Merkblatt DACOGEN 50mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung

Dacogen 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält50 mg Decitabin.

Nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder ml des Konzentrats 5 mg

Decitabin.

Jede Durchstechflasche enthält 0,29 mmol Natrium (E524).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung).

Weißes bis weißliches lyophilisiertes Pulver.

Dacogen ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter de novo odersekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der

Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt.

Die Anwendung von Dacogen muss unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung vonchemotherapeutischen Arzneimitteln begonnen werden.

Während eines Behandlungszyklus wird Dacogen mittels intravenöser Infusion täglich über 1 Stundein einer Dosis von 20 mg/m² Körperoberfläche an 5 aufeinander folgenden Tagen gegeben (d. h.insgesamt 5 Dosen pro Behandlungszyklus). Die tägliche Gesamttagesdosis von 20 mg/m² sowie die

Gesamtdosis pro Behandlungszyklus von 100 mg/m² darf nicht überschritten werden. Falls eine Dosisversäumt wird, soll die Behandlung so bald wie möglich wieder aufgenommen werden. Unter

Berücksichtigung des klinischen Ansprechens und der beobachteten Toxizität soll der

Behandlungszyklus alle 4 Wochen wiederholt werden. Es wird eine Behandlung der Patienten fürmindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen; wobei es bis zum Erreichen einer kompletten oderpartiellen Remission länger als 4 Behandlungszyklen dauern kann. Die Behandlung kann so langefortgesetzt werden, solange ein Therapieansprechen, weiterhin ein klinischer Nutzen oder eine

Stabilisierung der Krankheit aufzuweisen ist, d. h. solange keine offensichtliche Krankheitsprogressionvorliegt.

Sollten nach 4 Behandlungszyklen die hämatologischen Werte (z. B. Thrombozytenzahl oder absolute

Neutrophilenzahl) nicht dem Ausgangswert vor der Behandlung entsprechen oder sollte eine

Krankheitsprogression vorliegen (Ansteigen der peripheren Blastenzahlen oder Verschlechterung der

Blastenzahlen im Knochenmark), kann der Patient als Non-Responder eingestuft werden und andere

Therapiemöglichkeiten als Alternative zu Dacogen in Erwägung gezogen werden.

Eine vorbeugende Medikation zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen wird zwar nichtstandardmäßig empfohlen, kann jedoch bei Bedarf gegeben werden.

Behandlung einer Myelosuppression und damit verbundener Komplikationen

Myelosuppression und unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit einer Myelosuppression(Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und febrile Neutropenie) sind, sowohl bei behandelten alsauch bei unbehandelten Patienten mit AML, häufig. Zu den Komplikationen einer Myelosuppressionzählen Infektionen und Blutungen. Basierend auf der Entscheidung des behandelnden Arztes kanndaher der Behandlungsbeginn verzögert sein, falls der Patient durch eine Myelosuppression bedingte

Komplikationen zeigt, wie nachstehend beschrieben:

- Febrile Neutropenie (Körpertemperatur ≥ 38,5 °C und absolute Neutrophilenzahl < 1.000/µl)

- Aktive virale, bakterielle oder Pilzinfektion (d. h. welche eine Behandlung mit intravenösen

Antiinfektiva oder andere umfangreiche unterstützende Behandlung erfordern)

- Blutungen (gastrointestinal, urogenital, pulmonal mit Thrombozytenzahlen < 25.000/µl oder

Blutungen innerhalb des zentralen Nervensystems)

Die Behandlung mit Dacogen kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die oben genannten

Bedingungen gebessert oder unter entsprechender Behandlung (Antiinfektiva, Transfusionen oder

Wachstumsfaktoren) stabilisiert haben.

In klinischen Studien benötigte etwa ein Drittel der Patienten, die Dacogen erhielten, eine

Dosisverzögerung. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Dacogen soll bei Kindern und Jugendlichen mit AML im Alter unter 18 Jahren nicht angewendetwerden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Derzeit verfügbare Daten sind in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Studien mit Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Die Notwendigkeit einer

Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde bisher nicht untersucht. Im Falle einer

Verschlechterung der Leberfunktion sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Die Notwendigkeiteiner Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde bisher nicht untersucht (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Dacogen wird mittels intravenöser Infusion gegeben. Ein zentralvenöser Katheter ist nichterforderlich.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Decitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Myelosuppression und Komplikationen einer Myelosuppression, einschließlich Infektionen und

Blutungen, die bei Patienten mit AML auftreten, können unter Behandlung mit Dacogen verstärktwerden. Daher sind Patienten einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen (durch Erreger wie

Bakterien, Pilze und Viren) mit potenziell letalem Ausgang ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8). Patientensollen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden.

In klinischen Studien hatte die Mehrheit der Patienten eine Myelosuppression vom Grad 3/4 im

Ausgangsbefund. Bei Patienten mit Grad 2 im Ausgangsbefund wurde eine Zunahme der

Myelosuppression bei den meisten Patienten beobachtet und häufiger als bei Patienten mit

Myelosuppression vom Grad 1 oder 0 im Ausgangsbefund verzeichnet. Eine durch Dacogenverursachte Myelosuppression ist reversibel. Bestimmungen des Differentialblutbildes einschließlichder Thrombozytenzahl sollen regelmäßig, bei klinischer Notwendigkeit und vor Beginn jedes

Behandlungszyklus durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer Myelosuppression oder einer ihrer

Komplikationen kann die Behandlung mit Dacogen unterbrochen und/oder unterstützende

Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die Decitabin erhielten, wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD)(einschließlich Lungeninfiltrate, organisierende Pneumonie und Lungenfibrose) ohne Anzeichen einerinfektiösen Ursache berichtet. Patienten mit akutem Einsetzen oder unerklärlicher Verschlechterungvon Lungensymptomen sollen sorgfältig untersucht werden, um eine ILD auszuschließen. Wird eine

ILD bestätigt, soll eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei der Anwendungvon Dacogen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und bei Patienten, die Anzeichen oder

Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickeln, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Leberfunktionstests sollen vor Behandlungsbeginn, vor Beginn jedes Behandlungszyklus und beiklinischer Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei der

Anwendung von Dacogen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance[CrCl] < 30 ml/min) ist entsprechende Vorsicht geboten. Nierenfunktionstests sollen vor

Behandlungsbeginn, vor Beginn jedes Behandlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeitdurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiale Erkrankungen

Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen kardialen

Erkrankungen in der Anamnese waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, so dass Sicherheitund Wirksamkeit von Dacogen bei diesen Patienten daher nicht untersucht wurden. Nach

Markteinführung wurde über Fälle von Kardiomyopathie mit Herzdekompensation berichtet, die ineinigen Fällen nach Behandlungsabbruch, Dosisreduktion oder entsprechender Behandlung reversibelwaren. Patienten, insbesondere solche mit einer bekannten kardialen Erkrankung in der Anamnese,sollen auf Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

Differenzierungssyndrom

Bei Patienten, die Decitabin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als

Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines Differenzierungssyndroms sollten eine Behandlung mithochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägunggezogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Dacogen sollte bis zum Abklingen der

Symptome in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

Eine Durchstechflasche dieses Arzneimittels enthält 0,5 mmol Kalium. Nach Rekonstitution und

Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel weniger als 1 mmol(39 mg) Kalium pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 0,29 mmol (6,67 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Nach

Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittelzwischen 13,8 mg und 138 mg (0,6-6 mmol) Natrium pro Dosis (abhängig von der Infusionsflüssigkeitzur Verdünnung), entsprechend 0,7-7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenenmaximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Decitabindurchgeführt.

Es besteht die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit anderen Wirkstoffen, dieebenfalls durch sequenzielle Phosphorylierung (durch intrazelluläre Phosphokinase-Aktivitäten)aktiviert werden und/oder durch Enzyme metabolisiert werden, die an der Inaktivierung von Decitabinbeteiligt sind (z. B. Cytidin-Deaminase). Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Wirkstoffe mit

Decitabin kombiniert werden.

Einfluss von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf Decitabin

Durch Cytochrom (CYP) P-450 vermittelte, metabolische Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten,da Decitabin nicht durch dieses System, sondern durch oxidative Desaminierung metabolisiert wird.

Einfluss von Decitabin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Infolge der geringen Plasmaproteinbindung in vitro (< 1 %) ist es unwahrscheinlich, dass Decitabingleichzeitig angewendete Arzneimittel aus deren Plasmaproteinbindung verdrängt. Decitabin hat sichin vitro als schwacher Inhibitor des durch P-Glycoprotein (P-gp) vermittelten Transports erwiesen;daher ist nicht zu erwarten, dass es den durch P-gp vermittelten Transport gleichzeitig angewendeter

Arzneimittel beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Decitabin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen imgebärfähigen Alter während der Behandlung mit Dacogen und 6 Monate nach Ende der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollenwährend der Behandlung und über 3 Monate nach der Behandlung mit Dacogen eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden und sind darauf hinzuweisen, kein Kind zu zeugen (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Decitabin zusammen mit hormonalen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Dacogen bei schwangeren Frauen vor.

Studien haben gezeigt, dass Decitabin bei Ratten und Mäusen teratogen ist (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf den Ergebnissen aus Tierstudienund seinem Wirkmechanismus darf Dacogen während der Schwangerschaft und bei Frauen, dieschwanger werden könnten, aber keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendetwerden. Bevor mit der Behandlung begonnen wird, sollte ein Schwangerschaftstest bei allen Frauenim gebärfähigen Alter durchgeführt werden. Falls Dacogen während der Schwangerschaft angewendetwird oder eine Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, ist die

Patientin über eine potenzielle Gefährdung für den Fötus aufzuklären.

Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Dacogen istwährend der Stillzeit kontraindiziert; falls daher eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erforderlichist, muss das Stillen unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Decitabin auf die Fertilität beim Menschen vor. Innichtklinischen Tierstudien verändert Decitabin die männliche Fertilität und ist mutagen. Aufgrund der

Möglichkeit einer Zeugungsunfähigkeit oder Unfruchtbarkeit in der Folge einer Therapie mit Dacogensollen vor dem Beginn der Behandlung Männer eine Beratung zur Spermakonservierung einholen und

Frauen im gebärfähigen Alter sollen sich zur Möglichkeit einer Kryokonservierung von Eizellenberaten lassen.

Dacogen hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung Nebenwirkungen wiebeispielsweise eine Anämie auftreten könnten. Daher wird empfohlen, beim Führen von Fahrzeugenoder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 35 %) sind Pyrexie, Anämie und

Zu den häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (bei ≥ 20 %) zählten Pneumonie,

Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie.

In klinischen Studien hatten 30 % der Patienten, die mit Dacogen behandelt wurden, und 25 % der

Patienten im Vergleichsarm unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge während der Behandlung oderinnerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels.

In der Dacogen-Behandlungsgruppe zeigte sich bei Frauen eine höhere Inzidenz für einen

Behandlungsabbruch durch unerwünschte Ereignisse als bei Männern (43 % versus 32 %).

Die bei 293 mit Dacogen behandelten AML-Patienten berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1zusammengefasst. Die nachstehende Tabelle entspricht den Daten aus klinischen Studien bei AMLund den Erfahrungen nach Markteinführung. Die Nebenwirkungen werden nach Häufigkeitskategorienaufgelistet. Die Häufigkeitskategorien werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres

Schweregrads angeführt.

Tabelle 1: Unter Dacogen beschriebene Nebenwirkungen

Häufigkeit

Alle

Häufigkeit Gradea Grad 3-4a

Systemorganklasse (alle Grade) Nebenwirkung (%) (%)

Infektionen und Sehr häufig Pneumonie* 24 20parasitäre Harnwegsinfektion* 15 7

Erkrankungen Alle anderen Infektionen 63 39(viral, bakteriell, fungal)*, b, c, d

Häufig Septischer Schock* 6 4

Sepsis* 9 8

Sinusitis 3 1

Gutartige, bösartige Nicht Differenzierungssyndrom Nicht Nichtund unspezifische bekannt bekannt bekannt

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Sehr häufig Febrile Neutropenie* 34 32

Blutes und des Neutropenie* 32 30

Lymphsystems Thrombozytopenie*, e 41 38

Anämie 38 31

Leukopenie 20 18

Gelegentlich Panzytopenie* < 1 < 1

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit 1 < 1

Immunsystems einschließlich anaphylaktischer

Reaktionenf

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hyperglykämie 13 3

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen 16 1

Nervensystems

Herzerkrankungen Gelegentlich Kardiomyopathie < 1 < 1

Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis 14 2

Atemwege, des Nicht Interstitielle Nicht Nicht

Brustraums und des bekannt Lungenerkrankung bekannt bekannt

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe 31 2

Gastrointestinaltrakts Erbrechen 18 1

Übelkeit 33 < 1

Häufig Stomatitis 7 1

Nicht Enterokolitis einschließlich Nicht Nichtbekannt neutropenischer Kolitis, bekannt bekannt

Typhlitis*

Leber- und Sehr häufig Anomale Leberfunktion 11 3

Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämieg 5 < 1

Erkrankungen der Haut Gelegentlich Akute febrile neutrophile < 1 NZund des Dermatose (Sweet-Syndrom)

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Sehr häufig Pyrexie 48 9

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsorta Schweregrade gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute.b Außer Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sepsis, septischer Schock und Sinusitis.c Die am häufigsten berichteten 'Anderen Infektionen“ in der Studie DACO-016 waren: oraler Herpes, orale

Kandidose, Pharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Zellulitis, Bronchitis, Nasopharyngitis.d Einschließlich infektiöse Enterokolitis.e Einschließlich Blutung in Verbindung mit Thrombozytopenie, einschließlich Fälle mit letalem Ausgang.f Einschließlich der bevorzugten Bezeichnungen (preferred terms) Überempfindlichkeit,

Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion,anaphylaktoider Schock.

g In klinischen Studien bei AML und myelodysplastischem Syndrom (MDS) wurde Hyperbilirubinämie mit einer

Häufigkeit von 11 % für alle Grade und 2 % für Grad 3-4 berichtet.

* Umfasst Ereignisse mit letalem Ausgang.

NZ = Nicht zutreffend

Die am häufigsten berichteten hämatologischen Nebenwirkungen in Verbindung mit Dacogenumfassten febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie und Leukopenie.

Schwere im Zusammenhang mit einer Blutung stehende Nebenwirkungen, davon einige mit letalem

Ausgang, wie etwa zentralnervöse (ZNS) Blutung (2 %) und gastrointestinale (GI) Blutung (2 %), im

Zusammenhang mit einer schweren Thrombozytopenie, wurden bei Patienten während der

Behandlung mit Decitabin berichtet.

Hämatologische Nebenwirkungen sollen mittels routinemäßiger Überwachung des

Differentialblutbildes und frühzeitiger Anwendung einer unterstützenden Therapie nach Bedarfbehandelt werden. Unterstützende Therapien beinhalten die Gabe prophylaktischer Antibiotikaund/oder Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie und Transfusionen bei Anämie oder

Thrombozytopenie nach geltenden Therapierichtlinien. Bedingungen, unter denen die Anwendung von

Decitabin aufgeschoben werden soll, siehe Abschnitt 4.2.

Nebenwirkungen: Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Schwere im Zusammenhang mit einer Infektion stehende Nebenwirkungen, mit potenziell letalem

Ausgang, wie septischer Schock, Sepsis, Pneumonie und andere Infektionen (viral, bakteriell undfungal) wurden bei Patienten berichtet, die mit Decitabin behandelt wurden.

Es wurden während der Behandlung mit Decitabin Fälle von Enterokolitis, einschließlichneutropenischer Kolitis und Typhlitis, berichtet. Eine Enterokolitis kann zu septischen

Komplikationen führen und im Zusammenhang mit einem letalen Ausgang stehen.

Bei Patienten, die Decitabin erhielten, wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD)(einschließlich Lungeninfiltrate, organisierende Pneumonie und Lungenfibrose) ohne Anzeichen einerinfektiösen Ursache berichtet.

Differenzierungssyndrom

Bei Patienten, die Decitabin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als

Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein. Symptome undklinische Befunde umfassen Atemstörung, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödem,peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraerguss, Perikarderguss, Hypotonie und

Nierenfunktionsstörung. Das Differenzierungssyndrom kann mit oder ohne begleitende Leukozytoseauftreten. Kapillarlecksyndrom und Koagulopathie können auch auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf den begrenzten Sicherheitsdatenaus einer Phase-I/II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von

Dacogen bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 14 Jahren) mit rezidivierter oder refraktärer

AML (n = 17) (siehe Abschnitt 5.1). In dieser pädiatrischen Studie wurde kein neues Sicherheitssignalbeobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine unmittelbaren Erfahrungen bei Überdosierung beim Menschen vor und es gibt keinspezifisches Antidot. Allerdings beschreiben frühe klinische Studiendaten in der Literatur bei

Dosierungen von mehr als dem 20-fachen der derzeitigen therapeutischen Dosis eine vermehrte

Myelosuppression einschließlich prolongierter Neutropenie und Thrombozytopenie. Toxische

Reaktionen werden sich wahrscheinlich als Exazerbationen von Nebenwirkungen, vor allem

Myelosuppression, zeigen. Die Behandlung einer Überdosierung soll unterstützend erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga;

ATC-Code: L01BC08

Decitabin (5-Aza-2-desoxycytidin) ist ein Cytidin-Desoxynucleosidanalogon, das in niedrigen

Dosierungen die DNS-Methyltransferasen selektiv hemmt und so zu einer

Gen-Promoter-Hypomethylierung führt, die in einer Reaktivierung der Tumorsuppressor-Gene undeiner Induktion der Zelldifferenzierung oder der Zellseneszenz gefolgt von programmiertem Zelltodresultieren kann.

Die Anwendung von Dacogen wurde in einer offenen, randomisierten, multizentrischen

Phase-III-Studie (DACO-016) mit Patienten mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer AMLgemäß WHO-Klassifikation untersucht. Dacogen (n = 242) wurde dabei mit einer Therapie der Wahl(TC, Treatment Choice) (n = 243) verglichen, die nach Patientenwahl mit Arztempfehlung ausentweder alleiniger unterstützender Maßnahme (n = 28, 11,5 %) oder einmal täglich 20 mg/m²

Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen mit Wiederholung alle 4 Wochen (n = 215,88,5 %) bestand. Dacogen wurde als 1-stündige i.v.-Infusion mit einmal täglich 20 mg/m² an5 aufeinander folgenden Tagen mit Wiederholung alle 4 Wochen gegeben.

Wie anhand der folgenden Charakteristika im Ausgangsbefund gezeigt, wurden Patienten, die als

Kandidaten für eine Standard-Induktionstherapie betrachtet wurden, nicht in die Studieeingeschlossen. Das mediane Alter für die Intent-to-Treat (ITT) Population betrug 73 Jahre (Bereich64 bis 91 Jahre). 36 % der Patienten wiesen im Ausgangsbefund eine Hochrisiko-Zytogenetik auf. Dieverbliebenen Patienten wiesen eine Zytogenetik von mittlerem Risiko auf. Patienten mit günstiger

Zytogenetik wurden nicht in die Studie eingeschlossen. 25 % der Patienten wiesen einen

ECOG-Leistungsstatus ≥ 2 auf. 81 % der Patienten hatten signifikante Komorbiditäten (z. B. Infektion,

Einschränkung der Herzfunktion, Lungenfunktionseinschränkung). Die Anzahl der mit Dacogenbehandelten Kaukasier betrug 209 (86,4 %) und die mit asiatischer Herkunft 33 (13,6 %).

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Der sekundäre Endpunkt war diekomplette Remissionsrate, die durch unabhängige Experten ausgewertet wurde. Progressionsfreies

Überleben und ereignisfreies Überleben waren tertiäre Endpunkte.

Das mediane Gesamtüberleben für die ITT-Population betrug bei den mit Dacogen behandelten

Patienten 7,7 Monate verglichen mit 5,0 Monaten für die Patienten im TC-Arm (HR = 0,85; 95 % KI:0,69; 1,04, p-Wert = 0,1079). Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz, es gab jedocheinen Trend zu einer Verlängerung des Überlebens mit einer 15%igen Reduktion des

Mortalitätsrisikos für Patienten im Dacogen-Therapiearm (Abbildung 1). Nach Bereinigunghinsichtlich potenziell krankheitsmodifizierender Folgetherapien (d. h. Induktionstherapie oderhypomethylierende Therapie) zeigte die Analyse für die Patienten im Dacogen-Therapiearm für das

Gesamtüberleben eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 20% (HR = 0,80; 95 % KI: 0,64; 0,99,p-Wert = 0,0437).

Abbildung 1. Gesamtüberleben (ITT-Population).

n Todesfälle (%) Median 95% KI

Dacogen 242 197 (81) 7,7 (6,2; 9,2)

Wahltherapie 243 199 (82) 5,0 (4,3; 6,3)

HR (95 % KI): 0,85 (0,69; 1,04)

Log-Rank p-Wert: 0,10790 6 12 18 24 30 36

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten mit Risiko

Dacogen 242 137 65 28 12 1 0

Wahltherapie 243 107 55 19 7 4 0

In einer Analyse mit Überlebensdaten über ein weiteres Jahr zeigte die Wirkung von Dacogen auf das

Gesamtüberleben eine klinische Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm (7,7 Monate vs.5,0 Monate, HR = 0,82; 95 % KI: 0,68; 0,99, nominaler p-Wert = 0,0373, Abbildung 2).

Abbildung 2. Analyse der um ein Jahr verlängerten Gesamtüberlebensdaten (ITT-Population).

n Todesfälle (%) Median 95% KI

Dacogen 242 219 (90) 7,7 (6,2; 9,2)

Wahltherapie 243 227 (93) 5,0 (4,3; 6,3)

HR (95 % KI): 0,82 (0,68; 0,99)

Log-Rank p-Wert: 0,03730 6 12 18 24 30 36 42 48

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten mit Risiko

Dacogen 242 137 78 50 28 11 2 0 0

Wahltherapie 243 107 68 35 20 10 4 2 0% überlebende % überlebende Patienten

Patienten

Gemäß der initialen Analyse der ITT-Population wurde mit 17,8 % (43/242) bei der kompletten

Remissionsrate (CR + CRp) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Patienten im

Dacogen-Arm erreicht im Vergleich zu 7,8 % (19/243) im TC-Arm; Therapieunterschied 9,9 %(95 % KI: 4,07; 15,83), p-Wert = 0,0011. Die mediane Zeit bis zur besten Response und die mediane

Dauer der besten Response betrugen bei Patienten, die eine CR oder CRp erreichten, 4,3 Monate bzw.8,3 Monate. Das progressionsfreie Überleben für die Patienten im Dacogen-Arm war mit 3,7 Monaten(95 % KI: 2,7; 4,6) signifikant länger im Vergleich zu 2,1 Monaten (95 % KI: 1,9; 3,1) für die

Patienten im TC-Arm; Hazard Ratio = 0,75 (95 % KI: 0,62; 0,91), p-Wert = 0,0031. Diese Ergebnissesowie auch andere Endpunkte sind aus Tabelle 2 ersichtlich.

Tabelle 2: Andere Wirksamkeitsendpunkte für Studie DACO-016 (ITT-Population)

Therapie der Wahl

Dacogen (kombinierte Gruppe)

Ergebnisse n = 242 n = 243 p-Wert

CR + CRp 43 (17,8 %) 19 (7,8 %) 0,0011

OR = 2,5(1,40; 4,78)b

CR 38 (15,7 %) 18 (7,4 %) -

EFSa 3,5 2,1 0,0025(2,5; 4,1)b (1,9; 2,8)b

HR = 0,75(0,62; 0,90)b

PFSa 3,7 2,1 0,0031(2,7; 4,6)b (1,9; 3,1)b

HR = 0,75(0,62; 0,91)b

CR = komplette Remission (complete remission); CRp = komplette Remission mit unvollständiger

Thrombozytenerholung, EFS = ereignisfreies Überleben, PFS = progressionsfreies Überleben, OR = Odds Ratio,

HR = Hazard Ratio

- = nicht evaluierbara beschrieben als mediane Zahl der Monateb 95 % Konfidenzintervall

Die Raten für Gesamtüberleben und komplette Remission bei im Voraus spezifiziertenkrankheitsbezogenen Subgruppen (d. h. zytogenetisches Risiko, Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) Score, Alter, AML-Typ und Knochenmarkblastenzahl im Ausgangsbefund) waren mit den

Ergebnissen für die Gesamt-Studienpopulation konsistent.

Die Anwendung von Dacogen als Initialtherapie wurde auch in einer offenen, einarmigen

Phase-II-Studie (DACO-017) bei 55 Patienten im Alter von > 60 Jahren mit AML gemäß

WHO-Klassifikation untersucht. Der primäre Endpunkt war die komplette Remissionsrate (CR), diedurch unabhängige Experten ausgewertet wurde. Der sekundäre Endpunkt der Studie war das

Gesamtüberleben. Dacogen wurde einmal täglich als 1-stündige intravenöse Infusion von 20 mg/m2 an5 aufeinander folgenden Tagen mit Wiederholung alle 4 Wochen gegeben. In der ITT-Analyse wurdebei 13/55 der mit Dacogen behandelten Patienten eine CR von 23,6 % (95 % KI: 13,2; 37) beobachtet.

Die mediane Zeit bis zu einer CR betrug 4,1 Monate und die mediane Dauer der CR betrug18,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der ITT-Population 7,6 Monate (95 % KI: 5,7;11,5).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dacogen wurden bei Patienten mit akuter promyelozytischer

Leukämie oder ZNS-Leukämie bisher nicht untersucht.

In einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von

Dacogen bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern im Alter von 1 Monat bis< 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt17 Patienten aufgenommen, die 20 mg/m2 Dacogen erhielten, von denen 9 Patienten 1 g/m2 Cytarabinund 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von 2 g/m2 Cytarabin erhielten. Alle Patienten brachendie Studienbehandlung ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression(12 Patienten [70,6 %]), Durchführung einer Transplantation (3 [17,6 %]), Entscheidung des

Prüfarztes (1 [5,9 %]) sowie 'Sonstige“ (1 [5,9 %]). Die berichteten unerwünschten Ereignissestimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Dacogen bei Erwachsenen überein (siehe

Abschnitt 4.8). Aufgrund dieser negativen Ergebnisse soll Dacogen bei Kindern und Jugendlichen mit

AML im Alter unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit in dieser Populationnicht erwiesen wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Die populationspharmakokinetischen (PK) Parameter von Decitabin wurden aus 3 klinischen Studienmit 45 Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) unter Anwendung eines5-tägigen Therapieschemas gepoolt. Die PK von Decitabin wurde in jeder Studie am fünften Tag desersten Behandlungszyklus ausgewertet.

Die Pharmakokinetik von Decitabin nach intravenöser Anwendung als 1-stündige Infusion wurde miteinem linearen Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben, das durch eine rasche Elimination aus demzentralen Kompartiment und einer relativ langsamen Verteilung aus dem peripheren Kompartimentcharakterisiert war. Die pharmakokinetischen Parameter von Decitabin für einen typischen Patienten(Gewicht 70 kg/Körperoberfläche 1,73 m²) sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Populations-PK-Analyse für einen typischen Patienten,der täglich eine 1-stündige Infusion von 20 mg/m2 Dacogen über 5 Tage alle4 Wochen erhielt

Parametera Erwarteter Wert 95 % KI

Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129

AUCcum (ng∙h/ml) 580 480 - 695t1/2 (min) 68,2 54,2 - 79,6

Vdss (l) 116 84,1 - 153

Cl (l/h) 298 249 - 359a Die Gesamtdosis pro Behandlungszyklus betrug 100 mg/m2

Decitabin zeigt eine lineare Pharmakokinetik und nach intravenöser Infusion werden

Steady-state-Konzentrationen innerhalb von 0,5 Stunden erreicht. Basierend auf einer

Modellsimulation waren die PK-Parameter zeitunabhängig (d. h. keine Änderung von Zyklus zu

Zyklus), und es wurde mit diesem Dosierungsschema keine Akkumulation beobachtet. Die

Plasmaproteinbindung von Decitabin ist vernachlässigbar (< 1 %). Das Verteilungsvolumen im

Steady-State (Vdss) ist bei Krebspatienten groß, was auf eine Verteilung in periphere Gewebe hinweist.

Es gab keine Hinweise auf eine Abhängigkeit von Alter, Kreatinin-Clearance, Gesamtbilirubin oder

Krankheit.

Decitabin wird intrazellulär mittels sequenzieller Phosphorylierung durch Phosphokinase-Aktivitätenin das entsprechende Triphosphat aktiviert, welches dann durch die DNA-Polymerase inkorporiertwird. In vitro-Daten zur Metabolisierung und Ergebnisse einer Mass-Balance-Studie beim Menschenzeigen, dass das Cytochrom-P-450-System nicht an der Metabolisierung von Decitabin beteiligt ist.

Die primäre Metabolisierung erfolgt wahrscheinlich über Desaminierung durch die Cytidindesaminasein Leber, Niere, intestinalem Epithel und Blut. Ergebnisse einer Mass-Balance-Studie beim Menschenzeigen, dass unverändertes Decitabin im Plasma zu etwa 2,4 % an der Gesamtradioaktivtät im Plasmabeiträgt. Es wird angenommen, dass die zirkulierenden Haupt-Metaboliten keine pharmakologische

Aktivität aufweisen. Das Vorliegen dieser Metaboliten im Urin zusammen mit der hohen

Gesamtkörper-Clearance und der geringen Ausscheidung von unverändertem Decitabin in den Urin(~4 % der Dosis) weisen darauf hin, dass Decitabin in nennenswertem Ausmaß in vivo metabolisiertwird. In vitro-Studien zeigen, dass Decitabin in Konzentration von bis zu mehr als dem 20-fachen derbeobachteten maximalen therapeutischen Plasmakonzentration (Cmax) CYP-450-Enzyme weder hemmtnoch induziert. Es sind daher keine CYP-bedingten metabolischen Arzneimittelinteraktionen zuerwarten und es ist unwahrscheinlich, dass Decitabin mit Substanzen, die über diese Wegemetabolisiert werden, in Wechselwirkung tritt. Zusätzlich zeigen in vitro-Daten, dass Decitabin einschwaches P-gp-Substrat ist.

Die mittlere Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe bei Krebspatienten betrug > 200 l/h mitmäßiger interindividueller Variabilität (Variationskoeffizient [CV] ca. 50 %). Die Ausscheidung vonunverändertem Wirkstoff scheint für die Elimination von Decitabin nur eine geringe Rolle zu spielen.

Die Ergebnisse einer Mass-Balance-Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Decitabin bei

Krebspatienten zeigten, dass 90 % der gegebenen Decitabin-Dosis (4 % unveränderter Wirkstoff) im

Urin ausgeschieden werden.

Weitere Informationen zu speziellen Populationen

Der Einfluss von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Geschlecht, Alter oder ethnischer

Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Decitabin wurde nicht formal untersucht. Informationenzu speziellen Populationen wurden aus den pharmakokinetischen Daten der 3 oben genannten Studiensowie jenen aus einer Phase-I-Studie mit Patienten mit MDS (N = 14; 15 mg/m2, 3-stündige Infusionalle 8 Stunden an 3 Tagen) abgeleitet.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Pharmakokinetik von Decitabinunabhängig vom Alter ist (untersuchter Bereich 40 bis 87 Jahre, median 70 Jahre).

Die populationspharmakokinetische Analyse von Decitabin hat gezeigt, dass unter Berücksichtigungder Körpergröße keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Decitabin beipädiatrischen AML-Patienten gegenüber erwachsenen Patienten mit AML oder MDS bestehen.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Decitabin zeigte keinen klinisch relevanten

Unterschied zwischen Männern und Frauen.

Die meisten der untersuchten Patienten waren Kaukasier. Die populationspharmakokinetische Analysevon Decitabin zeigte jedoch, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen offensichtlichen Einfluss auf die

Exposition mit Decitabin hatte.

Die PK von Decitabin wurde nicht formal bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Dieoben erwähnten Ergebnisse aus einer Mass-Balance-Studie beim Menschen und in vitro-Experimentezeigten, dass die CYP-Enzyme höchstwahrscheinlich nicht an der Metabolisierung von Decitabinbeteiligt sind. Zusätzlich zeigten die begrenzten Daten aus der Populations-PK-Analyse trotz einesbreiten Bereichs der Gesamtbilirubinwerte keine signifikante Abhängigkeit der PK-Parameter von der

Gesamtbilirubinkonzentration. Ein Einfluss auf die Decitabin-Exposition bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht wahrscheinlich.

Die PK von Decitabin wurde nicht formal bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Die

PK-Analyse der begrenzten Daten zu Decitabin zeigte keine signifikante Abhängigkeit der

PK-Parameter von der normierten Kreatinin-Clearance, einem Indikator der Nierenfunktion. Ein

Einfluss auf die Decitabin-Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher nichtwahrscheinlich.

Es wurden mit Decitabin keine formalen Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Evidenz aus der

Literatur zeigt, dass Decitabin ein kanzerogenes Potenzial aufweist. Die verfügbaren Daten aus invitro- und in vivo-Studien bieten ausreichende Nachweise dafür, dass Decitabin über ein genotoxisches

Potenzial verfügt. Literaturdaten zeigen auch, dass Decitabin unerwünschte Wirkungen auf alle

Aspekte des Reproduktionszyklus zeigt, einschließlich Fertilität, embryonale/fötale und postnatale

Entwicklung. Toxizitätsstudien mit mehrfachen Behandlungszyklen und Mehrfach-Dosen an Rattenund Kaninchen zeigten, dass Myelosuppression, einschließlich Wirkungen auf das Knochenmark, dieprimäre Toxizität darstellte, die bei Beendigung der Behandlung reversibel war. Gastrointestinale

Toxizität wurde ebenfalls beobachtet und bei männlichen Tieren testikuläre Atrophie, die sichinnerhalb der vorgesehenen Erholungsphasen nicht zurückbildete. Die Anwendung von Decitabin beineugeborenen oder jungen Ratten zeigte ein vergleichbares generelles Toxizitätsprofil wie bei älteren

Ratten. Die verhaltensneurologische Entwicklung und die Reproduktionskapazität wurden beineugeborenen oder jungen Ratten, die mit Dosierungen behandelt wurden, die eine Myelosuppressionverursachen, nicht beeinflusst. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen.

Kaliumdihydrogenphosphat (E340)

Natriumhydroxid (E524)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6. aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Innerhalb von 15 Minuten nach Rekonstitution muss das Konzentrat (in 10 ml sterilem Wasser für

Injektionszwecke) mit gekühlten (2 °C - 8 °C) Infusionsflüssigkeiten weiter verdünnt werden. Die aufdiese Weise verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion kann vor der Anwendung bei 2 °C - 8 °C fürmaximal 3 Stunden und anschließend bis zu 1 Stunde bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) gelagertwerden.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die Zubereitung innerhalb des oben empfohlenen Zeitraumsangewendet werden. Es liegt in der Verantwortung des Anwenders, die empfohlenen

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen einzuhalten und sicherzustellen, dass die Rekonstitution unteraseptischen Bedingungen erfolgt.

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus klarem farblosem Typ-I-Glas, versiegelt mit einem Butyl-Gummistopfenund einem Aluminiumverschluss mit Schnappdeckel aus Kunststoff, die 50 mg Decitabin enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Empfehlungen für eine sichere Handhabung

Hautkontakt mit der Lösung soll vermieden werden und es müssen Schutzhandschuhe getragenwerden. Die Standardvorschriften zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln müssen beachtetwerden.

Das Pulver soll unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiertwerden. Nach Rekonstitution enthält jeder ml etwa 5 mg Decitabin bei einem pH von 6,7 bis 7,3.

Innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution muss die Lösung mit gekühlten

Infusionsflüssigkeiten (isotonischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml [0,9 %] für Injektionszwecke oder5%iger Glucoselösung für Injektionszwecke) auf eine endgültige Konzentration von 0,15 bis1,0 mg/ml weiter verdünnt werden. Haltbarkeit und Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung nach

Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.3.

Dacogen soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang bzw.dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/12/792/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur unter http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.