EDURANT 25mg tablets merkblatt medikamente

EDURANT 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Rilpivirinhydrochlorid entsprechend 25 mg Rilpivirin.

Jede Filmtablette enthält 56 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Weiße bis weißliche, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 6,4 mm und der

Prägung 'TMC“ auf der einen Seite und '25“ auf der anderen Seite.

EDURANT in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wird angewendet zur

Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) beierwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg ohnebekannte Resistenz-assoziierte Mutationen gegenüber Arzneimitteln der Klasse der Nicht-

Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) und einer Viruslast von≤ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von EDURANT soll anhand der Ergebnisse des genotypischen Resistenztestsausgerichtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist.

Die empfohlene Dosierung von EDURANT bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem

Körpergewicht von mindestens 25 kg ist eine 25 mg Filmtablette einmal täglich. EDURANT mussmit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EDURANT ist auch als 2,5-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens14 kg und unter 25 kg erhältlich. Die empfohlene Dosierung von EDURANT bei diesen pädiatrischen

Patienten richtet sich nach dem Körpergewicht. Es wurde ein Unterschied in der Bioverfügbarkeit von1 x 25-mg-Filmtablette und 10 x 2,5-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenfestgestellt, daher sind sie nicht austauschbar.

Für Patienten, die gleichzeitig Rifabutin erhalten, soll die EDURANT-Dosis auf 50 mg (zwei

Tabletten zu je 25 mg) einmal täglich erhöht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit

Rifabutin gestoppt wird, soll die EDURANT-Dosis auf einmal täglich 25 mg reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Wenn der Patient eine Dosis EDURANT innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt vergessen hat, muss der Patient das Arzneimittel so bald wie möglich zusammenmit einer Mahlzeit einnehmen und dann sein gewohntes Dosierungsschema fortsetzen. Wenn ein

Patient die Einnahme einer Dosis von EDURANT über mehr als 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt vergessen hat, soll der Patient die vergessene Dosis nicht mehr einnehmen,sondern sein gewohntes Dosierungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, soll eineweitere EDURANT-Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, braucht der Patient bis zur nächstenplanmäßigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.

Es liegen nur begrenzte Informationen in Bezug auf die Anwendung von EDURANT bei Patienten> 65 Jahren vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von EDURANT erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). EDURANT sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

EDURANT wurde hauptsächlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Patientenmit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Rilpivirinerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienzsollte Rilpivirin mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungoder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Rilpivirin mit einem starken

CYP3A-Inhibitor (z. B. Ritonavir-geboosterter HIV-Proteaseinhibitor) nur angewendet werden, wennder Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Rilpivirin führte zu einer frühzeitigen leichten Erhöhung der mittleren

Serumkreatininspiegel, die im weiteren Verlauf stabil blieb und nicht als klinisch relevant angesehenwurde (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von EDURANT bei Patienten mit leichter odermäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) vor. Bei Patienten mit leichter odermäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von EDURANT erforderlich. EDURANTsollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. EDURANTwurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht.

Deshalb wird EDURANT für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EDURANT bei Kindern unter 2 Jahren oder mit einem

Körpergewicht unter 14 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Während der Schwangerschaft wurde eine geringere Verfügbarkeit von Rilpivirin beobachtet, dahersollte die Viruslast engmaschig überwacht werden. Alternativ kann der Wechsel auf ein anderes

ART-Regime in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.6, 5.1 und 5.2).

EDURANT muss einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eswird empfohlen, die Filmtablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken und nicht zu kauen oder zuzerbrechen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da es (aufgrund der CYP3A-Enzyminduktion oder einem erhöhten pH-Wert im Magen) zu einersignifikanten Abnahme der Rilpivirin-Konzentration im Plasma mit einem daraus resultierenden

Verlust der therapeutischen Wirkung von EDURANT kommen kann, darf EDURANT nichtgleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5):

- den Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

- den Tuberkulostatika Rifampicin, Rifapentin

- Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

- dem systemischen Glucocorticoid Dexamethason (außer einer Behandlung mit einer

Einzeldosis)

- Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung

EDURANT wurde bei Patienten mit vorherigem virologischem Versagen unter irgendeiner anderenantiretroviralen Therapie nicht untersucht. Die Liste der in Abschnitt 5.1 aufgeführten Rilpivirin-assoziierten Mutationen sollte nur als Leitlinie für die Behandlung nicht vorbehandelter Patientendienen.

In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse der Phase-3-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-

C215 (THRIVE) nach 96 Wochen mit Erwachsenen wiesen mit Rilpivirin behandelte Patienten miteiner Ausgangsviruslast von > 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko einesvirologischen Versagens (18,2 % mit Rilpivirin versus 7,9 % mit Efavirenz) im Vergleich zu Patientenmit einer Ausgangsviruslast von ≤ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (5,7 % mit Rilpivirin versus3,6 % mit Efavirenz). Das höhere Risiko eines virologischen Versagens wurde bei Patienten im

Rilpivirin-Arm in den ersten 48 Wochen dieser Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten miteiner Viruslast von > 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml wiesen bei einem virologischen Versagen einehöhere Rate behandlungsbedingter Resistenzen gegen die Klasse der Nicht-Nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) auf. Bei virologischem Versagen unter Rilpivirin entwickeltenmehr Patienten eine Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz, als unter virologischem Versagenunter Efavirenz (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ergebnisse bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) in der Studie TMC278-C213stimmten im Allgemeinen mit diesen Daten überein. In der Studie TMC278HTX2002 wurden keine

Fälle mit virologischem Versagen beobachtet (weitere Angaben, siehe Abschnitt 5.1).

Nur Patienten, bei denen eine gute Adhärenz zur antiretroviralen Behandlung angenommen wird,sollen mit Rilpivirin behandelt werden, da eine suboptimale Adhärenz zur Entstehung von Resistenzenund einem Verlust zukünftiger Behandlungsoptionen führen kann.

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von Rilpivirin anhand der

Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Herz-Kreislaufsystem

Bei supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin mit einer Verlängerungdes QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) assoziiert (siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.8 und 5.2). Beider empfohlenen Dosierung von 25 mg einmal täglich war EDURANT nicht mit klinisch relevanten

Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert. EDURANT sollte bei gleichzeitiger Anwendung miteinem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes mit Vorsicht angewendet werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

EDURANT sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzendas potentielle Risiko rechtfertigt. Es wurde eine geringere Verfügbarkeit von Rilpivirin beobachtet,wenn 25 mg Rilpivirin einmal täglich während der Schwangerschaft eingenommen wurde. In den

Phase-3-Studien wurde eine geringere Rilpivirin-Verfügbarkeit, vergleichbar der während der

Schwangerschaft beobachteten, mit einem erhöhten Risiko für virologisches Versagen in Verbindunggebracht; daher sollte die Viruslast engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.6, 5.1 und 5.2).

Alternativ kann der Wechsel auf ein anderes ART-Regime in Betracht gezogen werden.

Wichtige Information über bestimmte sonstige Bestandteile von EDURANT

EDURANT enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Rilpivirin beeinflussen

Rilpivirin wird hauptsächlich über Cytochrom-P450 (CYP) 3A metabolisiert. Arzneimittel, die

CYP3A induzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, wurdenverminderte Plasmakonzentrationen von Rilpivirin beobachtet, was die therapeutische Wirkung von

Rilpivirin vermindern kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, wurden erhöhte

Plasmakonzentrationen von Rilpivirin beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen,kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen, was möglicherweise dietherapeutische Wirkung von EDURANT vermindern kann.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Rilpivirin beeinflusst werden

Rilpivirin hat bei Anwendung der empfohlenen Dosis wahrscheinlich keinen klinisch relevanten

Effekt auf die Verfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.

Rilpivirin hemmt P-Glykoprotein in vitro (IC50 beträgt 9,2 µM). In einer klinischen Studie hatte

Rilpivirin keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Es kann aber nicht ganzausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Verfügbarkeit von anderen durch P-Glykoproteintransportierten Arzneimitteln erhöht, die empfindlicher gegenüber der intestinalen P-gp-Inhibitionsind, z. B. Dabigatranetexilat.

Rilpivirin hemmt in vitro den MATE-2K-Transporter mit einem IC50 von < 2,7 nM. Die klinische

Bedeutung dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen zwischen Rilpivirin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1aufgeführt (Anstieg ist als '↑“ gekennzeichnet, Abnahme als '↓“, keine Veränderung als '↔“, keine

Durchführung als 'nicht durchgeführt“, Konfidenzintervall als 'KI“).

Tabelle 1: WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG

MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen

Behandlungsgebieten Veränderung der geometrischen Anwendung

Mittelwerte (%)

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

HIV-NRTIs/N[t]RTIs

Didanosin*# Didanosin AUC ↑ 12 % Eine Dosisanpassung ist nicht400 mg einmal täglich Didanosin Cmin nicht durchgeführt erforderlich. Didanosin sollte

Didanosin Cmax ↔ mindestens zwei Stunden vor oder

Rilpivirin AUC ↔ mindestens vier Stunden nach der

Rilpivirin Cmin ↔ Einnahme von Rilpivirin

Rilpivirin Cmax ↔ angewendet werden.

Tenofovirdisoproxil*# Tenofovir AUC ↑ 23 % Eine Dosisanpassung ist nicht245 mg einmal täglich Tenofovir Cmin ↑ 24 % erforderlich.

Tenofovir Cmax ↑ 19 %

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↔

Rilpivirin Cmax ↔

Andere NRTIs Nicht untersucht. Es wird keine Eine Dosisanpassung ist nicht(Abacavir, Emtricitabin, klinisch relevante erforderlich.

Lamivudin, Stavudin und Arzneimittelwechselwirkung

Zidovudin) erwartet.

HIV-NNRTIs

NNRTIs Nicht untersucht. Es wird nicht empfohlen, Rilpivirin(Delavirdin, Efavirenz, gleichzeitig mit anderen NNRTIs

Etravirin, Nevirapin) anzuwenden.

HIV-PIs - bei gleichzeitiger Anwendung mit niedrig-dosiertem Ritonavir

Darunavir/Ritonavir*# Darunavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von800/100 mg einmal täglich Darunavir Cmin ↓ 11 % Rilpivirin und Ritonavir-

Darunavir Cmax ↔ geboosterten PIs führt zu erhöhten

Rilpivirin AUC ↑ 130 % Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin Cmin ↑ 178 % Rilpivirin. Eine Dosisanpassung ist

Rilpivirin Cmax ↑ 79 % jedoch nicht erforderlich.

(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔(Weichkapsel)*# Lopinavir Cmin ↓ 11 %400/100 mg zweimal Lopinavir Cmax ↔täglich Rilpivirin AUC ↑ 52 %

Rilpivirin Cmin ↑ 74 %

Rilpivirin Cmax ↑ 29 %(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

Andere geboosterte PIs Nicht untersucht.(Atazanavir/Ritonavir,

Fosamprenavir/Ritonavir,

Saquinavir/Ritonavir,

Tipranavir/Ritonavir)

HIV-PIs - ohne gleichzeitige Anwendung mit niedrig-dosiertem Ritonavir

Ungeboosterte PIs Nicht untersucht. Es wird eine Eine Dosisanpassung ist nicht(Atazanavir, erhöhte Verfügbarkeit von Rilpivirin erforderlich.

Fosamprenavir, Indinavir, erwartet.

Nelfinavir)(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

CCR5-Antagonisten

Maraviroc Nicht untersucht. Es wird keine Eine Dosisanpassung ist nichtklinisch relevante erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungerwartet.

HIV-Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Raltegravir* Raltegravir AUC ↑ 9 % Eine Dosisanpassung ist nicht

Raltegravir Cmin ↑ 27 % erforderlich.

Raltegravir Cmax ↑ 10 %

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↔

Rilpivirin Cmax ↔

Andere antivirale Arzneimittel

Ribavirin Nicht untersucht. Es wird keine Eine Dosisanpassung ist nichtklinisch relevante erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungerwartet.

Simeprevir* Simeprevir AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht

Simeprevir Cmin ↔ erforderlich.

Simeprevir Cmax ↑ 10 %

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↑ 25 %

Rilpivirin Cmax ↔

ANDERE ARZNEIMITTEL

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Nicht untersucht. Es werden Rilpivirin darf nicht in Kombination

Oxcarbazepin signifikant verminderte mit diesen Antikonvulsiva

Phenobarbital Plasmakonzentrationen von angewendet werden, da eine

Phenytoin Rilpivirin erwartet. gleichzeitige Anwendung zu einem

Verlust der therapeutischen Wirkung(Induktion der CYP3A-Enzyme) von Rilpivirin führen kann (siehe

Abschnitt 4.3).

AZOL-ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol*# Ketoconazol AUC ↓ 24 % Bei der empfohlenen Dosierung von400 mg einmal täglich Ketoconazol Cmin ↓ 66 % 25 mg einmal täglich ist eine

Ketoconazol Cmax ↔ Dosisanpassung nicht erforderlich,wenn Rilpivirin gleichzeitig mit(Induktion von CYP3A durch die Ketoconazol angewendet wird.hohe Rilpivirindosis in der Studie)

Rilpivirin AUC ↑ 49 %

Rilpivirin Cmin ↑ 76 %

Rilpivirin Cmax ↑ 30 %(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

Fluconazol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Eine Dosisanpassung ist nicht

Itraconazol Anwendung von EDURANT und erforderlich.

Posaconazol Azol-Antimykotika kann zu erhöhten

Voriconazol Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin führen.

(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

TUBERKULOSTATIKA

Rifabutin* Rifabutin AUC ↔ Während der gleichzeitigen300 mg einmal täglich† Rifabutin Cmin ↔ Anwendung von Rilpivirin mit

Rifabutin Cmax ↔ Rifabutin soll die Rilpivirin-Dosis25-O-Desacetyl-Rifabutin AUC ↔ von 25 mg einmal täglich auf 50 mg25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmin ↔ einmal täglich erhöht werden. Wenn25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmax ↔ die gleichzeitige Anwendung mit

Rifabutin gestoppt wird, soll die

Rilpivirin-Dosis auf einmal täglich25 mg reduziert werden.

300 mg einmal täglich Rilpivirin AUC ↓ 42 %(+ 25 mg Rilpivirin einmal Rilpivirin Cmin ↓ 48 %täglich) Rilpivirin Cmax ↓ 31 %300 mg einmal täglich Rilpivirin AUC ↑ 16 %*(+ 50 mg Rilpivirin einmal Rilpivirin Cmin ↔*täglich) Rilpivirin Cmax ↑ 43 %*

* im Vergleich zu 25 mg Rilpivirineinmal täglich alleine(Induktion der CYP3A-Enzyme)

Rifampicin*# Rifampicin AUC ↔ Rilpivirin darf nicht in Kombination600 mg einmal täglich Rifampicin Cmin nicht durchgeführt mit Rifampicin angewendet werden,

Rifampicin Cmax ↔ da eine gleichzeitige Anwendung25-Desacetyl-Rifampicin AUC ↓ wahrscheinlich zu einem Verlust der9 % therapeutischen Wirkung von25-Desacetyl-Rifampicin Cmin nicht Rilpivirin führt (siehe Abschnitt 4.3).durchgeführt25-Desacetyl-Rifampicin Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↓ 80 %

Rilpivirin Cmin ↓ 89 %

Rilpivirin Cmax ↓ 69 %(Induktion der CYP3A-Enzyme)

Rifapentin Nicht untersucht. Es werden Rilpivirin darf nicht in Kombinationsignifikant verminderte mit Rifapentin angewendet werden,

Plasmakonzentrationen von da eine gleichzeitige Anwendung

Rilpivirin erwartet. wahrscheinlich zu einem Verlust dertherapeutischen Wirkung von(Induktion der CYP3A-Enzyme) Rilpivirin führt (siehe Abschnitt 4.3).

MAKROLID-ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Nicht untersucht. Es wird eine Wenn möglich, sollten Alternativen,

Erythromycin erhöhte Verfügbarkeit von Rilpivirin wie Azithromycin, in Betrachterwartet. gezogen werden.

(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

GLUCOCORTICOIDE

Dexamethason (systemisch, Nicht untersucht. Es werden Rilpivirin soll nicht in Kombinationaußer bei Anwendung einer dosisabhängig verminderte mit systemischem Dexamethason

Einzeldosis) Plasmakonzentrationen von (ausgenommen ist eine Einzeldosis)

Rilpivirin erwartet. angewendet werden, da einegleichzeitige Anwendung zu einem(Induktion der CYP3A-Enzyme) Verlust der therapeutischen Wirkungvon Rilpivirin führen kann (siehe

Abschnitt 4.3). Alternativen solltenin Betracht gezogen werden,insbesondere bei

Langzeitbehandlung.

PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol*# Omeprazol AUC ↓ 14 % Rilpivirin darf nicht in Kombination20 mg einmal täglich Omeprazol Cmin nicht durchgeführt mit Protonenpumpenhemmern

Omeprazol Cmax ↓ 14 % angewendet werden, da eine gleich-

Rilpivirin AUC ↓ 40 % zeitige Anwendung wahrscheinlich

Rilpivirin Cmin ↓ 33 % zu einem Verlust der therapeutischen

Rilpivirin Cmax ↓ 40 % Wirkung von Rilpivirin führt (siehe

Abschnitt 4.3).(reduzierte Resorption durch einenpH-Anstieg im Magen)

Lansoprazol Nicht untersucht. Es werden

Rabeprazol signifikant verminderte

Pantoprazol Plasmakonzentrationen von

Esomeprazol Rilpivirin erwartet.

(reduzierte Resorption durch einenpH-Anstieg im Magen)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Famotidin*# Rilpivirin AUC ↓ 9 % Die Kombination von Rilpivirin und40-mg-Einzeldosis, Rilpivirin Cmin nicht durchgeführt H2-Rezeptor-Antagonisten sollte mit12 Stunden vor Rilpivirin- Rilpivirin Cmax ↔ besonderer Vorsicht angewendet

Einnahme werden. Nur H2-Rezeptor-

Famotidin*# Rilpivirin AUC ↓ 76 % Antagonisten, die einmal täglich40-mg-Einzeldosis, Rilpivirin Cmin nicht durchgeführt gegeben werden können, sollten2 Stunden vor Rilpivirin- Rilpivirin Cmax ↓ 85 % angewendet werden.

Einnahme Es soll ein festes Dosierungsschema(reduzierte Resorption durch einen eingehalten werden, bei dem derpH-Anstieg im Magen) H2-Rezeptor-Antagonist mindestens

Famotidin*# Rilpivirin AUC ↑ 13 % 12 Stunden vor oder mindestens40-mg-Einzeldosis, Rilpivirin Cmin nicht durchgeführt 4 Stunden nach Rilpivirin4 Stunden nach Rilpivirin- Rilpivirin Cmax ↑ 21 % eingenommen wird.

Einnahme

Cimetidin Nicht untersucht.

Nizatidin

Ranitidin (reduzierte Resorption durch einenpH-Anstieg im Magen)

ANTAZIDA

Antazida (z. B. Aluminium- Nicht untersucht. Es werden Die Kombination von Rilpivirin undoder Magnesiumhydroxid, signifikant verminderte Antazida sollte mit besonderer

Calciumcarbonat) Plasmakonzentrationen von Vorsicht angewendet werden.

Rilpivirin erwartet. Antazida sollten mindestens2 Stunden vor oder mindestens(reduzierte Resorption durch einen 4 Stunden nach RilpivirinpH-Anstieg im Magen) eingenommen werden.

NARKOTIKA

Methadon* R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Zu Beginn der gleichzeitigen60-100 mg einmal täglich, R(-) Methadon Cmin ↓ 22 % Anwendung von Methadon undindividuell angepasste R(-) Methadon Cmax ↓ 14 % Rilpivirin sind keine

Dosis Rilpivirin AUC ↔* Dosisanpassungen erforderlich. Es

Rilpivirin Cmin ↔* wird jedoch eine ärztliche

Rilpivirin Cmax ↔* Überwachung empfohlen, da die

* auf historischen Kontrollen basierend Methadon-Erhaltungstherapie beieinigen Patienten eventuellangepasst werden muss.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin* Digoxin AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht

Digoxin Cmin nicht durchgeführt erforderlich.

Digoxin Cmax ↔

ANTIKOAGULANTIEN

Dabigatranetexilat Nicht untersucht. Ein Risiko für Die Kombination von Rilpivirin underhöhte Plasmakonzentrationen von Dabigatranetexilat sollte mit

Dabigatran kann nicht Vorsicht angewendet werden.ausgeschlossen werden.

(Inhibition von intestinalem P-gp)

ANTIDIABETIKA

Metformin* Metformin AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht850-mg-Einzeldosis Metformin Cmin nicht durchgeführt erforderlich.

Metformin Cmax ↔

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut (Hypericum Nicht untersucht. Es werden Rilpivirin darf nicht in Kombinationperforatum) signifikant verminderte mit Produkten, die Johanniskraut

Plasmakonzentrationen von enthalten, angewendet werden, da

Rilpivirin erwartet. eine gleichzeitige Anwendung zueinem Verlust der therapeutischen(Induktion von CYP3A-Enzymen) Wirkung von Rilpivirin führen kann(siehe Abschnitt 4.3).

ANALGETIKA

Paracetamol*# Paracetamol AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht500-mg-Einzeldosis Paracetamol Cmin nicht durchgeführt erforderlich.

Paracetamol Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↑ 26 %

Rilpivirin Cmax ↔

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol* Ethinylestradiol AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht0,035 mg einmal täglich Ethinylestradiol Cmin ↔ erforderlich.

Norethisteron* Ethinylestradiol Cmax ↑ 17 %1 mg einmal täglich Norethisteron AUC ↔

Norethisteron Cmin ↔

Norethisteron Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔*

Rilpivirin Cmin ↔*

Rilpivirin Cmax ↔*

* auf historischen Kontrollen basierend

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

Atorvastatin*# Atorvastatin AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht40 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↓ 15 % erforderlich.

Atorvastatin Cmax ↑ 35 %

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↔

Rilpivirin Cmax ↓ 9 %

PHOSPHODIESTERASE-TYP-5-(PDE-5-)HEMMER

Sildenafil*# Sildenafil AUC ↔ Eine Dosisanpassung ist nicht50-mg-Einzeldosis Sildenafil Cmin nicht durchgeführt erforderlich.

Sildenafil Cmax ↔

Rilpivirin AUC ↔

Rilpivirin Cmin ↔

Rilpivirin Cmax ↔

Vardenafil Nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht

Tadalafil erforderlich.

* Die Wechselwirkung zwischen Rilpivirin und dem Arzneimittel wurde in einer klinischen Studie untersucht. Alleanderen aufgeführten Wechselwirkungen beruhen auf Vorhersagen.

# Diese Wechselwirkungsstudie wurde mit einer höheren Dosis als der empfohlenen Dosis für Rilpivirin durchgeführt,wobei die maximale Wirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel untersucht wurde. Die

Dosierungsempfehlung bezieht sich auf die empfohlene Dosis von 25 mg Rilpivirin einmal täglich.

† Diese Wechselwirkungsstudie wurde mit einer höheren Dosis als der empfohlenen Dosis für Rilpivirin durchgeführt.

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Möglichkeit einer pharmakodynamischen Wechselwirkungzwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die das QTc-Intervall im EKG verlängern, vor. In einer Studiemit gesunden Studienteilnehmern verlängerten supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mgeinmal täglich und 300 mg einmal täglich) das QTc-Intervall im EKG (siehe Abschnitt 5.1).

EDURANT sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es gleichzeitig mit einem Arzneimittel mitbekanntem Risiko für Torsade de Pointes angewendet wird.

Eine moderate Menge an Daten (zwischen 300-1 000 Schwangerschaftsverläufe) bei schwangeren

Frauen zeigt keine Fehlbildungen oder fetale/neonatale Toxizität für Rilpivirin (siehe Abschnitte 4.4,5.1 und 5.2). Während der Schwangerschaft wurde eine geringere Verfügbarkeit von Rilpivirinbeobachtet, daher sollte die Viruslast engmaschig überwacht werden.

In tierexperimentellen Studien zeigte sich keine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Rilpivirin während der Schwangerschaft kann bei Bedarf in Erwägung gezogenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht. Rilpivirin geht in die Milch von Rattenüber. Aufgrund von potenziell auftretenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Mütterangewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Rilpivirin einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Rilpivirin auf die Fertilität beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt(siehe Abschnitt 5.3).

EDURANT hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch wurde bei einigen Patienten, die EDURANTeinnahmen, über Erschöpfung (Fatigue), Schwindel und Somnolenz berichtet. Dies sollte beachtetwerden, wenn bei einem Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beurteilt wird.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (1 368 Patienten aus den kontrollierten Phase-3-

Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE)) hatten 55,7 % der Studienteilnehmermindestens eine Nebenwirkung (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten ( 2 %) berichteten

Nebenwirkungen mit zumindest mäßiger Intensität waren Depressionen (4,1 %), Kopfschmerzen(3,5 %), Schlaflosigkeit (3,5 %), Hautausschlag (2,3 %) und Bauchschmerzen (2,0 %). Die häufigstenschwerwiegenden behandlungsbezogenen Nebenwirkungen wurden bei 7 (1,0 %) der Patienten unter

Rilpivirin berichtet. Die mediane Expositionsdauer der Patienten im Rilpivirin-Arm betrug104,3 Wochen und im Efavirenz-Arm 104,1 Wochen. Die meisten Nebenwirkungen traten in denersten 48 Wochen der Behandlung auf.

Ausgewählte behandlungsbedingte klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder 4), die als

Nebenwirkung bewertet und bei mit EDURANT behandelten Patienten berichtet wurden, warenerhöhte Pankreasamylase (3,8 %), erhöhte AST (2,3 %), erhöhte ALT (1,6 %), erhöhtes

LDL-Cholesterin (nüchtern, 1,5 %), verminderte Zahl der weißen Blutkörperchen (1,2 %), erhöhte

Lipase (0,9 %), erhöhtes Bilirubin (0,7 %), erhöhte Triglyceride (nüchtern, 0,6 %), vermindertes

Hämoglobin (0,1 %), verminderte Thrombozytenzahl (0,1 %) und erhöhtes Gesamtcholesterin(nüchtern, 0,1 %).

Die Nebenwirkungen, die bei mit Rilpivirin behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden, sindin Tabelle 2 zusammengefasst. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und

Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis< 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei antiretroviral nicht vorbehandelten, HIV-1-infiziertenund mit Rilpivirin behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden(gepoolte Daten aus der 96-Wochen-Analyse der Phase-3-Studien ECHO und THRIVE)

N = 686

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeitskate- Nebenwirkungengorie (Rilpivirin + BR)

Erkrankungen des Blutes und Häufig verminderte Zahl der weißendes Lymphsystems Blutkörperchenvermindertes Hämoglobinverminderte Thrombozytenzahl

Erkrankungen des Gelegentlich Immunreaktivierungssyndrom

Immunsystems

Stoffwechsel- und sehr häufig erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)

Ernährungsstörungen erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)

Häufig verminderter Appetiterhöhte Triglyceride (nüchtern)

Psychiatrische Erkrankungen sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig anomale Träume

Depressionen

Schlafstörungendepressive Verstimmung

Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Schwindel

Häufig Somnolenz

Erkrankungen des sehr häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts erhöhte Pankreasamylase

Häufig Bauchschmerzen

Erbrechenerhöhte Lipaseabdominelle Beschwerden

Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig erhöhte Transaminasen

Häufig erhöhtes Bilirubin

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Erschöpfung (Fatigue)

Beschwerden am

Verabreichungsort

BR = Basisregime

N = Anzahl der Patienten

Laborwert-Anomalien

Im Rilpivirin-Arm der 96-Wochen-Analyse der Phase-3-Studien ECHO und THRIVE betrug diemittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, beim

HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, beim LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und bei den

Triglyceriden (nüchtern) -7 mg/dl.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (12 bis unter 18 Jahre)

TMC278-C213 Kohorte 1

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf der Woche-48-Analyse der einarmigen offenen Phase-2-Studie

TMC278-C213 Kohorte 1; hierbei erhielten 36 antiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infiziertejugendliche Patienten, die mindestens 32 kg wogen, Rilpivirin (25 mg einmal täglich) in Kombinationmit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten nahmen die

Arzneimittel im Median 63,5 Wochen lang ein. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von

Nebenwirkungen. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert.

Die meisten Nebenwirkungen waren Schweregrad 1 oder 2. Die häufigsten, in der Studie TMC278-

C213 Kohorte 1 gemeldeten Nebenwirkungen (alle Schweregrade, größer als oder gleich 10 %) waren

Kopfschmerzen (19,4 %), Depression (19,4 %), Somnolenz (13,9 %) und Übelkeit (11,1 %). Eswurden keine Schweregrad 3-4 Laborwertanomalien für AST/ALT oder Schweregrad 3-4

Nebenwirkungen einer erhöhten Transaminase berichtet.

In der Woche-240-Analyse der Studie TMC278-C213 Kohorte 1 bei Jugendlichen wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken festgestellt.

Kinder und Jugendliche (2 bis unter 12 Jahre)

TMC278-C213 Kohorte 2

Die Kohorte 2 der einarmigen, offenen Phase-2-Studie TMC278-C213 war dazu ausgelegt, die

Sicherheit der nach Körpergewicht angepassten Rilpivirin-Dosen von 12,5, 15 und 25 mg einmaltäglich bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten (6 bis unter 12 Jahre alt undmit einem Körpergewicht von mindestens 17 kg) zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane

Dauer der Exposition der Patienten bei der Analyse in Woche 48 (einschließlich Verlängerung nach

Woche 48) betrug 69,5 (Bereich 35 bis 218) Wochen.

Alle Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer. Bei mindestens 2 Teilnehmern wurden folgende

Nebenwirkungen unabhängig vom Schweregrad gemeldet: verminderter Appetit (3/18, 16,7 %),

Erbrechen (2/18, 11,1 %), erhöhte ALT (2/18, 11,1 %), erhöhte AST (2/18, 11,1 %) und

Hautausschlag (2/18, 11,1 %). Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Im

Vergleich zu Erwachsenen wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert.

TMC278HTX2002

Die einarmige, offene Phase-2-Studie TMC278HTX2002 war dazu ausgelegt, die Sicherheit der nach

Körpergewicht angepassten Rilpivirin-Dosen von 12,5, 15 und 25 mg einmal täglich bei virologischsupprimierten HIV-1-infizierten Patienten (2 bis unter 12 Jahre alt und mit einem Körpergewicht vonmindestens 10 kg) zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Dauer der Exposition der

Patienten bei der Analyse in Woche 48 betrug 48,4 (Bereich 47 bis 52) Wochen.

Alle Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer. Bei mindestens 2 Teilnehmern wurdenunabhängig vom Schweregrad folgende Nebenwirkungen gemeldet: Erbrechen (4/26, 15,4 %),

Bauchschmerzen (3/26, 11,5 %), Übelkeit (2/26, 7,7 %), erhöhte ALT (3/26, 11,5 %), erhöhte AST(2/26, 7,7 %) und verminderter Appetit (2/26, 7,7 %). Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrundvon Nebenwirkungen. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden keine neuen Nebenwirkungenidentifiziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilpivirin bei Kindern unter 2 Jahren oder mit einem

Körpergewicht unter 14 kg ist nicht erwiesen.

Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion, die Rilpivirin erhielten,war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Rilpivirin erhielten und nichtkoinfiziert waren. Dies wurde ebenfalls im Efavirenz-Arm beobachtet. Die pharmakokinetische

Verfügbarkeit von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektionvergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit EDURANT. Es liegen nur begrenzte

Erfahrungen mit Überdosierungen mit Rilpivirin beim Menschen vor. Symptome einer Überdosierungkönnen Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel und/oder anomale Träume einschließen. Die

Behandlung einer Überdosierung mit Rilpivirin besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen,einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und des EKGs (QT-Intervall) sowie der

Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Das weitere Vorgehen sollte sich nach denklinischen Erfordernissen oder - soweit vorhanden - nach den Empfehlungen des jeweiligen

Giftinformationszentrums richten. Da Rilpivirin in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist,erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse erheblich eliminiert wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosidale

Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AG05.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch einenicht-kompetitive Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht diemenschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten

T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl

Rilpivirin in vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2 510 bis10 830 nM (920 bis 3 970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinaufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.

Des Weiteren hat Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären

Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM(1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.

Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von

NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die amhäufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, umfassen: L100I,

K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Die Resistenz gegenüber Rilpivirin wurde als eine Veränderung (Fold-Change, FC) des EC50-Wertesüber dem biologischen Cut-off (BCO) des Assays bestimmt.

Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten

Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in denprimären Wirksamkeitsananlysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-3-Studienlagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Rilpivirin-Arm Resistenzdatenvom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer

NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagenmit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und

F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das

Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-

Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analysehatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.

In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse wurden in den zweiten 48 Wochen niedrigere Ratenvon virologischem Versagen beobachtet als in den ersten 48 Behandlungswochen. Zwischen der

Woche-48-Analyse und der Woche-96-Analyse traten im Rilpivirin- und Efavirenz-Arm zusätzlich24 (3,5 %) bzw. 14 (2,1 %) virologische Versagen auf. 9 von 24 bzw. 4 von 14 Patienten mit einemvirologischen Versagen hatten eine Ausgangsviruslast von < 100 000 Kopien/ml.

Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

In der Woche-240-Resistenzanalyse der TMC278-C213 Kohorte 1 wurden bei 46,7 % (7/15) der

Patienten mit virologischem Versagen und genotypischen Daten nach Studienbeginn

Rilpivirinresistenz-assoziierte Mutationen (RAMs) festgestellt. Alle Patienten mit Rilpivirin-RAMshatten außerdem mindestens 1 behandlungsbedingte NRTI-RAM zum letzten Zeitpunkt nach

Studienbeginn mit genotypischen Daten.

Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren

In der abschließenden Resistenzanalyse der TMC278-C213 Kohorte 2 wurden bei 83,3 % (5/6) der

Patienten mit genotypischen Daten nach Studienbeginn Rilpivirin-RAMs festgestellt. Von diesentraten 2/6 innerhalb der ersten 48 Wochen auf, und 4 Teilnehmer mit Rilpivirin-RAMs hattenaußerdem mindestens 1 behandlungsbedingte NRTI-RAM zum letzten Zeitpunkt nach Studienbeginnmit genotypischen Daten.

Bei virologisch supprimierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

In der Studie TMC278HTX2002 kam es bei keinem der Teilnehmer zu einem virologischen Versagen,und es wurde keine behandlungsbedingte Resistenz beobachtet.

Berücksichtigt man alle verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten von nicht vorbehandelten Patienten,können die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, die

Wirksamkeit von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L. Diese

Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen sollten bei der Anwendung von EDURANT bei nichtvorbehandelten Patienten nur richtungsweisend sein. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationenwurden aus In-vivo-Daten abgeleitet, die sich nur auf nicht vorbehandelte Patienten bezogen undkönnen deshalb nicht hinzugezogen werden, um die Wirksamkeit von Rilpivirin bei Patientenvorherzusagen, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat.

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von EDURANT anhand der

Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden.

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten

Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, einschließlich den amhäufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung gegen64 Stämme (96 %). Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen

Resistenz-assoziierten Mutationen waren: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution alleinführte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombinationvon K103N und L100I zu einer 7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Rekombinante klinische Isolate

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤ BCO) gegenüber 62 % der 4 786 rekombinantenklinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse der Phase-3-Studien (ECHO und THRIVE) zeigten42 der 86 Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine behandlungsbedingte Resistenzgegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse). Bei diesen Patienten wurden folgende phänotypische

Kreuzresistenzen gegen andere NNRTIs beobachtet: gegen Etravirin 32/42, gegen Efavirenz 30/42und gegen Nevirapin 16/42. Von den Patienten mit einer Ausgansviruslast von ≤ 100 000 Kopien/mlzeigten 9 von 27 Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine behandlungsbedingte

Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse) mit der folgenden Häufigkeit phänotypischer

Kreuzresistenz: Etravirin 4/9, Efavirenz 3/9 und Nevirapin 1/9.

Die Wirkung von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-

Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich)kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im

Steady-state untersucht. EDURANT ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mitklinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirin-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mgeinmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeitenabgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach

Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmaltäglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die um das2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis voneinmal täglich 25 mg Rilpivirin beobachtet wurde.

Nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

Die Evidenz für die Wirksamkeit von Rilpivirin basiert auf den 96-Wochen-Daten der beidenrandomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien TMC278-C209 (ECHO) und

TMC278-C215 (THRIVE). Die Studien waren, abgesehen vom Basisregime (BR), vom Design heridentisch. In der 96-Wochen-Wirksamkeitsanalyse wurde die virologische Ansprechrate [bestätigte,nicht nachweisbare Viruslast (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)] bei Patienten, die einmal täglich 25 mg

Rilpivirin zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg

Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien wurde eine ähnliche

Wirksamkeit von Rilpivirin beobachtet, womit die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Efavirenznachgewiesen wurde.

Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-

RNA ≥ 5 000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf

Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-

Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der

THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs:

Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus

Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim

Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslastbeim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.

In diese Analyse gingen 690 Patienten aus der ECHO- und 678 Patienten aus der THRIVE-Studie ein,die 96 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien wurden die Ausgangs-Merkmalezwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Arm abgeglichen. Tabelle 3 zeigt ausgewähltedemografische und Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten im Rilpivirin- und im Efavirenz-

Arm.

Tabelle 3: Ausgangs-Krankheitsmerkmale der antiretroviral nicht vorbehandelten, mit HIV-1-infizierten, erwachsenen Teilnehmern aus den ECHO- und THRIVE-Studien (gepoolte

Analyse)

Gepoolte Daten aus den ECHO- und THRIVE-Studien

Rilpivirin + BR Efavirenz + BR

N = 686 N = 682

Ausgangs-Krankheitsmerkmale

Mediane Ausgangs-Plasma-HIV-1-RNA 5,0 5,0(Bereich), log10 Kopien/ml (2-7) (3-7)

Mediane Ausgangs-CD4+-Zellzahl (Bereich), 249 260x 106 Zellen/l (1-888) (1-1 137)

Prozentualer Anteil der Patienten mit

Hepatitis-B- oder C-Virus-Koinfektion 7,3 % 9,5 %

Prozentualer Anteil der Patienten mitfolgendem Basisregime:

Tenofovirdisoproxilfumarat plus 80,2 % 80,1 %

Emtricitabin

Zidovudin plus Lamivudin 14,7 % 15,1 %

Abacavir plus Lamivudin 5,1 % 4,8 %

BR = Basisregime

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach 48 und 96 Wochen für Patienten, die mit

Rilpivirin und Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, aus den gepoolten Daten der ECHO-und THRIVE-Studien. In Woche 96 war die Ansprechrate (bestätigte, nicht nachweisbare Viruslastvon < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Armvergleichbar. In Woche 96 war das Auftreten von virologischem Versagen im Rilpivirin-Arm höherals im Efavirenz-Arm; jedoch traten die meisten Fälle von virologischem Versagen während der ersten48 Wochen der Behandlung auf. In Woche 96 war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im

Efavirenz-Arm höher als im Rilpivirin-Arm. Die meisten Abbrüche traten während der ersten48 Wochen der Behandlung auf.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen von erwachsenen Teilnehmern in den ECHO- und THRIVE-

Studien(gepoolte Daten aus den 48-Wochen- (primär) und 96-Wochen-Analysen; ITT-TLOVR*)

Ansprechen in der 48-Wochen-Analyse Ansprechen in der 96-Wochen-Analyse

Rilpivirin + Efavirenz + Beobachteter Rilpivirin + Efavirenz + Beobachteter

BR BR Unterschied BR BR Unterschied

N = 686 N = 682 (95 % KI)± N = 686 N = 682 (95 % KI)±

Ansprechen 84,3 % 82,3 % 2,0 (-2,0; 6,0) 77,6 % 77,6 % 0(bestätigte (578/686) (561/682) (532/686) (529/682) (-4,4; 4,4)< 50 HIV-1-

RNA-

Kopien/ml)§#

Fehlendes

Ansprechen

Virologisches

Versagen†

Insgesamt 9,0 % 4,8 % k. A. 11,5 % 5,9 % k. A.(62/686) (33/682) (79/686) (40/682)≤ 100 000 3,8 % 3,3 % k. A. 5,7 % 3,6 % k. A.(14/368) (11/330) (21/368) (12/329)> 100 000 15,1 % 6,3 % k. A. 18,2 % 7,9 % k. A.(48/318) (22/352) (58/318) (28/353)

Tod 0,1 % 0,4 % k. A. 0,1 % 0,9 % k. A.(1/686) (3/682) (1/686) (6/682)

Therapieab- 2,0 % 6,7 % k. A. 3,8 % 7,6 % k. A.bruch aufgrund (14/686) (46/682) (26/682) (52/682)einesunerwünschten

Ereignisses(UE)

Therapieab- 4,5 % 5,7 % k. A. 7,0 % 8,1 % k. A.bruch nicht (31/686) (39/682) (48/682) (55/682)aufgrund eines

UE¶

Ansprechen nach Subkategorie

Nach NRTI-Basisregime

Tenofovir/ 83,5 % 82,4 % 1,0 76,9 % 77,3 % -0,4 %

Emtricitabin (459/550) (450/546) (-3,4; 5,5) (423/550) (422/546) (-5,4; 4,6)

Zidovudin/ 87,1 % 80,6 % 6,5 81,2 % 76,7 % 4,5 %

Lamivudin (88/101) (83/103) (-3,6; 16,7) (82/101) (79/103) (-6,8; 15,7)

Abacavir/ 88,6 % 84,8 % 3,7 77,1 % 84,8 % -7,7 %

Lamivudin (31/35) (28/33) (-12,7; 20,1) (27/35) (28/33) (-26,7; 11,3)

Nach Ausgangsviruslast (Kopien/ml)≤ 100 000 90,2 % 83,6 % 6,6 84,0 % 79,9 % 4,0(332/368) (276/330) (1,6; 11,5) (309/368) (263/329) (-1,7; 9,7)> 100 000 77,4 % 81,0 % -3,6 70,1 % 75,4 % -5,2(246/318) (285/352) (-9,8; 2,5) (223/318) (266/353) (-12,0; 1,5)

Nach Ausgangs-CD4+-Zellzahl (x 106 Zellen/l)< 50 58,8 % 80,6 % -21,7 55,9 % 69,4 % -13,6(20/34) (29/36) (-43,0; -0,5) (19/34) (25/36) (-36,4, 9,3)≥ 50-< 200 80,4 % 81,7 % -1,3 71,1 % 74,9 % -3,7(156/194) (143/175) (-9,3; 6,7) (138/194) (131/175) (-12,8; 5,4)≥ 200-< 350 86,9 % 82,4 % 4,5 80,5 % 79,5 % 1,0(272/313) (253/307) (-1,2; 10,2) (252/313) (244/307) (-5,3; 7,3)≥ 350 90,3 % 82,9 % 7,4 85,4 % 78,7 % 6,8(130/144) (136/164) (-0,3; 15,0) (123/144) (129/164) (-1,9; 15,4)

BR = Basisregime; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe; k. A. = keine Angabe

* Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens± basierend auf einer normalen Näherung§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von < 50 Kopien/ml) das biseinschließlich Woche 48/96 anhielt.# Vorhergesagte Differenz der Ansprechraten (95 % KI) für die Woche-48-Analyse: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) und für die

Woche-96-Analyse: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); beide p-Werte < 0,0001 (Nichtunterlegenheit in einem Bereich von 12 %)aus einem logistischen Regressionsmodell, einschließlich Stratifizierungsfaktoren und Studie.

† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schließt Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte

Viruslast ≥ 50 Kopien/ml nachdem sie ein virologisches Ansprechen gezeigt haben) oder die nie supprimiert waren(keine bestätigte Viruslast < 50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener

Wirksamkeit abgebrochen haben).

¶ z. B. für das Follow-up nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.

In Woche 96 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn inder gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien +228 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und+219 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm [geschätzte Behandlungsdifferenz (95 % KI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Die gepoolte Resistenzanalyse der Woche 96 inklusive der Resistenzergebnisse für Patienten miteinem durch das Protokoll definierten virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen(Ausgangswert und Versagen) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Resistenzergebnisse nach verwendetem NRTI-Basisregime(gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien in der Woche-96-Resistenzanalyse)

Tenofovir/ Zidovudin/ Abacavir/ Alle*

Emtricitabin Lamivudin Lamivudin

Rilpivirin-behandelt

Resistenz# gegen 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686)

Emtricitabin/Lamivudin% (n/N)

Resistenz gegen Rilpivirin 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686)% (n/N)

Efavirenz- behandelt

Resistenz gegen 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682)

Emtricitabin/Lamivudin% (n/N)

Resistenz gegen Efavirenz 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682)% (n/N)

* Die Anzahl der Patienten mit einem virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und

Versagen) betrug 71, 11 und 4 für Rilpivirin und 30, 10 und 2 für Efavirenz bzw. die Tenofovir/Emtricitabin-,

Zidovudin/Lamivudin- und Abacavir/Lamivudin-Regimes.

# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.

Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Rilpivirin versagt hat und die eine Resistenz gegen

Rilpivirin entwickelt haben, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs (Etravirin,

Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.

Die Studie TMC278-C204 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-2b-Studie mit HIV-1-infizierten, nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. Die Studie bestand aus2 Teilen: einem ersten partiell verblindeten Dosisfindungsteil (Rilpivirin-Dosen verblindet) über96 Wochen, gefolgt von einem offenen Langzeitteil. Nachdem die Dosis für die Phase-3-Studienfestgelegt worden war, wurden im offenen Teil der Studie alle Patienten, die ursprünglich zu einer derdrei Dosierungen von Rilpivirin randomisiert wurden, zusätzlich zu einem BR mit 25 mg Rilpivirineinmal täglich behandelt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten in beiden Teilen der Studiezusätzlich zum BR 600 mg Efavirenz einmal täglich. Das BR bestand aus 2 vom Prüfarztausgewählten N(t)RTIs: Zidovudin plus Lamivudin oder Tenofovirdisoproxilfumarat plus

Emtricitabin.

In die Studie TMC278-C204 wurden 368 HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte erwachsene Patientenaufgenommen, die eine HIV-1-RNA von ≥ 5 000 -Kopien/ml im Plasma aufwiesen, zuvor ≤ 2 Wochenlang mit einem N(t)RTI oder einem Protease-Inhibitor behandelt worden waren, vorher keine NNRTIsangewendet hatten und auf eine Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und das Fehlen spezifischer

NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent waren.

Nach 96 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die 25 mg

Rilpivirin erhielten (N = 93) 76 % im Vergleich zu 71 % der Patienten (N = 89), die Efavirenzerhielten. Bei den Patienten, die 25 mg Rilpivirin erhielten, stieg die CD4+-Zellzahl vom

Ausgangswert aus im Mittel um 146 x 106 Zellen/l und bei den Patienten, die Efavirenz erhielten, um160 x 106 Zellen/l.

74 % der Patienten, die Rilpivirin erhielten und die nach 96 Wochen auf die Behandlung angesprochenhatten, hatten auch nach 240 Wochen noch eine nicht nachweisbare Viruslast (< 50 HIV-1-RNA-

Kopien/ml) im Vergleich zu 81 % der Patienten, die Efavirenz erhielten. In den Analysen der

Woche 240 wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert.

Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

In der einarmigen offenen Phase-2-Studie TMC278-C213 Kohorte 1 wurde bei antiretroviral nichtvorbehandelten HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten, die mindestens 32 kg wogen, die

Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rilpivirin 25 mg einmal täglich in

Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR, das zwei NRTIs enthielt, untersucht. Die

Analyse schloss 36 Patienten ein, die mindestens 48 Wochen lang behandelt wurden oder vorherabgebrochen hatten.

Die 36 Studienteilnehmer waren im Median 14,5 Jahre alt (Bereich: 12 bis 17 Jahre) und waren zu55,6 % weiblich, 88,9 % Schwarze und 11,1 % Asiaten. Der mediane Ausgangswert der Plasma-

HIV-1-RNA betrug 4,8 log10 Kopien pro ml, der mediane Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug414 x 106 Zellen/l (Bereich: 25 bis 983 x 106 Zellen/l).

Tabelle 6 fasst die Ergebnisse des virologischen Ansprechens aus Woche 48 und Woche 240 der

Studie TMC278-C213 Kohorte 1 zusammen. Sechs Studienteilnehmer brachen die Studie wegenvirologischen Versagens bis Woche 48 ab, 3 Studienteilnehmer brachen nach Woche 48 ab;1 Studienteilnehmer brach wegen eines unerwünschten Ereignisses in Woche 48 ab und kein weiterer

Studienteilnehmer brach wegen unerwünschter Ereignisse in der 240-Wochen-Analyse ab.

Tabelle 6: Virologisches Ansprechen von jugendlichen Teilnehmern in TMC278-C213 Kohorte 1 -

Daten aus der Woche-48- und Woche-240-Analyse; ITT-TLOVR*.

Woche 48 Woche 240

N = 36 N = 32

Ansprechen (bestätigte 72,2 % 43,8 %< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)§ (26/36) (14/32)78,6 % 48 %≤ 100 000(22/28) (12/25)50 % 28,6 %> 100 000(4/8) (2/7)

Fehlendes Ansprechen

Virologisches Versagen±22,2 % 50 %

Insgesamt(8/36) (16/32)17,9 % 48 %≤ 100 000(5/28) (12/25)37,5 % 57,1 %> 100 000(3/8) (4/7)

Erhöhung der CD4+-Zellzahl201,2 x 106 Zellen/l 113,6 x 106 Zellen/l(Mittelwert)

N = Anzahl der Studienteilnehmer pro Behandlungsgruppe.

* Intent-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens§ Studienteilnehmer mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von< 50 Kopien/ml), das bis einschließlich Woche 48 und Woche 240 anhielt.± Virologisches Versagen in der Wirksamkeitsanalyse: Schließt Studienteilnehmer ein, die Rebounder waren (bestätigte

Viruslast ≥ 50 Kopien/ml, nachdem sie ein virologisches Ansprechen gezeigt haben) oder die nie supprimiert waren(keine bestätigte Viruslast < 50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die die Studie aufgrund mangelnder oderverlorengegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).

Nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren

Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der nach Körpergewichtangepassten Rilpivirin-Dosen von 12,5, 15 und 25 mg einmal täglich in Kombination mit einem vom

Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in der Studie TMC278-C213 Kohorte 2 untersucht,einer einarmigen, offenen Phase-2-Studie bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten

Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 17 kg. Die

Analyse in Woche 48 umfasste 18 Studienteilnehmer, 17 (94,4 %) Studienteilnehmer schlossen den48-wöchigen Behandlungszeitraum ab und 1 (5,6 %) Studienteilnehmer brach die Studie vorzeitig ab,da ein virologischer Endpunkt erreicht wurde. Die 18 Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von9,0 Jahren (Bereich: 6 bis 11 Jahre) und das mediane Ausgangsgewicht betrug 25 kg (Bereich: 17 bis51 kg). 88,9 % waren Schwarze und 38,9 % waren weiblich. Der Ausgangswert der Viruslast im

Plasma betrug im Median 55 400 (Bereich 567-149 000) Kopien/ml und der mediane absolute

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 432,5 × 106 Zellen/l (Bereich 12-2 068 × 106 Zellen/l).

Die Anzahl der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 betrug 13/18(72,2 %), während 3/18 (16,7 %) Studienteilnehmer in Woche 48 ≥ 50 Kopien HIV-1-RNA/mlaufwiesen. Bei zwei Studienteilnehmern fehlten die Viruslastdaten in Woche 48, die

Studienteilnehmer blieben jedoch in der Studie. Die Viruslast bei diesen beiden Studienteilnehmernbetrug nach Woche 48 < 50 Kopien/ml. Der mediane Anstieg der CD4+-Zellzahl betrug in Woche 48gegenüber dem Ausgangswert 220 × 106 Zellen/l (Bereich -520 bis 635 × 106 Zellen/l).

Virologisch supprimierte pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der nach Körpergewichtangepassten Rilpivirin-Dosen von 12,5, 15 und 25 mg in Kombination mit einem vom Prüfarztausgewählten BR wurden in der Studie TMC278HTX2002 untersucht, einer einarmigen, offenen

Phase-2-Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Kindern im Alter von 2 bis unter12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg. Alle Studienteilnehmer schlossen die 48-wöchige Behandlung ab.

Die 26 Studienteilnehmer waren im Median 9,9 Jahre alt und zu 61,5 % männlich, 50 % waren

Schwarze, 26,9 % Asiaten und 23,1 % Weiße. Das mediane Ausgangsgewicht betrug 28,1 kg (Bereich16 bis 60 kg). Bei 25 (96,2 %) Studienteilnehmern war zum Studienbeginn keine HIV-1-Viruslast im

Plasma nachweisbar (< 50 Kopien/ml), und 1 (3,8 %) Studienteilnehmer wies eine Plasmaviruslast miteinem Ausgangswert von ≥ 50 Kopien/ml (125 Kopien/ml) auf. Der mediane absolute Ausgangswertder CD4+-Zellzahl betrug 881,5 x 106 Zellen/l (Bereich: 458 bis 1 327 x 106 Zellen/l).

Alle 26 mit Rilpivirin (in Kombination mit BR) behandelten Studienteilnehmer waren in Woche 48virologisch supprimiert (Plasma-Viruslast < 50 Kopien/ml). Die mediane Veränderung der CD4+-

Zellzahl betrug in Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert -27,5 × 106 Zellen/l (Bereich: -275 bis279 × 106 Zellen/l).

Rilpivirin wurde in Kombination mit einem Basisregime in einer klinischen Studie mit19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie nach der Geburt untersucht. Die

Pharmakokinetikdaten zeigen, dass die Gesamtverfügbarkeit (AUC) von Rilpivirin als Teil einesantiretroviralen Regimes während der Schwangerschaft etwa 30 % niedriger war als nach der Geburt(6-12 Wochen). Das virologische Ansprechen blieb während der Studie im Allgemeinen erhalten: Vonden 12 Patientinnen, die die Studie abschlossen, waren 10 Patientinnen bei Studienende supprimiert;bei den anderen 2 Patientinnen wurde ein Anstieg der Viruslast erst nach der Geburt beobachtet, beimindestens einer der Patientinnen aufgrund einer vermutlich suboptimalen Adhärenz. Bei keinem der10 Neugeborenen der Mütter, die die Studie abschlossen und für die der HIV-Status verfügbar war,fand eine Mutter-Kind-Übertragung statt. Rilpivirin wurde während der Schwangerschaft und nach der

Geburt gut vertragen. Es ergaben sich keine neuen Sicherheitserkenntnisse verglichen mit dembekannten Sicherheitsprofil von Rilpivirin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2,4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden an gesunden erwachsenen

Studienteilnehmern sowie an antiretroviral nicht vorbehandelten und virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten ≥ 6 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 16 kg untersucht. Die Rilpivirin-

Verfügbarkeit war im Allgemeinen bei den HIV-1-infizierten Patienten niedriger als bei den gesunden

Studienteilnehmern.

Im Allgemeinen wird die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin nach oraler Verabreichunginnerhalb von 4-5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarbeit von EDURANT ist nicht bekannt.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Bei Einnahme von EDURANT im Nüchternzustand, war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im

Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) oder einerfetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) etwa 40 % niedriger. Wenn EDURANT nur miteinem proteinreichen, nahrhaften Getränk eingenommen wurde, waren die Verfügbarkeiten 50 %niedriger als bei Einnahme mit einer Mahlzeit. EDURANT muss mit einer Mahlzeit eingenommenwerden, um eine optimale Resorption zu erzielen. Die Einnahme von EDURANT im Nüchternzustandoder nur mit einem nahrhaften Getränk kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirinführen, was potentiell zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von EDURANT führen könnte(siehe Abschnitt 4.2).

Rilpivirin wird in vitro zu etwa 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Die

Verteilung von Rilpivirin in andere Kompartimente als das Plasma (z. B. zerebrospinale Flüssigkeit,

Genitaltraktsekretionen) wurde beim Menschen nicht untersucht.

In-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen

Metabolisierung durch das Cytochrom-P450 (CYP) 3A-System unterliegt.

Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Rilpivirin beträgt ca. 45 Stunden. Nach Verabreichungeiner oralen Einzeldosis von 14C-Rilpivirin konnten durchschnittlich 85 % der Radioaktivität in den

Faeces und 6,1 % im Urin gefunden werden. In den Faeces lag der Anteil des unveränderten Rilpivirinbei durchschnittlich 25 % der verabreichten Dosis. Nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 %der Dosis) wurden im Urin festgestellt.

Zusätzliche Informationen über spezielle Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral nicht vorbehandelten oder bei virologischsupprimierten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und einem

Körpergewicht von mindestens 16 kg, welche das empfohlene gewichtsbasierte Dosierungsregime von

Rilpivirin erhielten, war mit der bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen vergleichbaroder höher (d. h. die AUC ist 39 % höher, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell).

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren oder mit einem

Körpergewicht unter 16 kg wurde nicht formell bei Patienten untersucht.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten zeigte keine

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin in dem untersuchten Altersbereich (18 bis78 Jahre). Nur drei Patienten waren 65 Jahre oder älter. Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassungvon EDURANT nicht erforderlich. EDURANT ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden(siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden bei Rilpivirin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen

Männern und Frauen beobachtet.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik von Rilpivirin bei HIV-Patienten ergab,dass die ethnische Zugehörigkeit keine relevanten Auswirkungen auf die Verfügbarkeit von Rilpivirinhat.

Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) mit 8 passenden Kontrollen und8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) mit 8 passenden Kontrollenverglichen wurden, war die Verfügbarkeit von Rilpivirin bei mehrfacher Gabe bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung 47 % und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung 5 % höher.

Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mäßiger Leberfunktionsstörung diepharmakologisch aktive, ungebundene Rilpivirin-Verfügbarkeit signifikant erhöht ist.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, eswird jedoch zur Vorsicht geraten. EDURANT wurde bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird EDURANT für

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationsspezifische pharmakokinetische Analyse ergab, dass eine Koinfektion mit dem

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus keine klinisch relevante Wirkung auf die Verfügbarkeit von

Rilpivirin hat.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Für Patienten mit leichter odermäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwereingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte EDURANT mit Vorsichtangewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund der veränderten Resorption, Verteilungund/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sich aus der Nierendysfunktion ergeben, erhöht seinkönnen. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienzsollte die Kombination von EDURANT mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden,wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Da Rilpivirin in hohem Maße proteingebunden vorliegt,erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse erheblicheliminiert wird (siehe Abschnitte 4.2).

Die Verfügbarkeit an Gesamt-Rilpivirin nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich als Teileines antiretroviralen Regimes war während der Schwangerschaft (sowie im 2. und 3. Trimenon)geringer als nach der Geburt (siehe Tabelle 7). Die Abnahme der pharmakokinetischen Parameter fürungebundenes (d. h. aktives) Rilpivirin während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen

Phase war weniger deutlich als für das Gesamt-Rilpivirin.

Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich während des 2. Trimenons der Schwangerschafterhielten, waren die Cmax-, AUC24h- bzw. Cmin-Werte für das Gesamt-Rilpivirin intraindividuell im

Mittel 21 %, 29 % bzw. 35 % niedriger als nach der Geburt; im 3. Trimenon der Schwangerschaftwaren die Cmax-, AUC24h- bzw. Cmin-Werte 20 %, 31 % bzw. 42 % niedriger als nach der Geburt.

Tabelle 7: Pharmakokinetik-Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Anwendung von 25 mg

Rilpivirin einmal täglich als Teil eines antiretroviralen Regimes während des 2. und3. Trimenons der Schwangerschaft sowie nach der Geburt

Pharmakokinetik für Gesamt- Nach der 2. Trimenon 3. Trimenon

Rilpivirin Geburt der der(Mittelwert ± SD, tmax: Median [Bereich]) (6-12 Wochen) Schwangerschaft Schwangerschaft(n = 11) (n = 15) (n = 13)

Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3± 25,8 52,9 ± 24,4

Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45,9 123 ± 47,54,00tmax, h 4,00 (2,00-24,93)(2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00)

AUC24h, ng.h/ml 2 714 ± 1 535 1 792 ± 711 1 762 ± 662

Toxizität bei Mehrfachgabe

Bei Nagern wurde Lebertoxizität beobachtet, die mit einer Induktion von Leberenzymen verbundenwar. Bei Hunden wurden Cholestase-ähnliche Effekte beobachtet.

Reproduktionstoxikologische Studien

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf relevante embryonale oder fetale Toxizität odereine Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion ergeben. Es zeigte sich keine Teratogenität von

Rilpivirin bei Ratten und Kaninchen. Die Verfügbarkeit (auf Grundlage der AUC) mit den embryo-fetalen No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAELs) bei Ratten und Kaninchen war 15- bzw.70-fach höher als die Verfügbarkeit bei Menschen (mindestens 12 Jahre alt und mit einem

Körpergewicht von über 32 kg) bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich.

Das karzinogene Potential von Rilpivirin wurde mittels oraler Verabreichung über Sonden an Mäuseund Ratten von bis zu 104 Wochen untersucht. Bei den niedrigsten in den Karzinogenitätsstudiengetesteten Dosen betrug die systemische Verfügbarkeit von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC)bezogen auf die beim Menschen erwartete Verfügbarkeit bei einer Dosis von 25 mg einmal täglichmehr als das 12-Fache (Mäuse) und mehr als das 1,4-Fache (Ratten). Bei Ratten kam es nicht zubehandlungsbedingten Neoplasien. Bei Mäusen induzierte Rilpivirin hepatozelluläre Neoplasiensowohl bei Männchen als auch bei Weibchen. Die beobachteten hepatozellulären Befunde bei Mäusenkönnten nagerspezifisch sein.

Rilpivirin war negativ im In-vitro-Ames-Reverse-Mutations-Test und im In-vitro-Maus-Lymphom-

Klastogenitätstest sowohl mit als auch ohne Zugabe eines Stoffwechselaktivierungssystems. Rilpivirininduzierte in vivo im Mikronukleustest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Povidon K30 (E 1201)

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (E 460)

Magnesiumstearat (E 470b)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 2910 6 mPa s (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3000

Triacetin (E 1518)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittelsind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

75 ml-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus

Polypropylen (PP) und induktionsversiegelter Folie. Jeder Karton enthält eine Flasche mit30 Tabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/11/736/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juli 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.