DEPOCYTE 50mg injektionssuspension merkblatt medikamente

DepoCyte 50 mg Injektionssuspension

Ein ml Suspension enthält 10 mg Cytarabin.

Jede 5 mL Durchstechflasche enthält 50 mg Cytarabin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension.Weißliche bis cremefarbene Suspension.

Zur intrathekalen Behandlung von Meningeosis lymphomatosa. Bei den meisten Patienten erfolgt einesolche Behandlung zur Linderung der Erkrankungssymptome.

DepoCyte darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung im Gebrauch von Zytostatikaverabreicht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern unter 18 Jahren wurden nichtuntersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Von der Anwendung von DepoCyte bei

Kindern und Jugendlichen ist abzuraten, bis mehr Daten verfügbar sind.

Erwachsene und ältere Menschen

Die Dosierung zur Behandlung einer Meningeosis lymphomatosa beträgt für Erwachsene 50 mg (eine

Durchstechflasche), die intrathekal (lumbal oder intraventrikulär über ein Ommaya-Reservoir)verabreicht wird. Die folgenden Behandlungsschemata werden für die Induktions-, Konsolidierungs-und Erhaltungstherapie empfohlen.

Induktionstherapie: 50 mg werden insgesamt zweimal im Abstand von 14 Tagen (Woche 1 und 3)gegeben.

Konsolidierungstherapie: 50 mg werden insgesamt dreimal im Abstand von 14 Tagen (Woche 5, 7 und9) gegeben, gefolgt von einer zusätzlichen Applikation von 50 mg in Woche 13.

Erhaltungstherapie: 50 mg werden insgesamt viermal im Abstand von 28 Tagen (Woche 17, 21, 25und 29) gegeben.

Art der Anwendung: DepoCyte ist mittels langsamer Injektion über einen Zeitraum von 1-5 Minutendirekt in den Liquor cerebrospinalis (CSF) zu verabreichen, entweder über ein intraventrikuläres

Reservoir oder durch direkte Injektion in den Lumbalsack. Nach Applikation als Lumbalpunktionsollte der Patient angewiesen werden, sich für 1 Stunde flach hinzulegen. Ab dem Tag der Injektionvon DepoCyte sollten alle Patienten 2 x täglich 4 mg Dexamethason entweder oral oder intravenösüber 5 Tage erhalten.

DepoCyte darf nicht auf einem anderen Weg als oben beschrieben verabreicht werden.

DepoCyte muss wie geliefert verwendet werden. Es darf nicht weiter verdünnt werden (siehe

Abschnitt 6.2).

Der Patient ist vom Arzt auf unmittelbar auftretende toxische Reaktionen hin zu überwachen.

Wenn der Patient neurotoxische Symptome entwickelt, sollte die Dosis auf 25 mg reduziert werden.

Bei Fortbestehen der Symptome sollte die Behandlung mit DepoCyte abgebrochen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit akuter infektiöser Meningitis.

Patienten, die mit DepoCyte behandelt werden, sollten gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandeltwerden (z. B. Dexamethason), um die Symptome einer sehr häufig als Nebenwirkung auftretenden

Arachnoiditis abzuschwächen (siehe Abschnitt 4.8).

Arachnoiditis manifestiert sich hauptsächlich durch Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Fieber.

Eine chemische Arachnoiditis kann bei Nichtbehandlung letal verlaufen.

Die Patienten sollten über zu erwartende Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechenund Fieber und über frühe Anzeichen einer Neurotoxizität informiert werden. Zu Beginn jedes

Behandlungszyklus mit DepoCyte muss die Bedeutung einer gleichzeitigen Gabe von Dexamethasonbetont werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeicheneiner Neurotoxizität auftreten oder wenn das orale Dexamethason nicht gut vertragen wird.

Bei intrathekaler Verabreichung wurde Cytarabin mit Übelkeit, Erbrechen und schwerwiegendentoxischen Erscheinungen im ZNS-Bereich in Zusammenhang gebracht, die zu einem bleibenden

Defekt führen können, wie beispielsweise zu Erblindung, Myelopathie und anderen neurologischentoxischen Erscheinungen.

Die Anwendung von DepoCyte in Kombination mit anderen neurotoxischen Chemotherapeutika odermit kranialer/spinaler Bestrahlung kann das Risiko für eine Neurotoxizität erhöhen.

Infektiöse Meningitis kann mit intrathekaler Verabreichung von Medikamenten in Zusammenhanggebracht werden. Über möglicherweise durch Arachnoiditis ausgelösten Hydrocephalus wurdeebenfalls berichtet.

Eine Abflussbehinderung oder Reduzierung der Zerebrospinalflüssigkeit kann zu einem Anstieg der

Konzentration an freiem Cytarabin im Liquor mit einem erhöhten Risiko für Neurotoxizität führen.

Wie bei jeder intrathekalen zytotoxischen Therapie sollte daher vor Beginn der Behandlung die

Notwendigkeit der Beurteilung des Abflusses der Zerebrospinalflüssigkeit in Betracht gezogenwerden.

Obwohl nach einer intrathekalen Behandlung eine signifikante systemische Exposition mit freiem

Cytarabin nicht zu erwarten ist, können Auswirkungen auf die Knochenmarksfunktion nichtausgeschlossen werden. Die systemische Toxizität nach intravenöser Verabreichung von Cytarabinbesteht hauptsächlich aus einer Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und

Anämie. Daher ist eine Überwachung des hämatopoetischen Systems angezeigt.

In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen nach intravenöser Gabe von freiem Cytarabinberichtet.

Bei einer Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit nach Verabreichung von DepoCyte ist zubeachten, dass die DepoCyte-Partikel in Größe und Aussehen den Leukozyten ähneln.

Zwischen intrathekal verabreichtem DepoCyte und anderen Arzneimitteln wurden keine eindeutigen

Wechselwirkungen festgestellt.

Eine gleichzeitige intrathekale Gabe von DepoCyte und anderen antineoplastischen Wirkstoffenwurde nicht untersucht.

Eine gleichzeitige intrathekale Gabe von Cytarabin und anderen zytotoxischen Wirkstoffen kann das

Neurotoxizitätsrisiko erhöhen.

Ungeachtet des niedrigen scheinbaren Risikos dürfen Frauen im gebärfähigen Alter die Behandlungnicht erhalten, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden kann, und sie sollten dazu angehaltenwerden, einen zuverlässigen Konzeptionsschutz zu verwenden.

Auf Grund des bekannten mutagenen Potenzials von Cytarabin, das Chromosomenschäden inmenschlichen Spermien verursachen kann, müssen Männer und ihre Partnerinnen während einer

Behandlung mit DepoCyte dazu angehalten werden, geeignete Verhütungsmaßnahmen zu treffen.

Tierexperimentelle Studien zur Teratogenität wurden mit DepoCyte nicht durchgeführt. Ausreichendegut kontrollierte Studien an Schwangeren fehlen.

Cytarabin, der Wirkstoff in DepoCyte, kann jedoch bei systemischer Anwendung während der

Gravidität, insbesonder im ersten Trimester,zu Schäden des Föten führen. Bedenken hinsichtlich einer

Schädigung des Fötus nach intrathekaler Verabreichung von DepoCyte sind jedoch gering, da diesystemische Cytarabin-Exposition vernachlässigt werden kann. Ungeachtet des niedrigen scheinbaren

Risikos, dürfen Frauen im gebärfähigen Alter die Behandlung nicht erhalten bis eine

Schwangerschaft ausgeschlossen werden kann, und sie sollten dazu angehalten werden, einenzuverlässigen Konzeptionsschutz zu verwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin nach intrathekaler Gabe in die Muttermilch übergeht. Diesystemische Exposition mit freiem Cytarabin nach intrathekaler Behandlung mit DepoCyte istvernachlässigbar. Wegen der möglichen Ausscheidung über die Muttermilch und wegen der

Möglichkeit von schweren Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird DepoCyte nicht für stillende

Mütter empfohlen.

Es wurden keine Fertilitätsstudien zur Reproduktionstoxizität von DepoCyte durchgeführt. Weil diesystemische Exposition gegenüber freiem Cytarabin nach intrathekaler Behandlung mit DepoCytevernachlässbar ist, ist das Risiko einer Beeinträchtigung der Fertilität wahrscheinlich gering (siehe

Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Berichte vor, die sich explizit auf die Auswirkungen von DepoCyte auf die

Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beziehen. Im Hinblick auf die bekannten

Nebenwirkungen sollten Patienten jedoch während der Behandlungsphase nicht Auto fahren bzw.keine gefährlichen Maschinen bedienen.

In Studien der Phasen 1 bis 4 wurden die folgenden Nebenwirkungen häufig in Zusammenhang mit

DepoCyte angegeben: Kopfschmerzen (23 %), Arachnoiditis (16 %), Fieber (14 %), Schwäche(13 %), Übelkeit (13 %), Erbrechen (12 %), Verwirrtheit (11 %), Diarrhoe (11 %), Thrombozytopenie(10 %) und Ermüdung (6 %).

Die in Studien der Phasen 1 bis 4 bei mit DepoCyte oder mit Cytarabin behandelten Patienten mit

Meningeosis lymphomatosa aufgetretenen Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 nach

MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig (≥1/10) und häufig(≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten(<1/10,000)). Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach absteigendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei > 10% der Zyklen bei allen Patientengruppen mit

Meningeosis lymphomatosa auftraten, die in den Phasen I bis IV mit 50 mg DepoCyte (n = 151

Zyklen) oder Cytarabin (n = 99 Zyklen) behandelt wurden

Erkrankungen des Blut- und des

Lymphsystems

DepoCyte Sehr häufig: Thrombozytopenie

Cytarabin Sehr häufig: Thrombozytopenie

DepoCyte Sehr häufig: Arachnoiditis, Verwirrtheit,

Cytarabin Sehr häufig: Arachnoiditis, Kopfschmerzen

Häufig: Verwirrtheit

DepoCyte Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit

Cytarabin Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

DepoCyte Sehr häufig: Schwäche, Fieber

Häufig: Ermüdung

Cytarabin Sehr häufig: Schwäche, Fieber, Ermüdung

*Die Länge der Einleitungs- und Erhaltungszyklen betrug 2 Wochen bzw. 4 Wochen, in denen der

Patient mit 1 Dosis DepoCyte oder 4 Dosen Cytarabin behandelt wurde. Cytarabin-Patienten, die nichtalle 4 Dosen in einem Zyklus erhielten, wurden als vollständige Zyklen in die Berechnung einbezogen.

DepoCyte kann schwer wiegende Neurotoxizität hervorrufen.

Bei intrathekaler Verabreichung wurde Cytarabin mit Myelopathie (3 %) und anderer Neurotoxizitätin Zusammenhang gebracht, die manchmal zu einem bleibenden neurologischen Defekt geführt haben.

In Folge intrathekaler Anwendung von DepoCyte wurde über schwer wiegende ZNS-Toxizität,einschließlich anhaltender Konvulsionen (7 %), extremer Schläfrigkeit (3 %), Hemiplegie (1 %),visuelle Beeinträchtigungen einschl. Blindheit (1 %), Taubheit (3 %) und Hirnnervenlähmungen(3 %) berichtet. Symptome und Anzeichen von peripherer Neuropathie, wie Schmerzen (1 %),

Taubheitsgefühl (3 %), Parästhesie (3 %), Hypoästhesie (2 %), Schwäche (13 %) und verminderte

Kontrolle von Darm und Harnblase (Inkontinenz) (1) wurden ebenfalls beobachtet. In einigen

Fällen wurde diese Kombination aus neurologischen Anzeichen und Symptomen als Cauda-Equina-

Syndrom beschrieben (3 %).

Neurotoxische Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und

Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis<1/100). Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach absteigendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die ggf. Neurotoxizitäten widerspiegeln, bei Patienten in Studiender Phasen II, III und IV, die mit 50 mg DepoCyte (n = 99 Zyklen) oder Cytarabin ( n = 84

Zyklen) behandelt wurden

DepoCyte Häufig: Schläfrigkeit

Cytarabin Häufig: Schläfrigkeit

DepoCyte Häufig: Cauda-equina-Syndrom, Konvulsionen,

Lähmung der Hirnnerven, Hypoästhesie,

Myelopathie, Paresthesie, Hemiplegie,

Taubheitsgefühl

Cytarabin Häufig: Cauda-equina-Syndrom, Konvulsionen,

Lähmung der Hirnnerven, Hypoästhesie,

Myelopathie, Paresthesie, Hemiplegie,

Taubheitsgefühl

DepoCyte Häufig: Sehstörungen, Erblindung

Cytarabin Häufig: Sehstörungen, Erblindung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

DepoCyte Häufig: Taubheit

Cytarabin Häufig: Taubheit

DepoCyte Häufig: Beeinträchtigte Darmfunktion

Cytarabin Häufig: Beeinträchtigte Darmfunktion

DepoCyte Häufig: Harninkontinenz

Cytarabin Häufig: Harninkontinenz

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

DepoCyte Sehr häufig: Schwäche

Häufig: Schmerzen

Cytarabin Sehr häufig: Schwäche

Häufig: Schmerzen

Alle Patienten, die DepoCyte erhalten, sollten gleichzeitig mit Dexamethason behandelt werden, umdie Symptome einer Arachnoiditis abzuschwächen. Toxische Erscheinungen können nach einer

Einmalgabe oder kumulativen Dosen auftreten. Da toxische Erscheinungen zu jedem Zeitpunkt der

Therapie auftreten können (am wahrscheinlichsten innerhalb der ersten 5 Tage nach Verabreichung),sollten Patienten nach Verabreichung von DepoCyte ständig auf die Entwicklung einer Neurotoxizitäthin überwacht werden. Wenn Patienten neurotoxische Erscheinungen entwickeln, sollten dienachfolgenden Dosierungen von DepoCyte reduziert werden, und die Behandlung mit DepoCyte sollteabgebrochen werden, wenn die Neurotoxizität andauert.

Eine häufig auftretende Nebenwirkung der Gabe von DepCyte ist Arachnoiditis, ein Syndrom, dassich durch mehrere Nebenwirkungen äußert. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen, diemöglicherweise eine Meningenreizung widerspiegeln, beträgt Kopfschmerzen (24 %), Übelkeit(18 %), Erbrechen (17 %), Fieber (12 %), Nackensteife (3 %), Schmerzen im Nacken (4 %) oder

Rücken (7 %), Meningismus (<1 %), Konvulsionen (6 %), Hydrocephalus (2 %) und Pleozytose der

Zerebrospinalflüssigkeit , mit oder ohne Änderung des Bewusstseinsstatus (1 %). Tabelle 3 führt diese

Reaktionen für mit DepoCyte und mit Methotrexat und Cytarabin behandelte Patienten auf.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Die

Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die möglicherweise eine Meningenreizung widerspiegeln, bei

Patienten in Phase II, III und IV

DepoCyte (n = 929 Zyklen) Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Konvulsionen, Hydrocephalus erworben,

Pleozytose der Zerebrospinalflüssigkeit

Gelegentlich: Meningismus

Methotrexat (n = 258 Zyklen) Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Konvulsionen, Hydrocephalus erworben

Meningismus

Cytarabin (n = 99 Zyklen) Sehr häufig: headache

Häufig: Konvulsionen, Meningismus

DepoCyte (n = 929 Zyklen) Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit

Methotrexat (n = 258 Zyklen) Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit

Cytarabin (n = 99 Zyklen) Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebserkrankungen

DepoCyte (n = 929 Zyklen) Häufig: Schmerzen im Rücken, Schmerzen im

Nacken, Nackensteife

Methotrexat (n = 258 Zyklen) Häufig: Schmerzen im Rücken, Schmerzen im

Nacken

Gelegentlich: Nackensteife

Cytarabin (n = 99 Zyklen) Häufig: Schmerzen im Rücken, Schmerzen im

Nacken, Nackensteife

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

DepoCyte (n = 929 Zyklen) Sehr häufig: Fieber

Methotrexat (n = 258 Zyklen) Häufig: Fieber

Cytarabin (n = 99 Zyklen) Sehr häufig: Fieber

*Die Zykluslänge betrug 2 Wochen, in denen der Patient mit 1 Dosis DepoCyte oder 4 Dosen

Cytarabin oder Methotrexat behandelt wurde. Cytarabin- und Methotrexat-Patienten, die nicht alle 4

Dosen in einem Zyklus erhielten, wurden als nicht-vollständige Zyklen in die Berechnung einbezogen.

Untersuchungen

Ein vorübergehender Anstieg des Proteingehaltes im Liquor und der Leukozyten wurde bei Patientennach der Verabreichung von DepoCyte beobachtet, wie auch nach intrathekaler Gabe von Methotrexatoder Cytarabin. Diese Meldungen stammen überwiegend aus der Anwendungsbeobachtung von

DepoCyte und aus spontanen Fallberichten. Weil diese Reaktionen aus einer Population ungewisser

Größe stammen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen mit DepoCyte vor. Eine Überdosierung mit DepoCytekönnte zu einer schweren Arachnoiditis einschließlich Enzephalopathie führen.

In einer frühen unkontrollierten Studie ohne Dexamethason-Prophylaxe wurden Einzeldosen bis zu125 mg gegeben. Ein Patient mit einer Dosis von 125 mg verstarb an Enzephalopathie 36 Stundennachdem er DepoCyte intraventrikulär erhalten hatte. Dieser Patient erhielt jedoch gleichzeitig eine

Ganzhirnbestrahlung und hatte vorher Methotrexat intraventrikulär erhalten.

Für intrathekales DepoCyte oder aus DepoCyte freigesetztes unverkapseltes Cytarabin gibt es kein

Antidot. In einem Fall einer intrathekalen Überdosierung mit freiem Cytarabin wurde ein Austauschder Zerebrospinalflüssigkeit gegen isotone Natriumchloridlösung durchgeführt. Bei Überdosierung mit

DepoCyte kann ein derartiges Vorgehen erwogen werden. Die Behandlung einer Überdosierung sollteauf die Erhaltung der Vitalfunktionen abzielen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: (Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga), ATC-Code L01B C01

DepoCyte ist eine Cytarabin-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die für die direkte

Anwendung in die Zerebrospinalflüssigkeit vorgesehen ist.

Cytarabin ist ein zellzyklus-phasenspezifischer antineoplastischer Wirkstoff, der die Zellen nurwährend der S-Phase der Zellteilung beeinflusst. Intrazellulär wird Cytarabin in

Cytarabin-5'-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen Metaboliten, umgewandelt. Der

Wirkmechanismus ist nicht vollständig bekannt, doch offenbar wirkt ara-CTP primär durch Hemmungder DNA-Synthese. Ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin könnte der Einbau in die DNA und

RNA beitragen. Cytarabin wirkt auf eine große Anzahl verschiedener proliferierender

Säugetierzellkulturen zytotoxisch.

Für zellzyklusphasenspezifische Antimetaboliten ist die Expositionsdauer der neoplastischen Zellenbei zytotoxischen Konzentrationen ein wichtiger Faktor zur Bestimmung der Wirksamkeit.

In in vitro-Studien an mehr als 60 Zellinien lag die mittlere Cytarabin-Konzentration, die zu einer50%igen Wachstumshemmung (IC50) führte, bei einer Exposition über 2 Tage bei etwa 10 µMol(2,4 µg/ml), und bei einer Exposition über 6 Tage bei 0,1 µMol (0,024 µg/ml). In den Studien wurdeebenfalls eine Empfindlichkeit zahlreicher solider Tumorzellinien gegenüber Cytarabin beobachtet,insbesondere bei längerer Exposition gegenüber Cytarabin.

Bei einer offenen, aktiv kontrollierten multizentrischen klinischen Studie wurden 35 Patienten mit

Meningeosis lymphomatosa (d.h. Patienten, bei denen bei der zytologischen Untersuchung der

Zerebrospinalflüssigkeit maligne Zellen gefunden wurden) in zwei Gruppen randomisiert, dieintrathekal entweder mit DepoCyte (n=18) oder mit unverkapseltem Cytarabin (n=17) behandeltwurden. Während der einmonatigen Induktionsphase der Therapie wurde DepoCyte intrathekal ineiner Dosierung von 50 mg alle 2 Wochen und unverkapseltes Cytarabin in einer Dosierung von50 mg zweimal wöchentlich verabreicht. Bei Patienten, bei denen keine Remission eintrat, wurde die

Behandlung nach dem Protokoll nach 4 Wochen unterbrochen. Bei Patienten, bei denen eine

Remission eintrat (definiert als das Verschwinden von malignen Zellen aus der

Zerebrospinalflüssigkeit bei gleichzeitiger Nichtprogression der neurologischen Symptome) wurdeeine Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie für die Dauer von bis zu 29 Wochen angeschlossen.

Eine Remission wurde bei 13/18 (72%, 95% Vertrauensintervalle: 47, 90) der DepoCyte-Patientenverglichen mit 3/17 (18% der Patienten, 95% Vertrauensintervalle: 4, 43) der mit unverkapseltem

Cytarabin behandelten Patienten beobachtet. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen

Behandlung und Remission war feststellbar (p-Wert im Exakt-Test nach Fischer = 0,002). Bei der

Mehrzahl der DepoCyte-Patienten wurde die Therapie nach der Induktionsphase fortgesetzt. Die

DepoCyte-Patienten wurden mit einer mittleren Zahl von 5 Zyklen (Dosen) pro Patient behandelt(Bereich: 1 bis 10 Dosen) und die mittlere Therapiedauer betrug 90 Tage (Bereich: 1 bis 207 Tage).

Es waren keine statistisch signifikanten Unterschiede in bezug auf sekundäre Endpunkte wie

Remissionsdauer, progressionsfreie Überlebensdauer, neurologische Symptome, Karnofsky

Performance-Status, Lebensqualität und allgemeine Überlebensrate zu beobachten. Die mittlereprogressionsfreie Überlebensdauer (definiert als die Zeitdauer bis zur neurologischen Progression oderbis zum Tod) war bei DepoCyte-Patienten statistisch deutlich länger als bei den mit ungekapseltem

Cytarabin behandelten Patienten (77 Tage gegenüber 48 Tagen). Der Anteil der nach12 Monaten überlebenden Patienten betrug 24% bei Behandlung mit DepoCyte verglichen mit 19%bei Behandlung mit unverkapseltem Cytarabin.

In einer offenen Dosissteigerungsstudie ohne Vergleichsgruppe bei 18 pädiatrischen Patienten (4 bis19 Jahre) mit leukämischer Meningitis oder neoplastischer Meningitis aufgrund eines primären

Gehirntumors wurde eine intrathekale Dosis von 35 mg als maximal tolerierbare Dosis ermittelt.

Die Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigt, dass nach intrathekaler Anwendungvon DepoCyte beim Patienten über den Lumbalsack oder über ein intraventrikuläres Reservoir sowohlim Ventrikel als auch im Lumbalsack nach 5 Stunden Spitzenspiegel an freiem Cytarabin gemessenwerden. Im Dosisbereich von 12,5 mg bis 75 mg folgt den Peaks ein biphasisches Eliminationsprofil,das initial steil und nachfolgend langsam abfällt, mit einer terminalen Halbwertszeit von 100 bis 263

Stunden. Im Gegensatz dazu zeigte die intrathekale Verabreichung von 30 mg freiem Cytarabin einenbiphasischen Konzentrationsverlauf in der Zerebrospinalflüssigkeit, mit einer terminalen

Plasma-Halbwertszeit von etwa 3,4 Stunden.

Pharmakokinetische Parameter von DepoCyte (75 mg) bei Patienten mit neoplastischer Meningitis,denen das Arzneimittel entweder intraventrikulär oder durch Lumbalpunktur verabreicht wurde, lassendarauf schließen, dass das Arzneimittel die ventrikulären oder lumbalen Hohlräume unabhängig vom

Verabreichungsweg gleichermaßen erreicht. Im Vergleich zu freiem Cytarabin wirddurch diese Zubereitung die biologische Halbwertszeit um einen Faktor 27 bis 71 verlängert, abhängigvom Anwendungsweg und dem Ort der Probenentnahme. Die Konzentrationen an verkapseltem

Cytarabin und die gezählten Lipidpartikel, in denen Cytarabin verkapselt ist, folgen einemvergleichbaren Verteilungsmuster. Nach ventrikulärer Injektion von DepoCyte steigt die AUC vonfreiem und verkapseltem Cytarabin dosislinear an. Dies weist darauf hin, dass die Freisetzung von

Cytarabin aus DepoCyte und dessen Pharmakokinetik in der menschlichen Zerebrospinalflüssigkeitlinear verlaufen.

Die Übertrittsrate von Cytarabin von der Zerebrospinalflüssigkeit in das Plasma ist gering, die

Umwandlung in den inaktiven Metaboliten, Uracilarabinosid (ara-U), erfolgt im Plasma rasch. Diesystemische Exposition gegenüber Cytarabin nach intrathekaler Gabe von 50 mg und 75 mg DepoCyteist vernachlässigbar gering.

Der primäre Ausscheidungsweg von Cytarabin ist die Metabolisierung in die inaktive Substanz ara-U(1-β-D-Arabinofuranosyluracil oder Uracilarabinosid), gefolgt von deren renaler Ausscheidung. Im

Gegensatz zu systemisch angewendetem Cytarabin, das rasch in ara-U metabolisiert wird, ist die

Umwandlung zu ara-U in der Zerebrospinalflüssigkeit nach intrathekaler Gabe vernachlässigbar, dadie Aktivität der Cytidin-Deaminase in den Geweben des ZNS und in der Zerebrospinalflüssigkeitdeutlich geringer ist. Die Liquor-Clearance von Cytarabin entspricht der Liquor-Bulkflussrate von0,24 ml/min.

Die Verteilung und Clearance von Cytarabin und der vorherrschenden Phospholipid-Komponente inden Lipidpartikeln (DOPC) nach intrathekaler Gabe von DepoCyte wurde in Nagern bestimmt.

Radioaktiv markiertes Cytarabin und DOPC wurden schnell im ZNS verteilt. Bis zum 4. Tag wurdenmehr als 90% des Cytarabins ausgeschieden und weitere 2,7% bis Tag 21. Die Ergebnisse weisendarauf hin, dass die Lipidkomponenten hydrolysiert und nach ihrem Abbau im intrathekalen Raumweitgehend in die Gewebe inkorporiert werden.

Eine Auswertung der toxikologischen Daten, die für die Lipidbausteine (DOPC und DPPG) oder fürvergleichbare Phospholipide wie in DepoCyte verwendet vorliegen, zeigt, dass derartige Lipide vonverschiedenen Tierspezies gut toleriert werden, auch wenn sie über einen längeren Zeitraum und img/kg-Bereich verabreicht werden.

Die Ergebnisse von Studien zur akuten und subchronischen Toxizität an Affen, legen nahe, dassintrathekal verabreichtes DepoCyte bis zu einer Dosis von 10 mg (vergleichbar einer Humandosis von100 mg) vertragen wurde. Bei Tieren, die DepoCyte intrathekal erhielten, wurden leichte bismittelgradige Entzündungen der Meningen im Rückenmark und Gehirn und/oder eine

Astrozytaktivierung beobachtet. Diese Veränderungen entsprechen vermutlich den toxischen Effektenanderer intrathekal verabreichter Arzneistoffe wie denen von unverkapseltem Cytarabin. Ähnliche

Veränderungen (allgemein als minimal bis geringgradig beschrieben) wurden bei Tieren beobachtet,die nur DepoFoam (DepoCyte-Vesikel ohne Cytarabin) erhielten, nicht jedoch bei Kontrolltieren, diemit Natriumchloridlösung behandelt wurden. Studien an Mäusen, Ratten und Hunden haben gezeigt,dass freies Cytarabin für das hämatopoetische System äußerst toxisch ist.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität und Beeinträchtigung der Fertilität mit

DepoCyte durchgeführt. Der arzneilich wirksame Bestandteil, Cytarabin, war in vitro mutagen undklastogen (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatidaustausch in menschlichen

Leukozyten) und in vivo klastogen (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatidaustausch-

Assay in Knochenmark von Nagern, Maus-Micronucleus-Test). Cytarabin bewirkte in vitro die

Transformation von Embryozellen des Hamsters und von H-43-Zellen der Ratte. Cytarabin wirkteklastogen auf meiotische Zellen; nach intraperitonealer Anwendung (i. p.) bei Mäusen zeigte sich einedosisabhängige Häufung von Anomalitäten des Spermienkopfs und Chromosomenaberrationen. In der

Literatur sind keine Studien zum Einfluss von Cytarabin auf die Fertilität beschrieben. Da nachintrathekaler Anwendung von DepoCyte eine systemische Exposition mit freiem Cytarabinvernachlässigbar ist, besteht wahrscheinlich ein geringes Risiko für eine Beeinträchtigung der

Cholesterol

Glyceroltriolat

Colfosceriloleat (DOPC)1-(1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidyl)glycerol (DPPG)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke.

Es wurden keine formalen Untersuchungen von pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionenzwischen DepoCyte und anderen Arzneistoffen durchgeführt. DepoCyte darf nicht verdünnt oder mitanderen Arzneimitteln gemischt werden, da jede Änderung der Konzentration oder des pH-Werts die

Stabilität der Mikropartikel beeinflussen kann.

18 Monate

Nach dem erstmaligen Öffnen: Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt sofortverwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung während des Gebrauchs im Verantwortungsbereich des Anwenders und würdennormalerweise 4 Stunden bei 18 bis 22 °C nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas -mit einem Stopfen aus Fluororescin-beschichtetem Butylkautschukund Aluminiumversiegelung mit 50 mg Cytarabin in 5 ml Suspension.

DepoCyte steht in Einzelpackungen zur Verfügung, die jeweils eine Einzeldosis-Durchstechflascheenthalten.

Zubereitung von DepoCyte

Wegen der Toxizität des Präparats sind beim Umgang mit DepoCyte spezielle Vorsichtsmaßnahmenerforderlich. Siehe hierzu den unten stehenden Abschnitt 'Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabungund Entsorgung von DepoCyte“.

Durchstechflaschen mindestens 30 Minuten lang auf Zimmertemperatur erwärmen lassen (18 °C bis22 °C) und vorsichtig umdrehen, um die Partikel unmittelbar vor der Entnahme zu resuspendieren.

Heftigeres Schütteln ist zu vermeiden. Eine weitere Rekonstitution oder Verdünnung ist nichterforderlich.

Anwendung von DepoCyte

DepoCyte darf nur intrathekal verabreicht werden.

DepoCyte sollte unmittelbar vor der Anwendung aus der Durchstechflasche entnommen werden. Daes sich um eine Durchstechflasche für den Einmalgebrauch ohne Konservierungsstoffe handelt, solltedas Arzneimittel nach Entnahme aus der Durchstechflasche innerhalb von 4 Stunden verbrauchtwerden. Nicht verbrauchte Reste des Arzneimittels dürfen nicht mehr verwendet werden. DepoCytedarf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2). Die Suspension darfnicht verdünnt werden.

Bei der Gabe von DepoCyte dürfen keine “In-line”-Filter verwendet werden. DepoCyte wird direkt indie Zerebrospinalflüssigkeit über ein intraventrikuläres Reservoir oder durch direkte Injektion in den

Lumbalsack appliziert. DepoCyte muss langsam über einen Zeitraum von 1 - 5 Minuten appliziertwerden. Nach Verabreichung durch Lumbalpunktion muss der Patient angewiesen werden, sich eine

Stunde lang flach hinzulegen. Die Patienten sind vom Arzt auf unmittelbare toxische Reaktionen zuüberwachen.

Beginnend mit dem Tag der ersten Injektion von DepoCyte sollten alle Patienten 5 Tage lang

Dexamethason 4 mg zweimal täglich oral oder intravenös erhalten.

Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung und Entsorgung von DepoCyte

Die folgenden Sicherheitshinweise leiten sich aus der Toxizität des Wirkstoffs ab:

* Beschäftigte müssen im richtigen Umgang mit Zytostatika ausgebildet sein.

* Männliche und weibliche Beschäftigte, die eine Konzeption anstreben, sowie Schwangeredürfen nicht mit Zytostatika umgehen.

* Von den Beschäftigten ist geeignete Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel,

Einweghandschuhe, Mund- und Nasenschutz

* Für die Zubereitung von Zytostatika ist ein dafür bestimmter Arbeitsplatz vorzusehen(vorzugsweise unter Laminar-Flow). Die Arbeitsfläche ist mit plastikbeschichtetem,saugfähigen Papier zur Einmalverwendung zu schützen.

* Alle Gegenstände, die während der Applikation und Reinigung verwendet wurden, sind inspeziellen Sondermüll-Abfallbehältern der Hochtemperaturverbrennung zuzuführen.

* Nach versehentlicher Kontamination der Haut ist sofortiges Abspülen der betroffenen Bereichemit Wasser und Seife erforderlich.

* Nach versehentlichem Kontakt mit den Schleimhäuten sind die betroffenen Bereiche sofort mitreichlich Wasser zu spülen, und medizinische Hilfe ist aufzusuchen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pacira Limited

Wessex House

Marlow Road

Bourne End

Buckinghamshire

SL8 5SP

Vereinigtes Königreich

EU/1/01/187/001

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Juli 2001

Datum der letzten Verlängerung: 11. Juli 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.