EDURANT 25mg comprimate filmate prospect medicament

EDURANT 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rilpivirină 25 mg, sub formă de clorhidrat de rilpivirină.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 56 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunea de6,4 mm, marcate cu “TMC” pe una dintre feţe şi cu “25” pe cealaltă faţă.

EDURANT, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV-1) la adulți, adolescenți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, fără mutații cunoscute asociate cu rezistența la clasa inhibitorilor non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) și cu o încărcătură virală ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Utilizarea EDURANT trebuie să fie ghidată de testarea genotipică a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de EDURANT la pacienții adulți, adolescenți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, este un comprimat de 25 mg o dată pe zi. EDURANT trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimate dispersabile

EDURANT este disponibil și sub formă de comprimate dispersabile de 2,5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 și până la 18 ani, cu o greutate corporală de cel puțin 14 kg și sub 25 kg. Doza recomandată de EDURANT la această populație pediatrică se bazează pe greutatea corporală. S-a observat o diferență de biodisponibilitate între 1 comprimat filmat x 25 mg și 10 comprimate dispersabile x 2,5 mg, prin urmare acestea nu sunt interschimbabile.

La pacienţii tratați concomitent cu rifabutină doza de EDURANT trebuie crescută la 50 mg (două comprimate a câte 25 mg), cu administrare o dată pe zi. Când administrarea concomitentă de rifabutină este oprită, doza de EDURANT trebuie scăzută la 25 mg, o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru în decurs de 12 ore faţă de momentul la care trebuia administrată doza, pacientul trebuie să ia doza de medicament cât mai curând posibil, împreună cu alimente şi apoi să continue schema obişnuită de administrare. Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru după mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă, ci îşi va relua schema obişnuită de administrare.

Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să ia un alt comprimat de EDURANT, împreună cu alimente. Dacă un pacient prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului, nu este necesar ca pacientul să ia o altă doză de

EDURANT până la următoarea doză programată.

Există informaţii limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu vârsta > 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). EDURANT trebuieutilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

EDURANT a fost studiat preponderent la pacienţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei de rilpivirină la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, rilpivirina trebuie utilizată cu precauţie.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre rilpivirină şi un inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, un inhibitor de proteaza HIV potenţat de ritonavir) trebuie utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu rilpivirină a determinat creşteri uşoare precoce ale valorilor medii ale creatinineiserice, valori ce au rămas nemodificate de-a lungul timpului şi nu au fost considerate clinic relevante (vezi pct. 4.8).

Există date limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei de

EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea EDURANT la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

În timpul sarcinii au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină, prin urmare trebuie monitorizată îndeaproape încărcătura virală. Alternativ, poate fi luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.4, pct. 4.6, 5.1 și pct. 5.2).

EDURANT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Se recomandă ca la administrarea comprimatelor filmate, acestea să fie înghiţite întregi cu apă şi să nu fie mestecate sau sfărâmate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

EDURANT nu trebuie administrat concomitent cu următoarele medicamente, deoarece pot să apară scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rilpivirină (ca urmare a inducţiei enzimatice a

CYP3A sau a creşterii pH-ului gastric), ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic al

EDURANT (vezi pct. 4.5):

- anticonvulsivante precum carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

- antimicobacteriene precum rifampicină, rifapentină

- inhibitori ai pompei de protoni, precum omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

- glucocorticoidul sistemic dexametazonă, cu excepţia tratamentului cu doză unică

- sunătoare (Hypericum perforatum).

Eşecul virusologic şi dezvoltarea rezistenţei

EDURANT nu a fost evaluat la pacienţii cu eşec virusologic anterior la orice altă schemă terapeutică antiretrovirală. Lista mutaţiilor de rezistenţă asociate rilpivirinei prezentată la pct. 5.1 are numai rolulde a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior.

În analiza de eficacitate coroborată a studiilor de fază 3, TMC278-C209 (ECHO) și TMC278-C215 (THRIVE), cu durată de 96 de săptămâni desfășurate la adulți, pacienţii trataţi cu rilpivirină cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 > 100000 copii/ml au prezentat un risc mai mare de eşec virusologic (18,2% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 7,9% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz) comparativ cu pacienţii cu o încărcătură virală iniţială

ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (5,7% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 3,6% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz). Cel mai mare risc de apariţie a eşecului virusologic la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină a fost observat în primele 48 de săptămâni ale acestor studii (vezi pct. 5.1). Pacienţii cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 > 100000 copii/ml care au prezentat eşec virusologic, au avut o rată mai mare de apariţie a rezistenţei la tratamentul cu medicamente aparţinând clasei de inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT). Mai mulţi pacienţi care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu rilpivirină decât cei care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu efavirenz au dezvoltat rezistenţă asociată lalamivudină/emtricitabină (vezi pct. 5.1).

În studiul TMC278-C213, constatările la copii și la adolescenți au fost în general în concordanță cu aceste date. În studiul TMC278HTX2002, nu au fost observate eșecuri virusologice (pentru detalii vezi pct. 5.1).

Doar pacienții cu potențial de a avea o bună aderență la terapia antiretrovirală trebuie tratați cu rilpivirină, deoarece aderența suboptimală poate conduce la apariția rezistenței și pierderea opțiunilor terapeutice viitoare.

Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie utilizată pentru a orientautilizarea de rilpivirină (vezi pct. 5.1).

Cardiovascular

La doze mult mai mari decât cele terapeutice (75 şi 300 mg o dată pe zi), rilpivirina a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5, pct. 4.8 și pct. 5.2). La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. EDURANT trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente cu medicamente cu un risc cunoscut de producere a torsadei vârfurilor.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratamentul atunci când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

EDURANT trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină în cazul administrării în timpul sarcinii a 25 mg rilpivirină în doză unică zilnică. În studii clinice de fază 3, expunerea mai redusă la rilpivirină, similară cu cea observată în timpul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eşec virusologic, prin urmare încărcătura virală trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.6, 5.1 și pct. 5.2). Alternativ, poate fi luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament antiretroviral (TAR).

Informaţii importante privind unele componente ale EDURANT

EDURANT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Medicamente care influenţează expunerea la rilpivirină

Rilpivirina este metabolizată în principal de către izoenzimele (CYP) 3A ale citocromului P450.

Medicamentele care induc sau inhibă activitatea CYP3A pot influenţa, astfel, clearance-ul rilpivirinei(vezi pct. 5.2). S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care induc activitatea CYP3A scad concentraţiile plasmatice de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al rilpivirinei.

S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care inhibă CYP3A crescconcentraţiile plasmatice de rilpivirină.

Administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care cresc pH-ul gastric poate determina concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al EDURANT.

Medicamente influenţate de utilizarea rilpivirinei

La doza recomandată, este puţin probabil ca rilpivirina să aibă efecte clinic relevante asupra expunerii medicamentelor metabolizate de către izoenzimele CYP.

Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (CI50 este 9,2 μM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu a afectat semnificativ farmacocinetica digoxinei. Totuşi, nu se poate exclude complet că rilpivirina poate creşte expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P care sunt mai sensibile la inhibarea gp-P intestinale, de exemplu dabigatran etexilat.

Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K cu CI50 < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestei constatări nu sunt cunoscute în prezent.

Interacţiunile cunoscute şi cele teoretice cu anumite medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 1.

Tabel cu interacţiuni

Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți.

În Tabelul 1 sunt enumerate interacţiunile dintre rilpivirină şi medicamentele administrate concomitent(creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”, nu este cazul prin 'NA”, interval de încredere prin 'IΔ).

Tabelul 1: INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII

CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind administrareaîn funcţie de aria Media geometrică a modificării concomitentăterapeutică (%)

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

HIV INRT/IN[t]RT

Didanozină*# ASC didanozină ↑ 12% Nu este necesară ajustarea dozei. 400 mg o dată pe zi Cmin didanozină NA Didanozina trebuie administrată cu cel

Cmax didanozină ↔ puţin două ore înainte sau cel puţin patru

ASC rilpivirină ↔ ore după administrarea de rilpivirină.

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↔

Tenofovir disoproxil *# ASC tenofovir ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozei.245 mg o dată pe zi Cmin tenofovir ↑ 24%

Cmax tenofovir ↑ 19%

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↔

Alţi INRT Nu au fost studiate. Nu se Nu este necesară ajustarea dozei.(abacavir, emtricitabină, anticipează interacţiuni lamivudină, stavudină şi medicamentoase clinic relevante.zidovudină)

HIV INNRT

INNRT Nu au fost studiate. Nu se recomandă administrarea (delavirdină, efavirenz, concomitentă de rilpivirină cu alte etravirină, nevirapină) INNRT.

IP HIV administraţi concomitent cu o doză mică de ritonavir

Darunavir/ritonavir*# ASC darunavir ↔ Administrarea concomitentă de800/100 mg o dată pe zi Cmin darunavir ↓ 11% rilpivirină cu IP potenţaţi cu ritonavir

Cmax darunavir ↔ determină creşterea concentraţiilor

ASC rilpivirină ↑ 130% plasmatice de rilpivirină, fără a fi

Cmin rilpivirină ↑ 178% necesară ajustarea dozei.

Cmax rilpivirină ↑ 79%(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

Lopinavir/ritonavir ASC lopinavir ↔(capsule moi)*# Cmin lopinavir ↓ 11%400/100 mg de două ori Cmax lopinavir ↔pe zi ASC rilpivirină ↑ 52%

Cmin rilpivirină ↑ 74%

Cmax rilpivirină ↑ 29%(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

Alţi IP potenţaţi Nu au fost studiate.(atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir)

IP HIV - fără administrare concomitentă cu o doză mică de ritonavir

IP nepotenţaţi Nu au fost studiate. Se anticipează o Nu este necesară ajustarea dozei.(atazanavir, expunere crescută la rilpivirină.fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) (inhibarea izoenzimelor CYP3A)

Antagonişti ai CCR5

Maraviroc Nu au fost studiate. Nu se Nu este necesară ajustarea dozei.

anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante.

HIV Inhibitorii de integrază

Raltegravir* ASC raltegravir ↑ 9% Nu este necesară ajustarea dozei.

Cmin raltegravir ↑ 27%

Cmax raltegravir ↑ 10%

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↔

Alte antivirale

Ribavirină Nu au fost studiate. Nu se Nu este necesară ajustarea dozei.

anticipează interacţiuni medicamentoase clinic relevante.

Simeprevir* ASC simeprevir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Cmin simeprevir ↔

Cmax simeprevir ↑ 10%

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↑ 25%

Cmax rilpivirină ↔

ALTE MEDICAMENTE

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată

Oxcarbazepină scăderea semnificativă a concomitent cu aceste anticonvulsivante

Fenobarbital concentraţiilor plasmatice de deoarece administrarea concomitentă

Fenitoină rilpivirină. poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3).(inducţia izoenzimelor CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIFUNGICE DE TIP DERIVAŢI DE AZOL

Ketoconazol*# ASC ketoconazol ↓ 24% La doza recomandată de 25 mg o dată pe 400 mg o dată pe zi Cmin ketoconazol ↓ 66% zi, nu este necesară ajustarea dozei

C ketoconazol ↔ atunci când rilpivirina este administrată maxconcomitent cu ketoconazol.

(inducţia CYP3A ca urmare a dozei mari de rilpivirină utilizată în studiu)

ASC rilpivirină ↑ 49%

Cmin rilpivirină ↑ 76%

Cmax rilpivirină ↑ 30%(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

Fluconazol Nu au fost studiate. Administrarea Nu este necesară ajustarea dozei.

Itraconazol concomitentă a EDURANT cu

Posaconazol medicamente antifungice de tip

Voriconazol derivaţi de azol poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rilpivirină.

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină* ASC rifabutină ↔ Pe parcursul administrării concomitente 300 mg o dată pe zi† Cmin rifabutină ↔ de rilpivirină cu rifabutină, doza de

Cmax rifabutină ↔ rilpivirină trebuie crescută de la 25 mg o

ASC 25-O-desacetil-rifabutină ↔ dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. Când

Cmin 25-O-desacetil-rifabutină ↔ administrarea concomitentă de rifabutină

Cmax 25-O-desacetil-rifabutină ↔ este oprită, doza de rilpivirină trebuie scăzută la 25 mg o dată pe zi.300 mg o dată pe zi ASC rilpivirină ↓ 42%(+ 25 mg rilpivirină o Cmin rilpivirină ↓ 48%dată pe zi) Cmax rilpivirină ↓ 31%300 mg o dată pe zi ASC rilpivirină ↑ 16%*(+ 50 mg rilpivirină o

Cdată pe zi) min rilpivirină ↔*

Cmax rilpivirină ↑ 43%*

*comparativ cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi administrată singură(inducţia izoenzimelor CYP3A)

Rifampicină*# ASC rifampicină ↔ Rilpivirina nu trebuie utilizată 600 mg o dată pe zi Cmin rifampicină NA concomitent cu rifampicină deoarece

Cmax rifampicină ↔ administrarea concomitentă este posibil

ASC 25-desacetil-rifampicină ↓ să determine pierderea efectului 9% terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3).

Cmin 25-desacetil-rifampicină NA

Cmax 25-desacetil-rifampicină ↔

ASC rilpivirină ↓ 80%

Cmin rilpivirină ↓ 89%

Cmax rilpivirină ↓ 69%(inducţia izoenzimelor CYP3A)

Rifapentină Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată scăderea semnificativă a concomitent cu rifapentină deoarece concentraţiilor plasmatice de administrarea concomitentă este posibil rilpivirină. să determine pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3).(inducţia izoenzimelor CYP3A)

ANTIBIOTICE MACROLIDICE

Claritromicină Nu au fost studiate. Se anticipează Dacă este posibil, trebuie avute în vedere

Eritromicină creşterea expunerii la rilpivirină. alternative precum azitromicina.

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

GLUCOCORTICOIZI

Dexametazonă Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată (sistemică, cu excepţia scăderea dependentă de doză a concomitent cu dexametazona sistemică administrării unei doze concentraţiilor plasmatice de (cu excepţia unei doze unice) deoarece unice) rilpivirină. administrarea concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Trebuie (inducţia izoenzimelor CYP3A) avute în vedere alternative, în special în cazul utilizării de lungă durată.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol*# ASC omeprazol ↓ 14% Rilpivirina nu trebuie utilizată 20 mg o dată pe zi Cmin omeprazol NA concomitent cu inhibitori ai pompei de

Cmax omeprazol ↓ 14% protoni deoarece administrarea

ASC rilpivirină ↓ 40% concomitentă este posibil să determine

C rilpivirină ↓ 33% pierderea efectului terapeutic al minrilpivirinei (vezi pct. 4.3).

Cmax rilpivirină ↓ 40%(absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric)

Lansoprazol Nu au fost studiate. Se anticipează

Rabeprazol scăderea semnificativă a

Pantoprazol concentraţiilor plasmatice de

Esomeprazol rilpivirină.

(absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric)

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2

Famotidină*# ASC rilpivirină ↓ 9% Administrarea concomitentă de 40 mg doză unică Cmin rilpivirină NA rilpivirină şi antagonişti de receptor H2administrată cu 12 ore Cmax rilpivirină ↔ trebuie utilizată cu prudenţă deosebită. înainte de rilpivirină Trebuie utilizaţi doar antagoniştii

Famotidină*# ASC rilpivirină ↓ 76% receptorilor H2 care se pot administra o 40 mg doză unică Cmin rilpivirină NA dată pe zi. Trebuie respectat un regim administrată cu 2 ore Cmax rilpivirină ↓ 85% strict de dozaj, cu administrarea înainte de rilpivirină antagoniştilor receptorului H2 cu cel (absorbţie redusă din cauza creşterii puţin 12 ore înainte sau cu cel puţin pH-ului gastric) 4 ore după administrarea de rilpivirină.

Famotidină*# ASC rilpivirină ↑ 13%40 mg doză unică Cmin rilpivirină NAadministrată la 4 ore Cmax rilpivirină ↑ 21%după rilpivirină

Cimetidină Nu au fost studiate.

Nizatidină

Ranitidină (absorbţie redusă din cauza creşterii pH-ului gastric)

ANTIACIDE

Antiacide (de exemplu Nu au fost studiate. Se anticipează Administrarea concomitentă de hidroxid de aluminiu sau scăderea semnificativă a rilpivirină şi antiacide trebuie utilizată cu magneziu, carbonat de concentraţiilor plasmatice ale prudenţă deosebită. Antiacidele trebuie calciu) rilpivirinei. administrate numai cu cel puţin 2 ore înainte sau cu cel puţin 4 ore după (absorbţie redusă din cauza creşterii administrarea de rilpivirină.pH-ului gastric)

ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC

Metadonă* ASC R(-) metadonă ↓ 16% Nu este necesară ajustarea dozei la 60-100 mg o dată pe zi, Cmin R(-) metadonă ↓ 22% iniţierea administrării concomitente de doză individualizată C R(-) metadonă ↓ 14% metadonă cu rilpivirină. Cu toate max

ASC rilpivirină ↔* acestea, se recomandă monitorizare

C rilpivirină ↔* clinică deoarece terapia de întreţinere cu min

Cmax rilpivirină ↔* metadonă poate necesita ajustări la unii

* pacienţi.pe baza determinărilor anterioare

ANTIARITMICE

Digoxină* ASC digoxină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei

Cmin digoxină NA

Cmax digoxină ↔

ANTICOAGULANTE

Dabigatran etexilat Nu au fost studiate. Nu poate fi Administrarea concomitentă de exclus riscul de creştere a rilpivirină şi dabigatran etexilat trebuie concentraţiilor plasmatice ale utilizată cu prudenţă.dabigatran.

(inhibarea gp-P intestinale)

ANTIDIABETICE

Metformină* metformină AUC ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.850 mg doză unică metformină Cmin NAmetformină Cmax ↔

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare (Hypericum Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată perforatum) scăderi semnificative ale concomitent cu produse ce conţin concentraţiilor plasmatice de sunătoare, deoarece administrarea rilpivirină. concomitentă poate determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi (inducţia izoenzimelor CYP3A) pct. 4.3).

ANALGEZICE

Paracetamol*# ASC paracetamol ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.500 mg doză unică Cmin paracetamol NA

Cmax paracetamol ↔

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↑ 26%

Cmax rilpivirină ↔

CONTRACEPTIVE ORALE

Etinilestradiol* ASC etinilestradiol ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.0,035 mg o dată pe zi Cmin etinilestradiol ↔

Noretindronă* Cmax etinilestradiol ↑ 17%1 mg o dată pe zi ASC noretindronă ↔

Cmin noretindronă ↔

Cmax noretindronă ↔

ASC rilpivirină ↔*

Cmin rilpivirină ↔*

Cmax rilpivirină ↔*

* pe baza determinărilor anterioare

INHIBITORI AI HMG Co-A REDUCTAZEI

Atorvastatină*# ASC atorvastatină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.40 mg o dată pe zi Cmin atorvastatină ↓ 15%

Cmax atorvastatină ↑ 35%rilpivirină ASC ↔

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↓ 9%

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI TIP 5 (PDE-5)

Sildenafil*# ASC sildenafil ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.50 mg doză unică Cmin sildenafil NA

Cmax sildenafil ↔

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↔

Vardenafil Nu au fost studiate. Nu este necesară ajustarea dozei.

Tadalafil

* Interacţiunea dintre rilpivirină şi medicament a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacţiuni medicamentoase prezentate sunt anticipate.

# Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină, evaluând astfel efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea de dozaj este valabilă pentru doza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi.

† Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină.

Există informaţii limitate cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între rilpivirină şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, s-a demonstrat că doze de rilpivirină mult mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi) determină prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1). EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă atunci când este administrat în asociere cu un medicament cu un risc cunoscut de torsada vârfurilor.

Datele provenite din utilizarea rilpivirinei la femeile gravide sunt moderate (între 300 şi 1000 de rezultate obţinute de la femei gravide) şi nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2). În timpul sarcinii au fost observate expuneri mai scăzute la rilpivirină, prin urmare încărcătura virală trebuie monitorizată îndeaproape.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Utilizarea rilpivirinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar.

Nu se cunoaşte dacă rilpivirina se elimină în laptele uman. La şobolani, rilpivirina se elimină în lapte.

Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează rilpivirină.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu-și alăpteze copiii.

Nu sunt disponibile date privind efectul rilpivirinei asupra fertilităţii la om. În studiile la animale nu au fost observate efecte clinic relevante asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

EDURANT nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unii pacienţi trataţi cu EDURANT s-au raportat fatigabilitate, ameţeală şi somnolenţă şi trebuie avute în vedere la evaluarea capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică, (1368 de pacienţi din studiile controlate de fază 3,

TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7% dintre subiecți au prezentat cel puțin o reacție adversă la medicament (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse la medicament (RAM) (≥ 2%) cel mai frecvent raportate care au fost cel puțin de intensitate moderată au fost: depresie (4,1%), cefalee (3,5%), insomnie (3,5%), erupții cutanate tranzitorii (2,3%), și dureri abdominale (2,0%). Cele mai frecvente RAM grave asociate tratamentului au fost raportate la 7 (1,0%) dintre pacienții tratați cu rilpivirină. Durata mediană a expunerii la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz a fost de 104,3 şi, respectiv 104,1 de săptămâni. Cele mai multe RAM au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament.

Valorile anormale ale analizelor de laborator (grad 3 sau 4), selectate, apărute în urma tratamentului şi care sunt considerate ca fiind RAM, raportate la pacienții tratați cu EDURANT au fost valori crescute ale amilazei pancreatice (3,8%), valori crescute ale AST (2,3% ), valori crescute ale ALT (1,6%), valori crescute ale colesterolului LDL (în condiţii de repaus alimentar, 1,5%), număr scăzut de leucocite (1,2%), valori crescute ale lipazelor (0,9%), valori crescute ale bilirubinemiei (0,7%), valori crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar, 0,6% ), valori scăzute ale hemoglobinei (0,1%), număr scăzut de trombocite (0,1%) şi valori crescute ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar, 0,1%).

RAM raportate la pacienţii adulţi trataţi cu rilpivirină sunt prezentate în Tabelul 2. RAM sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Tabelul 2: RAM raportate la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1 netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care au fost trataţi cu rilpivirină(date cumulate din studiile de fază 3 ECHO şi THRIVE la săptămâna 96) N = 686

Clasificarea pe aparate, sisteme Categoria de frecvenţă RAMşi organe (ASO) (Rilpivirină+ ROB)

Tulburări hematologice şi ale frecvente număr scăzut de leucocitesistemului limfatic valori scăzute ale hemoglobineinumăr scăzut de trombocite

Tulburări ale sistemului imunitar mai puţin frecvente sindrom de reactivare imună

Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente valori crescute ale colesterolului total(în condiţii de repaus alimentar)valori crescute ale LDL-colesterolului(în condiţii de repaus alimentar)frecvente apetit alimentar redusconcentraţii crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar)

Tulburări psihice foarte frecvente insomniefrecvente vise anormaledepresietulburări ale somnuluistare depresivă

Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente cefaleeameţealăfrecvente somnolenţă

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente greaţăconcentraţii crescute ale amilazei pancreaticefrecvente dureri abdominalevărsăturiconcentraţii crescute ale lipazeidisconfort abdominalxerostomie

Afecţiuni hepato-biliare foarte frecvente concentraţii crescute ale transaminazelorfrecvente valori crescute ale bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente erupţii cutanate tranzitoriisubcutanat

Tulburări generale şi la nivelul frecvente fatigabilitatelocului de administrare

ROB = regim optimizat de bază

N = număr de subiecţi

În analiza la săptămâna 96 a studiilor clinice de fază 3 ECHO şi THRIVE la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar) a fost de 5 mg/dl, pentru HDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de4 mg/dl, pentru LDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de 1 mg/dl, iar pentru trigliceride (în condiţii de repaus alimentar) de -7 mg/dl.

Sindromul de reactivare imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 12 și până la 18 ani)

TMC278-C213 Cohorta 1

Evaluarea siguranței are la bază analiza la 48 săptămâni din studiul TMC278-C213 Cohorta 1, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, în care 36 pacienți adolescenți cu infecție

HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg au fost tratați cu rilpivirină (25 mg o dată pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

Durata mediană de expunere a pacienților a fost de 63,5 săptămâni. Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la pacienții adulți.

Majoritatea RAM au fost de grad 1 sau 2. Cel mai frecvent raportate RAM în studiul TMC278-C213

Cohorta 1 (toate gradele, în procent mai mare sau egal cu 10%) au fost cefaleea (19,4%), depresia (19,4%), somnolența (13,9%) și greața (11,1%). Nu au fost raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad 3-4 pentru valorile AST/ALT sau RAM de grad 3-4 pentru valori crescute ale transaminazelor.

Nu au existat date noi privind siguranța medicamentului identificate în analiza din săptămâna 240 din studiul TMC278-C213 Cohorta 1 la adolescenți.

Copii (cu vârsta între 2 și până la 12 ani)

TMC278-C213 Cohorta 2

Cohorta 2 din studiul de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, TMC278-C213, a fost concepută pentru a evalua siguranța dozelor de rilpivirină de 12,5, 15 și 25 mg, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi în tratamentul antiretroviral la pacienții infectați cu HIV-1, netratați anterior (cu vârsta între 6 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 17 kg) (vezi pct. 5.1).

Durata mediană a expunerii pentru pacienți în analiza din săptămâna 48 (inclusiv prelungirea după săptămâna 48) a fost de 69,5 (interval între 35 și 218) săptămâni.

Toate RAM au fost ușoare sau moderate. RAM raportate la cel puțin 2 participanți, indiferent de gravitate, au fost: scădere a apetitului alimentar (3/18, 16,7%), vărsături (2/18, 11,1%), creștere a valorilor ALT (2/18, 11,1%), creștere a valorilor AST (2/18, 11,1%) și erupție cutanată tranzitorie (2/18, 11,1%). Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la adulți.

TMC278HTX2002

Studiul de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, TMC278HTX2002, a fost conceput pentru a evalua siguranța dozelor de rilpivirină de 12,5, 15 și 25 mg, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi la pacienții infectați cu HIV-1, cu supresie virologică, (cu vârsta între 2 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg) (vezi pct. 5.1). Durata mediană a expunerii pentru pacienți în analiza din săptămâna 48 a fost de 48,4 (interval între 47 și 52) săptămâni.

Toate RAM au fost ușoare sau moderate. RAM raportate la cel puțin 2 participanți, indiferent de gravitate, au fost: vărsături (4/26, 15,4%), dureri abdominale (3/26, 11,5%), greață (2/26, 7,7%), creștere a valorilor ALT (3/26, 11,5%), creștere a valorilor AST (2/26, 7,7%) și scădere a apetitului alimentar (2/26, 7.7%). Nu au existat pacienți care să întrerupă tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la adulți.

Siguranţa şi eficacitatea rilpivirinei la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate corporală sub 14 kg nu au fost stabilite.

Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

La pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B sau C trataţi cu rilpivirină incidenţa creşteriivalorilor enzimelor hepatice a fost mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat rilpivirină, dar care nu aveau o infecţie concomitentă. Această constatare a fost valabilă şi pentru braţul de tratament cu efavirenz. Expunerea farmacocinetică a rilpivirinei la pacienţii cu o infecţie concomitentă a fost comparabilă cu cea la pacienţii fără infecţie concomitentă.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu EDURANT. Experienţa privind supradozajul cu rilpivirină la om este limitată. Simptomele supradozajului pot include cefalee, greață, amețeală și/sau vise anormale. Tratamentul supradozajului cu rilpivirină constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi ECG (intervalul QT) precum şi a stării clinice a pacientului.

Abordarea terapeutică ulterioară trebuie realizată în concordanță cu situația clinică sau conform recomandării centrului național de toxicologie, dacă este disponibilă. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AG05.

Rilpivirina este un INNRT diarilpirimidinic al HIV-1. Activitatea rilpivirinei este mediată prin inhibarea necompetitivă a reverstranscriptazei (RT) HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele celulare α, β şi γ ale ADN-ului uman.

Rilpivirina a prezentat activitate împotriva tulpinilor de laborator HIV-1 de tip sălbatic într-o linie de celule T infectate acut, cu o valoare mediană CE50 pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Deşi rilpivirina a demonstrat in vitro o activitate limitată împotriva HIV-2, cu valori ale CE50 ce variază de la 2510 până la 10830 nM (între 920 şi 3970 ng/ml), în absenţa datelor clinice nu se recomandă tratamentul infecţiei cu HIV-2 folosind rilpivirina.

De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva unui număr mare de izolate primare HIV-1 grup M (subtipul A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CE50 ce variază de la 0,07 până la 1,01 nM (0,03 până la 0,37 ng/ml) şi izolate primare grup O cu valori ale CE50 ce variază de la 2,88până la 8,45 nM (1,06 până la 3,10 ng/ml).

În cultură celulară

Au fost selectate în culturi de celule, tulpini rezistente la rilpivirină începând cu cele HIV-1 de tip sălbatic de diferite origini şi subtipuri precum şi HIV-1 rezistente la INNRT. Cel mai frecvent observate mutaţii asociate cu rezistenţa care au apărut au inclus L100I, K101E, V108I, E138K,

V179F, Y181C, H221Y, F227C şi M230I.

Rezistenţa la rilpivirină a fost determinată ca o modificarea a valorii factorului de multiplicare (FM) al

CE50 peste pragul biologic (BCO) al testului.

La subiecţii adulți netrataţi anterior

Pentru analiza rezistenţei a fost folosită o definiţie mai largă a eşecului virusologic faţă de analiza principală a eficacităţii. În cadrul analizei coroborate a rezistenţei din studiile de fază 3 la săptămâna 48, un număr de 62 (dintr-un total de 72) eşecuri virusologice în braţul de tratament curilpivirină aveau date de rezistenţă la momentul iniţial şi la momentul eşecului. În această analiză, mutaţiile asociate rezistenţei (MAR) asociate cu rezistenţa la INNRT care au apărut în cel puţin 2 eşecuri virusologice la rilpivirină au fost: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I

H221Y şi F227C. În cadrul studiilor, prezenţa mutaţiilor V90I şi V189I la momentul iniţial nu a influenţat răspunsul. Substituţia E138K a apărut cel mai frecvent în timpul tratamentului cu rilpivirină, asociată în mod frecvent cu substituţia M184I. În analiza la 48 de săptămâni, 31 dintre cei 62 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au avut MAR concomitente la INNRT şi INRT; la 17 dintre cei 31 de pacienţi a fost observată asocierea de E138K şi M184I. Cele mai frecvente mutaţii au fost aceleaşi, atât în analiza de la săptămâna 48, cât şi la săptămâna 96.

În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 au fost observate rate mai mici de eşec virusologic în ultimele 48 de săptămâni comparativ cu primele 48 de săptămâni ale tratamentului. În analiza de la săptămâna 48 până la săptămâna 96, au fost identificate 24 (3,5%), respectiv 14 (2,1%) eşecuri virusologice suplimentare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, respectiv efavirenz. Dintre aceste eşecuri virusologice, 9 din 24 şi respectiv 4 din 14 au fost observate la pacienţi cu încărcătură virală iniţială < 100000 copii/ml.

La subiecții copii și adolescenți netratați anterior, cu vârsta între 12 și până la 18 ani

În analiza de rezistență la săptămâna 240 a Cohortei 1 a studiului TMC278-C213, au fost observate mutații asociate rezistenței la rilpivirină (MAR) la 46,7% (7/15) dintre subiecții care au înregistrat eşec virusologic și care aveau date genotipice ulterioare momentului inițial. Toți subiecții cu MAR la rilpivirină aveau, de asemenea, cel puțin 1 mutație asociată cu rezistenţa la INRT la ultima evaluare ulterioară momentului inițial cu date genotipice.

La subiecții copii netratați anterior, cu vârsta între 6 și până la 12 ani

În analiza finală de rezistență a Cohortei 2 a studiului TMC278-C213, MAR la rilpivirină au fost observate la 83,3% (5/6) dintre subiecții care aveau date genotipice ulterioare momentului inițial; dintre acestea, 2/6 au apărut în primele 48 de săptămâni, iar 4 subiecți cu MAR la rilpivirină aveau, de asemenea, cel puțin 1 mutație asociată cu rezistenţa la INRT la ultima evaluare ulterioară momentului inițial cu date genotipice.

La subiecții copii cu supresie virologică, cu vârsta între 2 și până la 12 ani

În studiul TMC278HTX2002, niciun subiect nu a prezentat eșec virusologic și nu s-a observat rezistență la tratament.

Având în vedere toate datele disponibile in vitro şi in vivo la pacienţii netrataţi anterior, următoarelemutaţii asociate rezistenţei, atunci când sunt prezente la momentul iniţial, pot să influenţeze activitatea rilpivirinei: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V189L, Y181C, Y181I, Y181V,

Y188L, H221Y, F227C, M230I şi M230L. Aceste mutaţii asociate rezistenţei la rilpivirină trebuie folosite numai pentru a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior. Aceste mutaţii asociate rezistenţei provin din date in vivo obţinute numai de la pacienţi netrataţi anterior şi, în consecinţă, nu pot să fie utilizate pentru a anticipa activitatea rilpivirinei la subiecţii care au înregistrat eşec terapeutic la tratamentul cu medicamente antiretrovirale.

Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie folosită pentru a orienta utilizarea

EDURANT.

Virus mutant la INNRT dependent de poziţionare

La un număr de 67 de tulpini de laborator de HIV 1 recombinant cu o mutaţie asociată rezistenţei în poziţiile RT asociate cu rezistenţa la INNRT, inclusiv cele mai frecvent întâlnite K103N şi Y181C, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva a 64 (96%) dintre aceste tulpini. Singurele mutaţii asociate rezistenţei asociate cu o pierdere a sensibilităţii la rilpivirină au fost: K101P, Y181I şi

Y181V. Substituţia K103N nu a determinat reducerea susceptibilităţii la rilpivirină de la sine, dar asocierea de K103N şi L100I a dus la o reducere de 7 ori a susceptibilităţii la rilpivirină.

Izolate clinice recombinante

Rilpivirina şi-a menţinut sensibilitatea (FM ≤ BCO) în cazul a 62% din 4786 izolate clinice recombinante de HIV-1 rezistente la efavirenz şi/sau nevirapină.

Tratamentul pacienţilor adulți infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior

În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 a studiilor de fază 3 (ECHO şi THRIVE), 42 dintrecei 86 de subiecţi cu eşec virusologic la rilpivirină au demonstrat apariţia rezistenţei la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică). La aceşti pacienţi a fost observată apariţia rezistenţei fenotipice încrucişate la alţi INNRT, după cum urmează: 32/42 etravirină, 30/42 efavirenz şi 16/42 nevirapină.

La pacienţii cu încărcătură virală iniţială ≤ 100000 copii/ml, 9 din 27 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au prezentat rezistenţă la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică), cu următoarea frecvenţă de apariţie a rezistenţei fenotipice încrucişate: 4/9 etravirină, 3/9 efavirenz şi 1/9 nevirapină.

Efectul rilpivirinei la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi asupra intervalului QTcF a fost evaluatîntr-un studiu randomizat, controlat placebo şi activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi încrucişat,efectuat la 60 de adulţi sănătoşi, cu 13 măsurători într-un interval de 24 de ore de la atingerea stării de echilibru. La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc.

La adulţi sănătoşi, atunci când au fost administrate doze mult mai mari de rilpivirină decât doza terapeutică, de 75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi, diferenţele maxime ajustate în funcţie de durata medie (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalul QTcF faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,7 (15,3) şi, respectiv 23,3 (28,4) ms. Administrarea a 75 mg şi 300 mg de rilpivirină o dată pe zi a determinat o valoare medie a Cmax la starea de echilibru de aproximativ 2,6 ori şi, respectiv 6,7 ori mai mare decât valoarea medie a Cmax la starea de echilibru observată la doza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi.

Subiecți adulți, netrataţi anterior

Dovezile privind eficacitatea rilpivirinei se bazează pe analiza datelor la săptămâna 96, provenind din 2 studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate activ, de fază 3, şi anume TMC278-C209 (ECHO) şi

TMC278-C215 (THRIVE). Studiile au fost identice ca design, cu excepţia regimului optimizat de bază (ROB). În analiza de eficacitate la săptămâna 96, rata răspunsului virusologic [încărcătură viralănedetectabilă confirmată (ARN HIV-1 < 50 copii/ml)] a fost evaluată la pacienţii trataţi cu rilpivirină25 mg o dată pe zi adăugat unui ROB, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg o dată pe zi adăugat unui ROB. În fiecare dintre aceste studii s-a demonstrat o eficacitate similară a rilpivirinei,demonstrând astfel non-inferioritatea faţă de efavirenz.

Au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care aveau valori plasmatice de ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml şi au fost evaluaţi pentru determinarea sensibilităţii la

IN(t)RT şi pentru absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT. În cadrul studiului

ECHO, ROB a fost stabilit cu următoarele IN(t)RT: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină. În cadrul studiului THRIVE, ROB a constat din 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină sau zidovudină în asociere cu lamivudină sau abacavir în asociere cu lamivudină. În studiul ECHO, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale. În studiul THRIVE, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale şi de ROB cu IN(t)RT.

Această analiză a inclus 690 de pacienţi în studiul ECHO şi 678 de pacienţi în studiul THRIVE, care au încheiat cele 96 de săptămâni de tratament sau au întrerupt prematur studiul.

În analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE, datele demografice şi parametrii la includerea în studiu au fost echilibrate între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz.

Tabelul 3 prezintă caracteristicile iniţiale ale bolii la pacienţii din braţele de tratament cu rilpivirină şi efavirenz.

Tabelul 3: Caracteristicile iniţiale ale bolii la subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale din studiile ECHO şi THRIVE (analiză coroborată)

Date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE

Rilpivirină + ROB Efavirenz + ROB

N = 686 N = 682

Caracteristicile iniţiale ale bolii

Valoarea mediană plasmatică iniţială a 5,0 5,0

ARN HIV-1 (interval), log10 copii/ml (2-7) (3-7)

Valoarea mediană iniţială a numărului de celule 249 260

CD4+ (interval), x 106 celule/l (1-888) (1-1137)

Procentul de subiecţi cu:

Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B/C 7,3% 9,5%

Procentul de pacienţi cu următoarele scheme de regim optimizat de bază:

fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu 80,2% 80,1%emtricitabinăzidovudină în asociere cu lamivudină 14,7% 15,1%abacavir în asociere cu lamivudină 5,1% 4,8%

ROB=regim optimizat de bază

Tabelul 4 de mai jos prezintă rezultatele analizei de eficacitate la săptămâna 48 şi săptămâna 96, la pacienţii trataţi cu rilpivirină şi la cei trataţi cu efavirenz, provenite din datele coroborate din studiile

ECHO şi THRIVE. Rata de răspuns (încărcătură virală nedetectabilă confirmată ARN

HIV-1 < 50copii/ml) la săptămâna 96 a fost comparabilă între braţul de tratament cu rilpivirină şibraţul de tratament cu efavirenz. Incidenţa eşecului virusologic la săptămâna 96 a fost mai mare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz; cu toate acestea, cele mai multe eşecuri virusologice au apărut în timpul primelor 48 de săptămâni de tratament. La 96 de săptămâni, întreruperea din cauza evenimentelor adverse a fost mai frecventă la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz faţă de braţul de tratament cu rilpivirină. Cele mai multe dintre aceste întreruperi au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament.

Tabelul 4: Rezultatul virusologic al tratamentului la subiecţii adulți repartizaţi randomizat în studiile

ECHO şi THRIVE(date coroborate din analiza la săptămâna 48 (iniţial) şi săptămâna 96; ITT-TLOVR*)

Rezultatele analizei la săptămâna 48 Rezultatele analizei la săptămâna 96

Rilpivirină Efavirenz Diferenţa Rilpivirină Efavirenz Diferenţa + ROB + ROB observată + ROB + ROB observată

N = 686 N = 682 (IÎ 95%)± N = 686 N = 682 (IÎ 95%)±

Răspuns 84,3% 82,3% 2,0 77,6% 77,6% 0(ARN HIV-1 < 50 copii/ml (578/686) (561/682) (-2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (-4,4; 4,4)confirmat)§#

Absenţa răspunsului

Eşec virusologic†

Global 9,0% 4,8% ND 11,5% 5,9% ND(62/686) (33/682) (79/686) (40/682)≤ 100000 3,8% 3,3% ND 5,7% 3,6% ND(14/368) (11/330) (21/368) (12/329)> 100000 15,1% 6,3% ND 18,2% 7,9% ND(48/318) (22/352) (58/318) (28/353)

Deces 0,1% 0,4% ND 0,1% 0,9% ND(1/686) (3/682) (1/686) (6/682)

Întrerupere din cauza 2,0% 6,7% ND 3,8% 7,6% NDevenimentelor adverse (14/686) (46/682) (26/682) (52/682)(EA)

Întrerupere din alte 4,5% 5,7% ND 7,0% 8,1% NDmotive care nu ţin de (31/686) (39/682) (48/682) (55/682)evenimente adverse

Răspuns pe subcategorii

Pe baza tratamentului de fond cu INRT

Tenofovir/emtricitabină 83,5% 82,4% 1,0 76,9% 77,3% -0,4%(459/550) (450/546) (-3,4; 5,5) (423/550) (422/546) (-5,4; 4,6)

Zidovudină/lamivudină 87,1% 80,6% 6,5 81,2% 76,7% 4,5%(88/101) (83/103) (-3,6; 16,7) (82/101) (79/103) (-6,8; 15,7)

Abacavir/lamivudină 88,6% 84,8% 3,7 77,1% 84,8% -7,7%(31/35) (28/33) (-12,7; 20,1) (27/35) (28/33) (-26,7; 11,3)

Pe baza încărcăturii virale iniţiale (copii/ml)≤ 100000 90,2% 83,6% 6,6 84,0% 79,9% 4,0(332/368) (276/330) (1,6; 11,5) (309/368) (263/329) (-1,7; 9,7)> 100000 77,4% 81,0% -3,6 70,1% 75,4% -5,2(246/318) (285/352) (-9,8; 2,5) (223/318) (266/353) (-12,0;1,5)

Pe baza nivelului de celule CD4 (× 106celule/l)< 50 58,8% 80,6% -21,7 55,9% 69,4% -13,6(20/34) (29/36) (-43,0; -0,5) (19/34) (25/36) (-36,4; 9,3)≥ 50-< 200 80,4% 81,7% -1,3 71,1% 74,9% -3,7(156/194) (143/175) (-9,3; 6,7) (138/194) (131/175) (-12,8; 5,4) ≥ 200-< 350 86,9% 82,4% 4,5 80,5% 79,5% 1,0(272/313) (253/307) (-1,2; 10,2) (252/313) (244/307) (-5,3; 7,3)≥ 350 90,3% 82,9% 7,4 85,4% 78,7% 6,8(130/144) (136/164) (-0,3; 15,0) (123/144) (129/164) (-1,9; 15,4)

ROB = regim optimizat de bază; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecţi pe grup de tratament; ND = nedeterminat

* Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic.± Pe baza aproximării uzuale§ Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la săptămâna 48/96.# Diferenţa anticipată a ratelor de răspuns (IÎ 95%) pentru analiza la săptămâna 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%) şi pentru analiza la săptămâna 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); ambele valori ale p < 0,0001 (non-inferioritate la limita de 12%) din modelul regresiei logistice, inclusiv factori şi studiu de stratificare.

† Eșec virusologic în analiza de eficacitate coroborată: include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie (încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii)¶ de exemplu, pierduţi în perioada de urmărire, non-complianţă, retragerea consimţământului.

La săptămâna 96, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale numărului de celule CD4 + a fost +228 × 106 celule/l în braţul de tratament cu rilpivirină şi de +219 × 106 celule/l în braţul de tratament cu efavirenz în analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE [diferenţă de tratament estimată (IÎ 95%): 11,3 (-6,8; 29,4)].

În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele privind rezistenţa la pacienţii cu eşec virusologic definit prin protocol şi genotipurile pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96.

Tabelul 5: Rezultatele privind rezistenţa în funcţie de regimul optimizat pe bază de INRT utilizat(date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96)tenofovir/ zidovudină/ abacavir/ Toate*emtricitabină lamivudină lamivudină

Pacienţi trataţi cu rilpivirină

Rezistenţă# la 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686)emtricitabină/lamivudină% (n/N)

Rezistenţă la rilpivirină 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686)% (n/N)

Pacienţi trataţi cu efavirenz

Rezistenţă la 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682)emtricitabină/lamivudină% (n/N)

Rezistenţă la efavirenz 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682)% (n/N)

* Numărul pacienţilor cu eşec terapeutic şi genotipuri pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) a fost 71, 11 şi 4 pentru rilpivirină şi 30, 10 şi 2 pentru regimurile terapeutice cu efavirenz, tenofovir/emtricitabină, zidovudină/lamivudină şi,respectiv abacavir/lamivudină# Rezistenţa a fost definită ca apariţia oricărei mutaţii asociată cu rezistenţa şi eşec terapeutic.

În general, a fost observată apariţia rezistenţei încrucişate la un alt INNRT aprobat (etravirină, efavirenz, nevirapină) la acei pacienţi cu eşec terapeutic la rilpivirină şi care au dezvoltat rezistenţă la rilpivirină.

Studiul TMC278-C204 a fost un studiu randomizat, controlat activ, de fază 2b la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale, alcătuit din 2 părţi: o etapă iniţială de tipparţial orb, pentru stabilire a dozei [tratament orb cu ( rilpivirină)] până la 96 de săptămâni, urmată deo parte deschisă, de lungă durată. În etapa deschisă a studiului, pacienţii repartizaţi randomizat iniţialsă li se administreze una dintre cele trei doze de rilpivirină, au fost trataţi toţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB, după stabilirea dozei pentru studiile de fază 3. În ambele etape alestudiului, la pacienţii din braţul de control s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi în plus faţă de

ROB. ROB a inclus 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: zidovudină în asociere cu lamivudină saufumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină.

Studiul TMC278-C204 a inclus 368 de pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior, care aveau valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml, la care se administrase anterior≤ 2 săptămâni de tratament cu un IN(t)RT sau inhibitor de protează, nu utilizaseră anterior INNRT, şila care s-a determinat sensibilitatea la IN(t)RT şi absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la

INNRT.

La 96 de săptămâni procentul pacienţilor cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml trataţi cu rilpivirină 25 mg(N = 93) comparativ cu pacienţii trataţi cu efavirenz (N = 89) a fost de 76% şi, respectiv 71%.

Creşterea medie faţă de momentul iniţial a numărului de celule CD4 + a fost de 146 × 106 celule/l la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg şi de 160 × 106 celule/l la pacienţii trataţi cu efavirenz.

Dintre acei pacienţi care au răspuns la tratament la săptămâna 96, un procent de 74% dintre pacienţii care au primit rilpivirină au rămas cu încărcătură virală nedetectabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 240 faţă de 81% dintre pacienţii care au primit efavirenz. Nu au fost identificate probleme referitoare la siguranţă în cadrul analizei din săptămâna 240.

La subiecții copii și adolescenți, netratați anterior, cu vârsta între 12 și până la 18 ani

Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea tratamentului cu rilpivirină 25 mg administrat o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului care conține doi INRT, au fost evaluate în

Cohorta 1 a studiului TMC278 C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg. Această analiză a inclus 36 pacienți care au efectuat cel puțin 48 săptămâni de tratament sau au întrerupt tratamentul mai devreme.

Vârsta medie a celor 36 subiecți a fost de 14,5 ani (interval: 12 -17 ani), iar 55,6% erau de sex feminin, 88,9% aparțineau rasei negre, iar 11,1% de origine asiatică. Media ARN HIV-1 plasmatic la momentul inițial a fost de 4,8 log10 copii/ml, iar media numărului de celule CD4 + la momentul inițial a fost de 414 x 106 celule/l (interval: 25 până la 983 × 106 celule/l).

Tabelul 6 prezintă rezumatul rezultatelor virusologice la săptămânile 48 și 240 din studiul

TMC278-C213 Cohorta 1. Șase subiecți au întrerupt tratamentul din cauza eșecului virusologic până la săptămâna 48 și 3 subiecți au întrerupt tratamentul după săptămâna 48. Un subiect a întrerupt din cauza unui eveniment advers în săptămâna 48, iar până la analiza din săptămâna 240 niciun alt subiect nu a mai întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.

Tabelul 6: Rezultatele virusologice la subiecții adolescenți în TMC278-C213 Cohorta 1 - analiza din săptămâna 48 și săptămâna 240; ITT-TLOVR*

Săptămâna 48 Săptămâna 240

N=36 N=32

Răspuns 72,2% 43,8%(ARN HIV-1 < 50 copii/ml § (26/36) (14/32)confirmat)78,6% 48%≤ 100000(22/28) (12/25)50% 28.6%> 100000(4/8) (2/7)

Absența răspunsului

Eșec virusologic±22,2% 50%

Global(8/36) (16/32)17,9% 48%≤ 100000(5/28) (12/25)37,5% 57,1%> 100000(3/8) (4/7)

Creșterea numărului de celule201,2 × 106 celule/l 113,6 × 106 celule/l

CD4+ (media)

N=număr de subiecți pe grup de tratament.

* Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic.§ Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la săptămâna 48 și săptămâna 240.± Eșec virusologic în analiza eficacității: Include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie (încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii).

Subiecți copii netratați anterior, cu vârsta între 6 și până la 12 ani

Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, administrate o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului, care conține doi INRT, au fost evaluate în Cohorta 2 a studiului TMC278-C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la subiecți copii cu vârsta între 6 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 17 kg, infectați cu HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale,. Analiza din săptămâna 48 a inclus 18 subiecți, 17 (94,4%) subiecți au efectuat perioada de tratament de 48 de săptămâni, iar 1 (5,6%) subiect a întrerupt tratamentul mai devreme din cauza atingerii unui criteriu final de evaluare virusologic. Cei 18 subiecți au avut o vârstă mediană de 9,0 ani (interval între 6 și 11 ani) și o greutate mediană la momentul inițial de 25 kg (interval cuprins între 17 și 51 kg). 88,9% au aparținut rasei negre, iar 38,9 % au fost de sex feminin. Valoarea mediană a încărcăturii virale plasmatice inițiale a fost de 55 400 (interval între 567 și 149 000) copii/ml, iar valoarea mediană inițială absolută a numărului de celule CD4+ a fost de 432,5 × 106 celule/l (intervalîntre 12 și 2 068 × 106 celule/l).

În săptămâna 48, numărul de subiecți cu ARN HIV-1 <50 copii/ ml a fost de 13/18 (72,2%), în timp ce 3/18 (16,7%) dintre subiecți au prezentat ARN HIV-1 ≥50 copii/ml. În săptămâna 48, doi subiecți au avut date lipsă privind încărcătura virală, dar au rămas în studiu. Încărcătura virală pentru acești 2 subiecți a fost de <50 copii/ml, după săptămâna 48. Creșterea mediană a CD4+ față de valoarea inițială a fost de 220 × 106 celule/l (interval între -520 și 635 x 106 celule/l) în săptămâna 48.

Subiecți copii cu vârsta între 2 și până la 12 ani, care au prezentat supresie virologică

Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea dozelor de 12,5, 15 și 25 mg de rilpivirină, ajustate în funcție de greutate, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului, au fost evaluate în cadrul studiului TMC278HTX2002, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la subiecți copii cu vârsta între 2 și până la 12 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 10 kg, infectați cu HIV-1 și cu supresie virologică. Toți participanții au finalizat tratamentul de 48 de săptămâni.

Cei 26 de subiecți au avut o vârstă mediană de 9,9 ani, 61,5% au fost de sex masculin, 50% aparțineau rasei negre, 26,9% asiatici, iar 23,1% caucazieni. Greutatea mediană la momentul inițial a fost de 28,1 kg (interval între 16 și 60 kg). Valoarea inițială a încărcăturii virale plasmatice HIV-1 a fost nedetectabilă (<50 copii/ml) la 25 (96,2%) dintre subiecți, iar 1 (3,8%) subiect a avut o valoare inițială a încărcăturii virale plasmatice ≥ 50 copii/ml (125 copii/ml). Valoarea mediană absolută a numărului de celule CD4+ a fost de 881,5 × 106 celule/l (interval între 458 și 1327 × 106 celule/l).

Toți cei 26 de subiecți tratați cu rilpivirină (în asociere cu ROB) au prezentat supresie virologică (încărcătură plasmatică virală <50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea mediană a numărului de celule CD4+ față de momentul inițial a fost de - 27,5 × 106 celule/l (interval cuprins între -275 și279 x 106 celule/l) în săptămâna 48.

Rilpivirina, în asociere cu un regim terapeutic de fond, a fost evaluată într-un studiu clinic în care au fost incluse 19 femei, gravide în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină şi postpartum. Datele farmacocinetice demonstrează că expunerea totală (ASC) la rilpivirină, ca parte a unui regim terapeutic antiretroviral a fost cu aproximativ 30% mai mică în timpul sarcinii comparativ cu perioada postpartum (6-12 săptămâni). În general, răspunsul virusologic s-a menținut pe parcursul studiului: dintre cele 12 paciente care au finalizat studiul, 10 paciente au obținut supresia virală la sfârşitul studiului; o creştere a încărcăturii virale a fost observată doar postpartum la celelalte 2 paciente, din care, cel puțin la una dintre paciente datorită unei aderențe suboptimale suspectate. Nu a avut loc nicio transmitere de la mamă la copil la niciunul din cei 10 sugari născuți din mame care au efectuat studiul și pentru care statutul HIV era disponibil. Rilpivirina a fost bine tolerată în timpul sarcinii și postpartum. Nu au existat date noi privind siguranța comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al rilpivirinei la adulții infectați cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale rilpivirinei au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienți cu vârsta de cel puțin 6 ani și cu o greutate de cel puțin 16 kg, infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezentau supresie virologică. Expunerea la rilpivirină a fost, în general, mai mică la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi.

În urma administrării orale, concentraţia plasmatică maximă de rilpivirină este atinsă, în general, după4-5 ore. Biodisponibilitatea absolută a EDURANT este necunoscută.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei

Expunerea la rilpivirină a fost cu aproximativ 40% mai mică atunci când EDURANT a fost administrat în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu o masă cu conţinut caloric normal (533 kcal) sau cu o masă cu conţinut caloric şi lipidic crescut (928 kcal). Atunci când EDURANT a fost administrat numai împreună cu o băutură nutritivă cu conţinut crescut de proteine, expunerile au fost cu 50% mai mici decât atunci când administrarea s-a făcut împreună cu alimente. EDURANTtrebuie administrat împreună cu alimente pentru a obţine o absorbţie optimă. Administrarea

EDURANT în condiţii de repaus alimentar sau numai împreună cu o băutură nutritivă poate avea ca rezultat concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, care ar putea reduce efectul terapeutic al

EDURANT (vezi pct. 4.2).

In vitro, rilpivirina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 99,7%, în special de albumină. Distribuţia rilpivirinei în alte compartimente în afara celui plasmatic (de exemplu, lichidul cefalorahidian, secreţii genitale) nu a fost evaluată la om.

Studiile in vitro indică faptul că rilpivirina suferă în principal o metabolizare oxidativă mediată de sistemul enzimatic (CYP) 3A al citocromului P450.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. Dupăadministrarea orală a unei doze unice de rilpivirină marcată cu 14C, în medie 85% şi 6,1% din radioactivitate poate fi regăsită în materiile fecale şi, respectiv în urină. În materiile fecale rilpivirina nemodificată reprezintă, în medie, 25% din doza administrată. În urină au fost detectate numai cantităţi nesemnificative de rilpivirină nemodificată (< 1% din doză).

Farmacocinetica rilpivirinei la copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și până la 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 16 kg, cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale sau care prezentau supresie virologică, cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată cu doze derilpivirină stabilite în funcție de greutate, a fost comparabilă sau mai mare (adică ASC este cu 39% mai mare, pe baza modelării farmacocinetice) decât cea obținută la pacienții adulți cu infecție HIV-1,netratați anterior.

Farmacocinetica rilpivirinei la copii cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai mică de 16 kg nu a fost evaluată formal la pacienți.

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocineticarilpivirinei nu diferă pe intervalul de vârstă evaluat (18-78 ani), cu numai 3 subiecţi cu vârsta de 65 ani sau peste. La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT. EDURANT trebuieutilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Nu au fost observate diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocineticarilpivirinei.

Analiza populaţională a farmacocineticii rilpivirinei la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că rasa nu areniciun efect clinic relevant în ceea ce priveşte expunerea la rilpivirină.

Rilpivirina este metabolizată şi eliminată în principal de către ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh), cu 8 pacienţi dingrupul de control şi alţi 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării

Child-Pugh) cu 8 pacienţi din grupul de control, expunerea la doze repetate de rilpivirină a fost cu47% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 5% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Cu toate acestea, în insuficienţa hepatică moderată nu poate fi exclusă creşterea semnificativă a expunerii la rilpivirina liberă, activă farmacologic.

Nu este necesară ajustarea dozei, dar se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepaticămoderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţăhepatică severă (vezi pct. 4.2).

Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitic Bşi/sau C nu are niciun efect clinic relevant asupra expunerii la rilpivirină.

Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Eliminarea rilpivirineipe cale renală este neglijabilă. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal

EDURANT trebuie utilizat cu precauţie, deoarece concentraţiile plasmatice pot creşte ca urmare amodificării absorbţiei medicamentului, distribuţiei şi/sau metabolizării secundare disfuncţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre EDURANTşi un inhibitor puternic al CYP3A poate fi utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile. Deoarece rilpivirina este legată în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi eliminată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

Expunerea la rilpivirina totală după administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim terapeutic antiretroviral, a fost mai mică în timpul sarcinii (similară pentru al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină) comparativ cu perioada postpartum (vezi Tabelul 7). Scăderea parametrilor farmacocinetici ai rilpivirinei nelegate (active) în timpul sarcinii comparativ cu perioada postpartum a fost mai puțin pronunțată decât în cazul rilpivirinei totale.

La femeile la care s-a administrat rilpivirină 25 mg o dată pe zi în timpul celui de al 2-lea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale pentru valorile totale ale Cmax ale rilpivirinei, ASC24h și Cmin au fost cu 21%, respectiv, 29% și 35% mai scăzute comparativ cu postpartum; în timpul celui de al 3-leatrimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin au fost cu 20%, respectiv, 31% și 42% mai scăzute comparativ cu postpartum.

Tabelul 7: Rezultatele farmacocinetice ale rilpivirinei totale după administrarea de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, în timpul celui de al 2-lea trimestru de sarcină, al 3-lea trimestru de sarcină şi postpartum

Rezultatele farmacocinetice ale Postpartum Al 2-lea trimestru de Al 3-lea trimestru derilpivirinei totale (6-12 săptămâni) sarcină sarcină(medie ± DS, tmax: mediană (n=11) (n=15) (n=13)[interval])

Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4

Cmax, ng/ml 167 ± 1021 ± 45,9 123 ± 47,5tmax, ore 4,00 (2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93)

ASC24h, ng x oră/ml 2714 ± 1535 1792 ± 71762 ± 662

La rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducţia enzimelor hepatice. La câini s-au observat efecte asemănătoare colestazei.

Studii privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere

Studiile la animale nu au evidenţiat dovezi privind toxicitate embrionară sau fetală relevantă şi niciun efect asupra funcţiei de reproducere. La şobolani şi iepuri rilpivirina nu a determinat teratogenitate. La şobolani şi iepuri, expunerile (pe baza ASC) la care nu se constată nicio reacţie adversă (NOAEL) la nivel embrio-fetal au fost de 15 şi, respectiv 70 de ori mai mari decât expunerea la om (vârsta de cel puțin 12 ani și cu o greutate corporală de peste 32 kg), la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi.

Carcinogenitate şi mutagenitate

S-a evaluat potenţialul carcinogen al rilpivirinei în urma administrării la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, pe o perioadă de până la 104 săptămâni. La cele mai mici doze testate în studiile de carcinogenitate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la rilpivirină au fost de 12 ori mai mari (la șoarece) și de 1,4 ori mai mari (la șobolani) față de expunerea așteptată la om, la o doză de 25 mg o dată pe zi.La şobolani nu au existat tumori asociate medicaţiei. La şoareci, rilpivirina a fost asociată cutumori hepatocelulare atât la masculi cât şi la femele. Tumorile hepatocelulare observate la şoareci pot fi specifice rozătoarelor.

La testul de mutaţie inversă Ames in vitro şi la testul in vitro de clastogenitate pe limfomul de şoarece, rilpivirina a avut rezultat negativ în absenţa şi prezenţa unui sistem de activare metabolică. La şoarece, rilpivirina nu a indus anomalii cromozomiale în testul micronucleilor in vivo.

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică (E468)

Povidonă K30 (E1201)

Polisorbat 20

Celuloză microcristalină silicifiată (E460)

Stearat de magneziu (E470b)

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 2910 6 mPa.s (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3000

Triacetină (E1518)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) a 75 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizatpentru copii din polipropilenă (PP) şi sigiliu cu linie de inducţie.

Fiecare cutie conţine un flacon cu 30 comprimate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/11/736/001

Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 iulie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.