CLORURA DE METILTIONINIU PROVEBLUE 5mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält 5 mg Methylthioniniumchlorid.

Jede 10-ml-Ampulle enthält 50 mg Methylthioniniumchlorid.

Jede 2-ml-Ampulle enthält 10 mg Methylthioniniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare dunkelblaue Lösung mit einem pH-Wert zwischen 3,0 und 4,5.

Die Osmolalität liegt gewöhnlich zwischen 10 und 15 mOsm/kg.

Akute symptomatische Behandlung einer durch Arzneimittel und Chemikalien induzierten

Methämoglobinämie.

Methylthioniniumchlorid Proveblue wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen(im Alter von 0 bis 17 Jahren).

Methylthioniniumchlorid Proveblue ist von Ärzten bzw. medizinischem Fachpersonal zuverabreichen.

Die übliche Dosis ist 1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht, d. h. 0,2-0,4 ml pro kg Körpergewicht,verabreicht über einen Zeitraum von 5 Minuten.

Eine Wiederholungsdosis (1 bis 2 mg/kg Körpergewicht, d. h. 0,2-0,4 ml/kg Körpergewicht) kann eine

Stunde nach der ersten Dosis verabreicht werden, wenn die Symptome persistieren oder rezidivierenoder wenn die Methämoglobinspiegel wesentlich höher als der klinische Normalbereich bleiben.

Die Behandlung dauert üblicherweise nicht länger als einen Tag.

Die empfohlene kumulative Höchstdosis für die Behandlung beträgt 7 mg/kg und soll nichtüberschritten werden, da die Verabreichung von Methylthioniniumchlorid über der Höchstdosis beianfälligen Patienten eine Methämoglobinämie verursachen kann.

Im Falle einer durch Anilin oder Dapson induzierten Methämoglobinämie ist die empfohlenekumulative Höchstdosis für die Behandlung 4 mg/kg (siehe Abschnitt 4.4).

Da zu wenige Daten zur Verfügung stehen, kann keine Dosierungsempfehlung für eine Dauerinfusiongegeben werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen beträgt dieempfohlene Dosierung für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) 1-2 mg/kg Körpergewicht. Wird eine Dosis von 1 mg/kg verabreicht, kann eine

Stunde nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 1 mg/kg verabreicht werden, wenn die Symptomeanhalten oder wiederkehren oder wenn die Methämoglobinwerte deutlich über dem normalenklinischen Bereich bleiben. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte

Behandlungsdauer beträgt 2 mg/kg (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) wird eine Einzeldosis von 1 mg/kg

Körpergewicht empfohlen. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte

Behandlungsdauer beträgt 1 mg/kg.

Methylthioniniumchlorid ist bei Säuglingen im Alter von 3 Monaten oder jünger und bei

Neugeborenen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m2)mit Vorsicht anzuwenden, da keine Daten vorliegen und Methylthioniniumchlorid überwiegend überdie Nieren ausgeschieden wird. Niedrigere kumulative maximale Dosen (< 0,5 mg/kg Körpergewicht)können in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methylthioniniumchlorid bei Patienten mit Nierenerkrankungenim Endstadium mit und ohne Dialyse ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methylthioniniumchlorid bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion ist bisher nicht nachgewiesen worden.

Es liegen keine Daten vor.

Säuglinge über 3 Monate, Kinder und Jugendliche:

Dieselbe Dosierung wie bei Erwachsenen.

Säuglinge bis 3 Monate und Neugeborene:

Die empfohlene Dosis ist 0,3-0,5 mg/kg Körpergewicht, d. h. 0,06 bis 0,1 ml/kg Körpergewicht,verabreicht über einen Zeitraum von 5 Minuten.

Eine Wiederholungsdosis (0,3 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht, d. h. 0,06-0,1 ml/kg Körpergewicht)kann eine Stunde nach der ersten Dosis verabreicht werden, wenn die Symptome persistieren oderrezidivieren oder wenn die Methämoglobinspiegel wesentlich höher als der klinische Normalbereichbleiben (siehe wichtige Sicherheitshinweise in Abschnitt 4.4).

Die Behandlung dauert üblicherweise nicht länger als einen Tag.

Zur intravenösen Anwendung.

Methylthioniniumchlorid Proveblue ist hypotonisch und kann in 50 ml Glucose-Injektionslösung50 mg/ml (5 %) verdünnt werden, um lokale Schmerzen zu vermeiden, insbesondere bei Kindern und

Jugendlichen.

Es muss sehr langsam über einen Zeitraum von 5 Minuten injiziert werden.

Es darf nicht subkutan oder intrathekal injiziert werden.

Hinweise zur Handhabung und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Thiazinfarbstoffe

* Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD)

* Mangel aufgrund des Risikos einer hämolytischen Anämie

* Patienten mit durch Nitrit induzierter Methämoglobinämie während der Behandlung von

Zyanid-Vergiftung

* Patienten mit Methämoglobinämie durch Chloratvergiftung

* Mangel an NADPH (Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat)-Reduktase.

Methylthioniniumchlorid Proveblue muss sehr langsam über einen Zeitraum von 5 Minuten injiziertwerden, um zu verhindern, dass hohe lokale Konzentrationen der Substanz zusätzliches

Methämoglobin produzieren.

Es verleiht dem Urin und dem Stuhl eine blaugrüne Farbe sowie der Haut eine blaue Farbe, was die

Diagnose einer Zyanose erschweren kann.

Bei Patienten mit durch Anilin induzierter Methämoglobinämie können wiederholte Dosen von

Methylthioniniumchlorid erforderlich sein. Während der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid ist

Vorsicht geboten, da diese Behandlung die Bildung von Heinz-Körpern verstärken und diehämolytische Anämie verschlimmern kann. Daher sollten niedrigere Dosen in Betracht gezogen undeine kumulative Gesamtdosis von 4 mg/kg nicht überschritten werden.

Methylthioniniumchlorid Proveblue kann eine durch Dapson induzierte hämolytische Anämieaufgrund der Bildung des reaktiven Metaboliten Dapsonhydroxylamin, der Hämoglobin oxidiert,verschlimmern. Es wird empfohlen, bei Patienten mit einer durch Dapson induzierten

Methämoglobinämie im Laufe der Behandlung eine kumulative Dosis von 4 mg/kg nicht zuüberschreiten.

Bei Verdacht auf Methämoglobinämie ist es ratsam, die Sauerstoffsättigung nach Möglichkeit mittels

CO-Oxymetrie zu messen, da die Pulsoxymetrie während der Verabreichung von

Methylthioniniumchlorid einen falschen Messwert für die Sauerstoffsättigung liefern kann.

Anästhesisten sollten bei Patienten unter Dapsontherapie sorgfältig auf eine Methämoglobinämie undbei Verabreichung von Methylthioniniumchlorid Proveblue auf eine mögliche Störung des BIS(Bispektraler Index) achten.

Während und nach der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid Proveblue sind das

Elektrokardiogramm (EKG) und der Blutdruck zu überwachen, da Hypotonie und

Herzrhythmusstörungen mögliche Nebenwirkungen sind (siehe Abschnitt 4.8).

Ein Nichtansprechen auf Methylthioniniumchlorid deutet auf einen Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel,einen Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder eine Sulfhämoglobinämie hin. In diesem Fallsollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Methylthioniniumchlorid kann bei Anwendung in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln einschweres oder tödlich verlaufendes Serotoninsyndrom verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von

Methylthioniniumchlorid und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Monoaminooxidase-Hemmern und Opioiden ist zuvermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die mit einer Kombination aus Methylthioniniumchlorid und serotonergen Arzneimittelnbehandelt werden, sollten hinsichtlich des Auftretens des Serotoninsyndroms überwacht werden. Falls

Symptome eines Serotoninsyndroms auftreten, ist Methylthioniniumchlorid abzusetzen und eineunterstützende Behandlung einzuleiten.

Patienten mit Hyperglykämie oder Diabetes mellitus

Bei Verdünnung in Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) ist Methylthioniniumchlorid bei

Patienten mit Hyperglykämie oder Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da diese Zuständedurch die Glucoselösung verschlimmert werden können.

Äußerste Vorsicht ist bei Verabreichung an Neugeborene und Säuglinge unter 3 Monaten geboten, dabei ihnen niedrigere Konzentrationen von NADPH-Methämoglobin-Reduktase erforderlich sind, um

Methämoglobin zu Hämoglobin zu reduzierend. Daher sind diese Kinder anfälliger für eine durchhohe Dosen von Methylthioniniumchlorid ausgelöste Methämoglobinämie.

Methylthioniniumchlorid kann eine kutane Photosensitivitätsreaktion verursachen bei Exposition mitstarken Lichtquellen, wie Phototherapie, solche, die in Operationssälen verfügbar sind oder lokale

Beleuchtungsvorrichtungen wie Pulsoximeter.

Empfehlen Sie den Patienten, Schutzmaßnahmen gegen Lichteinwirkung zu ergreifen, da

Photosensitivität nach der Verabreichung von Methylthioniniumchlorid auftreten kann.

Methylthioniniumchlorid sollte vermieden werden bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln,die die Serotonin-Wirkung verstärken weil die Möglichkeit schwerer zentralnervöser Reaktionenbesteht, darunter das potenziell tödlich verlaufende Serotoninsyndrom. Dazu gehören SSRI (selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Bupropion, Buspiron, Clomipramin, Mirtazapin und Venlafaxin.

Opioide, zum Beispiel Tramadol, Fentanyl, Pethidin und Dextromethorphan, können bei Anwendungin Kombination mit Methylthioniniumchlorid ebenfalls das Risiko der Entwicklung eines

Serotoninsyndroms erhöhen. Wenn die intravenöse Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei

Patienten, die mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, nicht vermeidbar ist, sollte dieniedrigstmögliche Dosis gewählt und der Patient bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung sorgfältigauf zentralnervöse Wirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methylthioniniumchlorid ist ein wirksamer reversibler Monoaminooxidase-Hemmer (siehe Abschnitt4.4).

Methylthioniniumchlorid ist ein In-vitro-Induktor von CYP1A2. Diese Wechselwirkung wird alsklinisch nicht relevant angesehen, da die Behandlung mit Methylthioniniumchlorid normalerweisenicht länger als einen Tag dauert.

In einer Studie über Arzneimittelinteraktionen hatte eine einzelne intravenöse Dosis von 2 mg/kg

Methylthioniniumchlorid Proveblue keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Midazolam (CYP3A4), Koffein (CYP1A2), Omeprazol (CYP2C19), Warfarin (CYP2C9) und

Dextromethorphan (CYP2D6).

Methylthioniniumchlorid ist ein potenter Inhibitor der Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Die klinische Relevanz dieser Hemmungen ist nicht bekannt. Die Verabreichung von

Methylthioniniumchlorid Proveblue kann vorrübergehend die Exposition von Wirkstoffen,einschließlich Cimetidin, Metformin und Aciclovir erhöhen, die in erster Linie über renale OCT2-oder MATE-abhängige Transportmechanismen ausgeschieden werden.

Methylthioniniumchlorid ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp). Die klinische Relevanz wirdaufgrund der vorübergehenden Anwendung einer Einzeldosis, die in der Regel nur in Notsituationenerfolgt, als äußerst gering eingestuft.

Bisher liegen keine adäquaten Erfahrungen mit der Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Methylthioniniumchlorid darfwährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich,z. B. bei lebensbedrohlicher Methämoglobinämie.

Es ist nicht bekannt, ob Methylthioniniumchlorid in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von

Methylthioniniumchlorid in die Milch wurde nicht bei Tieren untersucht. Ein Risiko für den Säuglingkann nicht ausgeschlossen werden. Auf der Basis von kinetischen Daten soll das Stillen bis 8 Tagenach der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid Proveblue unterbrochen werden.

In vitro wurde gezeigt, dass Methylthioniniumchlorid die Motilität menschlicher Spermiendosisabhängig herabsetzt.

Methylthioniniumchlorid hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Die Verkehrstüchtigkeit kann durch Verwirrtheit, Schwindel und mögliche

Sehstörungen beeinträchtigt sein.

Das Risiko ist jedoch begrenzt, da das Arzneimittel zur akuten Anwendung nur in Notfallsituationenim Krankenhaus vorgesehen ist.

Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Schwindel, Parästhesie,

Geschmacksstörung, Übelkeit, Hautverfärbungen, Chromaturie, Hyperhidrosis, Schmerzen an der

Injektionsstelle und Schmerzen in einer Extremität.

Die intravenöse Injektion von Methylthioniniumchlorid verursachte gelegentlich Hypotonie und

Herzrhythmusstörungen, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen können.

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen treten bei Erwachsenen, Kindern und

Jugendlichen (im Alter von 0 bis 17 Jahren) nach intravenöser Anwendung auf (mit Ausnahme von

Hyperbilirubinämie, die nur bei Säuglingen beobachtet wurde). Die Häufigkeiten sind nicht bekannt(auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Wo Häufigkeiten angegeben sind,basieren sie auf sehr kleinen Populationen.

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Methämoglobinämie Nicht bekannt

Lymphsystems

Hyperbilirubinämie1 Nicht bekannt

Hämolytische Anämie Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktionen Nicht bekannt

Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheitszustand Nicht bekannt

Agitation Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems Schwindel, Sehr häufig

Kopfschmerzen Häufig

Angst Häufig

Tremor Nicht bekannt

Fieber Nicht bekannt

Aphasie Nicht bekannt

Parästhesie Sehr häufig

Geschmacksstörung Sehr häufig

Serotoninsyndrom bei Nicht bekanntgleichzeitiger Anwendungserotonerger Arzneimittel (siehe

Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5)

Augenerkrankungen Mydriasis Nicht bekannt

Herzerkrankungen Herzrhythmusstörung Nicht bekannt

Tachykardie Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hypertonie Nicht bekannt

Hypotonie Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe Nicht bekannt

Brustraums und Mediastinums

Tachypnoe Nicht bekannt

Hypoxie Nicht bekannt

Erkrankungen des Übelkeit, Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen Häufig

Bauchschmerzen Häufig

Stuhlverfärbung (blaugrün) Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Hautverfärbung (blau) Sehr häufig

Unterhautzellgewebes

Schwitzen Sehr häufig

Urtikaria Nicht bekannt

Phototoxizität/Photosensitivität Nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Chromaturie (blaugrün) Sehr häufig

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Thoraxschmerzen Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale Gewebsnekrose an der Nicht bekannt

Injektionsstelle

Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig

Untersuchungen Hämoglobin erhöht Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

Schmerzen in einer Extremität Sehr häufigund Knochenerkrankungen1 Nur bei Säuglingen beobachtet

Die Nebenwirkungen sind dieselben wie bei Erwachsenen (außer Hyperbilirubinämie, die nur bei

Säuglingen beobachtet wurde).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Personen ohne Methämoglobinämie

Die Verabreichung hoher intravenöser Dosen (≥ 7 mg/kg) von Methylthioniniumchlorid Proveblue an

Personen ohne Methämoglobinämie führt zu Übelkeit und Erbrechen, Engegefühl in der Brust,

Thoraxschmerzen, Tachykardie, Ängstlichkeit, starkem Schwitzen, Tremor, Mydriasis, blaugrüner

Färbung des Urins, blauer Färbung von Haut und Schleimhäuten, Bauchschmerzen, Schwindel,

Parästhesie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Hypertonie, leichter Methämoglobinämie (bis zu 7 %) undelektrokardiografischen Veränderungen (T-Wellen-Abflachung oder -Inversion). Diese Symptomeklingen im Allgemeinen innerhalb von 2-12 Stunden nach der Injektion wieder ab.

Personen mit Methämoglobinämie

Kumulative Dosen von Methylthioniniumchlorid können zu Dyspnoe und Tachypnoe, vermutlichbedingt durch die reduzierte Sauerstoffverfügbarkeit infolge der Methämoglobinämie,

Thoraxschmerzen, Tremor, Zyanose und hämolytischer Anämie führen.

Eine hämolytische Anämie wurde auch bei schwerer Überdosierung (20-30 mg/kg) bei Säuglingenund Erwachsenen mit durch Anilin oder Chlorate verursachter Methämoglobinämie beobachtet. Bei

Patienten mit schwerer Hämolyse kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

Bei Säuglingen wurde nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid eine

Hyperbilirubinämie beobachtet.

Zwei Säuglinge verstarben nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid. Bei beiden

Säuglingen lagen komplexe medizinische Umstände vor, und sie sprachen nur teilweise auf

Methylthioniniumchlorid an.

Der Patient sollte unter Beobachtung bleiben, der Methämoglobinspiegel sollte überwacht und bei

Bedarf sollten geeignete unterstützende Maßnahmen getroffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote,

ATC-Code: V03AB17

In vivo beschleunigt Methylthioniniumchlorid in niedriger Konzentration die Konversion von

Methämoglobin zu Hämoglobin.

Es wurde beobachtet, dass Methylthioniniumchlorid Proveblue Gewebe selektiv färbt. Die

Anwendung in der Nebenschilddrüsenchirurgie (keine Indikation) hat bei gleichzeitiger

Verabreichung mit serotonergen Arzneimitteln zu unerwünschten zentralnervösen Wirkungen geführt(siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirksamkeit von Methylthioniniumchlorid zur Behandlung der Methämoglobinämie bei Kindernund Jugendlichen wurde in zwei retrospektiven Studien und einer offenen randomisierten klinischen

Prüfung nachgewiesen. Fallberichte über die Wirksamkeit finden sich auch in der Literatur.

Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich wichtiger Sicherheitsinformationen.

Methylthioniniumchlorid Proveblue wird nach intravenöser Anwendung rasch in die Gewebeaufgenommen. Auch auf oralem Weg wird es gut resorbiert. Der größte Teil der Dosis wird im Urinausgeschieden, gewöhnlich in Form von Leucomethylthioniniumchlorid.

Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Methylthioniniumchlorid nach intravenöser

Verabreichung beträgt 24,7 (7,2) Stunden.

Nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg Methylthioniniumchlorid stieg die AUC0-96Std. bei Patienten mitleichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 - 89 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer(eGFR 30-59 ml/min/1,73m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörungum 52 %, 116 % bzw. 192 %. Die Cmax stieg um 42 %, 34 % bzw. 15 % bei Patienten mit leichter,mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Halbwertszeit blieb bei Patienten mitleichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Eine längere mittlere Halbwertszeitvon 33 Stunden wurde bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet.

Die AUC0-96Std. von Azure B nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg stieg bei Probanden mit leichter(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 - 89 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1,73m2) Nierenfunktionsstörung um 29 %, 94% bzw. 339 %. Die Cmax stieg um 23 %, 13 % bzw. 65 % bei Patienten mit leichter, mittelschwererbzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.

Methylthioninium Proveblue ist ein In-vitro-Inhibitor von P-gp.

Methylthioninium Proveblue ist kein In-vitro-Substrat für BCRP oder OCT2 und ist kein In-vitro-

Inhibitor von BCRP, OAT1 oder OAT3.

Eine einmonatige Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe bei Hunden zeigte keine makroskopischentoxischen Wirkungen.

Nebenwirkungen, die nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und alsmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren eine mäßigeregenerative Anämie einhergehend mit erhöhter mittlerer Thrombozytenzahl und Fibrinogenspiegeln,ein minimaler Anstieg der mittleren Gesamtbilirubin-Blutwerte und eine erhöhte Inzidenz vonmoderaten Urinbilirubinwerten.

Methylthioniniumchlorid war in Genmutationstests an Bakterien und Mauslymphomzellen mutagen,nicht jedoch in einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von62 mg/kg.

Hinweise auf eine karzinogene Aktivität von Methylthioniniumchlorid zeigten sich bei männlichen

Mäusen und männlichen Ratten. Bei weiblichen Mäusen wurde ein nicht eindeutiger Hinweis auf einekarzinogene Aktivität beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurde kein Hinweis auf eine karzinogene

Aktivität beobachtet.

In vitro wurde gezeigt, dass Methylthioniniumchlorid die Motilität menschlicher Spermiendosisabhängig herabsetzt. Außerdem hemmt es nachweislich das Wachstum kultivierter Maus-

Zweizellembryos und die Produktion von Progesteron in kultivierten humanen Lutealzellen.

Bei Ratten und Kaninchen wurden teratogene Wirkungen sowie fetale und maternale Toxizitätfestgestellt. Außerdem wurden bei Ratten erhöhte Resorptionsraten beobachtet.

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. Es darf vor Allem nicht mit isotonischer Natriumchloridlösung zur

Injektion gemischt werden, weil nachgewiesen wurde, dass Chlorid die Löslichkeit von

Methylthioniniumchlorid reduziert.

4 Jahre.

Nach dem Öffnen oder Verdünnung: Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofortverwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/Verdünnungs schließt das Risiko einermikrobiellen Kontamination aus. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungsdauerund -bedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels in der Verantwortung des Anwenders.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Die Ampulle in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas-Ampullen.

Jeder Umkarton enthält einen Einsatz mit 5 Ampullen à 10 ml.

Jeder Umkarton enthält einen Einsatz mit 5 oder 20 Ampullen à 2 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Methylthioniniumchlorid Proveblue kann in 50 ml Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) verdünntwerden, um lokale Schmerzen zu vermeiden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen.

Es wird empfohlen, vor der Anwendung zu überprüfen, ob die Lösung frei von Partikeln ist.

Methylthioniniumchlorid Proveblue darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt, nichtklar oder trüb ist oder Ausfällungen oder Partikel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PROVEPHARM SAS22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Frankreich

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 6 Mai 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Februar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.