Prospect HETRONIFLY 10mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: neoplazii
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: serplulimab (anticorp monoclonal)
ATC: L01FF12 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi | Inhibitori Pd-1/pdl-1 (proteina de moarte celulară programată 1/ligand de moarte 1))
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Serplulimabul este un anticorp monoclonal umanizat utilizat în tratamentul anumitor tipuri de cancer. Acesta este un inhibitor al receptorului de moarte programată-1 (PD-1), o proteină care joacă un rol esențial în reglarea răspunsului imun. Prin blocarea PD-1, serplulimabul ajută sistemul imunitar să recunoască și să distrugă celulele canceroase, fiind utilizat în imunoterapia oncologică.
Mecanismul de acțiune al serplulimabului constă în inhibarea interacțiunii dintre PD-1 și liganzii săi (PD-L1 și PD-L2), care sunt adesea supraexprimați pe celulele tumorale. Această interacțiune suprimă activitatea celulelor T, permițând tumorilor să evite atacul imun. Prin blocarea PD-1, serplulimabul reactivează celulele T, sporind răspunsul imun împotriva tumorilor.
Serplulimabul este indicat pentru tratamentul anumitor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar, cancerul gastric sau alte tumori solide, în funcție de expresia PD-L1 și de alte caracteristici moleculare ale tumorii. Este administrat intravenos, conform unui protocol stabilit de medicul oncolog, și poate fi utilizat singur sau în combinație cu alte terapii oncologice.
Deși eficient, serplulimabul poate provoca efecte adverse, inclusiv reacții legate de activarea sistemului imunitar. Cele mai frecvente includ oboseală, greață, diaree, erupții cutanate și prurit. În cazuri rare, pot apărea reacții adverse severe, cum ar fi pneumonita, hepatita, colita sau endocrinopatiile autoimune. Este esențial ca pacienții să fie monitorizați atent pe parcursul tratamentului pentru a detecta și gestiona prompt eventualele complicații.
Date generale despre HETRONIFLY 10mg / ml
- Substanța: serplulimab
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W71034001
- Concentrație: 10mg / ml
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla transparenta de 10ml contine 100mg serplulimab
- Tip produs: Original
- Preț: 6270.92 RON
- Restricții eliberare rețetă: FARA
Prospect HETRONIFLY 10mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul HETRONIFLY 10mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
HETRONIFLY 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține serplulimab 10 mg.
Un flacon de 10 ml de concentrat conține serplulimab100 mg.
Serplulimab este un anticorp umanizat (izotipul IgG4/kappa cu o modificare a secvenței stabilizatoare în regiunea balama) produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Excipient cu efect cunoscutFiecare flacon de 10 ml conține sodiu 0,98 mmol (22,5 mg) și polisorbat 80 (E 433) 2,0 mg.
Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).
Soluție incoloră până la ușor gălbuie, limpede până la ușor opalescentă, pH 5,2-5,8, osmolaritate de aproximativ 280-340 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer pulmonar cu celule mici (Small cell lung cancer, SCLC)
HETRONIFLY în asociere cu carboplatină și cu etoposidă este indicat ca tratament de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiu avansat (ES-SCLC).
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (Non-small cell lung carcinoma, NSCLC)
HETRONIFLY în asociere cu carboplatină și pemetrexed este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu NSCLC non-scuamos, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1 pozitive și care au:
* NSCLC local avansat, care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală sau radioterapie sau
* NSCLC metastatic.
Carcinom esofagian cu celule scuamoase (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)
HETRONIFLY în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină și platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom esofagian cu celule scuamoase inoperabil, local avansat, recurent sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 cu CPS ≥ 5.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul cancerului.
Testarea PD-L1
Dacă este specificat în indicație, selecția pacientului pentru tratamentul cu HETRONIFLY pe baza expresiei tumorale a PD-L1 trebuie evaluată prin intermediul unui dispozitiv de diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, care corespunde scopului declarat. Dacă nu este disponibil un IVD cu marcaj
CE, trebuie utilizat un test alternativ validat (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).
DozeCancer pulmonar cu celule mici (SCLC)
Doza recomandată, atât în faza de inducție, cât și în faza de întreținere, este de 4,5 mg serplulimab/kg greutate corporală la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul fazei de inducție (4 cicluri), carboplatina se administrează în ziua 1, iar etopozida în zilele 1, 2 și 3 ale fiecărui ciclu de 3 săptămâni.
Carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
Doza recomandată atât în faza de inducție, cât și în cea de întreținere este de 4,5 mg serplulimab/kg greutate corporală la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul fazei de inducție (4 cicluri), carboplatina și pemetrexedul se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni. În timpul fazei de întreținere, administrarea de pemetrexed este continuată la alegerea medicului.
Carcinom esofagian cu celule scuamoase (OSCC)
Doza recomandată atât în faza de inducție, cât și în cea de întreținere este de 3,0 mg serplulimab/kg greutate corporală la fiecare 2 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul fazei de inducție, cisplatina se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de 2 săptămâni, timp de până la 8 cicluri, iar 5-fluorouracilul în ziua 1 a fiecărui ciclu de 2 săptămâni, timp de până la 12 cicluri.
Pentru utilizarea în combinație, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru terapiile concomitente.
Întârzierea sau întreruperea dozei (vezi și pct. 4.4)
Nu se recomandă mărirea sau reducerea dozei de HETRONIFLY. Poate fi necesară suspendarea sau întreruperea dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală. Suspendarea dozei timp de până la 12 săptămâni pentru tolerabilitate este acceptabilă (vezi pct. 4.4).
Abordarea terapeutică recomandată pentru reacțiile adverse mediate imun este descrisă în tabelul 1.
Tabelul 1. Modificări recomandate ale tratamentului
Reacții adverse Severitate Modificarea tratamentului#
Boli pulmonare Gradul 2 Întrerupeți până când reacțiile mediate imun adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1
Gradul 3 sau 4 sau gradul 2 recurent Întrerupeți permanent
Colită mediată Gradul 2 sau 3 Întrerupeți până când reacțiile imun adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1
Grad 4 sau grad 3 recurent Întrerupeți permanent
Reacții adverse Severitate Modificarea tratamentului#
Hepatită mediată Gradul 2 cu AST sau ALT > 3 până la 5 x Întrerupeți până când reacțiile imun LSN, sau bilirubină totală > 1,5 până la 3 x adverse se remit sau se
LSN ameliorează la gradul 1
Gradul 3 sau 4 cu AST sau ALT > 5 x Întrerupeți permanent
LSN sau bilirubină totală > 3 x LSN†
Nefrită și și Creștere la gradul 2 a creatininei serice Întrerupeți până când reacțiile insuficiență renală adverse se remit sau se mediate imun ameliorează la gradul 1
Creștere la gradul 3 sau 4 a creatininei Întrerupeți permanent serice
Endocrinopatii Simptomatic Întrerupeți până la dispariția mediate imun Hipotiroidism de gradul 2 sau 3, simptomelor și până la
Hipertiroidism de gradul 2 sau 3, finalizarea tratamentului cu
Hipofizită de gradul 2 sau 3, corticosteroizi.
Insuficiență suprarenală de gradul 2, Tratamentul trebuie continuat
Hiperglicemie de gradul 3 sau diabet în prezența terapiei de zaharat de tip 1 substituție hormonală cât timp nu sunt prezente simptome
Hipotiroidism de gradul 4 Întrerupeți permanent
Hipertiroidism de gradul 4
Hipofizită de gradul 4
Insuficiență suprarenală de gradul 3 sau 4
Hiperglicemie de gradul 4
Reacții cutanate Gradul 3 Întrerupeți până când reacțiile mediate imun adverse se remit sau se ameliorează la gradul 1
Sindrom Stevens Johnson (SJS) de gradul Întrerupeți permanent 4 sau necroliză epidermică toxică (TEN)
Alte reacții adverse Miastenia gravis de gradul 2/sindrom Întrerupeți până când reacțiile mediate imun miastenic* adverse se remit sau se
Creștere la gradul 3 sau 4 a amilazei sau ameliorează la gradul 1 lipazei serice
Pancreatită de gradul 2 sau 3
Miocardită de gradul 2*
Au apărut pentru prima dată alte reacții adverse de gradul 2 sau 3 mediate imun
Scădere a numărului de trombocite (trombocitopenie) sau a numărului de celule albe la gradul 3
Miastenia gravis de gradul 3 sau 4/sindrom Întrerupeți permanent miastenic
Pancreatită de gradul 4 sau pancreatită recurentă de orice grad
Miocardită de gradul 3 sau 4
Encefalită de gradul 3 sau 4
Au apărut pentru prima dată alte reacții adverse de gradul 4 mediate imun
Scădere a numărului de trombocite (trombocitopenie) sau a numărului de celule albe la gradul 4 sau gradul 3 recurent
Reacții asociate Gradul 2 Reduceți debitul perfuziei la perfuziei jumătate din debit sau întrerupeți. Tratamentul poate
Reacții adverse Severitate Modificarea tratamentului# fi reluat atunci când evenimentul este rezolvat
Gradul 3 sau 4 Întrerupeți permanent
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului Versiiunea 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).
LSN#: Serplulimab trebuie întrerupt permanent pentru orice reacție adversă de gradul 3 asociată imunității care reapare și pentru orice reacție adversă de gradul 4 asociată imunității, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu hormoni de substituție (vezi pct. 4.4 și 4.8). †:ALT: alaninaminotransferază; AST: aspartataminotransferază; LSN: limita superioară a valorilor normale.
*: Siguranța repetării tratamentului cu serplulimab la pacienții care au prezentat miastenia gravis/ sindrom miastenic sau miocardită asociată imunității nu este clară.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (CRCL=60-89 ml/min) sau moderată (CRCL=30-59 ml/min). Nu există date suficiente și nu se pot face recomandări de dozare la pacienții cu insuficiență renală severă (CRCL=15-29 ml/min) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină ≤ LSN și
AST > LSN sau bilirubină > 1 până la 1,5 × LSN și orice AST). Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină > 1,5 până la 3 × LSN și orice AST) și nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină > 3 × LSN și orice AST). Nu se pot face recomandări de dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescențiNu există nicio utilizare relevantă a serplulimab la copii și adolescenți.
Mod de administrareHETRONIFLY este destinat utilizării intravenoase.
Debitul inițial de perfuzie trebuie setat la 100 ml pe oră. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi scurtate la 30 de minute (± 10 minute).
Atunci când se administrează în asociere cu chimioterapie, HETRONIFLY trebuie administrat primul, urmat de chimioterapie în aceeași zi. Utilizați pungi de perfuzie separate pentru fiecare perfuzie.
HETRONIFLY nu trebuie administrat ca o injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.
Doza totală de HETRONIFLY necesară trebuie diluată cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucțiuni privind diluarea și manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Evaluarea statusului PD-L1Atunci când se evaluează statusul PD-L1 al tumorii, este important să se aleagă o metodologie bine validată pentru a minimiza determinările fals negative sau fals pozitive.
Reacții adverse mediate imunReacții adverse mediate imun, inclusiv cazuri severe și letale, au apărut la pacienții care au primit serplulimab (vezi pct. 4.8). Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun apărute în timpul tratamentului au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului, prin administrarea de corticosteroizi și/sau prin terapie de susținere (vezi pct. 4.2). Reacțiile adverse mediate imun au apărut, de asemenea, până la 3,6 luni după ultima doză. Pot apărea simultan reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un sistem al organismului.
În cazul reacțiilor adverse suspectate mediate imun, trebuie asigurată o evaluare adecvată pentru a confirma etiologia sau pentru a exclude alte cauze. În funcție de gravitatea reacției adverse, tratamentul trebuie suspendat și trebuie administrat corticosteroid. Pentru majoritatea reacțiilor adverse de gradul 2 și pentru unele reacții adverse specifice de gradul 3 sau 4 mediate imun, administrarea trebuie suspendată până la recuperare sau ameliorare la gradul 1. Serplulimab trebuie întrerupt permanent pentru orice reacție adversă de gradul 4 și pentru unele reacții adverse specifice de gradul 3 mediate imun. În cazul reacțiilor adverse de gradul 3, 4 și în cazul unor reacții adverse specifice de gradul 2 mediate imun (de exemplu, pneumonită mediată imun, miocardită mediată imun), trebuie administrat corticosteroid (1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent) și alte tratamente simptomatice, în funcție de simptomele clinice, până la recuperare sau ameliorare la gradul 1. După ameliorarea la gradul ≤ 1, trebuie inițiată reducerea treptată a corticosteroizilor și continuată timp de cel puțin 1 lună. Reducerea treptată rapidă poate duce la agravarea sau la reapariția reacției adverse.
Terapia imunosupresoare cu non-corticosteroizi (de exemplu, infliximab) trebuie adăugată în cazul în care există o agravare sau nu există nicio îmbunătățire, în ciuda utilizării corticosteroizilor.
Boli pulmonare mediate imun
La pacienții care primesc HETRONIFLY, au fost raportate pneumonite mediate imun, inclusiv cazuri letale (vezipct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de pneumonită mediate imun, cum sunt modificări radiografice (de exemplu, opacitate focală de sticlă, infiltrate neuniforme), dispnee și hipoxie. Suspiciunea de pneumonită mediată imun trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie excluse alte cauze. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2.
Colită mediată imunLa pacienții care primesc serplulimab, au fost raportate colite mediate imun, inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colită mediată imun, cum sunt dureri abdominale, diaree, mucus sau sânge în scaun. Trebuie excluse infecțiile și alte etiologii mediate de boală. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2. Riscul potențial de perforare gastrointestinală trebuie luat în considerare și confirmat prin imagistică radiografică și/sau prin endoscopie, dacă este necesar.
Hepatită mediată imunLa pacienții care primesc serplulimab, a fost raportată hepatită mediată imun, inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați periodic (în fiecare lună) pentru modificări ale funcției hepatice și pentru semne și simptome clinice de hepatită mediată imun, cum ar fi creșterea transaminazelor și a bilirubinei totale. Etiologiile legate de infecții și boli trebuie excluse. Frecvența testelor funcției hepatice trebuie mărită, dacă apare hepatita mediată imun. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2.
Nefrită și disfuncție renală mediate imun
La pacienții care primesc serplulimab au fost raportate nefrită și insuficiență renală mediate imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați periodic (în fiecare lună) pentru modificări ale funcției renale și semne și simptome clinice de nefrită și insuficiență renală mediate imun. Frecvența testării funcției renale trebuie mărită, dacă apare nefrita mediată imun. Majoritatea pacienților prezintă creșteri asimptomatice ale creatininei serice. Trebuie excluse etiologiile legate de boală. Pentru modificarea tratamentului, vezi pct. 4.2.
Endocrinopatii mediate imunBoli tiroidiene
Au fost raportate tulburări tiroidiene, inclusiv hipertiroidism, hipotiroidism și tiroidită la pacienții care primesc serplulimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale funcției tiroidiene și pentru semne și simptome clinice ale afecțiunilor tiroidiene. Pentru hipotiroidismul simptomatic de gradul 2 sau 3, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiată substituția hormonilor tiroidieni, după cum este necesar. Pentru hipertiroidismul simptomatic de gradul 2 sau 3, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiat un medicament anti-tiroidian, după caz. Dacă se suspectează o inflamație acută a tiroidei, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiată terapia hormonală.
Tratamentul poate fi reluat atunci când simptomele de hipotiroidism sau hipertiroidism sunt controlate, iar funcția tiroidiană este îmbunătățită. Pentru hipertiroidismul sau hipotiroidismul care pun în pericol viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată continuu pentru a asigura substituția hormonală adecvată (vezi pct. 4.2).
Afecțiuni hipofizare
La pacienții care primesc serplulimab, a fost raportată hipofizită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de hipofizită, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru hipofizita simptomatică de gradul 2 sau 3, serplulimab trebuie suspendat, iar substituția hormonală trebuie inițiată după cum este necesar. Dacă se suspectează hipofizită acută, trebuie inițiată administrarea de corticosteroizi. Pentru hipofizita de gradul 4 care amenință viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).
Insuficiență suprarenalăA fost raportată insuficiență suprarenală la pacienții care primesc serplulimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru insuficiența suprarenală de gradul 2, serplulimab trebuie suspendat și trebuie inițiată substituția hormonală, după caz. Pentru insuficiența suprarenală de gradul 3 sau 4 care pune în pericol viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent. Funcția glandei suprarenale și nivelurile hormonale trebuie monitorizate continuu, pentru a asigura substituția hormonală adecvată (vezi pct. 4.2).
HiperglicemieHiperglicemia sau diabetul zaharat de tip 1 au fost raportate la pacienții care au primit serplulimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie să fie monitorizați în ceea ce privește nivelul glicemiei și semnele și simptomele clinice aferente. Terapia de substituție cu insulină trebuie inițiată după cum este necesar.
În cazul diabetului zaharat de tip 1 cu control deficitar al glicemiei, serplulimab trebuie suspendat, iar terapia de substituție cu insulină trebuie inițiată până la ameliorarea simptomelor. Pentru diabetul de tip 1 de gradul 4 care pune în pericol viața, serplulimab trebuie întrerupt permanent. Valorile glicemiei trebuie monitorizate continuu, pentru a asigura substituția adecvată cu insulină (vezi pct. 4.2).
Reacții cutanate mediate imun
Reacții cutanate mediate imun au fost raportate la pacienții care au primit serplulimab (vezi pct. 4.8).
Pentru erupțiile cutanate de gradul 1 sau 2, serplulimab poate fi continuat și se poate administra tratament simptomatic sau tratament local cu corticosteroizi. Pentru erupția cutanată de gradul 3, serplulimab trebuie suspendat și trebuie administrat tratament simptomatic sau tratament local cu corticosteroizi. Pentru erupții cutanate de gradul 4, pentru sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau pentru necroliză epidermică toxică (TEN), serplulimab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).
Pancreatită mediată imun
La pacienții care primesc serplulimab a fost raportată pancreatită mediată imun, inclusiv creșteri ale nivelului de amilază și lipază serică și cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale lipazei și amilazei serice (la începutul tratamentului, periodic în timpul tratamentului și după cum se indică pe baza evaluării clinice) și semne și simptome clinice de pancreatită. Serplulimab trebuie suspendat în cazul creșterii la gradul 3 sau 4 a nivelului de amilază sau lipază serică și pancreatită de gradul 2 sau 3. Pentru pancreatită de gradul 4 sau pancreatită recurentă de orice grad, serplulimab trebuie întrerupt permanent (vezi pct. 4.2).
Miocardită mediată imunLa pacienții care primesc serplulimab, a fost raportată miocardită mediată imun, inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de miocardită.
Suspiciunea de miocardită asociată imunității trebuie confirmată prin examene enzimatice miocardice, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru miocardita de gradul 2, serplulimab trebuie suspendat și trebuie administrat tratament cu corticosteroizi. Siguranța reînceperii tratamentului cu serplulimab la pacienții care s-au confruntat anterior cu miocardită mediată imun este neclară. Se recomandă o discuție multidisciplinară înainte de a reîncepe serplulimab la pacienții cu miocardită anterioară de gradul 2, iar decizia trebuie să se bazeze pe diverși factori clinici, inclusiv gradul de recuperare cardiacă, răspunsul oncologic la tratament, disponibilitatea tratamentelor oncologice alternative și prognosticul. Pentru miocardita de gradul 3 sau 4, serplulimab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată terapia cu corticosteroizi. Odată ce se stabilește un diagnostic de miocardită, serplulimab trebuie suspendat sau întrerupt permanent. Enzimele miocardice și funcția cardiacă trebuie monitorizate îndeaproape pentru orice grad de miocardită (vezi pct. 4.2).
Uveită mediată imun
Dacă uveita și alte reacții adverse mediate imun apar în același timp, cum ar fi sindromul
Vogt-Koyanagi-Harada, trebuie administrați corticosteroizi sistemici pentru a preveni orbirea permanentă.
Alte reacții adverse mediate imunAvând în vedere mecanismul de acțiune al serplulimab, pot apărea alte reacții adverse potențiale mediate imun. La pacienții tratați cu serplulimab, au fost observate alte reacții adverse mediate imun fatale și care pun în pericol viața în cadrul studiilor clinice pentru toate dozele și tipurile de tumori: trombocitopenie, sindrom coronarian acut, infarct miocardic, encefalită, miastenia gravis și sindrom miastenic, asociate imunității (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați despre simptomele miasteniei gravis și ale sindroamelor miastenice (de exemplu, slăbiciune musculară și oboseală la efort ușor) și trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă apar simptome.
În cazul altor reacții adverse suspectate mediate imun, trebuie efectuată o evaluare adecvată pentru a confirma etiologia și a exclude alte cauze. Pe baza severității reacțiilor adverse, serplulimab trebuie suspendat în cazul reacțiilor adverse de gradul 2 sau 3 mediate imun care apar pentru prima dată. În cazul reacțiilor adverse recurente de gradul 3 mediate imun (cu excepția endocrinopatiilor) și reacțiilor adverse de gradul 4 mediate imun, serplulimab trebuie întrerupt definitiv. Corticosteroizii pot fi inițiați conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2).
Reacții asociate perfuzieiAu fost raportate reacții asociate perfuziei la pacienții care au primit serplulimab. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor asociate perfuziei. Pacienții cu reacții de gradul 1 asociate perfuziei pot continua administrarea sub monitorizare atentă. Debitul perfuziei trebuie redus sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de gradul 2 asociate perfuziei.
Antipireticele și antihistaminicele pot fi luate în considerare. Tratamentul cu serplulimab poate fi reluat sub monitorizare atentă atunci când reacțiile de gradul 2 asociate perfuziei sunt controlate. În cazul reacțiilor de gradul ≥ 3 asociate perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat, tratamentul trebuie întrerupt permanent și trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.2).
Pacienți excluși din studiile clinicePacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice: boală autoimună activă sau documentată anterior, pacienți cu tuberculoză activă sau hepatită B sau C sau infecție cu HIV sau pacienți care primesc vaccin cu virus viu atenuat în termen de 28 de zile înainte de administrarea serplulimab, pacienți cu orice infecție activă care necesită terapie sistemică anti-infecțioasă în termen de 14 zile înainte de prima doză, antecedente de pneumonită sau de boală pulmonară interstițială, pacienți cu metastaze cerebrale active, antecedente de boală cardiovasculară semnificativă (de exemplu, infarct miocardic în decurs de jumătate de an), istoric de hipersensibilitate la un alt anticorp monoclonal, la medicamente imunosupresoare sistemice în decurs de 2 săptămâni înainte de administrarea serplulimab.
Excipienți cu efect cunoscutAcest medicament conține 0,98 mmol (sau 22,5 mg) de sodiu per flacon de 10 ml, echivalent cu 1,1% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Acest medicament conține 2,0 mg de polisorbat 80 (E 433) în fiecare flacon de 10 ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.
Pentru instrucțiuni privind diluarea și manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Cardul pacientuluiMedicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul despre riscurile terapiei cu serplulimab. Pacientul va primi cardul pacientului cu fiecare rețetă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizați de enzimele citocromului P450 (CYP) sau de alte enzime de metabolizare a medicamentelor, nu se preconizează că inhibarea sau inducerea acestor enzime de medicamentele administrate concomitent va afecta farmacocinetica HETRONIFLY.
Utilizarea corticosteroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor înainte de începerea serplulimab trebuie evitată din cauza interferenței lor potențiale cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici sau alte imunosupresoare pot fi utilizați pentru tratarea reacțiilor adverse mediate imun după începerea serplulimab (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil/contracepție
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză de serplulimab.
SarcinaNu există date privind utilizarea serplulimab la femeile gravide. Studiile pe animale au demonstrat că inhibarea căii PD-1 determină toxicitate embrio-fetală (vezi pct. 5.3). Se știe că IgG uman traversează bariera placentară, iar serplulimab este un IgG4; prin urmare, are potențialul de a fi transmis de la mamă la fătul în dezvoltare. Serplulimab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive.
AlăptareaNu se cunoaște dacă serplulimab este excretat în laptele uman. Se știe că IgG-urile umane sunt excretate în laptele matern în primele câteva zile după naștere, scăzând la concentrații scăzute în scurt timp; în consecință, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă.
Ulterior, serplulimab ar putea fi utilizat în timpul alăptării dacă este necesar din punct de vedere clinic.
FertilitateaNu au fost efectuate studii pentru evaluarea fertilității. Astfel, efectul serplulimab asupra fertilității masculine și feminine este necunoscut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Serplulimab are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a utiliza utilaje. Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum ar fi oboseala (vezi pct. 4.8), pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți atunci când conduc vehicule sau utilizează utilaje, până când sunt siguri că serplulimab nu îi afectează negativ.
4.8 Reacţii adverse
Siguranța serplulimab în asociere cu chimioterapia se bazează pe datele cumulate obținute de la 985 de pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse au fost anemia (78,6%), neutropenia (72,9%), leucopenia (69,9%), trombocitopenia (50,7%), greața (48,5%), scăderea apetitului (36,5%), hipoproteinemia (33,4%), vărsături (31,2%), constipație (29,0%) și astenie (29,0%).
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul ≥ 3 au fost neutropenia (42,7%), leucopenia (22,5%), anemia (21,5%), trombocitopenia (13,7%), hiponatraemia (7,4%) și hipokaliemia (5,2%).
Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost trombocitopenia (8,3%), leucopenia (5,6%), neutropenia (5,6%), pneumonia (4,7%), anemia (4,1%) și pneumonita (3,4%).
Cele mai frecvente reacții adverse mediate imun au fost hipotiroidism (12,6%), hipertiroidism (8,7%), reacții cutanate mediate imun (6,8%), boală pulmonară mediată imun (4,9%), funcție hepatică anormală (3.1%), nefrită și disfuncție renală mediate imun (3,1%) și colită mediată imun (1,5%).
Serplulimab a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse la 6,6% dintre pacienți. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului a fost pneumonita (1,3%).
Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverseReacțiile adverse raportate în cadrul studiului clinic și cursul experienței de după introducerea pe piață sunt enumerate în funcție de clasa sistemului de organe și de frecvență (vezi tabelul 2). Cu excepția cazului în care se menționează altfel, frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe toate frecvențele evenimentelor adverse, indiferent de cauză, identificate în studii clinice, în care 985 de pacienți au fost expuși la serplulimab în asociere cu chimioterapie. Vezi pct. 5.1, pentru informații privind principalele caracteristici ale pacienților din cadrul studiilor clinice pivot.
Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 2. Reacții adverse la pacienții tratați cu serplulimab* Serplulimab în asociere cu chimioterapie
Infecții și infestăriFoarte frecvente pneumonie a
Frecvente infecție a tractului urinar b, infecția tractului respirator c, infecție cutanată
Mai puțin frecvente șoc septic, infecție gastrointestinală, meningoencefalită herpetică
Tulburări hematologice şi limfaticeFoarte frecvente neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, limfopenie
Frecvente rezultate anormale la testele de coagulare d, granulocitopenie, neutropenie febrilă
Mai puțin frecvente limfadenită
Tulburări ale sistemului imunitarMai puțin frecvente reacție asociată perfuziei e, reacție anafilactică
Tulburări endocrineFoarte frecvente hipotiroidism f, hipertiroidism g, hiperglicemie sau diabet zaharat de tip I h
Frecvente tiroidită i , insuficiență suprarenală j
Mai puțin frecvente alte afecțiuni tiroidiene k, hiperadrenocorticism, hipofizită, rezultate anormale la testele funcției tiroidiene l, hipoparatiroidism
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente hiperlipidemie, scădere a apetitului alimentar, hipoproteinemie, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic m, scădere în greutate.
Frecvente hipoglicemie, valori anormale ale lipoproteinelor
Tulburări psihiatriceFoarte frecvente insomnie
Tulburări ale sistemului nervosFrecvente parestezii, cefalee, amețeli, neuropatie periferică n, vertij
Mai puțin frecvente encefalită mediată imun o, neurotoxicitate, disfuncție motorie, infarct cerebral, tulburări de gust, afectarea memoriei
Rare miastenia gravis, sindrom miastenic
Tulburări oculareMai puțin frecvente vedere încețoșată, keratită, conjunctivită
Tulburări cardiaceFoarte frecvente aritmie p
Frecvente tahicardie sinusală, tulburări de conducere cardiacăq, bradicardie sinusală, insuficiență cardiacă r, creșterea valorilor troponinei, leziuni miocardice
Mai puțin frecvente cardiomiopatie, ischemie miocardică, efuziune pericardică, miocardită
Tulburări vasculareFrecvente hipertensiune arterială, vasculită, hipotensiune arterială
Mai puțin frecvente tromboză venoasă
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinaleFoarte frecvente tuse, durere toracică
Frecvente pneumonită s, dispnee, disfonie, trombembolism pulmonar
Mai puțin frecvente insuficiență respiratorie
Tulburări gastrointestinaleFoarte frecvente greață, constipație, diaree, vărsături
Frecvente disfagie, durere abdominală, flatulență, afecțiuni gastrointestinale t, stomatită, dispepsie, xerostomie
Mai puțin frecvente enterită u, gastrită, pancreatită mediată imun, sângerare gingivală, esofagită, ulcer gastric
Tulburări hepatobiliareFoarte frecvente alaninaminotransferază crescută, aspartataminotransferază crescută, gamma-glutamiltransferază crescută
Frecvente hiperbilirubinemie, afecțiuni hepatice v
Tulburări ale pielii şi ţesutului subcutanat
Foarte frecvente erupție cutanată tranzitorie w, alopecie
Frecvente prurit, dermatită x, tulburări de pigmentare
Mai puțin frecvente psoriazis, piele uscată, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctivFoarte frecvente dureri musculo-scheletice
Mai puțin frecvente miozită y, artrită
Tulburări renale și urinare
Foarte frecvente proteine urinare prezente, creatinină sanguină crescută
Frecvente uree sanguină crescută, hematurie, leziuni renale z
Mai puțin frecvente disurie, polakiurie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrareFoarte frecvente febră, astenie
Frecvente stare generală de rău, edem
Mai puțin frecvente frisoane
Investigații
Frecvente creștere a fosfatazei alcaline din sânge, mioglobina din sânge crescută, creatin-fosfokinaza din sânge crescută, amilaza crescută, lipaza crescută
* Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în tabelul 2 să nu poată fi atribuite în totalitate numai serplulimabului, dar pot conține contribuții de la boala de bază sau de la alte medicamente utilizate în asociere.
Următorii termeni reprezintă mai degrabă un grup de evenimente conexe care descriu o afecțiune decât un singur eveniment:
a. Include pneumonie, abces pulmonar
b. Include infecție a tractului urinar, bacteriurie asimptomatică, leucocite prezente în urină.
c. Include infecție a tractului respirator superior, faringo-amigdalită, amigdalită, boală asemănătoare gripei, infecție de tractrespirator inferior.
d. Include prelungire a timpului de tromboplastină parțial activată, timpului de tromboplastină parțial activată, scurtare a timpului de tromboplastină parțial activată, scădere a raportului internațional normalizat, creștere a nivelului de protrombină, coagulopatie, hipercoagulabilitate.
e. Include hipersensibilitate la medicament, reacție asociată perfuziei.
f. Include hipotiroidism, creștere a hormonului de stimulare tiroidiană din sânge, scădere a tiroxinei libere, scăderea tiroxinei hipotiroidism central, scăderea triiodotironinei, scăderea triiodotironinei libere.
g. Include hipertiroidism, scăderea hormonului de stimulare a tiroidei în sânge, creșterea valorilor tiroxinei, creșterea triiodotironinei, creșterea triiodotironinei libere, creșterea tiroxinei libere.
h. Include hiperglicemie, diabet zaharat de tip I, creșterea glicemiei, alterarea glicemiei à jeun, cetoacidoză diabetică, creștere a nivelului de corpi cetonici din sânge, toleranță la glucoză afectată, cetoacidoză, glicozurie.
i. Include afecțiuni tiroidiene, tiroidită. j. Include insuficiență suprarenală, scădere a cortizolului. k. Include sindromul bolii eutiroidiene, ecografie tiroidiană anormală. l. Include anticorpi antitiroidieni prezenți, tiroglobulină crescută. m. Include hiponatremie, hipocalcemie, hipokaliemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipocloremie, hiperfosfatemie, hiperkaliemie, hipermagneziemie, hipercalcemie. n. Include neuropatie periferică, neuropatie senzorio-motorie periferică, neuropatie mediată imun. o. Include encefalită mediată imun, encefalită autoimună. p. Include extrasistole supraventriculare, tahicardie supraventriculară, aritmie, extrasistole ventriculare, aritmie supraventriculară, fibrilație atrială, tahicardie atrială, bradiaritmie, sindrom de repolarizare precoce, aritmie ventriculară, palpitații, electrocardiogramă anormală.
q. Include bloc atrioventricular de gradul I, bloc de ramură drept, prelungire a timpului de conducere atrială, bloc de ramură stâng, tulburare de conducere intraventriculară.
r. Include insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență ventriculară stângă, creșterea prohormonului N-terminal al peptidului natriuretic cerebral.
s. Include boli pulmonare mediate imun, pneumonită, boli pulmonare interstițiale. t. Include fistulă traheo-esofagiană dobândită, hemoragie gastrointestinală, tulburări gastrointestinale, obstrucție intestinală. u. Include enterită, enterită infecțioasă, enterocolită mediată imun **. v. Include funcție hepatică anormală, afecțiune hepatică indusă de medicament, afecțiuni hepatice, hepatită mediată imun, tulburări hepatice mediate imun**, insuficiență hepatică **. w. Include erupții cutanate, erupții maculo-papulare, eczeme, erupții induse de medicament, eritem, toxicitate cutanată, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară. x. Include dermatită autoimună, dermatită, dermatită alergică, dermatită buloasă, dermatită seboreică. y. Include miozită **, miozită mediată imun. z. Include afcețiuni renale acute, insuficiență renală, leziuni renale, boală renală cronică, clearance renal al creatininei scăzut, nefrită mediată imun.
** Eveniment după punerea pe piață
Descrierea reacțiilor adverse selectateSerplulimab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Datele pentru următoarele reacții adverse mediate imun se bazează pe 2086 de pacienți care au primit serplulimab în monoterapie (n=292) sau în asociere cu alte medicamente (n=1794) în nouă doze (0,3, 1, 3, 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, 4,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, 200 mg la fiecare 2 săptămâni, 300 mg la fiecare 3 săptămâni sau 400 mg la fiecare 4 săptămâni sau 600 mg la fiecare 6 săptămâni) în zece studii clinice. Ghidurile de administrare pentru aceste reacții adverse sunt descrise în secțiunile 4.2 și 4.4.
Boli pulmonare mediate imun
Boala pulmonară mediată imun a apărut la 4,9% dintre pacienți, inclusiv gradul 3, 4 sau 5 la 1,2%, 0,2% și, respectiv, 0,3% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 4,40 luni (interval: 0,03-34,53 luni). Durata medie a fost de 1,76 luni (interval: 0,10-13,34 luni). 2,5% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Boala pulmonară mediată imun a dus la întreruperea tratamentului la 1,3% dintre pacienți.
Colită mediată imunColita mediată imun a apărut la 2,0% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,6% dintre pacienți și gradul 5 la < 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 3,35 luni (interval: 0,03-30,55 luni).
Durata medie a fost de 0,43 luni (interval: 0,03-8,94 luni). 0,7% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Colita mediată imun a dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.
Hepatită mediată imunHepatita a apărut la 0,8% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,3% dintre pacienți, gradul 4 la 0,1% dintre pacienți și gradul 5 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,48 luni (interval: 0.36-26.78 luni). Durata medie a fost de 0,95 luni (interval: 0,10-8,48 luni). 0,4% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Hepatita a dus la întreruperea tratamentului la 0,3% dintre pacienți. Funcția hepatică anormală a apărut la 3,7% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,8% dintre pacienți și gradul 4 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,30 luni (interval: 0,07-45.31 luni). Durata medie a fost de 1,31 luni (interval: 0,26-17,54 luni). 0,5% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Funcția hepatică anormală a dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.
Nefrită și insuficiență renală mediate imun
Nefrita și insuficiența renală mediate imun au apărut la 3,0% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,3% dintre pacienți și gradul 4 la < 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,83 luni (interval: 0,23-17,77 luni). Durata medie a fost de 1,48 luni (interval: 0,13-17.94 luni). 0,4% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Nefrita și insuficiența renală mediate imun au dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.
Endocrinopatii mediate imunHipotiroidism
Hipotiroidismul a apărut la 11,7% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,2% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 3,83 luni (interval: 0,46-34,10 luni). Durata medie a fost de 2,73 luni (interval: 0,13-29.08 luni). 6,7% dintre pacienți au primit terapie de substituție cu hormoni tiroidieni.
Mai puin de 0,1% dintre pacienți au întrerupt serplulimab din cauza hipotiroidismului.
Hipertiroidismul
Hipertiroidismul a apărut la 6,7% dintre pacienți și nu a existat hipertiroidism de grad ≥ 3. Timpul mediu până la debut a fost de 2,73 luni (interval: 0,62-31,18 luni). Durata medie a fost de 1,45 luni (interval: 0,07-17.77 luni). Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza hipertiroidismului.
Tiroidită
Tiroidita a apărut la 0,7% dintre pacienți și nu au existat tiroidite de grad ≥ 3. Timpul mediu până la debut a fost de 6,64 luni (interval: 0.99-13,50 luni). Durata medie a fost de 1.30 luni (interval: 0,56-11,30 luni). 0,2% dintre pacienți au primit terapie de substituție cu hormoni tiroidieni. Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza tiroiditei.
Afecțiuni ale glandei suprarenale
Afecțiunile glandei suprarenale au apărut la 0,5% dintre pacienți, inclusiv de gradul 3 la 0,1 dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 6,24 luni (interval: 3,55-21,45 luni). Durata mediană a fost de 4,60 luni. Mai puțin de 0,1% dintre pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doze mari.
Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza afecțiunilor glandei suprarenale.
Afecțiuni hipofizare
Afecțiunile hipofizare au apărut la 0,8% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,1% dintre pacienți.
Timpul mediu până la debut a fost de 6,72 luni (interval: 1,41-20,53 luni). Durata medie a fost de 3,25 luni. 0,2% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Afecțiunile hipofizare au dus la întreruperea tratamentului la 0,1% dintre pacienți.
Diabet zaharat de tip I/hiperglicemie
Diabetul zaharat de tip I/hiperglicemia au apărut la 0,9% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,4% dintre pacienți și gradul 4 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 4,34 luni (interval: 0,69-40.28 luni). Durata medie a fost de 3,48 luni (interval: 0,53-10,68 luni). 0,5% dintre pacienți au primit terapie de substituție cu insulină. Diabetul zaharat de tip I/hiperglicemia au dus la întreruperea tratamentului la < 0,1% dintre pacienți.
Reacții cutanate mediate imun
Reacțiile cutanate mediate imun au apărut la 7,8% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,8% dintre pacienți, gradul 4 la < 0,1% dintre pacienți și gradul 5 la < 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,96 luni (interval: 0,03-30,52 luni). Durata medie a fost de 1,56 luni (interval: 0,07-19,06 luni). 1,42% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Reacțiile cutanate mediate imun au dus la întreruperea tratamentului la 0,5% dintre pacienți.
Pancreatită mediată imun
Pancreatita mediată imun a apărut la 1,0% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,3% dintre pacienți, gradul 4 la 0,1% dintre pacienți și gradul 5 la < 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 2,86 luni (interval: 0,23-13,67 luni). Durata medie a fost de 0,76 luni (interval: 0,16-10,12 luni). 0,1% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Pancreatita mediată imun a dus la întreruperea tratamentului la 0,2% dintre pacienți.
Miocardită mediată imunMiocardita mediată imun a apărut la 0,7% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,1% dintre pacienți, gradul 4 la < 0,1% dintre pacienți și gradul 5 la 0,2% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 1,71 luni (interval: 0,26-20,70 luni). Durata medie a fost de 0,79 luni (interval: 0,30-5,72 luni). 0,5% dintre pacienți au primit tratament cu doze mari de corticosteroizi. Miocardita mediată imun a dus la întreruperea tratamentului la 0,3% dintre pacienți.
Uveită mediată imun
Uveita mediată imun a apărut la < 0,1% dintre pacienți, aceasta fiind de gradul 1. Timpul până la debut a fost de 6,90 luni. Durata uveitei mediată imun a fost de 1,35 luni. Evenimentul s-a rezolvat pentru pacient.
Alte reacții adverse mediate imunAlte reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic mediate imun raportate la pacienții care au primit serplulimab au fost după cum urmează. Au fost raportate cazuri grave sau fatale pentru unele dintre aceste reacții adverse.
Sânge și sistem limfatic: anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie.
Sistemul nervos: encefalită mediată imun, neuropatie periferică, epilepsie, encefalopatie, neuropatie senzoriomotorie periferică.
Afecțiuni oculare: vedere încețoșată.
Cardiac/vascular: sindrom coronarian acut, infarct miocardic, insuficiență cardiacă, cardiotoxicitate, troponină crescută, test anormal al funcției cardiace.
Respirator, toracic și mediastinal: dispnee, boală pulmonară obstructivă cronică, insuficiență respiratorie.
Gastrointestinale: ulcerații bucale, vărsături, proctită, hemoragie digestivă superioară.
Afecțiuni generale și stări la locul de administrare: astenie, oboseală, febră.
Altele: tulburare de panică, comportament anormal, colangită acută, sepsis, peritonită, fosfatază alcalină din sânge crescută, creatin-fosfokinaza din sânge crescută, creșterea lactat-dehidrogenazei din sânge, creșterea prohormonului n-terminal al peptidului natriuretic cerebral, creșterea colesterolului din sânge, dezechilibru electrolitic, boală renală cronică, inflamație a tractului urinar.
Reacții asociate perfuzieiReacții asociate perfuziei au apărut la 1,7% dintre pacienți, inclusiv gradul 3 la 0,1% dintre pacienți și gradul 4 la 0,1% dintre pacienți. Timpul mediu până la debut a fost de 1,74 luni (interval: 0,03-34,04 luni). Durata medie a fost de 0,07 luni (interval: 0,03-6,70 luni). Niciun pacient nu a întrerupt serplulimab din cauza reacțiilor asociate perfuziei.
Anomalii de laborator
Proporția de pacienți care au prezentat o schimbare de la valoarea inițială la o anomalie de laborator de gradul ≥ 3 a fost după cum urmează: 0,5% pentru scăderea numărului de trombocite, 0,3% pentru scăderea numărului de neutrofile, 0,2% pentru creșterea creatinfosfokinazei din sânge, 0,1% pentru scăderea numărului de celule albe, 0,1% pentru creșterea troponinei 1.
VârstniciNu au fost raportate diferențe generale în ceea ce privește siguranța între pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) și cei tineri. Datele pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt prea limitate pentru a trage concluzii cu privire la această populație.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplastici, anticorpi monoclonali și conjugate anticorp-medicament, inhibitori PD-1/PD-L1 (moarte celulară programată 1/moarte a ligandului 1)
Cod ATC: L01FF12.
Mecanism de acțiuneSerplulimab (HLX10) este un anticorp IgG4 monoclonal umanizat, care se leagă de receptorul morții celulare programate-1 (PD-1) și blochează interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 și PD-L2.
Receptorul PD-1 este un regulator negativ al activității celulelor T care s-a dovedit a fi implicat în controlul răspunsurilor imune ale celulelor T. Angajarea PD-1 cu liganzii PD-L1 și PD-L2, care sunt exprimați în celulele care prezintă antigen și pot fi exprimați de tumori sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T și a secreției de citokine. Serplulimab potențează răspunsurile celulelor T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea legării PD-1 la liganzii PD-L1 și PD-L2.
Ocuparea receptorului PD-1 de celulele T periferice și capacitatea de eliberare a interleukinei-2 (IL-2) in vitro au fost studiate în studiul de fază 1 care a implicat 29 de pacienți chinezi cu tumori solide avansate, cărora li s-au injectat doze unice și multiple (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) de serplulimab. Rezultatul a arătat că serplulimab ar putea menține stabile starea de saturație a ocupării receptorului și blocarea funcțională susținută la doza de la 0,3 mg/kg la 10 mg/kg la fiecare interval de 2 săptămâni.
Eficacitate și siguranță clinicăCancer pulmonar cu celule mici (SCLC)
ASTRUM 005: Studiu randomizat de fază III la pacienți cu SCLC în stadiu avansat, netratați anterior cu chimioterapie, în asociere cu carboplatină și etopozidă
Eficacitatea serplulimab în asociere cu chimioterapia (carboplatină plus etoposidă) pentru tratamentul de primă linie a ES-SCLC a fost evaluată în studiul ASTRUM-005 (NCT04063163), un studiu clinic de fază 3, randomizat, dublu-orb, multiregional. Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (OS). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de răspuns obiectiv (ORR) și durata răspunsului (DOR), evaluate de comitetul independent de evaluare radiologică (independent radiology review committee, IRRC) și de investigator pe baza RECIST 1.1. Analiza pentru criteriul primar de evaluare a fost efectuată la 25 și 33 de luni de la începerea studiului clinic. Regimurile de tratament de studiu au fost trecute în regim deschis după analiza primară.
Studiul a inclus pacienți adulți (18 ani sau mai mult) cu ES-SCLC (conform sistemului de stadializare
VALG [Veterans Administration Lung Study Group]) care nu au fost tratați cu terapie sistemică și cu un scor de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții au fost excluși dacă aveau metastaze active sau netratate ale sistemului nervos central; boală autoimună activă; administrarea de medicamente imunosupresoare sistemice în decurs de 14 zile înainte de prima doză.
Un total de 585 de pacienți au fost înrolați și randomizați (2:1) pentru a primi una dintre schemele de tratament descrise în tabelul 3. Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul de exprimare al
PD-L1 (negativ: scoruri de proporție tumorală [TPS] < 1%, pozitiv: TPS ≥ 1% sau nu poate fi evaluat/nu este disponibil, măsurat prin PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit), metastaze cerebrale (da versus nu) și vârstă (≥ 65 de ani versus < 65 de ani).
Tabelul 3. Scheme de tratament intravenos
Schemă de Inducție Întreținere tratament (Patru cicluri de 21 de zile) (Cicluri de 21 de zile)
A Serplulimab (4,5 mg/kg)a + carboplatină (ASC=5, apână la 750 mg)b + etoposidă (100 mg/m2)b,c Serplulimab (4,5 mg/kg)
B Placebo + carboplatină (ASC=5, până la 750 mg)b + etoposidă (100 mg/m )b,c2 Placebo
a. Serplulimab a fost administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
b. Carboplatina și etoposida au fost administrate până la finalizarea a 4 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi.
c. Etoposida a fost administrată în zilele 1, 2 și 3 ale fiecărui ciclu.
Caracteristicile inițiale au fost echilibrate între brațele de tratament. Dintre pacienții înscriși, 68,5% erau asiatici (401 pacienți), iar 31,5% erau non-asiatici (184 de pacienți), toți fiind albi. Vârsta medie a fost de 62 de ani (interval: 28-83) cu 39,3% dintre pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani și 1,9% dintre pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani. 82.2% dintre pacienți au fost bărbați. Scorul de performanță ECOG inițial a fost 0 (17,6%) sau 1 (82,4%). 16,9% dintre pacienți au fost PD-L1 pozitivi (TPS ≥ 1%). 13,3% dintre pacienți au avut un istoric de metastaze cerebrale.
La momentul întreruperii analizei intermediare pe 22 octombrie 2021, când au fost observate 66% din evenimentele OS predefinite (definite aproximativ 226, evenimente OS reale 246), pacienții au avut un timp mediu de urmărire a supraviețuirii de 12,3 luni. Rezultatele OS, PFS și ORR din analiza intermediară sunt rezumate în tabelul 4.
Tabelul 4. Datele de eficacitate la analiza primară (data de încetare a datelor: 22 octombrie 2021) Brațul A Braț B (Serplulimab + carboplatină + (Placebo + carboplatină + etoposidă) etoposidă)
Număr de pacienți 389 196
Criteriu final primar
Numărul de pacienți cu evenimente, n (%) 146 (37,5%) 100 (51,0%)
OS Durata medie OS (luni) 15,4 10,9
Raport de risc (IÎ de 95%) 0,63 (0,49-0,82)
Valoare p < 0,001
Criterii finale secundare
PFS Durata medie PFS (luni) 5,7 4,3
- IRRC conform
RECIST 1.1 Raport de risc (IÎ de 95%) 0,48 (0,38-0,59)
Confirmat
ORR (%) 67,4% 58,7%
DOR median Luni (IÎ de 95%) 5,8 (5,2-7,5) 4,1 (3,0-4,2)
Analiza actualizată după trecerea în regim deschis cu o durată mai lungă de urmărire (durata medie: 19.7 luni) a fost efectuată până la data de încetare 13 iunie 2022, când au fost observate 100% din evenimentele OS predefinite (definite aproximativ 342, evenimente OS reale 363). Durata medie a OS a fost de 15,8 luni în grupul serplulimab și de 11,1 luni în grupul placebo. Raportul de risc stratificat (IÎ de 95%) a fost de 0,62 (0,50, 0,76). Durata medie a PFS prin evaluarea IRRC conform RECIST 1.1 a fost de 5,7 luni și, respectiv, de 4,3 luni, cu un raport de risc stratificat (IÎ de 95%) de 0,47 (0,38, 0,58). Rezultatele de eficacitate ale analizei finale au fost în concordanță cu analiza primară. Curbele
Kaplan-Meier pentru OS și PFS ale analizei finale sunt prezentate în figurile 1 și 2.
Figura 1. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale în populația totală (ITT) la analiza actualizată (data de încetare a datelor: 13 iunie 2022)
Mediana
HLX10 15,8 lu (IÎ95%, 14,1-17,6)
Placebo 11,1 lu (IÎ95%, 10,0-12,4)
Raportul de risc stratificat de deces, 0,62 (IÎ95%, 0,50-0,76)
HLX10
Placebo
Cenzurat Rata generală de supraviețuire La 12 luni La 24 de luni
Timp de supraviețuire general (luni)
Număr la risc (cenzurat)
Figura 2. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie (RECIST 1.1) în funcție de IRRC în populația totală (ITT) (data de încetare a datelor: 13 iunie 2022) Mediana
HLX10 5,7 lu (IÎ95%, 5,6-6,9) Placebo 4,3 lu (IÎ95%, 4,2-4,4)
Raportul de risc stratificat de PD sau deces, 0,47 (IÎ95%, 0,38-0,58)
Rata de probabilitate a supraviețuirii fără progresie La 12 luni La 24 de luni
Cenzurat
Timp (luni)
Număr la risc (cenzurat)
Probabilitatea supraviețuirii fără progresie % Supraviețuire
Carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
ASTRUM-002: Studiu clinic randomizat de fază III la pacienți netratați anterior cu chimioterapie, cu
NSCLC non-scuamos local avansat sau metastatic, în asociere cu carboplatină și pemetrexed
ASTRUM-002 a constat în două etape. Etapa I a fost un studiu de inducție de siguranță cu un singur braț, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea preliminară a serplulimabului combinat cu bevacizumab și chimioterapie (carboplatină + pemetrexed) ca tratament de primă linie pentru NSCLC non-scuamos avansat. Etapa II a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu trei brațe. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de comitetul independent de evaluare radiologică (IRRC), iar criteriul secundar de evaluare cheie a eficacității a fost supraviețuirea generală (SG). Alte criterii de evaluare secundare au fost SFP, evaluată de investigator, rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DOR), evaluate de IRRC și investigator pe baza RECIST 1.1.
Studiul a inclus pacienți adulți (cu vârsta ≥ 18 ani și ≤ 75 ani) cu NSCLC non-scuamos în stadiul IIIB,
IIIC sau IV, confirmat histologic sau citologic, inoperabil sau radiografic ineligibil, fără mutații sensibilizante EGFR sau rearanjări ALK/ROS1 și fără terapie sistemică anterioară pentru boala avansată. Pacienții trebuiau să aibă ≥1 leziune măsurabilă conform RECIST 1.1 evaluată prin IRRC și
ECOG PS 0-1.
Pacienții cu boli autoimune active/suspectate, metastaze active la nivelul SNC și/sau meningită carcinomatoasă sau tratament anterior cu inhibitori ai punctelor de control imun (de exemplu, anticorpi
PD-1, PD-L1, CTLA-4) au fost excluși.
Șase subiecți au fost înrolați în Etapa I a studiului. Un număr total de 636 de pacienți au fost înrolați în
Etapa II și au fost randomizați (1:1:1). În Brațul A, pacienții au primit serplulimab 4,5 mg/kg, bevacizumab 15 mg/kg, carboplatină (ASC=5, până la 800 mg, timp de până la patru cicluri) și pemetrexed (500 mg/m²) la fiecare trei săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Pacienții randomizați în Brațele B și C au primit tratamente așa cum se arată în Tabelul 5.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 măsurată prin kitul PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (negativ [CPS<1] versus pozitiv [CPS≥1] versus nedeterminat), antecedente legate de fumat (da versus nu) și metastaze cerebrale (da versus nu).
Tabelul 5. Scheme de tratament intravenos
Schemă de Inducție Întreținere tratament (Patru cicluri de 21 de zile) (Cicluri de 21 de zile)
Serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + Serplulimab (4,5 mg/kg) a +
B carboplatină (ASC=5, până la 800 mg) b + placebo (15 mg/kg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a pemetrexed (500 mg/m2) a
Placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + Placebo (4,5 mg/kg) a +
C carboplatină (ASC=5, până la 800 mg) b + placebo (15 mg/kg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a pemetrexed (500 mg/m2) a,c
a. Serplulimab și pemetrexed au fost administrate până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
b. Carboplatina a fost administrată până la finalizarea a 4 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi.
c. A fost permis transferul din brațul C pentru administrarea de serplulimab 4,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni și tratament cu bevacizumab 15 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.
Caracteristicile inițiale au fost echilibrate între brațele de tratament. Dintre pacienții înrolați, 100% au fost asiatici (636 de pacienți). Vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval: 27 până la 75 de ani), 73,1% dintre pacienți au fost bărbați, iar majoritatea pacienților au fost fumători actuali sau foști fumători (66,8%). Statusul de performanță ECOG inițial a fost 0 (26,9%) sau 1 (73,0%). Treizeci și nouă la sută au avut expresie tumorală a PD-L1 TPS < 1% [negativ], 31% au avut TPS 1-49%, 28% au avut TPS ≥ 50%. Un număr total de 78,0% dintre tumorile pacienților au avut expresie PD-L1 pozitivă (CPS ≥ 1) și 18,7% au avut metastaze cerebrale la momentul inițial. 79 de subiecți (347,6%) din Brațul
C au primit tratament cu serplulimab în asociere cu bevacizumab după confirmarea progresiei bolii.
Perioada mediană de urmărire a supraviețuirii a fost de 23,1 luni la analiza primară (data limită de colectare a datelor: 15 iunie 2023) și de 45,4 luni la analiza actualizată (data limită de colectare a datelor: 7 august 2025). Rezultatele SFP, RRO și DOR din analiza primară, precum și rezultatele OS din analiza actualizată sunt rezumate în Tabelul 6. Curbele Kaplan-Meier pentru SFP din analiza primară și SG din analiza actualizată sunt prezentate în Figura 3 și Figura 4.
Tabelul 6. Datele de eficacitate din studiul ASTRUM-002 Brațul B Brațul C (Serplulimab + carboplatină + (Placebo + carboplatină + etopozidă) pemetrexed)
Număr de pacienți 214 210
Criteriu final primar
Numărul de pacienți cu 130 (60,7%) 156 (74,3%)
SFP 1 evenimente, n (%)
- IRRC PFS mediană (luni, IÎ de 95%) 11,0 (8,4, 12,7) 5,6 (4,8, 6,8) conform
RECIST 1.1 Raport de risc (IÎ de 95%) 0,55 (0,43-0,69)
Valoare p < 0,001
Criterii finale secundare
Numărul de pacienți cu evenimente, n (%) 132 (61,7%) 162 (77,1%)
SG 2 OS mediană (luni, IÎ de 95%) 26.8 (21,2, 30,9) 20,3 (16,2, 24,6)
Raport de risc (IÎ de 95%) 0,66 (0,52-0,83)
RRO 1 confirmat (%, IÎ de 95%) 52,8% (45,9%-59,7%) 27,6% (21,7%-34,2%) 1Rezultatele SFP și RRO se bazează pe analiza intermediară predefinită, cu data limită de colectare a datelor de 15 iunie 2023. 2Rezultatele SG se bazează pe analiza finală, cu data limită de colectare a datelor de 7 august 2025.
Figura 3. Curba Kaplan-Meier a SFP (RECIST 1.1) conform IRRC în populația generală la analiza primară (data limită de colectare a datelor: 15 iunie 2023) ______ HLX10 ............ Placebo + Cenzurat
Timp (luni)
Număr la risc (cenzurat)
Figura 4. Curba Kaplan-Meier a OS în populația generală la analiza actualizată (data limită de colectare a datelor: 7 august 2025) ______ HLX10 ............ Placebo + Cenzurat
Timp (luni)
Număr la risc (cenzurat)
Probabilitatea supraviețuirii generale (%) Probabilitatea supraviețuirii fără progresie %
Tabelul 7 rezumă rezultatele privind eficacitatea SFP pentru subgrupurile PD-L1 (TPS < 1%, 1% ≤
TPS < 50%, and TPS ≥ 50%) din analiza actualizată.
Tabelul 7. SFP evaluată de IRRC conform expresiei PD-L1 (data limită de colectare a datelor: 7 august 2025)
Brațul B Brațul C (Serplulimab + carboplatină + (Placebo + carboplatină + pemetrexed) pemetrexed)
Expresia Evenimente Mediană (luni, IÎ Evenimente Mediană (luni, IÎ Raportul de risc
PD-L1 /N (%) de 95%) /N (%) de 95%) stratificat (IÎ de 95%)
TPS < 1% 59/84 51/68 (70,2%) 8,5 (5,6, 13,9) (75,0%) 6,8 (4,6, 9,8) 0,83 (0,55, 1.26) 1% ≤ TPS 45/64 62/73 < 50% (70,3%) 10,3 (8,1, 15,5) (84,9%) 6,9 (5,1, 8,4) 0,63 (0,43, 0,94)
TPS ≥ 50% 37/62 (59,7%) 12,1 (9,5, 45,4) 51/62 (82,3%) 4,4 (4,0, 5,8) 0,36 (0,23, 0,57)
Carcinom esofagian cu celule scuamoase (OSCC)
ASTRUM 007: Studiu randomizat de fază III privind terapia combinată la pacienții cu carcinom esofagian cu celule scuamoase
Eficacitatea serplulimabului în combinație cu chimioterapie a fost investigată în studiul ASTRUM-007 (NCT03958890), un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu carcinom esofagian cu celule scuamoase inoperabil, local avansat, recurent sau metastatic. Criteriile de evaluare primare duble au fost supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) evaluată de un Comitet independent de evaluare radiologică (IRRC) pe baza RECIST v1.1 și supraviețuirea generală (OS) în populația cu intenție de tratament (ITT). Criteriile de evaluare secundare au inclus SFP evaluată de investigator, rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DOR) evaluate de IRRC și de investigator. Schemele de tratament ale studiului au fost dezvăluite după analiza principală.
Studiul a inclus pacienți adulți (≥ 18 ani și ≤ 75 ani) cu carcinom esofagian (inclusiv de joncțiune gastro-esofagiană) cu celule scuamoase, diagnosticat histologic local-avansat, recurent sau metastatic la distanță, și fără terapie sistemică anterioară pentru recurență sau metastază. Pacienții cu OSCC recurent care au primit tratament neoadjuvant/adjuvant sau chimioradioterapie sau radioterapie curativă concomitentă au putut fi incluși dacă ultimul tratament a avut loc la mai mult de 6 luni de la recidivă sau progresia bolii. Pacienții au trebuit să aibă ≥ 1 leziune măsurabilă per RECIST 1.1 evaluată prin IRRC, expresie pozitivă PD-L1 cu CPS ≥ 1 pe baza kitului PD-L1 IHC 22C3 pharmDx și statusul de performanță ECOG 0 sau 1. Pacienții cu antecedente de perforație gastrointestinală și/sau fistule în ultimele 6 luni anterioare primei doze de medicament de studiu, boli autoimune active, metastaze la nivelul SNC sau tratament anterior cu anticorpi anti-PD-1 sau anti-PD-L1 au fost excluși.
Un număr total total de 551 de pacienți au fost înrolați și randomizați (2:1) pentru a primi una dintre schemele de tratament descrise în Tabelul 8. Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul de expresie PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 versus CPS ≥ 10), vârstă (≥ 65 ani versus < 65 ani) și starea tumorii (avansată local versus metastaze la distanță).
Tabelul 8. Scheme de tratament intravenos
Schemă de Inducție Întreținere tratament (Cicluri de 14 de zile) (Cicluri de 14 de zile)
A Serplulimab (3,0 mg/kg) a + cisplatină (50 mg/m2) b + a5-fluorouracil (5-FU, 2400 mg/m2) c Serplulimab (3,0 mg/kg)
B Placebo + cisplatină (50 mg/m2) b + 5-FU (2400 mg/m2) c Placebo
a. Serplulimab a fost administrat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă, sau până la 2 ani.
b. Cisplatina a fost administrată până la finalizarea a 8 cicluri, sau până la apariția bolii progresive, sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea a survenit prima.
c. 5-FU a fost administrat prin perfuzie intravenoasă continuă timp de 44-48 de ore în fiecare ciclu, până la finalizarea a 12 cicluri sau până la apariția bolii progresive sau a toxicității inacceptabile, oricare dintre acestea a survenit prima.
Dintre cei 551 de pacienți înrolați, 343 (62,3%) au avut tumori care exprimau PD-L1 cu CPS ≥ 5. Toți acești 343 de pacienți au fost asiatici. Vârsta mediană a fost de 64 de ani (interval: 34-75), 48,4% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 de ani. 85,7% dintre pacienți au fost bărbați. Scorul inițial al statusului de performanță ECOG a fost 0 (26,2%) sau 1 (73,8%). 70,3% dintre pacienți au avut un scor
CPS ≥ 10. 14,0% dintre pacienți au avut boală avansată local. 34,7% dintre pacienți au primit anterior tratament anticancer, inclusiv intervenție chirurgicală, radioterapie și terapie sistemică anticanceroasă, înainte de înrolarea în acest studiu.
La data limită de colectare a datelor analizei intermediare, 15 aprilie 2022, pacienții au avut o perioadă mediană de urmărire a supraviețuirii de 14,9 luni. Pentru toți pacienții înrolați în acest studiu, supraviețuirea medie fără progresie (SFP) conform evaluării IRRC conform RECIST 1.1 a fost de 5,8 (IÎ 95%: 5,7, 6,9) luni în grupul serplulimab și, respectiv, 5,3 (IÎ 95%: 4,3, 5,6) luni în grupul placebo, cu un RR stratificat (IÎ 95%) de 0,60 (0,48, 0,75). Supraviețuirea globală (SG) mediană a fost de 15,3 (IÎ 95%: 14,0; 18,6) luni în grupul de tratament cu serplulimab și de 11,8 (IÎ 95%: 9,7; 14,0) luni în grupul placebo. RR stratificat (IÎ 95%) a fost de 0,68 (0,53; 0,87).
O analiză actualizată după ridicarea regimului orb al studiului, cu o durată de urmărire mai lungă (mediană: 24,3 luni), a fost efectuată până la data limită de 9 ianuarie 2023 și a arătat rezultate privind eficacitatea corespunzătoare analizei interimare. Rezultatele privind eficacitatea ale analizei actualizate (data limită de colectare a datelor 9 ianuarie 2023) pentru pacienții cu CPS ≥ 5 sunt rezumate în Tabelul 9. Curbele Kaplan-Meier pentru PFS și SG din analiza actualizată la pacienții cu
CPS ≥ 5 sunt prezentate în Figura 5 și Figura 6.
Tabelul 9. Date de eficacitate la analiza actualizată pentru pacienții cu CPS ≥ 5 (data limită de colectare a datelor: 9 ianuarie 2023) Brațul A Brațul B (Serplulimab + cisplatină + 5-FU) (Placebo + cisplatină + 5-FU)
Număr de pacienți 230 113
Criterii finale primare duble
SFP Număr de pacienți
- IRRC per cu evenimente, n 154 (67,0%) 84 (74,3%)
RECIST (%) 1.1 SFP mediană (IÎ de 95%) (luni) 6,9 (5,7, 8,1) 5,3 (4,1, 5,8) Brațul A Brațul B (Serplulimab + cisplatină + 5-FU) (Placebo + cisplatină + 5-FU)
Raport de risc (IÎ de 95%) 0,57 (0,43, 0,75)
Număr de pacienți cu evenimene n 144 (62,6%) 89 (78,8%) (%)
SG SG mediană (IÎ de 95%) (luni) 16,5 (13,8, 19,5) 10,7 (8,7, 13,9)
Raport de risc (IÎ de 95%) 0,60 (0,46, 0,79)
Criterii finale secundare
RRO confirmat % (IÎ de 95%) 65,2% (58,7%, 71,4%) 39,8% (30,7%, 49,5%)
Figura 5. Curba Kaplan-Meier a PFS (RECIST 1.1) conform IRRC la pacienți cu CPS ≥ 5 la analiza actualizată (data limită de colectare a datelor: 09 ianuarie 2023) ______ Grupul HLX10 ............ Grupul de control + Cenzurat
Subiecți cu risc Timp (luni) Grup HLX10
Grup de control
Figura 6. Curba Kaplan-Meier a SG la pacienți cu CPS ≥ 5 la analiza actualizată (data limită de colectare a datelor: 09 ianuarie 2023)
Supraviețuirea fără progresie (%) ______ Grupul HLX10 ............ Grupul de control + Cenzurat
Subiecți cu risc Timp (luni)
Grup HLX10
Grup de control
ImunogenicitateaImunogenicitatea serplulimabului a fost evaluată la 389 de pacienți tratați cu serplulimab la 4,5 mg/kg o dată la 3 săptămâni în studiul ASTRUM-005. Șapte pacienți (1,8 %) au fost cu ADA (anti drug antibody, anticorpi antimedicament) pozitivi la orice vizită, dintre care 6 pacienți (1,5%) au fost cu
ADA pozitivi în faza timpurie a tratamentului, definită ca cel puțin un pacient cu ADA pozitivi după momentul inițial. Toate probele pozitive pentru ADA au fost testate ca negative pentru anticorpi neutralizanți (NAbs, Neutralizing Antibodies).
Imunogenitatea serplulimab a fost evaluată la 503 pacienți (6 pacienți în faza de inducție de siguranță din Etapa I și 497 de pacienți în studiul de fază III din Etapa II) tratați cu serplulimab în doză de 4,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni în studiul ASTRUM-002. 22 de pacienți (4,4%) au fost ADA pozitivi la orice vizită, dintre care 17 pacienți (3,4%) au fost ADA pozitivi în urma tratamentului, fiind definiți ca având cel puțin un test ADA pozitiv după momentul inițial. 2 (0,4%) probe ADA pozitive au fost testate ca pozitive pentru anticorpi neutralizanți.
Imunogenitatea serplulimab a fost evaluată la 382 de pacienți tratați cu serplulimab la 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni în studiul ASTRUM-007, inclusiv 374 care au primit serplulimab + chimioterapie și 8 care au primit terapie alternată. Un număr total de 24 de pacienți (6,3%) au fost ADA pozitivi la orice vizită, dintre care 22 de pacienți (5,8%) au fost ADA pozitivi în urma tratamentului, fiind definiți ca având cel puțin un test ADA pozitiv după momentul inițial. 19 (5,1%) subiecți care au primit serplulimab + chimioterapie pe parcursul studiului au fost detectați ca fiind pozitivi pentru ADA cel puțin o dată la vizitele de după administrare, iar 1 subiect (0,3%) a fost detectat pozitiv pentru anticorpi neutralizanți cel puțin o dată; 3 subiecți (37,5%) cu medicație alternată au fost detectați pozitivi pentru ADA cel puțin o dată la vizitele de după administrare, fiind detectați ca negativi pentru anticorpi neutralizați la testul ulterior.
În studiul privind escaladarea și extinderea dozei HLX10-001, procentul general de ADA apăruți în urma tratamentului pentru cohortele de identificare a dozei și cohortele de extindere a dozei a fost de 3,4% (1/29) și, respectiv, 18,9% (7/37). Toate probele ADA pozitive au fost detectate ca negative pentru anticorpi neutralizanți.
Nu au fost observate dovezi ale impactului ADA asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.
Cu toate acestea, datele sunt încă limitate.
Supraviețuirea generală (%)
Pacienți vârstniciÎn studiile ASTRUM-005, ASTRUM-002 și ASTRUM-007, din 985 de pacienți din grupul serplulimab din populația generală, 410 (41,6%) aveau ≥ 65 de ani. Nu au fost observate diferențe generale de eficacitate între pacienții vârstnici și pacienții tineri. Datele pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt prea limitate pentru a trage concluzii asupra acestei populații.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de a depune rezultatele studiilor cu serplulimab în toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru neoplasme maligne (cu excepția țesutului hematopoietic și limfoid) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica serplulimab a fost investigată într-o analiză farmacocinetică a populației (popPK) care a inclus 2110 de pacienți cu cancer (inclusiv OSCC, SCLC și NSCLC) și cu alte tipuri de cancer solid din 11 studii. Pacienții au primit serplulimab intravenos ca monoterapie sau terapie combinată în doze cuprinse între 0,3 și 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, 4,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, 200 mg la fiecare 2 săptămâni, 300 mg la fiecare 3 săptămâni și 400 mg la fiecare 4 săptămâni. PC a fost descrisă de un model cu două compartimente cu clearance (CL) dependent de timp. Variabilitatea inter-individuală (coeficient de variație, CV) variază între 16,3 și 54,3. Media (CV) observată prin concentrație în stare stabilă variază între 44,2 (34,7) și 60,7 (30,3) pentru toate tipurile de tumori.
AbsorbțieSerplulimab se administrează prin perfuzie intravenoasă și, prin urmare, este imediat și complet biodisponibil. Alte căi de administrare nu au fost investigate.
DistribuțiePe baza unei analize PC populaționale, volumul de distribuție al serplulimab este aproximativ în intervalul de la 6,17 l până la 6,46 l.
MetabolizareCalea metabolică a serplulimabului nu a fost caracterizată. Serplulimab se preconizează să fie catabolizat în peptide mici și aminoacizi prin procesele generale de degradare a proteinelor.
EliminarePe baza unei analize PC populaționale, clearance-ul (CL) serplulimab după prima doză este în intervalul de la 0,171 l/zi până la 0,211 l/zi. Clearance-ul scade în timp cu un maxim de 8,8% (CV 34,1%) cu 221 zile pentru a atinge jumătate din efectul maxim. Timpul de înjumătățire la starea de echilibru este în intervalul de la 25,0 până la 31,2 zile.
Liniaritate/non-liniaritateSerplulimab a prezentat o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 0,3 la 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni (inclusiv doze fixe de 200 mg la fiecare 2 săptămâni, 300 mg la fiecare 3 săptămâni și 400 mg la fiecare 4 săptămâni) atât după doze unice, cât și după doze multiple.
Grupe speciale de paciențiNu au fost efectuate studii dedicate în rândul grupelor speciale de pacienți. O analiză popPK nu a sugerat nicio diferență în clearance-ul sistemic total al serplulimab în funcție de vârstă (23-83 de ani), rasă (n=265 albi și n=1845 asiatici) și scorul de performanță ECOG (0 sau 1). Clearance-ul serplulimabului a crescut odată cu creșterea greutății corporale.
Insuficiență renalăNu s-a constatat niciun efect al creatininei sau clearance-ului creatininei (CL Cr) (Cockcroft-Gault) asupra CL serplulimab pe baza unei analize popPK la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CL Cr =60-89 ml/min; n=917), moderată (CRCL=30-59 ml/min; n=216) și severă (CL Cr =15-29 ml/min; n=1) și funcție renală normală (CL Cr ≥ 90 ml/min, n=973). Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență renală severă pentru recomandări de dozare (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepaticăNu s-a constatat niciun efect al ALT, AST sau al bilirubinei totale asupra CL serplulimab pe baza unei analize popPK la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină ≤ LSN și AST > LSN sau bilirubină > 1 la 1,5 × LSN și orice AST; n=279) și moderată (bilirubină> 1,5 la 3 × LSN și orice
AST; n=4) și normală (bilirubină ≤ LSN și AST ≤ LSN; n=1819). Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică moderată pentru recomandări de dozare. Serplulimab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină > 3 × LSN și orice AST) (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiul de toxicitate a dozei repetate la maimuțele cynomolgus cu doze de până la 31 de săptămâni, la 100 mg/kg s-a observat o incidență ridicată a infiltrării celulelor mononucleare perivasculare legate de farmacologie în plexul coroid al creierului. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) în studiul de toxicitate de 31 de săptămâni a fost de 50 mg/kg/săptămână, care a produs o expunere de 36 de ori (calculată prin ASC0-t) expunerea la om la doza de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni.
Toxicitate asupra funcției de reproducereNu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere.
Calea PD-1/PD-L1 este considerată a fi implicată în menținerea toleranței la făt pe parcursul sarcinii.
S-a demonstrat că blocarea semnalizării PD-L1 în modelele murine de sarcină perturbă toleranța la făt și duce la o creștere a pierderii fătului.
Doi anticorpi monoclonali anti-PD-L1 au fost evaluați la maimuțele cynomolgus în ceea ce privește toxicitatea pentru reproducere și dezvoltare și s-a dovedit că provoacă naștere prematură, pierdere a fătului și moarte neonatală prematură atunci când au fost administrați maimuțelor gravide.
Prin urmare, riscurile potențiale ale administrării serplulimab în timpul sarcinii includ creșterea ratelor de avort sau de naștere de copii morți. Pe baza mecanismului său de acțiune, expunerea fătului la serplulimab poate crește riscul de apariție a afecțiunilor mediate imun sau de alterare a răspunsului imun normal și a afecțiunilor mediate imun care au fost raportate la șoarecii knockout PD-1.
Genotoxicitate și carcinogenitateNu au fost efectuate studii pentru a evalua potențialul genotoxic sau cancerigen al serplulimab.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Citrat de sodiu (E331) (pentru ajustarea pH-ului)
Clorură de sodiu
Manitol (E421)
Polisorbat 80 (E433)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate în pct. 6.6. HETRONIFLY nu trebuie perfuzat concomitent în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis 3 ani.
Soluție diluatăDin punct de vedere microbiologic, produsul, odată diluat, trebuie utilizat imediat. Soluția diluată nu trebuie să fie congelată. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de depozitare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C. Această păstrare de 24 de ore poate include până la 6 ore la temperatura camerei (≤ 25 °C). Dacă sunt refrigerate, flacoanele și/sau pungile intravenoase trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în frigider (2 °C-8 °C).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a proteja de lumină.
Pentru condițiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 ml de concentrat într-un flacon din sticlă transparentă tip I de 10 ml cu dop din cauciuc clorobutil și capace cu combinație aluminiu-plastic care conține 100 mg de serplulimab.
Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pregătire și administrare
* Trebuie asigurată manipularea aseptică în timpul pregătirii perfuziei.
* Nu se agită flaconul.
* Se echilibrează flaconul la temperatura camerei (la 25 °C sau sub această temperatură).
* Înainte de administrare, produsul trebuie inspectat vizual pentru detectarea particulelor și a decolorării. Concentratul este o soluție incoloră până la ușor gălbuie, limpede până la ușor opalescentă. Se aruncă flaconul dacă sunt observate particule vizibile.
* Se confirmă doza de produs și se calculează volumul necesar de HETRONIFLY.
* Se extrage un volum de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) corespunzător volumului de produs perfuzat din punga intravenoasă țintă cu ajutorul unei seringi sterile și se aruncă.
* Se utilizează o seringă pentru a extrage volumul necesar de HETRONIFLY din flacon și se injectează în soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a prepara o soluție diluată cu un interval de concentrație finală de la 1,0 la 8,0 mg/ml. Se amestecă soluția diluată prin inversare ușoară.
* Se administrează soluția perfuzabilă intravenoasă, utilizând un filtru în linie sau add-on steril, nepirogenic, cu legare proteică scăzută de 0,2 până la 5,0 μm.
* Se setează debitul inițial de perfuzie la 100 ml pe oră (se recomandă 25 de picături pe minut).
Rata perfuziei poate fi ajustată dacă apar reacții legate de perfuzie (vezi pct. 4.2). Dacă nu există nicio reacție adversă asociată perfuziei la prima perfuzie, durata administrării ulterioare poate fi redusă la 30 de minute (± 10 minute).
* Din punct de vedere microbiologic, produsul, odată diluat, trebuie utilizat imediat. Soluția diluată nu trebuie să fie congelată. Dacă nu este utilizată imediat, soluția diluată poate fi păstrată timp de 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C. Această păstrare de 24 de ore poate include până la 6 ore la temperatura camerei (≤ 25 °C). Dacă sunt refrigerate, flacoanele și/sau pungile intravenoase trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare (vezi pct. 6.3).
* La terminarea perfuziei, tubul de perfuzie este spălat cu soluție de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%) în conformitate cu procedura operațională de rutină a spitalului.
* Nu administrați concomitent alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.
* Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului produsului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar în dosarul pacientului.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu cerințele locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu