DACOGEN 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Dacogen 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine decitabină 50 mg.

În urma reconstituirii cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile, fiecare ml de concentrat conţine 5 mg de decitabină.

Fiecare flacon conţine sodiu (E524) 0,29 mmol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru perfuzie).

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Dacogen este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi, nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia standard de inducţie.

Administrarea Dacogen trebuie iniţiată sub supravegherea unor medici cu experienţă în utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie.

Într-un ciclu de tratament, Dacogen se administrează în doză de 20 mg/m2 suprafaţă corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, untotal de 5 doze per ciclu de tratament). Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească 20 mg/m2, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depăşească 100 mg/m2. În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului şi de toxicitatea observată. Se recomandă ca pacienţii să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obţinerea unei remisiuni complete sau parţialepot fi necesare mai mult de 4 cicluri. Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absenţa progresiei evidente.

În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la Dacogen.

Nu se recomandă administrarea de rutină, înainte de tratament a medicaţiei pentru prevenirea senzaţieide greaţă şi a vărsăturilor, dar se poate administra dacă este cazul.

Managementul mielosupresiei şi al complicaţiilor asociate

Mielosupresia şi reacţiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia şi neutropenia febrilă) sunt frecvente la pacienţii cu LMA indiferent dacă primesc sau nu tratament.

Complicaţiile mielosupresiei includ infecţii şi sângerări.Tratamentul poate fi amânat, la latitudinea medicului curant, în cazul în care pacientul prezintă complicaţii asociate mielosupresiei, cum sunt cele descrise mai jos:

- Neutropenie febrilă (temperatură ≥ 38,5°C şi număr absolut de neutrofile < 1000/μl)

- Infecţii virale, bacteriene sau fungice active (de exemplu, necesită administrarea intravenoasă de antiinfecţioase sau de tratament suportiv extensiv)

- Hemoragie (la nivel gastrointestinal, genito-urinar, pulmonar însoţită de valori ale trombocitelor< 25000/μl sau orice hemoragie la nivelul sistemului nervos central)

Tratamentul cu Dacogen poate fi reluat după ce aceste afecţiuni au fost ameliorate sau au foststabilizate prin tratament adecvat (terapie antiinfecţioasă, transfuzii sau factori de creştere).

În studiile clinice, aproximativ o treime dintre pacienţii în tratament cu Dacogen au necesitat o întârziere a dozei. Nu este recomandată reducerea dozei.

Dacogen nu trebuie utilizat la copiii cu LMA cu vârsta < 18 ani, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu a fost evaluată necesitatea ajustării dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă se produce agravarea funcţiei hepatice, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu a fost evaluată necesitatea ajustării dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Dacogen se administrează prin perfuzie intravenoasă. Nu este necesar un cateter venos central.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Mielosupresia şi complicaţiile asociate mielosupresiei, inclusiv infecţiile şi sângerările care apar la pacienţii cu LMA se pot exacerba în timpul tratamentului cu Dacogen. Prin urmare, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii severe (cauzate de agenţi patogeni bacterieni, fungici şi virali), cu potenţial letal (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor semne şi simptome de infecţii şi trebuie trataţi cu promptitudine.

În studiile clinice, majoritatea pacienţilor au prezentat iniţial mielosupresie de grad 3/4. La pacienţii care au prezentat iniţial anomalii de gradul 2, agravarea mielosupresiei a fost observată la majoritatea pacienţilor şi mai frecvent comparativ cu pacienţii care iniţial au prezentat anomalii de grad 1 sau 0.

Mielosupresia cauzată de Dacogen este reversibilă. Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma completă şi numărul de trombocite, aşa cum este indicat clinic şi înainte de fiecare ciclu de tratament.

În prezenţa mielosupresiei sau a complicaţiilor sale, tratamentul cu Dacogen poate fi întrerupt şi/sau se pot institui măsuri suportive (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienții tratați cu decitabină au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) (inclusiv infiltrate pulmonare, pneumonie organizată și fibroză pulmonară), fără semne de etiologie infecțioasă. Pacienții cu debut acut sau cu agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare trebuie evaluați cu atenție pentru a exclude BPI. În cazul în care se confirmă BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat (vezi pct 4.8).

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie în administrarea Dacogen la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi la pacienții care dezvoltă semne și simptome de insuficiență hepatică. Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului și înainte de fiecare ciclu de tratament, și după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată. Se recomandă precauţie în administrarea Dacogen la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei [ClCr]< 30 ml/min). Testele funcției renale trebuie efectuate înainte de inițierea terapiei și înainte de fiecare ciclu de tratament, și după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Boală cardiacă

Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală cardiacă instabilă clinic au fost excluşi din studiile clinice şi, prin urmare, nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Dacogenla aceşti pacienţi. După punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu decompensare cardiacă, în unele cazuri reversibilă după întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau tratament corectiv. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi a simptomelor de insuficienţă cardiacă, în special cei cu antecedente de boală cardiacă.

Sindrom de diferențiere

Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat decitabină. Sindromul de diferențiere poate fi fatal (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu corticosteroizi IV în doze mari și monitorizarea hemodinamică trebuie luate în considerare la debutul simptomelor sau semnelor sugestive ale sindromului de diferențiere. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Dacogen până la disparitia simptomelor și, se recomandă prudență dacă tratamentul este reluat.

Acest medicament conţine 0,5 mmoli potasiu în fiecare flacon. După reconstituire şi diluţia soluţiei pentru perfuzie intravenoasă, acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol (39 mg) de potasiu pe doză, ceea ce înseamnă că este în esență lipsit de potasiu.

Acest medicament conţine 0,29 mmol (6,67 mg) sodiu pe flacon. După reconstituire şi diluţia soluţiei pentru perfuzie intravenoasă, acest medicament conţine între 13,8 mg şi 138 mg (0,6 și 6 mmoli) sodiu pe doză (în funcţie de lichidul de perfuzie utilizat pentru diluţie), echivalent cu 0,7-7% din cantitatea de sodiu zilnică minimă recomandată de OMS pentru un adult, respectiv 2 g sodiu.

Nu s-au efectuat studii clinice specifice privind interacţiunile medicamentoase cu decitabina.

Există potenţialul de interacţiune cu alte medicamente care sunt activate de asemenea prin fosforilare secvenţială (prin intermediul activităţilor fosfokinazei intracelulare) şi/sau metabolizate de către enzimele implicate în inactivarea decitabinei (de exemplu, citidin deaminaza). Prin urmare, trebuie manifestată precauţie, dacă aceste substanțe active sunt administrate în asociere cu decitabina.

Impactul medicamentelor administrate concomitent asupra decitabinei

Nu se anticipează interacţiuni metabolice mediate de citocromul (CYP) 450, deoarece metabolizarea decitabinei nu este mediată de către acest sistem, ci prin dezaminare oxidativă.

Impactul decitabinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Având în vedere faptul că, in vitro legarea la proteinele transportatoare plasmatice este scăzută (< 1%), este puţin probabil ca decitabina să înlocuiască medicamentele administrate concomitent, de la nivelul proteinelor transportoare ale acestora. In vitro, s-a demonstrat că decitabina este un inhibitor slab al transportului mediat de P-gp şi, prin urmare, nu este anticipată afectarea transportului mediat de P-gp al medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Din cauza potențialului genotoxic al decitabinei (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace şi trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Dacogen și timp de 6 luni după încheierea tratamentului. Bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace şi să fie sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului cu Dacogen şi timp de 3 luni după încheierea tratamentului (vezi pct. 5.3).

Nu a fost studiată utilizarea decitabinei în asociere cu contraceptive hormonale.

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea Dacogen la femeile gravide. Studiile au arătat cădecitabina este teratogenă la şobolani şi şoareci (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial pentru om. Pe baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului său de acţiune, Dacogen nu trebuieutilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode de contracepţie eficace. Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuat un test de sarcină la toate femeile aflate la vârsta fertilă. Pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt în cazul în care

Dacogen este utilizat în timpul sarcinii sau în cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament.

Nu este cunoscut dacă decitabina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Dacogen este contraindicat în timpul alăptării; prin urmare, dacă tratamentul cu acest medicament este necesar, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date privind efectul decitabinei asupra fertilităţii. În studiile non-clinice la animale, decitabina modifică fertilitatea masculină şi are efecte mutagene. Datorită posibilităţii de infertilitate, ca o consecinţă a tratamentului cu Dacogen, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind conservarea spermei, iar pacientele de sex feminin aflate în perioada fertilă trebuie să solicite consult cu privire la crioconservarea ovocitului, înainte de iniţierea tratamentului.

Dacogen are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului pot prezenta reacţii adverse, cum este anemia.

Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când aceştia conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reacţiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent (≥ 35%) sunt pirexia, anemia şi trombocitopenia.

Cele mai frecvente reacţii adverse de grad 3/4 (≥ 20%) la medicament au inclus pneumonia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febrilă şi anemia.

În studiile clinice, 30% dintre pacienţi trataţi cu Dacogen şi 25% dintre pacienţii trataţi în braţul comparator au avut evenimente adverse care au determinat deces în timpul tratamentului sau în perioada de 30 de zile după administrarea ultimei doze din medicaţia de studiu.

În grupul de tratament cu Dacogen, a fost o incidenţă mai mare a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse la femei, comparativ cu bărbaţi (43% comparativ cu 32%).

Lista reacţiilor adverse la medicament în format tabelar

Reacţiile adverse la medicament raportate la 293 pacienţi cu LMA trataţi cu Dacogen sunt rezumate în

Tabelul 1. Tabelul următor prezintă date din studiile clinice pentru LMA şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de categoria de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse la medicament identificate cu Dacogen

Frecvenţa

Frecvenţa Toate

Aparate, sisteme şi (toate Reacţie adversă la gradelea Gradele 3-4aorgane gradele) medicament (%) (%)

Infecţii şi infestări Foarte pneumonie* 24 20frecvente infecţie la nivelul tractului 15 7urinar*orice alte infecţii (virale, 63 39bacteriene şi fungice)*,b,c,d

Frecvente şoc septic* 6 4sepsis* 9 8sinuzită 3 1

Neoplasme benigne, Cu frecvență sindromul de diferențiere necunoscu necunoscutămaligne și nespecificate necunoscută tă(inclusiv chisturi și polipi)

Tulburări hematologice Foarte neutropenie febrilă* 34 32şi limfatice frecvente neutropenie* 32 30trombocitopenie*,e 41 38anemie 38 31leucopenie 20 18

Mai puţin pancitopenie* < 1 < 1frecvente

Tulburări ale sistemului Frecvente hipersensibilitate inclusiv 1 < 1imunitar reacţie anafilacticăf

Tulburări metabolice și Foarte hiperglicemie 13 3de nutriție frecvente

Tulburări ale sistemului Foarte cefalee 16 1nervos frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin cardiomiopatie < 1 < 1frecvente

Tulburări respiratorii, Foarte epistaxis 14 2toracice şi mediastinale frecvente

Cu frecvență boală pulmonară necunoscu necunoscutănecunoscută interstițială tă

Tulburări gastro- Foarte diaree 3intestinale frecvente vărsături 18 1greaţă 33 < 1

Frecvente stomatită 7 1

Cu frecvenţă enterocolită, inclusiv colită necunoscu necunoscutănecunoscută neutropenică, cecită* tă

Tulburări hepatobiliare Foarte disfuncție hepatică 11 3frecvente

Frecvente hiperbilirubinemieg 5 < 1

Afecţiuni cutanate şi Mai puţin dermatoză acută febrilă < 1 N/Aale ţesutului subcutanat frecvente neutrofilică (sindromul

Sweet)

Tulburări generale şi la Foarte pirexie 48 9nivelul locului de frecventeadministrarea Criteriile de Terminologie Comună privind gradul evenimentelor adverse cel mai grave ale Institutului Naţional al

Canceruluib Excluzând pneumonia, infecţiile de tract urinar, sepsis, şoc septic şi sinuzităc 'Celelalte infecţii” cel mai frecvent raportate în studiul DACO-016 au fost: herpes oral, candidoză orală, faringită, infecţii ale căilor respiratorii superioare, celulită, bronşită, nazofaringităd inclusiv enterocolită infecţioasăe Inclusiv hemoragiile asociate cu trombocitopenie, inclusiv cazurile letalef Inclusiv termeni preferaţi hipersensibilitate, hipersensibilitate la medicament, reacţie anafilactică, şoc anafilactic, reacţie anafilactoidă, şoc anafilactoid.g În studiile clinice privind LMA și sindromul mielodisplazic (SMD), frecvența de raportare a hiperbilirubinemiei a fost de 11% pentru Toate gradele și de 2% pentru Gradele 3-4.

* Include evenimentele cu un rezultat letal.

N/A = Nu se aplică

Reacţiile adverse hematologice la medicament, cel mai frecvent raportate în în timpul tratamentului cu

Dacogen au inclus neutropenie febrilă, trombocitopenie, neutropenie, anemie şi leucopenie.

La pacienţii trataţi cu decitabină s-au raportat reacţii adverse grave la medicament asociate hemoragiei, unele dintre acestea, în contextul trombocitopeniei severe, având ca rezultat decesul, precum hemoragie la nivelul sistemului nervos central (SNC) (2%) şi hemoragie gastrointestinală (GI)(2%).

Reacţiile adverse hematologice trebuie gestionate prin monitorizarea de rutină a hemoleucogramei şi iniţierea precoce a tratamentelor de susţinere, în funcţie de necesităţi. Tratamentele de susţinere includadministrarea profilactică de antibiotice şi/sau administrarea factorului de creştere (de exemplu, G-

CSF) în caz de neutropenie şi transfuzii sanguine pentru anemie sau trombocitopenie, în funcţie de ghidurile instituţionale. Pentru situaţiile în care administrarea decitabinei trebuie amânată, vezi pct. 4.2.

Reacţii adverse la medicament infecţii şi infestări

La pacienţii trataţi cu decitabină, s-au raportat reacţii adverse grave la medicament asociate unei infecţii, cu potenţial fatal, cum sunt şoc septic, sepsis, pneumonie şi alte infecţii (virale, bacteriene şi fungice).

În timpul tratamentului cu decitabină au fost raportate cazuri de enterocolită, inclusiv colită neutropenică şi cecită. Enterocolita poate duce la complicaţii septice şi se poate asocia cu rezultate letale.

La pacienții tratați cu decitabină au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (inclusiv infiltrate pulmonare, pneumonie organizată și fibroză pulmonară), fără semne de etiologie infecțioasă.

Sindrom de diferențiere

Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat decitabină. Sindromul de diferențiere poate fi letal iar simptomele și manifestările clinice includ insuficiență respiratorie, infiltrate pulmonare, febră, erupție cutanată, edem pulmonar, edem periferic, creștere rapidă în greutate, revărsături pleurale, revărsături pericardice, hipotensiune arterială și disfuncție renală. Sindromul de diferențiere poate apărea cu sau fără leucocitoză concomitentă. De asemenea, poate apărea sindrom de scurgere capilară și coagulopatie (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la pacienţii copii şi adolescenţi se bazează pe date limitate privind siguranţa, obţinute în cadrul unui studiu de fază I/II de evaluare a farmacocineticii, a siguranţei şi a eficacităţii

Dacogen la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 şi 14 ani) cu LMA recidivantă sau refractară la tratament (n = 17) (vezi pct. 5.1). Nu au fost observate probleme legate de siguranţă în cadrul acestui studiu efectuat la copii şi adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă directă privind supradozajul la om şi nu există un antidot specific. Cu toate acestea, datele din studiile clinice incipiente publicate în literatura de specialitate menţionează mielosupresie crescută, inclusiv prelungirea neutropeniei şi a trombocitopeniei pentru doze mai mari de peste 20 de ori faţă de dozele terapeutice actuale. Cel mai probabil, toxicitatea se va manifesta subforma exacerbării reacţiilor adverse la medicament, în principal apariţia mielosupresiei. Tratamentul în caz de supradozaj va consta din măsuri de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, antimetaboliţi, analogi ai pirimidinei;

Cod ATC: L01BC08

Decitabina (5-aza-2-deoxicitidina) este un analog al deoxinucleozid citidinei care inhibă selectiv

ADN metiltransferaza, în doze mici, având ca rezultat hipometilarea în promotorul genei care poate conduce la reactivarea genelor de supresie tumorală, inducerea diferenţierii celulare sau a senescenţei celulare, urmate de moarte celulară programată.

Utilizarea Dacogen a fost studiată într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multicentric, (DACO-016) la subiecţii nou diagnosticaţi cu LMA de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea OMS. Dacogen (n = 242) a fost comparat cu opţiunea de tratament (OT, n = 243), care a constat în alegerea pacientului împreună cu recomandarea medicului de a primi fie numai îngrijiri de susţinere (n = 28, 11,5%) sau citarabină 20 mg/m2 administrată subcutanat o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive, repetată la fiecare 4 săptămâni (n = 215, 88,5%). Dacogen s-a administrat prin perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră în doză de 20 mg/m2 o dată pe zi, timp de 5 zile consecutiv, administrarea repetându-se la fiecare 4 săptămâni.

Nu au fost incluşi în studiu, după cum arată caracteristicile iniţiale următoare, subiecţii care au fost consideraţi candidaţi pentru chimioterapia standard de inducţie. Vârsta mediană pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 73 de ani (interval între 64 şi 91 de ani). Treizeci şi şase la sută dintre subiecţi aveau risc citogenetic scăzut la momentul iniţial. Restul subiecţilor aveau risc citogenetic intermediar. Pacienţii cu citogenetică favorabilă nu au fost incluşi în studiu. Douăzeci şi cinci la sută dintre subiecţi au avut un status al performanţei ECOG ≥ 2. Optzeci şi unu la sută dintre subiecţi aveau comorbidităţi semnificative (de exemplu, infecţii, insuficienţă cardiacă, insuficienţă pulmonară). Numărul de pacienţi trataţi cu Dacogen în funcţie de grupul rasial a fost: caucazieni 209 (86,4%) şi asiatici 33 (13,6%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea globală. Criteriul final secundar de evaluare a fost rata de remisiune completă, care a fost evaluată de o comisie independentă de experţi. Supravieţuirea în absenţa progresiei bolii şi supravieţuirea fără evenimente au fost criteriile finale terţiare de evaluare.

Supravieţuirea generală mediană, în rândul populaţiei ITT a fost de 7,7 luni, la subiecţii trataţi cu

Dacogen, comparativ cu 5,0 luni la pacienţii din braţul OT (rata de risc 0,85; IÎ 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Diferenţa nu a atins semnificaţie statistică, cu toate acestea, a existat o tendinţă de îmbunătăţire a ratei de supravieţuire cu o reducere de 15% a riscului de deces pentru subiecţii din grupul de tratament cu Dacogen (Figura 1). Atunci când s-a cenzurat în funcţie de o eventuală terapie ulterioară cu potenţial de modificare a bolii (de exemplu, chimioterapie de inducţie sau agent de hipometilare), analiza pentru supravieţuirea globală a arătat o reducere de 20% a riscului de deces pentru pacienţii din grupul de tratament cu Dacogen [RR = 0,80, (IÎ 95%: 0,64, 0,99), valoarea p = 0,0437)].

Figura 1. Supravieţuirea generală (Populaţia ITT)

Într-o analiză care a inclus suplimentar 1 an de date de supravieţuire mature, efectul Dacogen asupra supravieţuirii globale a demonstrat o îmbunătăţire clinică comparativ cu braţul OT (7,7 luni faţă de 5,0 luni, respectiv, rata de risc = 0,82, IÎ 95%: 0,68, 0,99, valoarea nominală p = 0,0373, Figura 2).

Figura 2. Analiza datelor mature de supravieţuire generală (Populaţia ITT)

Pe baza analizei populaţiei ITT, s-a obţinut o diferenţă semnificativă statistic a ratei de remisiune completă (RC+RCp) în favoarea subiecţilor din braţul în tratament cu Dacogen, 17,8% (43/242),comparativ cu braţul OT, 7,8% (19/243); diferenţa de tratament de 9,9% (IÎ 95%: 4,07, 15,83), p = 0,0011. Timpul median până la obţinerea celui mai bun răspuns şi durata mediană a celui mai bun răspuns la pacienţii care au atins RC sau RCp au fost de 4,3 luni şi respectiv 8,3 luni. Supravieţuirea fără progresia bolii a fost semnificativ mai mare pentru subiecţii din braţul Dacogen, 3,7 luni (IÎ 95%: 2,7; 4,6), comparativ cu subiecţii din grupul OT, 2,1 luni (IÎ 95%: 1,9; 3.1), raportul de risc 0,75 (IÎ 95%: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Aceste rezultate, precum şi alte obiective finale sunt prezentate în

Tabelul 2.

Tabelul 2: Alte criterii finale de evaluare a eficacităţii pentru studiul DACO-016 (populaţia

ITT).

TC (grup

Dacogen combinat)

Rezultate n = 242 n = 243 Valoarea p

RC + RCp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011

OR = 2,5(1,40; 4,78)b

RC 38 (15,7%) 18 (7,4%) -

SFEa 3,5 2,,0025(2,5; 4,1)b (1,9; 2,8)b

RR = 0,75(0,62; 0,90)b

SFPa 3,7 2,,0031(2,7; 4,6)b (1,9; 3,1)b

RR = 0,75(0,62; 0,91)b

RC = remisiune completă; RCp = remisiune completă cu recuperare incompletă a trombocitelor, SFE = supravieţuire fără evenimente, SFP = supravieţuire fără progresia bolii, OR = odds ratio (raportul cotelor), RR = raport de risc

- = Ne-evaluabila Raportată ca mediana lunilorb Intervale de încredere 95%

Supravieţuirea globală şi ratele de remisiune completă în subgrupurile prespecificate, corelate cu boala (de exemplu, riscul citogenetic, scorul Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], vârsta, tipul de

LMA şi valorile iniţiale ale numărului de celule blastice medulare) au fost în concordanţă cu rezultatele pentru populaţia generală de studiu.

Utilizarea Dacogen ca terapie iniţială a fost, de asemenea, evaluată în cadrul unui studiu de fază II, deschis, cu un singur braţ de tratament (DACO-017) la 55 subiecţi cu vârsta > 60 ani, cu LMA conform clasificării OMS. Criteriul final principal de evaluare a fost rata de remisiune completă (RC), care a fost evaluată de o comisie independentă de experţi. Criteriul secundar de evaluare al studiului a fost supravieţuirea globală. Dacogen a fost administrat ca perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, în doză de 20 mg/m2 o dată pe zi, timp de 5 zile consecutiv, repetat la fiecare 4 săptămâni. În analiza ITTs-a observat o rată de 23,6% a RC (IÎ 95%: 13,2, 37%) la 13/55 din subiecţii trataţi cu Dacogen.

Timpul median până la atingerea RC a fost de 4,1 luni şi durata mediană a RC a fost de 18,2 luni.

Mediana supravieţuirii globale, la populaţia ITT a fost de 7,6 luni (IÎ 95%: 5,7, 11,5).

Nu au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa Dacogen la pacienţii cu leucemie acută promielocitară sau leucemia SNC.

Un studiu de fază I/II, deschis, multicentric a evaluat siguranţa şi eficacitatea Dacogen în administrarea secvenţială cu citarabină la copiii cu vârsta de la 1 lună până la < 18 ani cu LMA recidivantă sau refractară. În acest studiu au fost înrolaţi în total 17 subiecţi, cărora li s-a administrat

Dacogen 20 mg/m2, din care 9 subiecţi au primit citarabină 1 g/m2 şi 8 subiecţi citarabină administrată în doza maximă tolerabilă de 2 g/m2. Toţi subiecţii au întrerupt tratamentul cu medicamentul de studiu.

Motivele de întrerupere au fost progresia bolii (12 [70,6%] subiecţi), necesitatea transplantului (3 [17,6%]), decizia investigatorului (1 [5,9%]) şi 'altele” (1 [5,9%]). Reacțiile adverse raportate au corespuns profilului de siguranţă cunoscut al Dacogen la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8). Pe baza acestor rezultate negative, Dacogen nu trebuie utilizat la copiii și adolescenții cu LMA cu vârsta < 18 ani, deoarece nu a fost stabilită eficacitatea (vezi pct. 4.2).

Parametrii farmacocineticii (FC) populaţionali ai decitabinei au fost coroboraţi din 3 studii clinice la 45 de pacienţi cu LMA sau sindrom mielodisplazic (SMD), folosind schema terapeutică de 5 zile. În fiecare studiu, farmacocinetica decitabinei a fost evaluată în a cincea zi a primului ciclu de tratament.

Farmacocinetica decitabinei în urma administrării sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră a fost descrisă ca având un model liniar bi-compartimental, caracterizată prin eliminarea rapidă din compartimentul central şi prin distribuţia relativ lentă din compartimentul periferic. Pentru un pacient tipic (greutate 70 kg/suprafaţa corporală de 1,73 m2), parametrii farmacocinetici ai decitabineisunt enumeraţi în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Rezumatul analizei farmacocineticii populaţionale la un pacient tipic căruia i se administrează zilnic perfuzii de 1 oră cu Dacogen în doză de 20 mg/m2 timp de 5 zile, o dată la 4 săptămâni

Parametru a Valoarea preconizată IÎ 95%

Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129

ASCcum (ng·h/ml) 580 480 - 695t1/2 (min) 68,2 54,2 - 79,6

Parametru a Valoarea preconizată IÎ 95%

Vdss (l) 116 84,1 - 153

CL (l/h) 298 249 - 359a Doza totală per ciclu a fost de 100 mg/m2

Decitabina demonstrează o FC liniară, iar în urma perfuziei intravenoase, concentraţiile stării de echilibru sunt atinse în decurs de 0,5 ore. Pe baza modelului de simulare, parametrii farmacocinetici au fost independenţi de timp (de exemplu, nu s-au modificat de la un ciclu la altul) şi nu s-a observat acumulare în cazul acestei scheme de tratament. Legarea de proteinele plasmatice a decitabinei este neglijabilă (< 1%). Vdss al decitabinei la pacienţi cu cancer este mare, indicând distribuţia în ţesuturile periferice. Nu a existat nici o dovadă a influenţelor legate de vârstă, clearance al creatininei, bilirubina totală sau de boală.

La nivel intracelular, decitabina este activată prin fosforilare secvenţială prin intermediul activităţilor fosfokinazei, la trifosfatul corespunzător, care apoi este încorporat de către ADN polimeraza. Datele privind metabolizarea in vitro şi rezultatele studiului de echilibru al masei la om au indicat faptul că sistemul citocromului P450 nu este implicat în metabolizarea decitabinei. Calea principală de metabolizare este probabil prin dezaminare prin acţiunea citidin-dezaminazei la nivelul ficatului, rinichilor, epiteliului intestinal şi în sânge. Rezultatele studiului de echilibru al masei la om au indicat că decitabina nemodificată în plasmă reprezintă aproximativ 2,4% din radioactivitatea plasmatică totală. Principalii metaboliţi circulanţi nu sunt consideraţi a fi farmacologic activi. Prezenţa acestor metaboliţi în urină, împreună cu clearance-ul corporal total ridicat şi excreţia urinară scăzută a decitabinei nemodificate în urină (~ 4% din doză) indică faptul că decitabina este metabolizată în proporţie considerabilă in vivo. Studiile in vitro arată că decitabina nu inhibă şi nici nu induce enzimele CYP 450 la valori până la peste 20 de ori faţă de concentraţia terapeutică plasmatică maximă (Cmax) observată. Astfel, nu se anticipează interacţiuni metabolice între medicamentele mediate de

CYP şi este puţin probabilă o interacţiune a decitabinei cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestor căi. În plus, datele in vitro arată că decitabina este un slab substrat al P-gp.

Clearance-ul plasmatic mediu după administrarea intravenoasă la pacienţii cu cancer a fost > 200 l/h, cu variabilitate moderată de la un subiect la altul (coeficientul de variaţie [CV] este de aproximativ 50%). Excreţia medicamentului nemodificat pare să joace doar un rol minor în eliminarea decitabinei.

Rezultatele unui studiu de echilibru al masei cu 14C-decitabina marcată radioactiv la pacienţii cu cancer au arătat că 90% din doza administrată de decitabină (4% medicament nemodificat) se excretă în urină.

Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale

Influenţele insuficienţei renale sau hepatice, a sexului, vârstei sau rasei asupra farmacocineticii decitabinei nu au fost studiate în mod formal. Informaţiile cu privire la populaţiile speciale au fost derivate din datele farmacocinetice din cele 3 studii menţionate mai sus şi dintr-un studiu de fază I la subiecţi cu SMD (N = 14; 15 mg/m2 x 3 ore q8h x 3 zile).

Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că farmacocinetica decitabinei nu este dependentă de vârstă (intervalul studiat de la 40 la 87 de ani; mediana 70 de ani).

Analiza farmacocineticii populaţionale a decitabinei a arătat că, după luarea în calcul a greutăţii corporale, nu există nicio diferenţă între farmacocinetica decitabinei la copii şi adolescenţi cu LMA faţă de pacienţii adulţi cu LMA sau SMD.

Analiza farmacocinetică a populaţiei pentru decitabină nu a arătat nici o diferenţă relevantă clinic între bărbaţi şi femei.

Cei mai mulţi dintre pacienţii studiaţi au fost caucazieni. Cu toate acestea, analiza farmacocinetică populaţională a decitabinei a indicat faptul că rasa nu a avut nici un efect evident asupra expunerii la decitabină.

Farmacocinetica decitabinei nu a fost studiată în mod formal la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Rezultatele unui studiu de echilibru al masei la om şi experimentele in vitro menţionate mai sus au indicat faptul că este puţin probabil ca enzimele CYP să fie implicate în metabolizarea decitabinei. În plus, datele limitate ale analizei FC populaţionale nu indică o dependenţă semnificativă a parametrului

FC de concentraţia bilirubinei totale, în ciuda unor intervale largi de niveluri ale bilirubinei totale.

Astfel, este puţin probabil ca expunerea la decitabină să fie afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Farmacocinetica decitabinei nu a fost studiată în mod formal la pacienţii cu insuficienţă renală.

Analiza FC populaţionale din datele limitate ale decitabinei nu indică dependenţe semnificative ale parametrului FC în funcţie de clearance-ul creatininei normalizat, un indicator al funcţiei renale.

Astfel, cel mai probabil, expunerea la decitabină nu este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu s-au efectuat studii formale de carcinogenitate cu decitabina. Dovezile din literatura de specialitate indică faptul că decitabina are potenţial carcinogen. Datele disponibile din studiile in vitro şi in vivooferă dovezi suficiente conform cărora decitabina are potenţial genotoxic. Datele din literatura de specialitate indică de asemenea faptul că decitabina are efecte adverse asupra tuturor aspectelor legate de ciclul de reproducere, inclusiv asupra fertilităţii, dezvoltării embriofetale şi dezvoltării postnatale.

Studiile de toxicitate multiciclice cu doze repetate la şobolani şi iepuri au indicat faptul că toxicitatea primară a fost reprezentată de mielosupresie, inclusiv efectele asupra măduvei osoase, care au fost reversibile la întreruperea tratamentului. S-a observat, de asemenea şi toxicitate gastrointestinală, iar la bărbaţi, atrofie testiculară care nu a fost reversibilă de-a lungul perioadelor de recuperare planificate.

Administrarea decitabinei la pui/nou-născuţi de şobolani a demonstrat un profil de toxicitate generală comparabil cu cel la şobolani maturi. Nu au fost afectate dezvoltarea neurocomportamentului şi a capacităţii de reproducere atunci când puii/nou-născuţii de şobolani au fost trataţi cu doze la nivelul inducerii mielosupresiei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la Copii şi adolescenţi.

Dihidrogenofosfat de potasiu (E340)

Hidroxid de sodiu (E524)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis3 ani.

Soluţia reconstituită şi diluată

În interval de 15 minute de la reconstituire, concentratul (în 10 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile) trebuie diluat suplimentar, utilizând lichide perfuzabile răcite în prealabil (2°C - 8°C).

Această soluţie diluată preparată pentru perfuzie intravenoasă poate fi păstrată la o temperaturăcuprinsă între 2°C și 8°C timp de până la maximum 3 ore, şi apoi timp de până la 1 oră la temperatura camerei (20°C - 25°C) înainte de administrare.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat în decursul perioadei recomandate mai sus. Este responsabilitatea utilizatorului să respecte durata şi condiţiile recomandate pentru păstrare şi să se asigure că reconstituirea s-a efectuat în condiţii de asepsie.

A nu se păstra la o temperatură peste 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon de sticlă tip I, transparent, incolor, de 20 ml, închis cu un dop din cauciuc butil şi un sigiliu de aluminiu cu un capac de plastic de tip flip-off, conţinând decitabină 50 mg.

Mărimea ambalajului: 1 flacon.

Recomandări pentru manipulare în condiţii de siguranţă

Trebuie evitat contactul pielii cu soluţia şi trebuie folosite mănuşi de protecţie. Trebuie aplicate procedurile standard pentru manipularea medicamentelor citotoxice.

Procedura de reconstituire

Pulberea trebuie reconstituită cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile în condiţii de asepsie. După reconstituire, fiecare ml conţine aproximativ 5 mg de decitabină cu un pH între 6,7 şi 7,3. În interval de 15 minute de la reconstituire, soluţia trebuie diluată suplimentar cu lichide perfuzabile răcite (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml [0,9%] sau cu soluţie de glucoză injectabilă 5%)pentru a obţine o concentraţie finală între 0,15 şi 1,0 mg/ml. Pentru termenul de valabilitate şi precauţiile pentru păstrare după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Dacogen nu trebuie administrat prin aceeaşi linie de perfuzie/ acces intravenos concomitent cu alte medicamente.

Acest medicament este de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/12/792/001

Data primei autorizări: 20 septembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 mai 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/