DEPOCYTE 50mg suspensie injectabilă prospect medicament

DepoCyte 50 mg, suspensie injectabilă

Un ml de suspensie conţine citarabină 10 mg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine citarabină 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Suspensie injectabilă.

Suspensie de culoare albă sau aproape albă.

Tratamentul intratecal al meningitei limfomatoase. La majoritatea pacienţilor, acest tratament va face parte din tratamentul simptomatic, paliativ al bolii.

DepoCyte trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor antineoplazice.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu se recomandă utilizarea DepoCyte la copii şi adolescenţi, până când nu vor fi disponibile date suplimentare.

Pentru tratamentul meningitei limfomatoase, doza pentru adulţi este de 50 mg (un flacon), administrată pe cale intratecală (puncţie lombară sau pe cale intraventriculară printr-un rezervor Ommaya). Se recomandă următorul regim terapeutic de inducţie, de consolidare şi de întreţinere:

Tratament de inducţie: 50 mg administrate la fiecare 14 zile, pentru 2 doze (săptămâna 1 şi 3).

Tratament de consolidare: 50 mg administrate la fiecare 14 zile, pentru 3 doze (săptămânile 5, 7 şi 9), urmate de o doză suplimentară de 50 mg în săptămâna 13.

Tratament de întreţinere: 50 mg administrate la fiecare 28 zile, pentru 4 doze (săptămânile 17, 21, 25 şi 29).

DepoCyte trebuie administrat prin injectare lentă, pe o perioadă de 1 până la 5 minute, direct în lichidul cefalorahidian (LCR), fie printr-un rezervor intraventricular, fie prin injectare directă în sacul lombar. După administrarea medicamentului prin puncţie lombară, pacientul trebuie sfătuit să rămână în decubit timp de o oră. Toţi pacienţii trebuie să înceapă un tratament cu 4 mg de dexametazonă de două ori pe zi, fie pe cale orală fie pe cale intravenoasă, timp de 5 zile, începând cu prima zi în care s-a injectat DepoCyte.

DepoCyte nu trebuie administrat pe nicio altă cale.

DepoCyte trebuie utilizat aşa cum este furnizat; nu trebuie diluat (vezi pct. 6.2).

Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie medicală, pentru a se interveni în cazul în care apar reacţii toxice imediate.

Dacă apar manifestări de neurotoxicitate, doza trebuie redusă la 25 mg. Dacă manifestările persistă, tratamentul cu DepoCyte trebuie întrerupt.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Pacienţi cu infecţie meningeală activă.

Pacienţii cărora li se administrează DepoCyte trebuie să fie trataţi concomitent cu corticosteroizi (de exemplu dexametazonă), pentru ameliorarea simptomelor arahnoiditei (vezi pct. 4.8), care este o reacţie adversă foarte frecventă.

Arahnoidita este un sindrom caracterizat în principal prin greaţă, vărsături, cefalee şi febră. În absenţa tratamentului, arahnoidita de cauze chimice poate avea evoluţie letală.

Pacienţii trebuie să fie informaţi despre reacţiile adverse previzibile - cefalee, greaţă, vărsături şi febră- dar şi despre semnele şi simptomele iniţiale de neurotoxicitate. La începutul fiecărui ciclu de tratament cu DepoCyte, trebuie subliniată importanţa administrării concomitente de dexametazonă. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului în cazul în care apar semne şi simptome de neurotoxicitate, sau dacă dexametazona administrată pe cale orală nu este bine tolerată.

Administrarea citarabinei pe cale intratecală a fost asociată cu greaţă, vărsături şi efecte toxice grave la nivelul sistemului nervos central, care uneori pot să provoace un deficit permanent; acesta include cecitate, mielopatie şi alte tulburări toxice neurologice

Administrarea de DepoCyte în asociere cu alţi agenţi chimioterapici neurotoxici, sau cu iradierea regiunilor craniene/spinale, poate amplifica riscul neurotoxic.

Meningita infecţioasă poate fi corelată cu administrarea medicamentului pe cale intratecală. A fost de asemenea raportată hidrocefalie, probabil accelerată de arahnoidită.

Blocarea sau reducerea fluxului LCR poate produce creşterea concentraţiei de citarabină liberă în LCR, amplificând astfel riscul de neurotoxicitate. Prin urmare, la fel ca în cazul terapiei citotoxice intratecale, trebuie avută în vedere evaluarea fluxului LCR înainte de începerea tratamentului.

Cu toate că nu se prevede o difuziune sistemică semnificativă a citarabinei libere după administrarea intratecală, unele efecte asupra funcţiei măduvei osoase nu pot fi excluse complet. Toxicitatea sistemică datorată administrării intravenoase a citarabinei constă în principal, în deprimarea măduvei osoase, cu leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Din acest motiv se recomandă monitorizarea funcţiei hematopoietice.

Reacţiile anafilactice după administrarea intravenoasă a citarabinei libere au fost rareori raportate.

Deoarece particulele de DepoCyte sunt asemănătoare prin dimensiuni şi aspect cu leucocitele, se recomandă atenţie în interpretarea examenului citologic al LCR, după administrare.

Nu s-au stabilit interacţiuni evidente între DepoCyte administrat pe cale intratecală şi alte medicamente.

Nu s-au realizat studii privind administrarea concomitentă, pe cale intratecală, a DepoCyte împreună cu alţi agenţi antineoplazici.

Administrarea intratecală concomitentă a citarabinei cu alţi agenţi citotoxici poate mări riscul de neurotoxicitate.

În pofida riscului aparent scăzut, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie tratate cu DepoCyte pînă când sarcina nu este exclusă şi trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive sigure.

Deoarece citarabina are potenţial mutagen şi poate induce anomalii cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, pacienţii de sex masculin care urmează tratament cu DepoCyte şi partenerele acestora trebuie sfătuiţi să utilizeze măsuri contraceptive sigure.

Nu s-au efectuat studii de teratogenitate cu DepoCyte administrat la animale şi nici nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea de DepoCyte la femeile gravide.

Citarabina, componenta activă din DepoCyte, poate provoca anomalii fetale atunci când este administrată pe cale sistemică în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. Cu toate acestea, preocuparea legată de apariţia anomaliilor fetale în urma administrării intratecale a DepoCyte este redusă, deoarece expunerea sistemică la citarabină este neglijabilă.

În pofida riscului aparent scăzut, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie tratate cu DepoCyte pînă când sarcina nu este exclusă şi trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive sigure.

Nu se cunoaşte dacă citarabina se elimină în laptele uman, în urma administrării pe cale intratecală a medicamentului. Expunerea sistemică la citarabina sub formă liberă în urma tratamentului intratecal cu

DepoCyte a fost neglijabilă. Ţinând cont de faptul că medicamentul poate fi eliminat în laptele matern şi că există riscul potenţial de producere a unor reacţii adverse grave la sugari, utilizarea DepoCyte nu este recomandată la femeile care alăptează.

Nu s-au efectuat studii de fertilitate care să evalueze toxicitatea DepoCyte asupra funcţiei de reproducere. Deoarece expunerea sistemică la citarabina liberă în urma tratamentului intratecal cu

DepoCyte este neglijabilă, riscul afectării fertilităţii pare a fi scăzut (vezi pct. 5.3).

Nu au existat raportări care să coreleze în mod explicit, efectele tratamentului cu DepoCyte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, având în vedere reacţiile adverse raportate, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje în timpul tratamentului.

În studiile de fază 1—4, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent, asociate cu administrarea

DepoCyte, au fost cefalee (23%), arahnoidită (16%), febră (14), slăbiciune (13%), greaţă (13%), vărsături (12%), confuzie (11%), diaree (11%), trombocitopenie (10%) şi oboseală (6%).

În Tabelul 1 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse pentru studiile de fază 1 -4 la pacienţi cu meningită limfomatoasă cărora li s-a administrat fie DepoCyte, fie citarabină; reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă (foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţiile adverse apărute în > 10% din cicluri, în fiecare grup de tratament, la pacienţii cu meningită limfomatoasă aflaţi în Fazele 1 - 4 de studiu, cărora li s-au administrat fie

Depocyte 50 mg, (n = 151 de cicluri), fie citarabină (n= 99 de cicluri)

DepoCyte Foarte frecvente: Trombocitopenie

Citarabină Foarte frecvente: Trombocitopenie

DepoCyte Foarte frecvente: arahnoidită, confuzie, cefalee

Citarabină Foarte frecvente: arahnoidită, cefalee

Frecvente: confuzie

DepoCyte Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă

Citarabină Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă

DepoCyte Foarte frecvente: slăbiciune, febră Frecvente: oboseală

Citarabină Foarte frecvente: slăbiciune, febră, oboseală

*Duratele ciclurilor de inducţie şi de întreţinere au fost de 2 şi respectiv de 4 săptămâni, în timpul cărora pacientului i s-a administrat fie o doză de Depocyte, fie 4 doze de citarabină. Pacienţii sub tratament cu citarabină care nu au completat toate cele 4 doze dintr-un ciclu au fost înregistraţi cu un ciclu complet.

DepoCyte poate produce manifestări grave de toxicitate neurologică.

Administrarea intratecală a citarabinei poate provoca mielopatie (36%) şi alte tipuri de toxicitate neurologică, uneori având ca rezultat, un deficit neurologic permanent. După administrarea intratecală de DepoCyte au fost raportate unele efecte toxice la nivelul sistemului nervos central, incluzând convulsii persistente (7%), somnolenţă extremă (3%) , hemiplegie (1%), tulburări vizuale incluzând cecitate (1%), hipoacuzie (3%) şi paralizii ale nervilor cranieni (3%). De asemenea au fost raportate semne şi simptome de neuropatie periferică, precum durere (1%), amorţeală (3%), parestezie (3%), hipoestezie (2%), slăbiciune (13%) şi insuficienţa controlului sfincterian intestinal (3%) şi vezical (1%) (incontinenţă); în unele cazuri, această asociere de semne şi simptome neurologice a fost raportată sub forma sindromului cozii de cal (3%).

Reacţiile adverse care pot să reflecte neurotoxicitatea sunt prezentate în Tabelul 2 în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Table 2: Reacţii adverse care reflectă posibil manifestări de neurotoxicitate la pacienţii din studiile de fază II, III şi IV cărora li se administrează DepoCyte 50 mg (n = 99 cicluri) sau citarabină ( n = 84 cicluri)

DepoCyte Frecvente: somnolenţă

Citarabină Frecvente: somnolenţă

DepoCyte Frecvente: sindromul cozii de cal, convulsii, paralizii ale nervilor cranieni, hipoestezie, mielopatie, parestezie, hemiplegie, amorţeală

Citarabină Frecvente: sindromul cozii de cal, convulsii, paralizii ale nervilor cranieni, hipoestezie, mielopatie, parestezie, hemiplegie, amorţeală

DepoCyte Frecvente: tulburări vizuale, cecitate

Citarabină Frecvente: tulburări vizuale, cecitate

DepoCyte Frecvente: hipoacuzie

Citarabină Frecvente: hipoacuzie

DepoCyte Frecvente: incontinenţă intestinală

Citarabină Frecvente: incontinenţă intestinală

DepoCyte Frecvente: incontinenţă urinară

Citarabină Frecvente: incontinenţă urinară

DepoCyte Foarte frecvente: slăbiciune Frecvente: durere

Citarabină Foarte recvente: slăbiciune

Frecvente: durere

Toţi pacienţii cărora li se administrează DepoCyte trebuie trataţi concomitent cu dexametazonă pentru ameliorarea simptomelor arahnoiditei. Efectele toxice pot fi corelate cu o singură doză sau cu doze cumulative. Deoarece efectele toxice pot apare la orice moment în timpul tratamentului (deşi sunt cel mai probabile în primele 5 zile de administrare), pacienţii care urmează tratament cu DepoCyte trebuie să fie monitorizaţi în mod continuu, pentru depistarea manifestărilor de neurotoxicitate. Dacă pacienţii prezintă manifestări de neurotoxicitate, dozele ulterioare de DepoCyte trebuie reduse iar tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care toxicitatea persistă.

Arahnoidita, o reacţie adversă foarte frecventă asociată cu administrarea DepoCyte, este un sindrom manifestat prin mai multe reacţii adverse. Incidenţa acestor reacţii adverse, care reflectă o posibilă iritaţie meningeală, este reprezentată de cefalee (24%), greaţă (18%), vărsături (17%), febră (12%), rigiditatea cefei (3%), durere cervicală (4%), durere lombară (7%), meningism (<1%), convulsii (6%), hidrocefalie (2%) şi pleiocitoza LCR, cu sau fără alterarea stării de conştienţă (1%). Tabelul 3 de mai jos prezintă aceste reacţii în cazul pacienţilor trataţi cu DepoCyte şi, de asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu metotrexat şi citarabină.

Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii

Tabelul 3: Reacţii adverse care reflectă o posibilă iritaţie meningeală la pacienţii din studii de fază II, III şi IV

DepoCyte (n = 929 cicluri) Foarte frecvente: cefalee Frecvente: convulsii, hidrocefalie dobândită, pleiocitoză LCR Mai puţin frecvente: meningism

Metotrexat (n = 258 cicluri) Foarte frecvente: cefalee Frecvente: convulsii, hidrocefalie dobândită, meningism

Citarabină (n = 99 cicluri) Foarte frecvente: cefalee

Frecvente: convulsii, meningism

DepoCyte (n = 929 cicluri) Foarte frecvente: vărsături, greaţă

Metotrexat(n = 258 cicluri) Foarte frecvente: vărsături, greaţă

Citarabină (n = 99 cicluri) Foarte frecvente: vărsături, greaţă

DepoCyte (n = 929 cicluri) Frecvente: dorsalgie, durere cervicală, rigiditatea cefei

Metotrexat(n = 258 cicluri) Frecvente: dorsalgie, durere cervicală Mai puţin frecvente: rigiditatea cefei

Citarabină (n = 99 cicluri) Frecvente: dorsalgie, durere cervicală, rigiditatea cefei

DepoCyte (n = 929 cicluri) Foarte frecvente: febră

Metotrexat(n = 258 cicluri) Frecvente: febră

Citarabină (n = 99 cicluri) Foarte frecvente: febră

*Durata ciclului a fost de 2 săptămâni, în timpul cărora pacientului i s-a administrat fie o doză de

DepoCyte, fie 4 doze de citarabină sau metotrexat. Pacienţii cărora li s-a administrat citarabină şi metotrexat şi care nu au completat toate cele 4 doze au fost înregistraţi cu o fracţiune de ciclu.

După administrarea de DepoCyte la pacienţi, au fost observate creşteri tranzitorii ale proteinelor şi leucocitelor în LCR; aceleaşi efecte au fost observate după tratamentul intratecal cu metotrexat sau citarabină. Aceste reacţii au fost raportate în principal din experienţa după punerea pe piaţă a

Depocyte, sub formă de raportări spontane de cazuri. Deoarece aceste reacţii sunt raportate de la grupe de pacienţi cu dimensiuni neprecizate, nu este posibilă estimarea adecvată a frecvenţei lor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu DepoCyte. Un supradozaj cu DepoCyte poate să determine arahnoidită severă, inclusiv encefalopatie.

Într-un studiu iniţial necontrolat, realizat fără profilaxie cu dexametazonă, s-au administrat doze unice de cel mult 125 mg. Un pacient a murit de encefalopatie, la 36 de ore după ce i s-a administrat o doză de 125 mg de Depocyte pe cale intraventriculară. Acelaşi pacient fusese însă supus concomitent, radioterapiei cerebrale totale şi i se administrase anterior, tratament intraventricular cu metotrexat.

Nu există antidot pentru DepoCyte administrat intratecal sau pentru citarabina neîncapsulată, eliberată din DepoCyte. Într-un caz de supradozaj intratecal cu citarabină liberă s-a efectuat substituirea lichidului cefalorahidian cu soluţie izotonă de clorură de sodiu; utilizarea unui asemenea procedeu poate fi avută în vedere în cazul supradozajului cu Citarabină. Tratamentul cazurilor de supradozaj trebuie să urmărească menţinerea funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Antimetaboliţi, analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC L01BC01

DepoCyte este un preparat de citarabină cu eliberare prelungită, utilizat pentru administrarea directă în lichidul cefalorahidian (LCR).

Citarabina este un antineoplazic specific unei anumite faze a ciclului celular, care afectează numai celulele aflate în faza S a diviziunii celulare. În interiorul celulei, citarabina este transformată în citarabină-5'-trifosfat (ara-CTP), care reprezintă metabolitul său activ. Mecanismul de acţiune nu este complet elucidat, dar se pare că ara-CTP acţionează în principal prin inhibarea sintezei de ADN.

Încorporarea în ADN şi ARN poate de asemenea să contribuie la citotoxicitatea citarabinei. Citarabina este citotoxică pentru o varietate largă de culturi de celule proliferative de mamifer.

În cazul antimetaboliţilor specifici unei anumite faze a ciclului celular, durata expunerii celulelor neoplazice la concentraţiile citotoxice este un factor important de determinare a eficacităţii.

Studiile in vitro, efectuate la peste 60 de linii celulare, au demonstrat că valoarea mediană a concentraţiei de citarabină care determină inhibiţia creşterii celulare cu 50% (IC50), a fost de aproximativ 10 µM (2,4 µg/ml) după două zile de expunere şi de 0,1 µM (0,024 µg/ml) după 6 zile de expunere. În plus, aceste studii au demonstrat sensibilitatea multor linii de celule tumorale solide la citarabină, mai ales după perioade mai îndelungate de expunere la citarabină.

Într-un studiu clinic deschis, multicentric, cu un grup de control activ, la 35 de pacienţi cu meningită limfomatoasă (cu celule maligne evidenţiate prin citologia LCR) s-a administrat randomizat, terapia intratecală, fie cu DepoCyte (n=18), fie cu citarabină neîncapsulată (n= 17). În timpul fazei terapeutice de inducţie cu durata de 1 lună, DepoCyte a fost administrat pe cale intratecală în doze de 50 de mg la fiecare 2 săptămâni, iar citarabina neîncapsulată, în doze de 50 mg de două ori pe săptămână. Pacienţii care nu au răspuns la tratament au fost retraşi din protocolul terapeutic după 4 săptămâni. Pacienţii la care s-a obţinut un răspuns (definit prin dispariţia celulelor maligne din LCR, în absenţa agravării simptomelor neurologice) au continuat să primească tratament de consolidare şi de întreţinere pentru o perioadă de cel mult 29 de săptămâni.

S-au observat răspunsuri la 13/18 (72%, interval de încredere la 95%: 47, 90) din pacienţii care au primit DepoCyte faţă de 3/17 (18% din pacienţi, interval de încredere la 95%: 4, 43) în grupul care a primit citarabina neîncapsulată. A fost observată o asociere semnificativă statistic între tratament şi răspuns (testul Fischer exact: vaoarea p = 0,002). Majoritatea pacienţilor sub tratament cu DepoCyte, care au depăşit faza de inducţie, au primit tratament complementar. Pacienţii cu DepoCyte au primit în medie 5 cicluri (doze) pe pacient (cu limite între 1 până la 10 doze), cu o valoare mediană a terapiei de 90 de zile (cu limite între 1 şi 207 zile).

Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic în privinţa obiectivelor secundare, precum durata răspunsului, supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie a bolii, semne şi simptome neurologice, indicele de performanţă fizică Karnofsky, calitatea vieţii şi supravieţuirea globală. Valoarea mediană a supravieţuirii în absenţa semnelor de evoluţie a bolii (definită prin intervalul de timp până la progresia manifestărilor neurologice sau până la deces) pentru toţi pacienţii trataţi a fost de 77 de zile pentru grupul cu DepoCyte, faţă de 48 de zile pentru grupul cu citarabină neîncapsulată. Procentul de supravieţuire la 12 luni a fost de 24% la pacienţii cu DepoCyte faţă de 19% la cei cu citarabină neîncapsulată.

Într-un studiu deschis non- comparativ, privind creşterea progresivă a dozei, care a inclus 18 pacienţi pediatrici (cu vârste cuprinse între 4 şi 19 ani) cu meningită leucemică sau cu meningită neoplazică datorată unei tumori cerebrale primare, doza intratecală de 35 mg a fost considerată doza maximă tolerată.

Analiza datelor de farmacocinetică disponibile, demonstrează că, după administrarea intratecală de

Depocyte la pacienţi, fie prin injectare directă în sacul lombar, fie prin rezervorul intraventricular, concentraţiile maxime de citarabină liberă au fost observate într-un interval de 5 ore, atât în spaţiul ventricular cât şi în sacul lombar. Aceste concentraţii maxime au fost urmate de un profil de eliminare bifazic format dintr-o pantă iniţială descendentă rapidă şi o pantă succesivă lentă, cu un timp de înjumătăţire prin eliminare cuprins între 100 şi 263 de ore, la un interval de dozaj cuprins între 12,5 mg şi 75 mg. Prin contrast, administrarea intratecală de 30 mg de citarabină liberă a prezentat un profil bifazic al concentraţiilor în LCR, cu un timp de înjumătăţire prin eliminare de 3,4 ore.

Parametrii farmacocinetici ai administrării de Depocyte (75 mg), fie pe cale intraventriculară, fie prin puncţie lombară, la pacienţii cu meningită neoplazică, au sugerat că difuziunea substanţei active la nivel ventricular sau în spaţiile lombare este similară, indiferent de calea de administrare. În plus, în comparaţie cu citarabina liberă, preparatul a amplificat timpul de înjumătăţire biologic cu un factor care a variat de la 27 la 71, în funcţie de calea de administrare şi de compartimentul cercetat.

Concentraţiile de citarabină încapsulată şi numărătoarea particulelor lipidice în care citarabina este încapsulată au demonstrat un model de distribuţie similar. După injectarea intraventriculară de

DepoCyte, valorile ASC pentru citarabina liberă şi încapsulată par să crească liniar cu creşterea dozei, indicând faptul că eliberarea citarabinei din DepoCyte şi farmacocinetica citarabinei sunt liniare în

LCR uman.

Viteza de difuziune a citarabinei din LCR în plasmă este lentă; conversia în metabolitul inactiv, uracil arabinozid (ara-U), la nivel plasmatic, este rapidă. Expunerea sistemică la citarabină s-a dovedit a fi neglijabilă după administrarea intratecală de 50 mg şi de 75 mg de DepoCyte.

Calea principală de eliminare a citarabinei este reprezentată de transformarea sa metabolică în compusul inactiv ara-U, (1-β-D-arabinofuranoziluracil sau uracil arabinozid), urmată de excreţia urinară de ara-U. În contrast cu administrarea sistemică a citarabinei, care este metabolizată rapid la ara-U, transformarea în ara-U la nivelul LCR după administrarea intratecală este neglijabilă, datorită activităţii semnificativ mai reduse a citidin-deaminazei în ţesuturile SNC şi în LCR. Rata clearance- ului citarabinei în LCR este similară celei a fluxului LCR, adică de 0,24 ml/min.

Au fost evaluate distribuţia şi clearance-ul citarabinei şi a componentei fosfolipidice predominante a particulei lipidice (DOPC), după administrarea intratecală de DepoCyte la rozătoare. Citarabina şi

DOPC marcate radioactiv s-au distribuit rapid de-a lungul nevrax-ului. Peste 90% din citarabină a fost eliminată până în ziua a 4-a şi încă 2,7% până în ziua a 21-a. Aceste rezultatele sugerează faptul că particulele lipidice componente suferă un proces de hidroliză şi sunt în mare măsură încorporate în ţesuturi după dezintegrarea lor în spaţiul intratecal.

O analiză retrospectivă a datelor toxicologice disponibile pentru constituenţii lipidici (DOPC şi DPPG) sau pentru fosfolipidele similare celor din DepoCyte demonstrează faptul că aceste lipide sunt bine tolerate la diferite specii animale, chiar şi atunci când sunt administrate pentru perioade de timp prelungite, la doze de ordinul g/kg.

Rezultatele studiilor de toxicitate acută şi subacută realizate la maimuţe au sugerat faptul că DepoCyte administrat pe cale intratecală a fost tolerat până la doze de 10 mg (comparabile cu doza de 100 mg la om). La animalele la care s-a administrat DepoCyte pe cale intratecală, s-a observat o inflamaţie meningeală de grad redus până la moderat, la nivel medular şi cerebral şi/sau activarea astrocitelor.

Aceste modificări au fost considerate previzibile, având în vedere efectele toxice cunoscute ale altor agenţi administraţi pe cale intratecală, de exemplu citarabina neîncapsulată. Modificări similare (în general descrise ca minime sau reduse) au fost observate la unele animale care au primit numai

DepoFoam (vezicule de DepoCyte fără citarabină), dar nu la animalele de control cărora s-a administrat soluţie de clorură de sodiu. Studiile efectuate la şoareci, la şobolani şi la câini au arătat că citarabina liberă este foarte toxică pentru sistemul hematopoietic.

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea, mutagenitatea sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere în urma administrării de DepoCyte. Substanţa activă, citarabina, s-a dovedit a fi mutagenă în testele in vitro şi clastogenă in vitro (aberaţii cromozomiale şi transfer de cromatide surori în leucocitele umane) şi in vivo (aberaţii cromozomiale şi analiza transferului de cromatide surori în măduva osoasă la rozătoare, testul micronucleilor la şoarece). Citarabina a produs transformarea celulelor embrionare de hamster şi a celulelor H43 de şobolan in vitro. Citarabina a avut un efect clastogen asupra celulelor meiotice; la şoarecii la care s-a administrat citarabina intraperitoneal (i.p.) s- au observat creşteri dependente de doză ale numărului de anomalii ale capului speramatozoizilor şi aberaţii cromozomiale. În literatura de specialitate nu există date privind efectele citarabinei asupra fertilităţii. Deoarece expunerea sistemică la citarabina liberă după tratamentul intratecal cu DepoCyte a fost neglijabilă, se consideră că riscul de afectare a fertilităţii este probabil redus.

Colesterol

Trioleină

Dioleoilfosfatidilcolină (DOPC)

Dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Nu s-au realizat evaluări oficiale privind interacţiunilor farmacocinetice ale DepoCyte cu alte medicamente. DepoCyte nu trebuie diluat sau amestecat cu nici un alt medicament, deoarece orice modificare a concentraţiei sau a pH-ului poate afecta stabilitatea microparticulelor.

18 luni.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, depozitarea în timpul perioadei de utilizare şi condiţiile de depozitare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 4 ore la temperaturi cuprinse între 18°C şi 22°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Flacon din sticlă de tip I, închis cu un dop din cauciuc butilic acoperit cu fluororezină şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu tip 'flip-off', conţinând citarabină 50 mg în 5 ml suspesie.

DepoCyte este furnizat în cutii individuale, fiecare conţinând un flacon monodoză.

Prepararea DepoCyte

Datorită naturii toxice a medicamentului, se impun precauţii speciale când se manipulează DepoCyte.

Vezi mai jos ‘Precauţii pentru manipularea şi eliminarea DepoCyte’.

Flacoanele trebuie lăsate să se încălzească la temperatura camerei (18°C -22°C) timp de cel puţin 30 de minute şi trebuie răsturnate uşor, pentru a realiza resuspensia particulelor, imediat înainte de a extrage suspensia de Depocyte din flacon. Agitarea puternică trebuie evitată. Nu este necesară reconstituirea sau diluarea ulterioară.

Administrarea DepoCyte

DepoCyte trebuie administrat numai pe cale intratecală.

DepoCyte trebuie extras din flacon imediat înaintea administrării. Deoarece medicamentul este furnizat într-un flacon de utilizare unică şi nu conţine conservanţi, trebuie utilizat în cel mult 4 ore de la extragerea din flacon. Medicamentul neutilizat nu trebuie reutilizat ulterior. DepoCyte nu trebuie amestecat cu nici un alt medicament (vezi pct. 6.2). Suspensia nu trebuie diluată.

În timpul administrării DepoCyte nu trebuie utilizate filtre în linie. DepoCyte este administrat direct în

LCR printr-un rezervor intraventricular sau prin injectare directă în sacul lombar. DepoCyte trebuie administrat lent, pe o perioadă de 1-5 minute. După administrarea prin puncţie lombară, pacientul trebuie sfătuit să rămână în decubit timp de o oră. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie medicală pentru a se putea interveni în cazul apariţiei unor reacţii toxice imediate.

Toţi pacienţii trebuie să înceapă un tratament cu corticosteroizi (de exemplu 4 mg de dexametazonă de două ori pe zi, fie pe cale orală, fie pe cale intravenoasă) timp de 5 zile, începând din ziua în care s-a injectat DepoCyte.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare a DepoCyte

Datorită naturii toxice a substanţei, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:

* personalul trebuie să aibă o bună pregătire tehnică cu privire la manipularea antineoplazicelor;

* personalul de ambele sexe care încearcă să conceapă un copil şi femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să lucreze cu această substanţă;

* personalul care manipulează substanţa trebuie să utilizeze haine de protecţie: ochelari de protecţie, halate, mănuşi şi măşti de unică folosinţă;

* trebuie stabilită o zonă specială pentru prepararea produsului (de preferinţă sub un sistem cu flux luminar). Suprafaţa de lucru trebuie protejată prin hârtie absorbantă de unică folosinţă, plastificată pe verso;

* toate materialele utilizate în timpul administrării sau curăţeniei trebuie depozitate în saci pentru eliminarea reziduurilor de risc înalt, în vederea incinerării la temperaturi înalte;

* în cazul contactului accidental cu pielea, zonele expuse trebuie spălate imediat cu apă şi săpun;

* în cazul contactului accidental cu mucoasele, zonele expuse trebuie spălate imediat cu cantităţi mari de apă; trebuie solicitată asistenţă medicală.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pacira Limited

Wessex House

Marlow Road

Bourne End

Buckinghamshire

SL8 5SP

Marea Britanie

EU/1/01/187/001

Data primei autorizări: 11 Iulie 2001

Data ultimei reînnoiri: 11 Iulie 2011

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.