoxicitate, disfuncție motorie

Foarte rare vedere încețoșată

Foarte frecvente aritmie p

Frecvente tahicardie sinusală, defecte de conducere q, bradicardie sinusală, insuficiență cardiacă r, NT-proBNPcrescută

Foarte rare cardiomiopatie s, ischemie miocardică, efuziune pericardică, marker de necroză miocardică crescut, miocardită

Frecvente hipertensiune arterială, vasculită t

Foarte frecvente tuse

Frecvente pneumonită u, dispnee, durere toracică

Foarte frecvente greață, constipație, dureri abdominale, diaree, vărsături

Frecvente disfagie, flatulență, afecțiuni gastrointestinale v, stomatită, dispepsie

Foarte rare gură uscată, enterită w, gastrită, pancreatită asociată imunității, sângerare gingivală

Foarte frecvente alaninaminotransferază crescută, aspartataminotransferază crescută, gamma-glutamiltransferază crescută

Frecvente hiperbilirubinemie, leziuni hepatice x

Tulburări ale pielii şi ţesutului subcutanat

Foarte frecvente erupție cutanată tranzitorie y, alopecie

Frecvente prurit, dermatită z, hiperhidroză

Foarte rare tulburări de pigmentare, psoriazis, piele uscată

Tulburări musculo-scheletal și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente dureri musculo-scheletice aa

Frecvente artralgie, durere la nivelul extremităților, disconfort musculo-scheletic bb

Foarte rare miozită autoimună, artrită

Nu se cunoaște miozită cc

Tulburări renale și urinare

Frecvente uree sanguină crescută, proteine urinare prezente, hematurie, leziuni renale dd, creatinină sanguină crescută, glicozurie, prezența leucocitelor în urină

Foarte frecvente febră, astenie

Frecvente oboseală, stare de rău, edem ee

Foarte rare frisoane

Investigații

Foarte frecvente creșterea fosfatazei alcaline din sânge

Frecvente mioglobina din sânge crescută, creatin-fosfokinaza din sânge crescută, troponina crescută

* Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în tabelul 2 să nu poată fi atribuite în totalitate numai medicamentului HETRONIFLY, ci pot conține contribuții de la boala de bază sau de la alte medicamente utilizate în asociere.

Următorii termeni reprezintă mai degrabă un grup de evenimente conexe care descriu o afecțiune decât un singur eveniment:

a. Include pneumonie, pneumonie fungică.

b. Include infecția tractului urinar, bacteriuria asimptomatică.

c. Include infecția tractului respirator superior, faringo-amigdalita, amigdalita.

d. Include prelungirea timpului de tromboplastină parțial activată, timpul de tromboplastină parțial activată, scurtarea timpului de tromboplastină parțial activată, scăderea raportului internațional normalizat, creșterea nivelului de protrombină.

e. Include hipersensibilitate la medicament, reacție asociată perfuziei.

f. Include hipotiroidismul, creșterea hormonului de stimulare tiroidiană din sânge, scăderea tiroxinei libere, hipotiroidismul central, scăderea triiodotironinei. g. Include hiperglicemia, diabetul zaharat, cetoacidoza diabetică, creșterea nivelului de corpi cetonici din sânge, toleranța la glucoză afectată, cetoacidoza. h. Include scăderea hormonului de stimulare tiroidiană din sânge, creșterea triiodotironinei, anticorp anti-tiroidian pozitiv, creșterea tiroglobulinei, creșterea tiroxinei. i. Include afecțiuni tiroidiene, tiroidită. j. Include insuficiența suprarenală, scăderea cortizolului. k. Include sindromul bolii eutiroidiene, ecografie tiroidiană anormală. l. Include creșterea cortizolului, hiperadrenocorticismul. m. Include hiponatremie, hipocalcemie, hipokaliemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipocloremie, hiperfosfatemie, hiperkaliemie, hipermagneziemie, hipercalcemie. n. Include neuropatia periferică, neuropatia senzorio-motorie periferică, neuropatia asociată imunității **. o. Include encefalita asociată imunității, encefalita autoimună. p. Include extrasistole supraventriculare, tahicardie supraventriculară, aritmie, extrasistole ventriculare, aritmie supraventriculară, fibrilație atrială, tahicardie atrială, bradiaritmie, sindrom de repolarizare precoce, aritmie ventriculară, electrocardiogramă cu interval QT prelungit, electrocardiogramă cu repolarizare anormală, electrocardiogramă cu undă T anormală.

q. Include bloc atrioventricular de gradul I, bloc de ramură drept, prelungirea timpului de conducere atrială, bloc de ramură stâng, defect de conducere intraventricular.

r. Include insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență ventriculară stângă. s. Include cardiomiopatie, cardiomiopatie metabolică. t. Include flebită, flebită superficială. u. Include boli pulmonare asociate imunității, pneumonită, boli pulmonare interstițiale. v. Include hemoragie gastrointestinală, tulburări gastrointestinale, hemoragie gastrointestinală inferioară. w. Include enterită, enterocolită asociate imunității **. x. Include funcție hepatică anormală, leziuni hepatice induse de medicamente, leziuni hepatice, hepatită asociată imunității, tulburări hepatice asociate imunității **, insuficiență hepatică **. y. Include erupții cutanate, erupții maculo-papulare, eczeme, erupții medicamentoase, eritem, toxicitate cutanată. z. Include dermatită autoimună, dermatită, dermatită alergică, dermatită buloasă, dermatită seboreică. aa. Include dureri de spate, mialgii, dureri toracice musculo-scheletale, dureri de coloană, dureri de gât. bb. Include slăbiciune musculară, disconfort musculo-scheletal. cc. Include miozită **, miozită asociată imunității **. dd. Include leziuni renale acute, insuficiență renală, insuficiență renală, leziuni renale. ee. Include edem al feței, edem periferic, umflături periferice, umflături, umflături ale feței.

** Eveniment după introducerea pe piață

Serplulimab este asociat cu reacții adverse asociate imunității. Datele pentru următoarele reacții adverse asociate imunității se bazează pe 1.172 de pacienți care au primit serplulimab în monoterapie (n=263) sau în asociere cu alte medicamente (n=909) în opt doze(0,3, 1, 3, 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, 4,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, 200 mg la fiecare 2 săptămâni, 300 mg la fiecare 3 săptămâni sau 400 mg la fiecare 4 săptămâni) în opt studii clinice. Ghidurile de administrare pentru aceste reacții adverse sunt descrise în secțiunile 4.2 și 4.4.

Boli pulmonare asociate imunității

Boala pulmonară asociată imunității a apărut la 3,5% dintre pacienți, inclusiv gradul 3, 4 sau 5 la 0,9%, 0,1% și, respectiv, 0,3% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 3,25 luni (interval: 0,03-34,53 luni). Durata medie a fost de 1,91 luni (interval: 0,26-13,34 luni). 1,6% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Boala pulmonară asociată imunității a dus la întreruperea tratamentului la 1,0% dintre pacienți.

Colită asociată imunității

Colita asociată imunității a apărut la 2,4% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,6% dintre pacienți și gradul 5 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 3,01 luni (interval: 0,03-20,11 luni). Durata medie a fost de 0,43 luni (interval: 0,03-4,40 luni). 0,5% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Colita asociată imunității a dus la întreruperea tratamentului la 0,3% dintre pacienți.

Hepatită asociată imunității

Hepatita a apărut la 0,7% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,3% dintre pacienți, gradul 4 la 0,2% dintre pacienți și gradul 5 la 0,2% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,48 luni (interval: 0.43-6.60 luni). Durata medie a fost de 0,95 luni (interval: 0,53-1,51 luni). 0,2% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Hepatita a dus la întreruperea tratamentului la 0,3% dintre pacienți. Funcția hepatică anormală a apărut la 4,5% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 1,0% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 1,51 luni (interval: 0,07-29,73 luni). Durata medie a fost de 1,41 luni (interval: 0,26-17,54 luni). 0,3% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Funcția hepatică anormală a dus la întreruperea tratamentului la 0,3% dintre pacienți.

Nefrită și disfuncție renală asociate imunității

Nefrita și disfuncția renală asociate imunității au apărut la 2,4% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,3% dintre pacienți și gradul 4 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,78 luni (interval: 0,23-17,28 luni). Durata medie a fost de 1,12 luni (interval: 0,13-5,32 luni). 0,2% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Nefrita și disfuncția renală asociate imunității au dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.

Endocrinopatii asociate imunității

Hipotiroidismul a apărut la 11,2% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 3,84 luni (interval: 0,62-34,10 luni). Durata medie a fost de 2,76 luni (interval: 0,53-7,49 luni). 5,9% dintre pacienți au primit terapie de substituție cu hormoni tiroidieni.

Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza hipotiroidismului.

Hipertiroidismul

Hipertiroidismul a apărut la 6,3% dintre pacienți și nu a existat hipertiroidism de grad ≥ 3. Timpul mediu până la debut a fost de 1,79 luni (interval: 0,69-31,18 luni). Durata medie a fost de 1,41 luni (interval: 0,07-4,21 luni). Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza hipertiroidismului.

Tiroidită

Tiroidita a apărut la 0,7% dintre pacienți și nu au existat tiroidite de grad ≥ 3. Timpul mediu până la debut a fost de 5,65 luni (interval: 1,94-13,50 luni). Durata medie a fost de 5,93 luni (interval: 0,56-11,30 luni). 0,2% dintre pacienți au primit terapie de substituție cu hormoni tiroidieni. Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza tiroiditei.

Afecțiuni ale glandei suprarenale

Afecțiunile glandei suprarenale au apărut la 0,3% dintre pacienți, toate fiind de gradul 2. Timpul mediu până la debut a fost de 5,78 luni (interval: 5,75-6,93 luni). Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza afecțiunilor glandei suprarenale.

Afecțiuni hipofizare

Afecțiunile hipofizare au apărut la 0,9% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,2% dintre pacienți.

Timpul mediu până la debut a fost de 6,97 luni (interval: 1,41-20,53 luni). Durata medie a fost de 2,43 luni. 0,3% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Afecțiunile hipofizare au dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.

Diabet zaharat/hiperglicemie

Diabetul zaharat/hiperglicemia au apărut la 1,0% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,5% dintre pacienți și gradul 4 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 4,09 luni (interval: 0,69-11,10 luni). Durata medie a fost de 2,96 luni. 0,6% dintre pacienți au primit terapie de substituție cu insulină. Diabetul zaharat/hiperglicemia au dus la întreruperea tratamentului la 0,1% dintre pacienți.

Reacții adverse cutanate asociate imunității

Reacțiile adverse cutanate asociate imunității au apărut la 8,7% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,8% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,10 luni (interval: 0,03-30,52 luni). Durata medie a fost de 0,82 luni (interval: 0,07-12,39 luni). 1,4% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Reacțiile adverse cutanate asociate imunității au dus la întreruperea tratamentului la 0,4% dintre pacienți.

Pancreatită asociată imunității

Pancreatita asociată imunității a apărut la 1,1% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,3% dintre pacienți, gradul 4 la 0,2% dintre pacienți și gradul 5 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,30 luni (interval: 0,23-12,42 luni). Durata medie a fost de 0,76 luni (interval: 0,16-10,12 luni). 0,2% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Pancreatita asociate imunității a dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.

Miocardită asociată imunității

Miocardita asociată imunității a apărut la 0,6% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,2% dintre pacienți și gradul 5 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 1,87 luni (interval: 0,26-25,36 luni). Durata medie a fost de 0,89 luni (interval: 0,72-4,57 luni). 0,3% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Miocardita asociată imunității a dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.

Uveită asociată imunității

Uveita asociată imunității a apărut la 0,1% dintre pacienți, aceasta fiind de gradul 1. Timpul până la debut a fost de 6,90 luni. Durata uveitei asociate imunității a fost de 1,35 luni. Evenimentul s-a rezolvat pentru pacient.

Alte reacții adverse asociate imunității

Alte reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic asociate imunității raportate la pacienții care au primit serplulimab au fost după cum urmează. Au fost raportate cazuri grave sau fatale pentru unele dintre aceste reacții adverse.

Sânge și sistem limfatic: anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie.

Sistemul nervos: amețeli, encefalită asociată imunității, neuropatie periferică.

Afecțiuni oculare: vedere încețoșată.

Cardiac/vascular: sindrom coronarian acut, infarct miocardic, insuficiență cardiacă acută, cardiotoxicitate, troponină crescută.

Respirator, toracic și mediastinal: dispnee, boală pulmonară obstructivă cronică, insuficiență respiratorie.

Gastrointestinale: ulcerații bucale, vărsături, proctită.

Afecțiuni generale și stări la locul de administrare: astenie, oboseală, pirexie.

Altele: tulburare de panică, tinitus, colangită acută, sepsis, cortizol scăzut, fosfatază alcalină din sânge crescută, dezechilibru electrolitic.

Reacții asociate perfuziei au apărut la 1,4% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,2% dintre pacienți și gradul 4 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 1,02 luni (interval: 0,03-9,86 luni). Durata medie a fost de 0,07 luni (interval: 0,03-0,53 luni). Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza reacțiilor asociate perfuziei.

Anomalii de laborator

Proporția de pacienți care au prezentat o schimbare de la valoarea inițială la o anomalie de laborator de gradul ≥ 3 a fost după cum urmează: 0,6% pentru scăderea numărului de trombocite, 0,4% pentru scăderea numărului de neutrofile, 0,3% pentru creșterea creatinfosfokinazei din sânge, 0,2% pentru scăderea numărului de globule albe, 0,1% pentru creșterea lactat dehidrogenazei din sânge și 0,1% pentru creșterea colesterolului din sânge.

Nu au fost raportate diferențe generale în ceea ce privește siguranța între pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) și cei tineri. Datele pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt prea limitate pentru a trage concluzii cu privire la această populație.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplastici, anticorpi monoclonali și conjugate anticorp-medicament, inhibitori PD-1/PD-L1 (moarte celulară programată 1/moarte a ligantului 1)

Cod ATC: L01FF12.

Serplulimab (HLX10) este un anticorp IgG4 monoclonal umanizat, care se leagă de receptorul morții celulare programate-1 (PD-1) și blochează interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 și PD-L2.

Receptorul PD-1 este un regulator negativ al activității celulelor T care s-a dovedit a fi implicat în controlul răspunsurilor imune ale celulelor T. Angajarea PD-1 cu liganzii PD-L1 și PD-L2, care sunt exprimați în celulele care prezintă antigen și pot fi exprimați de tumori sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T și a secreției de citokine. Serplulimab potențează răspunsurile celulelor T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea legării PD-1 la liganzii PD-L1 și PD-L2.

Ocuparea receptorului PD-1 de celulele T periferice și capacitatea de eliberare a interleukinei-2 (IL-2) in vitro au fost studiate în studiul de fază 1 care a implicat 29 de pacienți chinezi cu tumori solide avansate, cărora li s-au injectat doze unice și multiple (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) de serplulimab. Rezultatul a arătat că serplulimab ar putea menține stabile starea de saturație a ocupării receptorului și blocarea funcțională susținută la doza de la 0,3 mg/kg la 10 mg/kg la fiecare interval de 2 săptămâni.

Eficacitatea serplulimab în asociere cu chimioterapia (carboplatină plus etoposidă) pentru tratamentul de primă linie a ES-SCLC a fost evaluată în studiul ASTRUM-005 (NCT04063163), un studiu clinic de fază 3, randomizat, dublu-orb, multiregional. Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (OS). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de răspuns obiectiv (ORR) și durata răspunsului (DOR), evaluate de comitetul independent de evaluare radiologică (IRRC) și de investigator pe baza RECIST 1.1. Analiza pentru criteriul primar de evaluare a fost efectuată la 25 și 33 de luni de la începerea studiului clinic.

Regimurile de tratament de studiu au fost trecute în regim deschis după analiza primară.

Studiul a inclus pacienți adulți (18 ani sau mai mult) cu ES-SCLC (conform sistemului de stadializare

VALG [Veterans Administration Lung Study Group]) care nu au fost tratați cu terapie sistemică și cu un scor de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții au fost excluși dacă aveau metastaze active sau netratate ale sistemului nervos central; boală autoimună activă; administrarea de medicamente imunosupresoare sistemice în decurs de 14 zile înainte de prima doză.

Un total de 585 de pacienți au fost înrolați și randomizați (2:1) pentru a primi una dintre schemele de tratament descrise în tabelul 3. Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul de exprimare al

PD-L1 (negativ: scoruri de proporție tumorală [TPS] < 1%, pozitiv: TPS ≥ 1% sau nu poate fi evaluat/nu este disponibil, măsurat prin PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit), metastaze cerebrale (da versus nu) și vârstă (≥ 65 de ani versus < 65 de ani).

Tabelul 3. Regimuri de tratament intravenos

Regim de Inducție Întreținere tratament (Patru cicluri de 21 de zile) (Cicluri de 21 de zile)

A Serplulimab (4,5 mg/kg)a + carboplatină (AUC=5, apână la 750 mg)b + etoposidă (100 mg/m2)b,c Serplulimab (4,5 mg/kg)

B Placebo + carboplatină (AUC=5, până la 750 mg)b + etoposidă (100 mg/m )b,c Placebo

a. Serplulimab a fost administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

b. Carboplatina și etoposida au fost administrate până la finalizarea a 4 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi.

c. Etoposida a fost administrată în zilele 1, 2 și 3 ale fiecărui ciclu.

Caracteristicile inițiale au fost echilibrate între brațele de tratament. Dintre pacienții înscriși, 68,5% erau asiatici (401 pacienți), iar 31,5% erau non-asiatici (184 de pacienți), toți fiind albi. Vârsta medie a fost de 62 de ani (interval: 28-83) cu 39,3% dintre pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și 1,9% dintre pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani. 82.2% dintre pacienți au fost bărbați. Scorul de performanță ECOG inițial a fost 0 (17,6%) sau 1 (82,4%). 16,9% dintre pacienți au fost PD-L1 pozitivi (TPS ≥ 1%). 13,3% dintre pacienți au avut un istoric de metastaze cerebrale.

La momentul întreruperii analizei intermediare pe 22 octombrie 2021, când au fost observate 66% din evenimentele OS predefinite (definite aproximativ 226, evenimente OS reale 246), pacienții au avut un timp mediu de urmărire a supraviețuirii de 12,3 luni. Rezultatele OS, PFS și ORR din analiza intermediară sunt rezumate în tabelul 4.

Tabelul 4. Datele de eficacitate la analiza primară (data de încetare a datelor: 22 octombrie 2021) Brațul A Braț B (Serplulimab + carboplatină + (Placebo + carboplatină + etoposidă) etoposidă)

Număr de pacienți 389 196

Criteriu final primar

Numărul de pacienți cu evenimente, n (%) 146 (37,5%) 100 (51,0%)

OS Durata medie OS (luni) 15,4 10,9

Raport de risc (IÎ de 95%) 0,63 (0,49-0,82)

Valoare p < 0,001

Criterii finale secundare

PFS Durata medie PFS (luni) 5,7 4,3

- IRRC conform

RECIST 1.1 Raport de risc (IÎ de 95%) 0,48 (0,38-0,59)

Confirmat

ORR (%) 67,4% 58,7%

DOR median Luni (IÎ de 95%) 5,8 (5,2-7,5) 4,1 (3,0-4,2)

Analiza actualizată după trecerea în regim deschis cu o durată mai lungă de urmărire (durata medie: 19.7 luni) a fost efectuată până la data de încetare 13 iunie 2022, când au fost observate 100% din evenimentele OS predefinite (definite aproximativ 342, evenimente OS reale 363). Durata medie a OS a fost de 15,8 luni în grupul serplulimab și de 11,1 luni în grupul placebo. Raportul de risc stratificat (IÎ de 95%) a fost de 0,62 (0,50, 0,76). Durata medie a PFS prin evaluarea IRRC conform RECIST 1.1 a fost de 5,7 luni și, respectiv, de 4,3 luni, cu un raport de risc stratificat (IÎ de 95%) de 0,47 (0,38, 0,58). Rezultatele de eficacitate ale analizei finale au fost în concordanță cu analiza primară. Curbele

Kaplan-Meier pentru OS și PFS ale analizei finale sunt prezentate în figurile 1 și 2.

Figura 1. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale în populația totală (ITT) la analiza actualizată (data de încetare a datelor: 13 iunie 2022)

Medie

HLX10 15,8 lu (IÎ95%, 14,1-17,6)

Placebo 11,1 lu (IÎ95%, 10,0-12,4)

Raportul de risc stratificat de deces, 0,62 (IÎ95%, 0,50-0,76)

Cenzurat

Rata generală de supraviețuire

La 12 Lu La 24 Lu

HLX10 62,5% (IÎ95%, 57,3-67,2) 31,7% (IÎ95%, 25,6-37,9)

Placebo 45,6% (IÎ95%, 38,3-52,6) 18,7% (IÎ95%, 12,5-25,9)

Timp de supraviețuire general (luni)

Număr la risc (cenzurat)

Figura 2. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (RECIST 1.1) în funcție de IRRC în populația totală (ITT) (data de încetare a datelor: 13 iunie 2022)

Medie

HLX10 5,7 lu (IÎ95%, 5,6-6,9)

Placebo 4,3 lu (IÎ95%, 4,2-4,4)

Raportul de risc stratificat de PD sau deces, 0,47 (IÎ95%, 0,38-0,58)

Rata de probabilitate a supraviețuirii fără progresie

Placebo La 12 Lu La 24 Lu

Cenzurat HLX10 27,7% (IÎ95%, 22,7-32,9) 12,4% (IÎ95%, 6,7-19,9)

Placebo 6,9% (IÎ95%, 3,6-11,5) 2,9% (IÎ95%, 0,8-7,6)

Timp (luni)

Număr la risc (cenzurat)

Probabilitatea supraviețuirii fără progresie % Supraviețuire

Imunogenicitatea serplulimabului a fost evaluată la 389 de pacienți tratați cu serplulimab la 4,5 mg/kg o dată la 3 săptămâni în studiul ASTRUM-005. Șapte pacienți (1,8 %) au fost cu ADA pozitivi la orice vizită, dintre care 6 pacienți (1,5%) au fost cu ADA pozitivi în faza timpurie a tratamentului, definită ca cel puțin un pacient cu ADA pozitivi după momentul inițial.

În studiul privind escaladarea și extinderea dozei HLX10-001, ADA au fost observați la 13 dintre ceo 66 de pacienți (19,7%).

Nu s-au observat anticorpi de neutralizare în niciunul dintre studiile-cheie. Nu au fost observate dovezi ale impactului ADA asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței. Cu toate acestea, datele sunt încă limitate.

În studiul ASTRUM-005, dintre cei 389 de pacienți din grupul serplulimab din populația generală, 153 (39,3%) aveau ≥ 65 de ani. Nu au fost observate diferențe generale de eficacitate între pacienții vârstnici și pacienții tineri.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de a depune rezultatele studiilor cu serplulimab în toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici și cancer pulmonar fără celule mici) (vezi pct. 4.2, pentru informații privind utilizarea pediatrică).

Farmacocinetica serplulimab a fost investigată într-o analiză farmacocinetică a populației (popPK) care a inclus 1.144 de pacienți cu cancer pulmonar (inclusiv ES-SCLC) și cu alte tipuri de cancer solid din 8 studii. Pacienții au primit serplulimab intravenos ca monoterapie sau terapie combinată în doze cuprinse între 0,3 și 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, 4,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, 200 mg la fiecare 2 săptămâni, 300 mg la fiecare 3 săptămâni și 400 mg la fiecare 4 săptămâni. PK a fost descris de un model cu două compartimente cu clearance (CL) dependent de timp. Variabilitatea inter-individuală (coeficient de variație, CV) în CL de bază și volumul central de distribuție (Vc) au fost de 25,8% și 15,4%. Media (CV) observată prin concentrație în stare stabilă în studiul ASTRUM-005 a fost de 62,5 µg/mL (36,3%).

Serplulimab se administrează prin perfuzie intravenoasă și, prin urmare, este imediat și complet biodisponibil. Alte căi de administrare nu au fost investigate.

Pe baza unei analize popPK, volumul de distribuție al serplulimab este de aproximativ 5,73 l.

Calea metabolică a serplulimabului nu a fost caracterizată. Serplulimab se preconizează să fie catabolizat în peptide mici și aminoacizi prin procesele generale de degradare a proteinelor.

Pe baza unei analize popPK, clearance-ul (CL) serplulimab după prima doză este de 0,225 l/zi.

Clearance-ul scade în timp cu un maxim de 30,5% (CV 26,3%) cu 106 zile pentru a atinge jumătate din efectul maxim. Timpul de înjumătățire la starea de echilibru este de aproximativ 24,3 zile.

Serplulimab a prezentat o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 0,3 la 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni (inclusiv doze fixe de 200 mg la fiecare 2 săptămâni, 300 mg la fiecare 3 săptămâni și 400 mg la fiecare 4 săptămâni) atât după doze unice, cât și după doze multiple.

Nu au fost efectuate studii dedicate în rândul grupelor speciale de pacienți. O analiză popPK nu a sugerat nicio diferență în clearance-ul sistemic total al serplulimab în funcție de vârstă (23-83 de ani), rasă (n=247 albi și n=895 asiatici) și scorul de performanță ECOG (0 sau 1). Clearance-ul serplulimabului a crescut odată cu creșterea greutății corporale.

Nu s-a constatat niciun efect al creatininei sau clearance-ului creatininei (CRCL) (Cockcroft-Gault) asupra CL serplulimab pe baza unei analize popPK la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CRCL=60-89 ml/min; n=448), moderată (CRCL=30-59 ml/min; n=102) și severă (CRCL=15-29 ml/min; n=1) și funcție renală normală (CRCL≥ 90 ml/min, n=591). Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență renală severă pentru recomandări de dozare (vezi pct. 4.2).

Nu s-a constatat niciun efect al ALT, AST sau al bilirubinei totale asupra CL serplulimab pe baza unei analize popPK la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (BIL ≤ ULN și AST > ULN sau BIL > 1 la 1,5 × ULN și orice AST; n=176) și moderată (BIL > 1,5 la 3 × ULN și orice AST; n=2) și normală (BIL ≤ ULN și AST ≤ ULN; n=956). Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică moderată pentru recomandări de dozare. Serplulimab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (BIL > 3 × ULN și orice AST) (vezi pct. 4.2).

Toxicitate doză repetată

În studiul de toxicitate a dozei repetate la maimuțele cynomolgus cu doze de până la 31 de săptămâni, la 100 mg/kg s-a observat o incidență ridicată a infiltrării celulelor mononucleare perivasculare legate de farmacologie în plexul coroid al creierului. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) în studiul de toxicitate de 31 de săptămâni a fost de 50 mg/kg/săptămână, care a produs o expunere de 36 de ori (calculată prin AUC0-t) expunerea la om la doza de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni.

Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere.

Calea PD-1/PD-L1 este considerată a fi implicată în menținerea toleranței la făt pe parcursul sarcinii.

S-a demonstrat că blocarea semnalizării PD-L1 în modelele murine de sarcină perturbă toleranța la făt și duce la o creștere a pierderii fătului.

Doi anticorpi monoclonali anti-PD-L1 au fost evaluați la maimuțele cynomolgus în ceea ce privește toxicitatea pentru reproducere și dezvoltare și s-a dovedit că provoacă naștere prematură, pierdere a fătului și moarte neonatală prematură atunci când au fost administrați maimuțelor gravide.

Prin urmare, riscurile potențiale ale administrării serplulimab în timpul sarcinii includ creșterea ratelor de avort sau de naștere de copii morți. Pe baza mecanismului său de acțiune, expunerea fătului la serplulimab poate crește riscul de apariție a afecțiunilor asociate imunității sau de alterare a răspunsului imun normal și a afecțiunilor asociate imunității care au fost raportate la șoarecii knockout

PD-1.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potențialul genotoxic sau cancerigen al serplulimab.

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu (E331)

Clorură de sodiu

Manitol (E421)

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate în pct. 6.6. HETRONIFLY nu trebuie perfuzat concomitent în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Flacon nedeschis 3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, produsul, odată diluat, trebuie utilizat imediat. Soluția diluată nu trebuie să fie congelată. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de depozitare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C. Această păstrare de 24 de ore poate include până la 6 ore la temperatura camerei (≤ 25 °C). Dacă sunt refrigerate, flacoanele și/sau pungile intravenoase trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

A se păstra în frigider (2 °C-8 °C).

A nu se congela.

Păstrați în ambalajul original, pentru a proteja de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

10 ml de concentrat într-un flacon din sticlă transparentă tip I de 10 ml cu dop din cauciuc clorobutil și capace cu combinație aluminiu-plastic care conține 100 mg de serplulimab.

Cutie cu 1 flacon.

Pregătire și administrare

* Trebuie asigurată manipularea aseptică în timpul pregătirii perfuziei.

* Nu se agită flaconul.

* Se echilibrează flaconul la temperatura camerei (la 25 °C sau sub această temperatură).

* Înainte de administrare, produsul trebuie inspectat vizual pentru detectarea particulelor și a decolorării. Concentratul este o soluție incoloră până la ușor gălbuie, limpede până la ușor opalescentă. Se aruncă flaconul dacă sunt observate particule vizibile.

* Se confirmă doza de produs și se calculează volumul necesar de HETRONIFLY.

* Se extrage un volum de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) corespunzător volumului de produs perfuzat din punga intravenoasă țintă cu ajutorul unei seringi sterile și se aruncă.

* Se utilizează o seringă pentru a extrage volumul necesar de HETRONIFLY din flacon și se injectează în soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a prepara o soluție diluată cu un interval de concentrație finală de la 1,0 la 8,0 mg/ml. Se amestecă soluția diluată prin inversare ușoară.

* Se administrează soluția perfuzabilă intravenoasă, utilizând un filtru în linie sau add-on steril, nepirogenic, cu legare proteică scăzută de 0,2 până la 5,0 μm.

* Se setează debitul inițial de perfuzie la 100 ml pe oră (se recomandă 25 de picături pe minut).

Rata perfuziei poate fi ajustată dacă apar reacții legate de perfuzie (vezi pct. 4.2). Dacă nu există nicio reacție adversă asociată perfuziei la prima perfuzie, durata administrării ulterioare poate fi redusă la 30 de minute (± 10 minute).

* Din punct de vedere microbiologic, produsul, odată diluat, trebuie utilizat imediat. Soluția diluată nu trebuie să fie congelată. Dacă nu este utilizată imediat, soluția diluată poate fi păstrată timp de 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C. Această păstrare de 24 de ore poate include până la 6 ore la temperatura camerei (≤ 25 °C). Dacă sunt refrigerate, flacoanele și/sau pungile intravenoase trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare (vezi pct. 6.3).

* La terminarea perfuziei, tubul de perfuzie este spălat cu soluție de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%) în conformitate cu procedura operațională de rutină a spitalului.

* Nu administrați concomitent alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.

* Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului produsului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar în dosarul pacientului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona

Spania

EU/1/24/1870/001

Data primei autorizări: 03 februarie 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu