HETRONIFLY 10mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

HETRONIFLY 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Serplulimab.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 100 mg Serplulimab.

Serplulimab ist ein humanisierter Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden

Sequenzänderung in der Bindungsregion) und wird mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie in

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert.

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 0,98 mmol (22,5 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht opaleszierende Lösung, pH 5,2-5,8, Osmolalität von etwa280-340 mOsm/kg.

HETRONIFLY in Kombination mit Carboplatin und Etoposid ist für die Erstlinienbehandlungerwachsener Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC)indiziert.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenden Arzt eingeleitetund überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 4,5 mg/kg Serplulimab alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der

Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

Eine Erhöhung oder Verringerung der HETRONIFLY-Dosis wird nicht empfohlen. Eine

Dosisaussetzung oder -absetzung kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeiterforderlich sein. Eine Dosisaussetzung bis zu 12 Wochen aus Gründen der Verträglichkeit istakzeptabel (siehe Abschnitt 4.4).

Serplulimab sollte ausgesetzt oder ganz abgesetzt werden, um unerwünschte Reaktionen wie in

Tabelle 1 beschrieben zu behandeln.

Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsanpassungen

Immunbedingte Schweregrad Behandlungsanpassung#

Nebenwirkungen

Lungenerkrankung Grad 2 Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Grad 3 oder 4 oder rezidivierender Grad Dauerhaft absetzen

Kolitis Grad 2 oder 3 Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Grad 4 oder rezidivierender Grad 3 Dauerhaft absetzen

Hepatitis Grad 2 mit AST oder ALT > 3- bis 5- Aussetzen, bis sich diemal ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5- Nebenwirkungenbis zurückgebildet oder auf Grad 13-mal ULN verbessert haben

Grad 3 oder 4 mit AST oder ALT > 5- Dauerhaft absetzenmal ULN oder Gesamtbilirubin > 3-mal

ULN

Nephritis und Erhöhung des Serumkreatinins auf Grad Aussetzen, bis sich die

Nierenfunktionsstörung 2 Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Erhöhung des Serumkreatinins auf Grad Dauerhaft absetzen3 oder 4

Endokrinopathien Symptomatisch Aussetzen, bis die Symptome

Hypothyreose Grad 2 oder 3, abgeklungen sind und die

Hyperthyreose Grad 2 oder 3, Behandlung mit

Hypophysitis Grad 2 oder 3, Corticosteroiden

Nebenniereninsuffizienz Grad 2, abgeschlossen ist.

Hyperglykämie Grad 3 oder Diabetes Die Behandlung sollte mitmellitus Typ 1 begleitender

Hormonsubstitutionstherapiefortgesetzt werden, solangekeine Symptome auftreten

Hypothyreose Grad 4 Dauerhaft absetzen

Hyperthyreose Grad 4

Hypophysitis Grad 4

Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4

Hyperglykämie Grad 4

Immunbedingte Schweregrad Behandlungsanpassung#

Nebenwirkungen

Unerwünschte Grad 3 Aussetzen, bis sich die

Hautreaktionen Nebenwirkungenzurückgebildet oder auf Grad 1verbessert haben

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder Dauerhaft absetzen

Epidermolysis acuta toxica (TEN) Grad

Andere immunbedingte Erhöhung der Serum-Amylase oder - Aussetzen, bis sich die

Nebenwirkungen Lipase auf Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen

Pankreatitis Grad 2 oder 3 zurückgebildet oder auf Grad 1

Myokarditis* Grad 2 verbessert haben

Andere immunbedingte unerwünschte

Reaktionen Grad 2 oder 3, die erstmalsaufgetreten sind

Verminderte Thrombozytenzahl(Thrombozytopenie) oder

Leukozytenzahl auf Grad 3

Pankreatitis Grad 4 oder rezidivierende Dauerhaft absetzen

Pankreatitis jeglichen Grades

Myokarditis Grad 3 oder 4

Enzephalitis Grad 3 oder 4

Andere immunbedingte unerwünschte

Reaktionen Grad 4, die erstmalsaufgetreten sind

Verminderte Thrombozytenzahl(Thrombozytopenie) oder

Leukozytenzahl Grad 4 oderrezidivierender Grad 3

Reaktionen im Grad 2 Verringern der Infusionsrate

Zusammenhang mit auf die Hälfte oder Aussetzeneiner Infusion der Infusion. Die Behandlungkann wieder aufgenommenwerden, wenn das Ereignisabgeklungen ist

Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: obere Normgrenze.#: Serplulimab muss bei jeder immunbedingten unerwünschten Reaktion 3. Grades, die wiederholtauftritt, und bei jeder immunbedingten unerwünschten Reaktion 4. Grades dauerhaft abgesetztwerden, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitution behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

*: Die Sicherheit einer erneuten Behandlung mit Serplulimab bei Patienten, bei denen eineimmunbedingte Myokarditis aufgetreten ist, ist nicht geklärt.

Für ältere Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1 und

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (CrCl = 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (CrCL = 30-59 ml/min)

Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (CrCl =15-29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, und es können keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (BIL ≤ ULN und AST > ULN oder BIL > 1 bis 1,5 ×

ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Datenfür Patienten mit mittelschwerer (BIL > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST) und keine Daten für

Patienten mit schwerer (BIL > 3 × ULN und beliebige AST) Leberfunktionsstörung vor. Für Patientenmit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegebenwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung von Serplulimab mit der Indikation kleinzelliges

Bronchialkarzinom bei Kindern und Jugendlichen.

HETRONIFLY wird intravenös verabreicht.

Die anfängliche Infusionsrate sollte auf 100 ml pro Stunde eingestellt werden. Wenn die erste Infusiongut vertragen wird, können alle nachfolgenden Infusionen auf 30 Minuten (± 10 Minuten) verkürztwerden.

Bei Verabreichung in Kombination mit einer Chemotherapie sollte HETRONIFLY zuerst verabreichtwerden, gefolgt von der Chemotherapie am selben Tag. Verwenden Sie für jede Infusion einengesonderten Infusionsbeutel.

HETRONIFLY darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Die erforderliche HETRONIFLY-Gesamtdosis sollte mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml)für Injektionszwecke verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten, die mit Serplulimab behandelt wurden, sind unerwünschte immunbedingte Reaktionenaufgetreten, darunter auch schwere und tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Die meistenimmunbedingten Nebenwirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren reversibel und durch

Aussetzen der Behandlung, Verabreichung von Corticosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmenbeherrschbar (siehe Abschnitt 4.2). Immunbedingte unerwünschte Reaktionen traten auch bis zu3,6 Monate nach der letzten Dosis auf. Immunbedingte unerwünschte Reaktionen können mehrere

Körpersysteme zur gleichen Zeit betreffen.

Bei Verdacht auf immunbedingte unerwünschte Reaktionen sollte eine angemessene Untersuchung zur

Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Je nach

Schweregrad der unerwünschten Reaktion sollte die Behandlung unterbrochen und Corticosteroideverabreicht werden. Bei den meisten immunbedingten Nebenwirkungen 2. Grades und einigenspezifischen immunbedingten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades sollte die Verabreichung ausgesetztwerden, bis eine Besserung oder eine Rückbildung auf Grad 1 eintritt. Serplulimab muss beiimmunbedingten Nebenwirkungen Grad 4 und bei einigen spezifischen Nebenwirkungen Grad 3dauerhaft abgesetzt werden. Bei Grad 3, 4 und einigen spezifischen Nebenwirkungen Grad 2 (z. B.immunbedingte Pneumonitis, immunbedingte Myokarditis) sollten Corticosteroide (1-2 mg/kg/Tag

Prednison oder Äquivalent) und andere symptomatische Behandlungen je nach klinischen Symptomenverabreicht werden, bis eine Besserung oder eine Rückbildung auf Grad 1 eintritt. Bei einer

Verbesserung auf Grad ≤ 1 sollte die CortiCosteroid-Ausschleichphase eingeleitet und übermindestens einen Monat fortgesetzt werden. Ein schnelles Ausschleichen kann zu einer

Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Reaktion führen. Wenn sich der

Zustand trotz Corticosteroid-Gabe verschlechtert oder keine Besserung eintritt, sollte eine nicht-

Corticosteroidale immunsuppressive Therapie (z. B. Infliximab) in Betracht gezogen werden..

Bei Patienten, die HETRONIFLY erhalten, wurden Fälle von immunbedingter Pneumonitis, darunterauch Todesfälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einerimmunbedingten Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z. B. fokale Eintrübungen, fleckige

Filtrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Bei Verdacht auf eine immunbedingte

Pneumonitis sollte eine radiologische Bildgebung durchgeführt werden, um andere Ursachenauszuschließen. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe Abschnitt 4.2.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Kolitis, darunter auch

Todesfälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einerimmunbedingten Kolitis wie Abdominalschmerz, Diarrhö, Schleim oder Blut im Stuhl hin überwachtwerden. Infektionen und andere krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Für

Informationen zu Behandlungsänderungen siehe Abschnitt 4.2. Das potenzielle Risiko einergastrointestinalen Perforation sollte berücksichtigt und gegebenenfalls durch Röntgenaufnahmenund/oder Endoskopie bestätigt werden.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hepatitis, darunter auch

Todesfälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten regelmäßig (monatlich) auf

Veränderungen der Leberfunktion und auf klinische Anzeichen und Symptome einer immunbedingten

Hepatitis wie erhöhte Transaminasen und erhöhtes Gesamtbilirubin überwacht werden. Infektionenund krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Die Häufigkeit der

Leberfunktionstests sollte erhöht werden, wenn eine immunbedingte Hepatitis auftritt. Für

Informationen zu Behandlungsänderungen siehe Abschnitt 4.2.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Nephritis und

Nierenfunktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion der Patienten sollteregelmäßig (monatlich) auf Veränderungen sowie auf klinische Anzeichen und Symptome einerimmunbedingten Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Die Häufigkeit der

Nierenfunktionstests sollte erhöht werden, wenn eine immunbedingte Nephritis auftritt. Die meisten

Patienten weisen asymptomatische Erhöhungen des Serumkreatinins auf. Krankheitsbedingte Ursachensollten ausgeschlossen werden. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe Abschnitt 4.2.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Schilddrüsenerkrankungen,einschließlich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen und

Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Bei symptomatischer Hypothyreose 2.oder 3. Grades sollte Serplulimab ausgesetzt und bei Bedarf eine

Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose 2.oder 3. Grades sollte Serplulimab ausgesetzt und ggf. ein Thyreostatikum verabreicht werden. Bei

Verdacht auf akute Thyreoiditis sollte Serplulimab ausgesetzt und eine Hormontherapie eingeleitetwerden. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome der Hypothyreoseoder Hyperthyreose unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert hat. Beilebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Die

Schilddrüsenfunktion sollte kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate

Hormonsubstitutionstherapie sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Hypophysitis berichtet (siehe Abschnitt4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis überwacht, und andere

Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte

Serplulimab ausgesetzt und ggf. eine Hormonsubstitution eingeleitet werden. Bei Verdacht auf akute

Hypophysitis sollten Corticosteroide verabreicht werden. Bei einer lebensbedrohlichen Hypophysitis Grad4 muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht, und andere Ursachensollten ausgeschlossen werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 sollte Serplulimabausgesetzt und gegebenenfalls eine Hormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Bei einerlebensbedrohlichen Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades muss Serplulimab dauerhaft abgesetztwerden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten kontinuierlich überwacht werden,um eine adäquate Hormonsubstitutionstherapie sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Hyperglykämie oder Diabetes mellitus

Typ 1 berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf ihren Blutzuckerspiegel und damitverbundene klinische Anzeichen und Symptome überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine

Insulinersatztherapie einzuleiten. Bei Typ-1-Diabetes mit schlechter Blutzuckereinstellung sollte

Serplulimab ausgesetzt und eine Insulinersatztherapie eingeleitet werden, bis sich die Symptomegebessert haben. Bei lebensbedrohlichem Typ-1-Diabetes Grad 4 muss Serplulimab dauerhaftabgesetzt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate

Insulinersatztherapie zu gewährleisten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden unerwünschte immunbedingte Hautreaktionen berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Bei Exanthemen 1. oder 2. Grades kann die Behandlung mit Serplulimabfortgesetzt und eine symptomatische Behandlung oder eine lokale Corticosteroidbehandlungverabreicht werden. Bei einem Exanthem Grad 3 sollte Serplulimab ausgesetzt und einesymptomatische Behandlung oder eine lokale Corticosteroidbehandlung verabreicht werden. Beieinem Exanthem Grad 4, einem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder einer toxischen epidermalen

Nekrolyse (TEN) sollte Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Pankreatitiseinschließlich erhöhter Serumlipase- und Serumamylasewerte und Todesfälle berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Serumlipase und -amylase (zu Beginn der

Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Beurteilung)sowie auf klinische Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis überwacht werden. Bei einem

Anstieg der Serumamylase oder -lipase auf Grad 3 oder 4 sowie bei einer Pankreatitis Grad 2 oder 3sollte Serplulimab ausgesetzt werden. Bei Pankreatitis Grad 4 oder rezidivierender Pankreatitisjeglichen Grades sollte Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Myokarditis berichtet,darunter auch Todesfälle (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und

Symptome einer Myokarditis überwacht werden. Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditissollten die Myokardenzymwerte untersucht und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei einer

Myokarditis Grad 2 sollte die Behandlung mit Serplulimab ausgesetzt und eine

Corticosteroidbehandlung durchgeführt werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der

Behandlung mit Serplulimab bei Patienten, die zuvor eine immunvermittelte Myokarditis hatten, istnicht geklärt. Vor der Wiederaufnahme einer Behandlung mit Serplulimab bei Patienten mit einerfrüheren Grad 2 Myokarditis wird eine interdisziplinäre Diskussion empfohlen, und die Entscheidungsollte auf verschiedenen klinischen Faktoren basieren, einschließlich des Grads der kardialen

Erholung, des onkologischen Ansprechens auf die Behandlung, der Verfügbarkeit alternativeronkologischer Behandlungen und der Prognose. Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 sollte

Serplulimab dauerhaft abgesetzt und eine Corticosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach der

Diagnose einer Myokarditis sollte Serplulimab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Die

Myokardenzyme und die Herzfunktion sollten bei jeder Myokarditis engmaschig überwacht werden(siehe Abschnitt 4.2).

Treten Uveitis und andere unerwünschte immunvermittelte Reaktionen wie das

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom gleichzeitig auf, sollten systemische Corticosteroide verabreichtwerden, um eine dauerhafte Erblindung zu verhindern.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Serplulimab können weitere potenzielle immunbedingteunerwünschte Reaktionen auftreten. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Serplulimabbehandelt wurden, traten unabhängig von der Dosierung und dem Tumortyp tödliche oderlebensbedrohliche unerwünschte immunvermittelte Reaktionen auf: Thrombozytopenie, akutes

Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und immunvermittelte Enzephalitis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei anderen mutmaßlich immunbedingten Nebenwirkungen sollte eine angemessene Bewertungdurchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen und andere Ursachen auszuschließen. Je nach

Schweregrad der unerwünschten Reaktion sollte Serplulimab bei immunbedingten Nebenwirkungen 2.oder 3. Grades, die zum ersten Mal auftreten, ausgesetzt werden. Bei wiederkehrendenimmunbedingten Nebenwirkungen Grad 3 (außer Endokrinopathien) und immunbedingten

Nebenwirkungen Grad 4 muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Falls dies klinisch angezeigtist, kann eine Behandlung mit Corticosteroiden eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Die

Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen hinüberwacht werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 kann die Verabreichungunter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten

Reaktionen Grad 2 sollte die Infusionsrate reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Gegebenenfalls können Antipyretika und Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Die

Behandlung mit Serplulimab kann unter strenger Überwachung wieder aufgenommen werden, wenndie infusionsbedingten Reaktionen Grad 2 unter Kontrolle sind. Bei infusionsbedingten Reaktionen≥ Grad 3 sollte die Infusion sofort abgebrochen, die Therapie dauerhaft eingestellt und eine geeignete

Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit folgenden Erkrankungen wurden von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen: aktiveoder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten mit aktiver

Tuberkulose, Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vorder Verabreichung von Serplulimab einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben, Patientenmit einer aktiven Infektion, bei denen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemischeantiinfektive Therapie erforderlich war, Patienten mit aktiver Pneumonitis oder interstitieller

Lungenerkrankung in der Anamnese, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit einersignifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Anamnese (z. B. Myokardinfarkt in den letzten sechs

Monaten), Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper inder Anamnese, Patienten mit Verabreichung eines systemischen immunsuppressiven Arzneimittels inden letzten zwei Wochen vor der Verabreichung von Serplulimab.

Dieses Arzneimittel enthält 22,5 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,1 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Patientenkarte

Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Serplulimab-Therapie mit dem Patienten besprechen.

Der Patient erhält bei jeder Verschreibung eine Patientenkarte.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da monoklonale

Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) oder andere arzneimittelmetabolisierende

Enzyme metabolisiert werden, ist nicht zu erwarten, dass die Inhibition oder Induktion dieser Enzymedurch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von HETRONIFLY beeinflusst.

Die Anwendung systemischer Corticosteroide oder Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit

Serplulimab sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeitbeeinträchtigen können. Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedochzur Behandlung immunbedingter unerwünschter Reaktionen nach Beginn der Behandlung mit

Serplulimab eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach derletzten Dosis Serplulimab eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Serplulimab bei schwangeren Frauen vor. Tierstudienhaben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1-Signalwegs embryofetale Toxizität verursacht (siehe

Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert, und Serplulimab istein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass es von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötusübertragen wird. Es wird nicht empfohlen, Serplulimab während der Schwangerschaft und bei Frauenim gebärfähigen Alter anzuwenden, die keine wirksamen Verhütungsmittel anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Serplulimab in die Muttermilch übergeht. Humane IgGs gehen bekanntlich inden ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, wobei die Konzentrationen bald auf einniedriges Niveau absinken. Folglich kann in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für den gestillten

Säugling nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Serplulimab während der Stillzeit angewendetwerden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Fertilität durchgeführt. Daher ist die Wirkung von

Serplulimab auf die Fertilität bei Männern und Frauen nicht bekannt.

Serplulimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Aufgrund möglicher unerwünschter Reaktionen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.8)sollten Patienten angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von

Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Serplulimab keine nachteiligen Auswirkungenauf sie hat.

Die Sicherheit von Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie basiert auf Daten von 389

Patienten mit ES-SCLC. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie (82,8 %), Leukopenie(74,0 %), Anämie (72,8 %), Thrombozytopenie (56,0 %), Alopezie (54,2 %), Übelkeit (36,2 %),

Hyperlipidämie (32,1 %), verminderter Appetit (28,3 %), Hypoproteinämie (25,4 %) und

Hyponatriämie (25,4 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad ≥ 3 waren Neutropenie (65,3 %), Leukopenie (33,7 %),

Thrombozytopenie (23,1 %), Anämie (19,8 %), Hyponatriämie (10,0 %) und Lymphopenie (5,1 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (9,3 %), Neutropenie(7,7 %), Leukopenie (6,7 %), Pneumonie (3,3 %) und Hyperglykämie oder Diabetes mellitus (2,3 %).

Die häufigsten immunbedingten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (13,1 %), Hyperthyreose (10,8%), immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen (7,5 %), anomale Leberfunktion (4,1 %),immunbedingte Lungenerkrankung (3,1 %), Anämie (2,8 %), Unwohlsein (2,1 %), Hyperglykämieoder Diabetes mellitus (1,8 %), immunbedingte Kolitis (1,8 %) und verminderte Thrombozytenzahl(1,5 %).

Bei 5,4 % der Patienten wurde die Behandlung mit Serplulimab aufgrund unerwünschter Reaktionenabgebrochen.

Nebenwirkungen, die in der klinischen Prüfung und nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden, sindnach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt (siehe Tabelle 2). Sofern nicht anders angegeben,basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen auf den in der ASTRUM-005-Prüfung ermittelten

Häufigkeiten aller unerwünschten Ereignisse, bei der 389 Patienten über einen Zeitraum von median22 Wochen mit Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden. Informationen zuden Hauptmerkmalen der Patienten in der klinischen Schlüsselstudie, siehe Abschnitt 5.1.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis<1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), selten (1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie ASTRUM-005 mit HETRONIFLY*behandelt wurden

Serplulimab mit Carboplatin und Etoposid

Sehr häufig Lungenentzündung a

Häufig Harnwegsinfektion b, Infektion der Atemwege c

Gelegentlich Septischer Schock, Hautinfektion, infektiöse Enteritis, Lippeninfektion,

Herpes -Meningoenzephalitis

Sehr häufig Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie

Häufig Anomalien bei Blutgerinnungstests d, Granulozytopenie

Gelegentlich Lymphadenitis

Häufig Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion e

Gelegentlich anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig Hypothyreose f, Hyperthyreose, Hyperglykämie oder Diabetes mellitus g

Häufig anomaler Schilddrüsenfunktionstest h, Thyreoiditis i

Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz j, sonstige Schilddrüsenerkrankung k,

Hyperadrenokortizismus l, Hypophysitis

Sehr häufig Hyperlipidämie, Appetitlosigkeit, Hypoproteinämie, Hyperurikämie,

Störungen des Elektrolythaushalts m

Häufig Gewichtsverlust, Hypoglykämie

Gelegentlich Lipoprotein abnormal

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie n

Gelegentlich immunvermittelte Enzephalitis o, Schwindelgefühl, Neurotoxizität,motorische Funktionsstörung

Gelegentlich verschwommenes Sehen

Sehr häufig Arrhythmie p

Häufig Sinustachykardie, Überleitungsstörungen q, Sinusbradykardie,

Herzinsuffizienz r, N-terminales Prohormon von BNP erhöht (brainnatriuretic peptide)

Gelegentlich Kardiomyopathie s, Myokardischämie, Perikarderguss, Myokardnekrose-

Marker erhöht, Myokarditis

Häufig Hypertonie, Vaskulitis t

Sehr häufig Husten

Häufig Pneumonie u, Dyspnoe, Brustkorbschmerz

Sehr häufig Übelkeit, Verstopfung, Abdominalschmerzen, Durchfall, Erbrechen

Häufig Dysphagie, Flatulenz, gastrointestinale Erkrankung v, Stomatitis, Dyspepsie

Gelegentlich Mundtrockenheit, Enteritis w, Gastritis, immunvermittelte Pankreatitis,

Zahnfleischbluten

Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht,

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Häufig Hyperbilirubinämie, Leberverletzung x

Sehr häufig Ausschlag y, Alopezie

Häufig Pruritus, Dermatitis z, Hyperhidrosis

Gelegentlich Pigmentierungsstörung, Psoriasis, trockene Haut

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems aa

Häufig Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, muskuloskelettale Beschwerden bb

Gelegentlich Autoimmun-Myositis, Arthritis

Nicht bekannt Myositis cc

Häufig Blutharnstoff erhöht, Proteine im Urin, Hämaturie, Nierenschädigung,

Kreatinin im Blut erhöht, Glykosurie, Leukozyten im Urin positiv

Sehr häufig Fieber, Asthenie

Häufig Ermüdung/Fatigue, Unwohlsein, Ödeme ee

Gelegentlich Schüttelfrost

Untersuchungen

Sehr häufig alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Häufig Myoglobin im Blut erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht,

Troponinwert erhöht

* Die in Tabelle 2 dargestellten Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nichtvollständig auf HETRONIFLY allein zurückzuführen, sondern können auch auf die zugrunde liegende

Erkrankung oder auf andere Arzneimittel, die in Kombination angewendet werden, zurückzuführensein.

Die folgenden Begriffe stehen für eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse, die einen

Krankheitszustand beschreiben, und nicht für ein einzelnes Ereignis:

a. Umfasst Pneumonie, fungale Pneumonie.

b. Umfasst Harnwegsinfektionen, asymptomatische Bakteriurie.

c. Umfasst Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngotonsillitis, Tonsillitis.

d. Umfasst verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aktivierte partielle

Thromboplastinzeit, verkürzte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verminderte

International Normalized Ratio, erhöhter Prothrombinwert.

e. Umfasst Arzneimittelüberempfindlichkeit, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion.

f. Umfasst Hypothyreose, erhöhtes Thyroidea-stimulierendes Hormon im Blut, erniedrigtesfreies Thyroxin, zentrale Hypothyreose, erniedrigtes Trijodthyronin.g. Umfasst Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ 1, diabetische Ketoazidose, Anstieg der

Ketonkörper im Blut, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Ketoazidose.h. Umfasst verminderte Konzentration des Thyreotropin-stimulierenden Hormons im Blut,erhöhte Konzentration von Trijodthyronin, positive Antikörper gegen die Schilddrüse, erhöhte

Konzentration von Thyreoglobulin, erhöhte Thyroxinwerte.

i. Umfasst Erkrankungen der Schilddrüse, Thyreoiditis.j. Umfasst Nebenniereninsuffizienz, verminderte Cortisolwerte.k. Umfasst das euthyreote Sick-Syndrom, auffälliger Ultraschall der Schilddrüse.l. Umfasst erhöhte Cortisolwerte, Cushing-Syndrom.m. Umfasst Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,

Hypophosphatämie, Hypochlorämie, Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie,

Hyperkalzämie.

n. Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, immunvermittelte

Neuropathie **.

o. Umfasst immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmunenzephalitis.p. Umfasst supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie,ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhof-

Tachykardie, Bradyarrhythmie, frühes Repolarisationssyndrom, ventrikuläre Arrhythmie, QT-

Verlängerung im Elektrokardiogramm, Anomalität der Repolarisation im

Elektrokardiogramm, anormale T-Wellen im Elektrokardiogramm.

q. Umfasst atrioventrikulären Block ersten Grades, Rechtsschenkelblock, Verlängerung deratriellen Erregungsleitung, Linksschenkelblock, intraventrikuläre Leitungsstörungen.

r. Umfasst Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Herzinsuffizienz.s. Umfasst Kardiomyopathie, metabolische Kardiomyopathie.t. Umfasst Phlebitis, oberflächliche Phlebitis.u. Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankungen, Pneumonie, interstitielle

Lungenerkrankungen.v. Umfasst gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Erkrankung, gastrointestinale Blutung imunteren Bereich.

w. Umfasst Enteritis, immunvermittelte Enterokolitis **.x. Umfasst Leberfunktionsstörung, arzneimittelinduzierter Leberschaden, Leberschaden,immunvermittelte Hepatitis, immunvermittelte Lebererkrankung **, Leberversagen **.y. Umfasst Exanthem (Rash), makulopapulöses Exanthem, Ekzem, Arzneimittelexanthem,

Erythem, Hauttoxizität.z. Umfasst Autoimmun-Dermatitis, Dermatitis, allergische Dermatitis, bullöse Dermatitis,seborrhoische Dermatitis.aa. Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust,

Rückenschmerzen, Nackenschmerzen.bb. Umfasst Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden.cc. Umfasst Myositis **, immunvermittelte Myositis **.dd. Umfasst akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, Nierenschädigung.ee. Umfasst Gesichtsödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen, Schwellungen,

Schwellungen im Gesicht.

** Ereignis nach dem Inverkehrbringen.

Serplulimab wird mit immunbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Die Daten für diefolgenden immunbedingten Nebenwirkungen basieren auf Daten von 1 172 Patienten, die eine

Monotherapie mit Serplulimab (n = 263) oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln (n = 909) inacht Dosen (0,3/1/3/10 mg/kg alle 2 Wochen, 4,5 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 2 Wochen,300 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen) in acht klinischen Prüfungen erhalten haben. Die

Richtlinien für den Umgang mit diesen Nebenwirkungen sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4beschrieben.

Eine immunbedingte Lungenerkrankung trat bei 3,5% der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,9 %,

Grad 4 bei 0,1 % und Grad 5 bei 0,3 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

Erkrankung betrug 3,25 Monate (Bereich: 0,03-34,53 Monate). Die mediane Dauer betrug1,91 Monate (Bereich: 0,26-13,34 Monate). 1,6 % der Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroidbehandlung. Bei 1,0 % der Patienten führten immunbedingte Erkrankungen der Lungezum Abbruch der Behandlung.

Eine immunbedingte Kolitis trat bei 2,4 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,6 % und Grad 5 bei0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3,01 Monate(Bereich: 0,03-20,11 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,43 Monate (Bereich: 0,03-4,40 Monate).0,5 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,3 % der Patientenführte die immunbedingte Kolitis zum Abbruch der Behandlung.

Eine Hepatitis trat bei 0,7 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,3 %, Grad 4 bei 0,2 % und Grad5 bei 0,2 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2,48 Monate(Bereich: 0,43-6,60 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,53-1,51 Monate).0,2 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,3 % der Patientenführte die immunbedingte Hepatitis zum Abbruch der Behandlung. Bei 4,5 % der Patienten kam es zueiner Leberfunktionsstörung, die bei 1,0 % der Patienten Grad 3 aufwies. Die mediane Zeit bis zum

Einsetzen der Erkrankung betrug 1,51 Monate (Bereich: 0,07-29,73 Monate). Die mediane Dauerbetrug 1,41 Monate (Bereich: 0,26-17,54 Monate). 0,3 % der Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroidbehandlung. Bei 0,3 % der Patienten führte die Leberfunktionsstörung zum Abbruch der

Eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung trat bei 2,4 % der Patienten auf, darunter

Grad 3 bei 0,3 % und Grad 4 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

Erkrankung betrug 2,78 Monate (Bereich: 0,23-17,28 Monate). Die mediane Dauer betrug1,12 Monate (Bereich: 0,13-5,32 Monate). 0,2 % der Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroidbehandlung. Bei 0,2 % der Patienten führte die immunbedingte Nephritis und

Nierenfunktionsstörung zum Abbruch der Behandlung.

Bei 11,2 % der Patienten trat eine Hypothyreose auf, die in 0,1 % der Fälle Grad 3 aufwies. Diemediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3,84 Monate (Bereich: 0,62-34,10 Monate).

Die mediane Dauer betrug 2,76 Monate (Bereich: 0,53-7,49 Monate). 5,9 % der Patienten erhielteneine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie. Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimabaufgrund der Hypothyreose ab.

Bei 6,3 % der Patienten kam es zu einer Hyperthyreose, wobei keine Hyperthyreose Grad ≥ 3 auftrat.

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1,79 Monate (Bereich: 0,69-31,18 Monate).

Die mediane Dauer betrug 1,41 Monate (Bereich: 0,07-4,21 Monate). Kein Patient brach die

Behandlung mit Serplulimab aufgrund der Hyperthyreose ab.

Bei 0,7 % der Patienten kam es zu einer Hyperthyreose, wobei keine Hyperthyreose Grad ≥ 3 auftrat.

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 5,65 Monate (Bereich: 1,94-13,50 Monate).

Die mediane Dauer betrug 5,93 Monate (Bereich: 0,56-11,30 Monate). 0,2 % der Patienten erhielteneine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie. Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimabaufgrund der Thyreoiditis ab.

Bei 0,3 % der Patienten traten Erkrankungen der Nebennieren auf, die alle als Grad 2 eingestuftwurden. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 5,78 Monate (Bereich:5,75-6,93 Monate). Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund von Erkrankungender Nebennieren ab.

Bei 0,9 % der Patienten trat eine Erkrankung der Hypophyse auf, die in 0,2 % der Fälle Grad 3aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 6,97 Monate (Bereich:1,41-20,53 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,43 Monate. 0,3 % der Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,2 % der Patienten führte die Erkrankung der Hypophysezum Abbruch der Behandlung.

Diabetes mellitus/Hyperglykämie trat bei 1,0 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,5 % und Grad4 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 4,09 Monate(Bereich: 0,69-11,10 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,96 Monate. 0,6 % der Patienten erhielteneine Insulin-Substitutionstherapie. Bei 0,1 % der Patienten führte der Diabetes mellitus/die

Hyperglykämie zum Abbruch der Behandlung.

Bei 8,7 % der Patienten kam es zu immunbedingten unerwünschten Hautreaktionen, die bei 0,8 % der

Patienten Grad 3 aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2,10 Monate(Bereich: 0,03-30,52 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,82 Monate (Bereich: 0,07-12,39 Monate).

1,4 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,4 % der Patientenführten die immunbedingten unerwünschten Hautreaktionen zum Abbruch der Behandlung.

Eine immunbedingte Pankreatitis trat bei 1,1 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,3 %, Grad 4bei 0,2 % und Grad 5 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankungbetrug 2,30 Monate (Bereich: 0,23-12,42 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,76 Monate (Bereich:0,16-10,12 Monate). 0,2 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei0,2 % der Patienten führte die immunbedingte Pankreatitis zum Abbruch der Behandlung.

Eine immunbedingte Myokarditis trat bei 0,6 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,2 % und Grad5 bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1,87 Monate(Bereich: 0,26-25,36 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,89 Monate (Bereich: 0,72-4,57 Monate).0,3 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0,2 % der Patientenführte die immunbedingte Kolitis zum Abbruch der Behandlung.

Eine immunbedingte Uveitis trat bei 0,1 % der Patienten auf, und zwar mit Grad 1. Die Zeit bis zum

Einsetzen der Erkrankung betrug 6,90 Monate. Die Dauer der immunbedingten Uveitis betrug1,35 Monate. Das Ereignis ist bei dem Patienten abgeklungen.

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden noch weitere klinisch signifikante unerwünschte

Reaktionen im Zusammenhang mit dem Immunsystem berichtet. Bei einigen dieser Nebenwirkungenwurden schwere oder tödliche Fälle berichtet.

Blut- und Lymphsystem: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

Nervensystem: Schwindel, immunvermittelte Enzephalitis, periphere Neuropathie.

Erkrankungen der Augen: Verschwommenes Sehen.

Herz/Kreislauf: Akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, akutes Herzversagen, Kardiotoxizität,erhöhter Troponinwert.

Atemwege, Brustraum und Mediastinum: Dyspnoe, chronisch obstruktive Lungenerkrankung,

Atemversagen.

Gastrointestinaltrakt: Mundgeschwüre, Erbrechen, Proktitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie, Abgeschlagenheit,

Fieber.

Sonstiges: Panikstörung, Tinnitus, akute Cholangitis, Sepsis, verminderte Cortisolwerte, erhöhtealkalische Phosphatase im Blut, Störungen des Elektrolythaushalts.

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 1,4 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0,2 % und Grad 4bei 0,1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1,02 Monate(Bereich: 0,03-9,86 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,07 Monate (Bereich: 0,03-0,53 Monate).

Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen ab.

Die Anteile der Patienten, bei denen eine Veränderung der Baselinewerte zu Laboranomalien Grad ≥ 3auftrat, waren wie folgt: 0,6 % mit verringerter Thrombozytenzahl, 0,4 % mit verringerter

Neutrophilenzahl, 0,3 % mit erhöhter Kreatinphosphokinase im Blut, 0,2 % mit verringerter Anzahlweißer Blutkörperchen, 0,1 % mit erhöhter Laktatdehydrogenase im Blut und 0,1 % mit erhöhtem

Cholesterinspiegel im Blut.

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) undjüngeren Patienten berichtet. Die Daten für Patienten ≥ 75 Jahre sind zu begrenzt, um

Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptomeunerwünschter Reaktionen überwacht werden, und es muss unverzüglich eine geeignetesymptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PD-L1 (Programmed cell death-1/death ligand 1) Inhibitoren.

ATC-Code: L01FF12.

Serplulimab (HLX10) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor(programmiertes Zelltod-Protein 1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2blockiert. Der PD-1-Rezeptor verhindert die Aktivierung der T-Zellen und ist nachweislich an der

Steuerung der T-Zell-Immunreaktion beteiligt. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und

PD-L2, die in Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und auch von Tumoren oder anderen

Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zell-

Proliferation und Zytokinsekretion. Serplulimab verstärkt die T-Zell-Reaktion, einschließlich der

Antitumorreaktion, durch die Blockade der Bindung von PD-1 an die PDL-1- und PDL-2-Liganden.

In der Phase-1-Prüfung, an der 29 chinesische Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumorenteilnahmen, denen Serplulimab in einer Einfach- oder Mehrfachdosis (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg,10 mg/kg) injiziert wurde, wurden die PD-1-Rezeptorbesetzung peripherer T-Zellen und die Fähigkeitzur Freisetzung von Interleukin-2 (IL-2) in vitro untersucht. Das Ergebnis zeigte, dass Serplulimab beieiner Dosierung von 0,3 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen den Sättigungszustand der

Rezeptorbesetzung und die anhaltende funktionelle Blockade stabil aufrechterhalten konnte.

Die Wirksamkeit von Serplulimab in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin plus

Etoposid) zur Erstlinienbehandlung von ES-SCLC wurde in der ASTRUM-005-Prüfung(NCT04063163), einer randomisierten, doppelblinden, multiregionalen klinischen Phase-III-Prüfung,untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate(ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR), die von einem unabhängigen radiologischen

Prüfungsausschuss (IRRC) und dem Prüfarzt auf der Grundlage von RECIST 1.1 bewertet wurden.

Die Analyse des primären Endpunkts erfolgte nach 25 und 33 Monaten seit Beginn der klinischen

Prüfung. Die Studienbehandlungsschemata wurden nach der Primäranalyse entblindet.

Die Prüfung umfasste erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit ES-SCLC (gemäß dem Staging-

System der Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), die noch nicht mit einersystemischen Therapie behandelt worden waren und einen ECOG-Performance-Status-Score von 0oder 1 aufwiesen. Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem,mit einer aktiven Erkrankung des Autoimmunsystems oder mit einer systemischen Immunsuppressioninnerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 585 Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip (2:1) einerder in Tabelle 3 beschriebenen Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach PD-L1-Expressionslevel (negativ: Tumor-Proportion-Scores [TPS] < 1 %, positiv:

TPS ≥ 1 % oder nicht auswertbar/nicht verfügbar, gemessen mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit),

Hirnmetastasen (ja oder nein) und Alter (≥ 65 Jahre oder < 65 Jahre).

Tabelle 3. Intravenöse Behandlungsschemata

Behand- Induktion Erhaltungstherapielungsplan (vier 21-tägige Zyklen) (21-tägige Zyklen)

A Serplulimab (4,5 mg/kg)a + Carboplatin (AUC=5,bis zu 750 mg)b + Etoposid (100 mg/m2)b,c Serplulimab (4,5 mg/kg)a

B Placebo + Carboplatin (AUC=5, bis zu 750 mg)b+ Etoposid (100 mg/m2)b,c Placebo

a. Serplulimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler

Toxizität verabreicht.

b. Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von vier Zyklen oder bis zum Fortschreitender Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuersteintrat.

c. Etoposid wurde an Tag 1, 2 und 3 jedes Zyklus verabreicht.

Die Baseline-Charakteristika waren in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den in die Studieaufgenommenen Patienten waren 68,5 % Asiaten (401 Patienten) und 31,5 % Nichtasiaten(184 Patienten), die alle Kaukasier waren. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 28-83) mit39,3 % der Patienten ≥ 65 Jahre und 1,9 % der Patienten ≥ 75 Jahre. 82,2 % der Patienten waren

Männer. Der ECOG-Ausgangswert für den Performance-Status lag bei 0 (17,6 %) oder 1 (82,4 %).16,9 % der Patienten waren PD-L1-positiv (TPS ≥ 1 %). 13,3 % der Patienten hatten Hirnmetastasenin der Anamnese.

Zum Zeitpunkt des Cut-off für die Interimsanalyse am 22. Oktober 2021, als 66 % der vordefinierten

OS-Ereignisse beobachtet wurden (definiert als ca. 226, tatsächlich 246 OS-Ereignisse), hatten die

Patienten eine mediane Überlebenszeit von 12,3 Monaten. Die Ergebnisse der Interimsanalyse zu OS,

PFS und ORR sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4. Wirksamkeitsdaten bei der Primäranalyse (Daten-Cut-off: 22. Oktober 2021)

Arm A Arm B(Serplulimab + Carboplatin + (Placebo + Carboplatin +

Etoposid) Etoposid)

Anzahl der Patienten 389 196

Primärer Endpunkt

Anzahl der Patienten mit

Ereignissen, n (%) 146 (37,5 %) 100 (51,0 %)

OS Medianes OS (Monate) 15,4 10,9

Hazard ratio (95%-KI) 0,63 (0,49-0,82)p-Wert < 0,001

Sekundäre Endpunkte

PFS Medianes PFS (Monate) 5,7 4,3

- IRRC gemäß

RECIST 1.1 Hazard ratio (95%-KI) 0,48 (0,38-0,59)

Bestätigte

ORR (%) 67,4 % 58,7 %

Mediane

DOR Monate (95%-KI) 5,8 (5,2-7,5) 4,1 (3,0-4,2)

Eine aktualisierte Analyse nach der Entblindung mit längerer Nachbeobachtungszeit (median:19,7 Monate) wurde bis zum Cut-off-Datum am 13. Juni 2022 durchgeführt, als 100 % dervordefinierten OS-Ereignisse erfasst waren (definiert ca. 342, tatsächlich 363 OS-Ereignisse) Diemediane OS betrug 15,8 Monate in der Serplulimab-Gruppe und 11,1 Monate in der Placebo-Gruppe.

Die stratifizierte Hazard Ratio (95 %-KI) betrug 0,62 (0,50/0,76). Das mediane progressionsfreie

Überleben nach IRRC-Bewertung gemäß RECIST 1.1 betrug 5,7 Monate bzw. 4,3 Monate, mit einerstratifizierten HR (95%-KI) von 0,47 (0,38, 0,58). Die Wirksamkeitsergebnisse der abschließenden

Analyse stimmten mit der Primäranalyse überein. Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS und das PFSder abschließenden Analyse sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der Gesamtpopulation bei deraktualisierten Analyse (ITT) (Daten-Cut-off: 13. Juni 2022)

Median

HLX10 15,8 Monate (95%-KI 14,1-17,6)

Placebo 11,1 Monate (95%-KI 10,0-12,4)

Stratifizierte Hazard-Ratios für Tod:0,62 (95%-KI 0,50-0,76)

Placebo

Zensiert

Gesamtüberlebensrate

Nach 12 Monaten Nach 24 Monaten

Placebo

Gesamtüberlebenszeit (Monate)

N mit Risko (zensiert)

Placebo

Überlebensrate in %

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben (RECIST 1.1) bei deraktualisierten Analyse in der Gesamtpopulation (ITT) (Daten-Cut-off: 13. Juni 2022)

Median

HLX10 5,7 Monate (95%-KI 5,6-6,9)

Placebo 4,3 Monate (95%-KI 4,2-4,4)

Stratifizierte Hazard-Ratios für PD oder Tod:0,47 (95%-KI 0,38-0,58)

Rate des progressionsfreien Überlebens

Nach 12 Monaten Nach 24 Monaten

Placebo

Zensiert Placebo

Zeit (Monate)

N mit Risko (zensiert)

Placebo

Die Immunogenität von Serplulimab wurde bei 389 Patienten untersucht, die in der ASTRUM-005-

Studie mit Serplulimab in einer Dosierung von 4,5 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) behandelt wurden.

Sieben Patienten (1,8 %) wiesen einen positiven Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibody, ADA)auf, wobei 6 Patienten (1,5 %) behandlungsbedingt ADA-positiv waren, definiert als mindestens ein

ADA-positiver Fall nach Baseline.

In der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie HLX10-001 wurden bei 13 von 66 Patienten(19,7 %) ADA festgestellt.

In keiner der Schlüsselstudien wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Seitens der ADAwurden keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheitfestgestellt. Die Daten sind jedoch noch begrenzt.

In der ASTRUM-005-Prüfung waren von den 389 Patienten in der Serplulimab-Gruppe in der

Gesamtpopulation 153 (39,3 %) ≥ 65 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der

Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von

Studien mit Serplulimab in allen Untergruppen der pädiatrischen Population für Lungenkrebs(kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom) verzichtet (Informationen zur pädiatrischen

Verwendung siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Serplulimab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse(popPK) untersucht, die 1 144 Patienten mit Lungenkrebs (einschließlich ES-SCLC) und anderensoliden Krebsarten aus acht Studien umfasste. Die Patienten erhielten Serplulimab intravenös als

Monotherapie oder Kombinationstherapie in den Dosierungen 0,3 bis 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens

Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W und 400 mg Q4W. Die Pharmakokinetik wurde durch ein Zwei-

Kompartiment-Modell mit zeitabhängiger Clearance (CL) beschrieben. Die interindividuelle

Variabilität (Variationskoeffizient, VK) der Basis-CL und des zentralen Verteilungsvolumens (Vc)betrug 25,8 % bzw. 15,4 %. Der mittlere (CV) beobachtete Talspiegel im Steady State in der

ASTRUM-005-Studie betrug 62,5 µg/ml (36,3 %)..

Absorption

Serplulimab wird intravenös infundiert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Andere

Verabreichungswege wurden nicht untersucht.

Basierend auf einer popPK-Analyse beträgt das Verteilungsvolumen von Serplulimab etwa 5,73 l.

Der Stoffwechselweg von Serplulimab wurde nicht näher untersucht. Es wird erwartet, dass

Serplulimab durch allgemeine Proteinabbauvorgänge in kleine Peptide und Aminosäuren abgebautwird.

Basierend auf einer popPK-Analyse beträgt die Clearance (CL) von Serplulimab nach der ersten Dosis0,225 l/Tag. Die Clearance nimmt im Laufe der Zeit um maximal 30,5 % (VK 26,3 %) ab, wobei nach106 Tagen die halbmaximale Änderung der CL erreicht wird. Die Halbwertszeit im Steady-Statebeträgt annähernd 24,3 Tage.

Serplulimab zeigte eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 0,3 bis 10 mg/kg Q2W(einschließlich der flachen Dosen von 200 mg Q2W, 300 mg Q3W und 400 mg Q4W) sowohl nach

Einzel- als auch nach Mehrfachdosierung.

Es wurden keine gezielten Studien an besonderen Patientengruppen durchgeführt. Eine PopPK-

Analyse ergab keine Unterschiede in der systemischen Gesamtclearance von Serplulimab in Bezug auf

Alter (23-83 Jahre), Ethnie (n = 247 Kaukasier und n = 895 Asiaten) und ECOG-Performance-Status-

Score (0 oder 1). Die Clearance von Serplulimab nahm mit zunehmendem Körpergewicht zud.

Es wurde kein Einfluss von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CRCL) (Cockcroft-Gault) auf die

Serplulimab-Clearance festgestellt, basierend auf einer PopPK-Analyse bei Patienten mit leichter(CRCL=60-89 ml/min; n=448), mittlerer (CRCL=30-59 ml/min; n=102) und schwerer(CRCL=15-29 ml/min; n=1) Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion(CRCL≥ 90 ml/min, n=591). Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keineausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde kein Einfluss von ALT, AST oder Gesamtbilirubin auf die Serplulimab-Clearancefestgestellt, basierend auf einer popPK-Analyse bei Patienten mit leichter (BIL ≤ ULN und AST> ULN oder BIL > 1 bis 1,5 × ULN und jegliche AST; n=176) und mäßiger (BIL > 1,5 bis 3 × ULNund jegliche AST; n=2) Leberfunktionsstörung und normaler (BIL ≤ ULN und AST ≤ ULN; n=956)

Leberfunktion. Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten für

Dosierungsempfehlungen vor. Serplulimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer (BIL > 3 × ULNund jegliche AST) Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In der Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Cynomolgus-Affen, die über einen

Zeitraum von bis zu 31 Wochen mit einer Dosis von 100 mg/kg behandelt wurden, wurde eine hohe

Inzidenz pharmakologiebedingter perivaskulärer mononukleärer Zellinfiltration im Plexus choroideusdes Gehirns beobachtet. Die höchste Dosis, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden(NOAEL), lag in der 31-wöchigen Toxizitätsstudie bei 50 mg/kg/Woche, was einer Expositionentspricht, die 36-mal (berechnet anhand der AUC0-t) so hoch war wie die Exposition bei Menschenbei einer Dosis von 3 mg/kg alle zwei Wochen.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg während der Schwangerschaft für die

Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem Fötus verantwortlich ist. Eine Blockade der PD-L1-

Signalübertragung hat in Mausmodellen zur Schwangerschaft gezeigt, dass die Toleranz gegenüberdem Fötus gestört wird und es zu einem Anstieg der Fehlgeburten kommt.

Zwei monoklonale Anti-PD-L1Antikörper wurden bei Cynomolgus-Affen auf ihre Reproduktions-und Entwicklungstoxizität hin untersucht und führten bei schwangeren Affen zu Frühgeburten,

Fehlgeburten und zum vorzeitigen Tod der Neugeborenen.

Daher umfassen die potenziellen Risiken einer Verabreichung von Serplulimab während der

Schwangerschaft eine erhöhte Abort- oder Totgeburtenrate. Aufgrund seines Wirkmechanismus kanndie Exposition des Fötus gegenüber Serplulimab das Risiko erhöhen, immunvermittelte Erkrankungenzu entwickeln oder die normale Immunantwort und immunbedingte Erkrankungen zu verändern, wiebei PD-1-Knockout-Mäusen berichtet wurde.

Genotoxizität und Karzinogenität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das genotoxische oder karzinogene Potenzial von

Serplulimab zu bewerten.

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat (E 331)

Natriumchlorid

Mannitol (E 421)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 genannten. HETRONIFLY darfnicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen sofort verwendet werden. Dieverdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte. Diese 24-stündige Lagerung kann bis zu6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) beinhalten. Wenn die Durchstechflaschen und/oder

Infusionsbeutel gekühlt sind, müssen sie vor der Verwendung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen für das Arzneimittel nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat mit 100 mg Serplulimab in einer 10-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ

I mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminium-Kunststoff-Kombinationskappen.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Zubereitung und Verabreichung

* Bei der Zubereitung der Infusion ist auf aseptische Handhabung zu achten.

* Die Durchstechflasche nicht schütteln.

* Die Durchstechflasche soll Raumtemperatur (bis 25 °C) annehmen.

* Das Produkt sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchtwerden. Das Konzentrat ist eine farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht opalisierende

Lösung. Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn Sie sichtbare Partikel bemerken.

* Kontrollieren Sie die Produktdosis und berechnen Sie das erforderliche Volumen von

HETRONIFLY.

* Entnehmen Sie mit einer sterilen Spritze eine Menge der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %)für Injektionszwecke, die der Menge des infundierten Produkts aus dem Ziel-Infusionsbeutelentspricht, und entsorgen Sie sie.

* Entnehmen Sie mit einer Spritze die erforderliche Menge HETRONIFLY aus der

Durchstechflasche und injizieren Sie sie in die Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für

Injektionszwecke, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1,0bis 8,0 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.

* Verabreichen Sie die Infusionslösung intravenös unter Verwendung eines sterilen, nichtpyrogenen, proteinbindenden 0,2 bis 5,0 μm Inline- oder Zusatzfilters.

* Stellen Sie die anfängliche Infusionsrate auf 100 ml pro Stunde ein (die Empfehlung lautet 25

Tropfen pro Minute). Die Infusionsrate kann angepasst werden, wenn infusionsbedingte

Reaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.2). Treten bei der ersten Infusion keine

Nebenwirkungen auf, kann die Dauer der nachfolgenden Verabreichung auf 30 Minuten (± 10

Minuten) verkürzt werden.

* Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen sofort verwendet werden.

Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht sofortverwendet wird, kann sie 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Diese 24-stündige

Lagerung kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) umfassen. Wenn die

Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel gekühlt sind, müssen sie vor der Verwendung auf

Raumtemperatur gebracht werden (siehe Abschnitt 6.3).

* Am Ende der Infusion wird der Infusionsschlauch gemäß dem üblichen Verfahren des

Krankenhauses mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) gespült.

* Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.

* Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die

Chargennummer des verabreichten Produkts deutlich in der Patientenakte vermerkt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

EU/1/24/1870/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03 Februar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.