CIRCADIN 2mg retardtabletten merkblatt medikamente

Circadin 2 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 2 mg Melatonin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Retardtablette enthält 80 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette.

Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Tabletten

Circadin ist indiziert als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte

Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren.

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach derletzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 13 Wochen beibehalten werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Circadin bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen.

Bei dieser Population kann die Anwendung anderer pharmazeutischer Darreichungsformen/Stärkengeeigneter sein. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Daher ist mit Vorsicht vorzugehen wenn

Melatonin bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet wird.

Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung von Circadin bei Patienten mit

Leberfunktionseinschränkung. Veröffentlichte Daten zeigen deutlich erhöhte endogene

Melatoninspiegel während des Tages aufgrund der herabgesetzten Clearance bei Patienten mit

Leberfunktionseinschränkung. Daher wird die Anwendung von Circadin bei Patienten mit

Leberfunktionseinschränkung nicht empfohlen.

Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden, damit die Retardeigenschaftenaufrechterhalten werden. Die Tabletten dürfen zur Erleichterung des Schluckvorgangs weder zerdrücktnoch zerkaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Circadin kann Schläfrigkeit hervorrufen. Daher ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, wenndie Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten.

Zur Anwendung von Circadin bei Personen mit Autoimmunerkrankungen liegen keine klinischen

Daten vor. Daher wird die Anwendung von Circadin bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nichtempfohlen.

Circadin enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangeloder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkung wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

- Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationeninduziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktionkann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimittelnführen.

- Melatonin in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert in vitro keinerlei CYP1A

Enzyme. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolgeder Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.

- Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Dahersind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer

Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.

- Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die

Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach größere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine umdas 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom

P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination mussdaher vermieden werden.

- Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, diedie Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.

- Vorsicht ist geboten bei Patienten, die den CYP2D-Hemmer Cimetidin erhalten, der die

Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da er dessen Metabolisierung hemmt.

- Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.

- Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z. B. Kontrazeptiva oder

Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierungüber CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.

- CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.

- CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der

Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.

- Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten,

Opiatagonisten/Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern,

Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese

Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Circadin oderumgekehrt haben, wurde nicht untersucht.

- Circadin darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von

Circadin auf den Schlaf herabsetzt.

- Circadin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-

Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen

Prüfung gab es klare Hinweise auf eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkungzwischen Circadin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Anwendung. Diegleichzeitige Anwendung hatte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Zolpidem einevermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur

Folge.

- Circadin wurde in Studien gleichzeitig mit Thioridazin und Imipramin angewendet,

Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinischsignifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendungvon Circadin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einerübermäßigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im

Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.

Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft,embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der fehlenden klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen,die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.

Endogenes Melatonin wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen, so dasswahrscheinlich auch exogenes Melatonin in die Muttermilch übergehen wird. Es liegen Daten aus

Tiermodellen mit Nagern, Schafen, Rindern und Primaten vor, die darauf schließen lassen, dass

Melatonin über die Plazenta oder die Milch von der Mutter auf den Fetus/das Neugeborene übergeht.

Daher wird Frauen nicht empfohlen, unter der Behandlung mit Melatonin zu stillen.

Circadin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Circadin kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsichtanzuwenden ist, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellenkönnten.

In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1.931 Patienten Circadin und 1.642 Patienten ein Plazeboeinnahmen) berichteten 48,8 % der mit Circadin behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im

Vergleich zu 37,8 %, die ein Plazebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit

Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Plazebo behandelten Patienten höher ausals für die mit Circadin behandelten Patienten (5,743 - Plazebo versus 3,013 - Circadin). Diehäufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und

Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention sowohl in der Circadin- als auch in der Plazebo-Gruppeunter die Kategorie 'häufig“ fielen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen und im Rahmen von

Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet.

In klinischen Prüfungen berichteten insgesamt 9,5 % der Patienten, die Circadin erhielten, eine

Nebenwirkung im Vergleich zu 7,4 % der Patienten, die das Plazebo erhielten. Untenstehend wurdennur diejenigen Nebenwirkungen aufgenommen, die im Rahmen klinischer Prüfungen bei den Patientenmit gleicher oder höherer Häufigkeit auftraten als unter Plazebo-Behandlung.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten(≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannthäufig (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Herpes zosterparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Leukopenie,

Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichk

Blutes und des eitsreaktion

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Hypertriglyzeridämie,

Ernährungsstörungen Hypokalziämie,

Psychiatrische Reizbarkeit, Veränderte

Erkrankungen Nervosität, Stimmungslage,

Rastlosigkeit, Aggression,

Insomnie, anormale Agitiertheit,

Träume, Albträume, Weinerlichkeit,

Angst Stresssymptome,fehlende Orientierung,frühmorgendliches

Erwachen, gesteigerte

Libido, gedrückte

Stimmung, Depression

Erkrankungen des Migräne, Synkope,

Nervensystems Kopfschmerzen, Beeinträchtigung der

Lethargie, Gedächtnisleistung,psychomotorische Aufmerksamkeitsstöru

Hyperaktivität, ng, Verträumtheit,

Benommenheit, Restless- Legs-

Somnolenz Syndrom, schlechter

Schlaf, Parästhesie

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannthäufig (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Augenerkrankungen Verminderte

Sehschärfe,

Verschwommensehen,vermehrter

Tränenfluss

Erkrankungen des Lageabhängiger

Ohrs und des Schwindel, Schwindel

Labyrinths

Herzerkrankungen Angina pectoris,

Gefäßerkrankungen Hypertonie Hitzewallungen

Erkrankungen des Bauchschmerzen, Gastroösophageale

Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmer- Refluxkrankheit,zen, Dyspepsie, Magen-Darm-Störung,

Mundgeschwür, Blasen an der

Mundtrockenheit, Mundschleimhaut,

Übelkeit Zungengeschwür,

Verdauungsstörung,

Erbrechen, auffällige

Darmgeräusche,

Flatulenz,

Hypersalivation,

Halitosis,

Bauchbeschwerden,

Magenerkrankung,

Gastritis

Leber- und Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Dermatitis, Ekzem, Erythem, Angioödem,

Haut und des nächtliches Handdermatitis, Mundödem,

Unterhautzellgewebes Schwitzen, Juckreiz, Psoriasis, Zungenödem

Hautausschlag, generalisiertergeneralisierter Hautausschlag,

Juckreiz, trockene juckender

Haut Hautausschlag, ,

Nagelerkrankungen,

Skelettmuskulatur-, Schmerzen in den Arthritis,

Bindegewebs- und Extremitäten Muskelspasmen,

Knochenerkrankungen Nackenschmerzen,nächtliche Krämpfe

Erkrankungen der Glukosurie, Polyurie, Hämaturie,

Nieren und Harnwege Proteinurie Nykturie

Erkrankungen der Menopausale Priapismus, Prostatitis Galaktorrhoe

Geschlechtsorgane Symptomeund der Brustdrüse

Allgemeine Asthenie, Schmerzen Abgeschlagenheit,

Erkrankungen und im Brustraum Schmerzen, Durst

Beschwerden am

Verabreichungsort

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannthäufig (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Untersuchungen Abnorme Anstieg von

Leberfunktionswerte, Leberenzymen,

Gewichtszunahme abnorme

Blutelektrolyte,abnorme Labortests

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Mehrere Fälle von Überdosierung wurden nach dem Inverkehrbringen berichtet. Somnolenz war dieam häufigsten berichtete Nebenwirkung. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.

Circadin wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohnedie berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.

In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, diekeine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.

Für den Fall einer Überdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs dürfteerwartungsgemäß innerhalb von 12 Stunden nach Aufnahme erfolgen. Es ist keine spezielle

Behandlung erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Melatonin-Rezeptor-Agonisten,

ATC-Code: N05CH01

Melatonin ist ein natürlicherweise vorkommendes Hormon, das von der Zirbeldrüse produziert wirdund mit dem Serotonin strukturverwandt ist. Physiologisch steigt die Melatoninsekretion bald nach

Einsetzen der Dunkelheit, gipfelt um 2 bis 4 Uhr nachts und fällt in der zweiten Nachthälfte dannwieder ab. Melatonin ist assoziiert mit der Steuerung des zirkadianen Rhythmus und der

Synchronisation der inneren Uhr mit dem Tag-Nacht-Zyklus. Es ist ebenfalls assoziiert mit einerschlafanstoßenden Wirkung und einer Erhöhung der Schlafneigung.

Die Aktivität von Melatonin an den MT1, MT2 und MT3-Rezeptoren soll Anteil an denschlaffördernden Eigenschaften haben, da diese Rezeptoren (vorwiegend MT1 und MT2) an der

Steuerung der zirkadianen Rhythmen und des Schlafes beteiligt sind.

Beweggründe für die Anwendung

Aufgrund der Rolle von Melatonin für die Steuerung des Schlafes und der zirkadianen Rhythmen unddem altersbedingten Rückgang der endogenen Melatoninproduktion kann Melatonin wirksam die

Schlafqualität verbessern, insbesondere bei Patienten über 55 Jahren mit primärer Insomnie.

In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Circadin 2 mgzur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patientengegenüber den Plazebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessennach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und

Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des

Tages gezeigt werden.

In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfachverblindet mit Plazebo-Behandlung), daran anschließender Behandlungsphase von 3 Wochen(doppelblind, Plazebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Absetzphasekonnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Plazebo-Behandlung um 9 Minuten verkürztwerden. Circadin hatte keine Änderung der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss aufdie Dauer des REM-Schlafes. Unter Circadin 2 mg wurden keine Modifikationen der

Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.

In einer ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Plazebo, einerrandomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallelgeführten Gruppen und einer zweiwöchigen Absetzphase mit Plazebo, betrug die Rate der Patienten,die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am

Morgen zeigten, 47 % in der Circadin-Gruppe im Vergleich zu 27 % in der Plazebo-Gruppe.

Außerdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter

Circadin im Vergleich zu Plazebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die

Ausgangswerte zurück, ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von

Nebenwirkungen oder einer Zunahme der Absetzsymptome kam.

In einer zweiten ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Plazebo undeiner randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten 3-wöchigen Behandlungsphase mitparalleler Gruppenführung, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserungsowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26 % in der Circadin-

Gruppe im Vergleich zu 15 % in der Plazebo-Gruppe. Circadin verkürzte die von den Patientenberichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24,3 Minuten versus 12,9 Minuten mit Plazebo. Zudemverbesserten sich die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der

Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Circadin gegenüber Plazebosignifikant. Die Lebensqualität verbesserte sich unter Circadin 2 mg signifikant gegenüber Plazebo.

In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (n=600) wurde die Wirkung von Circadin und

Plazebo über bis zu 6 Monate verglichen. Nach 3 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert.

Die Studie zeigte Verbesserungen der Zeit bis zum Einschlafen, Schlafqualität und des

Wachheitsgrads am Morgen, ohne Absetzsymptome und Rebound-Insomnie. Die Studie zeigte, dassder nach 3 Wochen beobachtete Nutzen bis zu 3 Monate erhalten bleibt, sich nach 6 Monaten imprimären Auswertungskollektiv jedoch nicht mehr zeigte. Nach 3 Monaten stieg die Zahl deransprechenden Teilnehmer in der mit Circadin behandelten Gruppe um weitere 10 %.

Eine Studie an Kindern und Jugendlichen (n=125), denen mehrere 1-mg-Retard-Minitabletten in

Dosen von 2, 5 oder 10 mg Melatonin (altersangepasste Darreichungsform) verabreicht wurden, mitzweiwöchiger Vorlaufphase mit Plazebo und einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten 13-wöchigen Behandlungsphase mit paralleler Gruppenführung zeigte eine

Verbesserung der Gesamtschlafdauer nach einer 13-wöchigen doppelblinden Behandlung;

Studienteilnehmer mit Wirkstoff-Behandlung schliefen länger (508 Minuten) als Teilnehmer, die

Plazebo erhielten (488 Minuten).

Die Zeit bis zum Einschlafen war nach einer 13-wöchigen doppelblinden Wirkstoff-Behandlungkürzer (61 Minuten) als bei Behandlung mit Plazebo (77 Minuten), ohne dass dies zu früheren

Aufwachzeiten führte.

Zudem gab es in der Wirkstoff-Gruppe weniger Studienabbrecher (9 Patienten; 15,0 %) als bei der

Plazebo-Gruppe (21 Patienten; 32,3 %). Unter der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignissewurden von 85 % der Patienten in der Wirkstoff-Gruppe berichtet sowie von 77 % der Patienten in der

Plazebo-Gruppe. Erkrankungen des Nervensystems waren in der Wirkstoff-Gruppe mit 42 % der

Patienten häufiger als in der Plazebo-Gruppe (23 %), hauptsächlich aufgrund von Somnolenz und

Kopfschmerzen, die in der Wirkstoff-Gruppe häufiger auftraten.

Die Resorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann beiälteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im

Dosisbereich von 2-8 mg linear.

Die Bioverfügbarkeit liegt in der Größenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter First-pass-Effektmit einem geschätzten First-pass-Metabolismus von 85 % vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem

Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Resorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendungvon Circadin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die

Resorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) undniedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nichtnüchternen Zustand zur Folge hatte.

Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro beträgt circa 60 %. Circadin wird vorwiegend an

Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein gebunden.

Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise

CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der

Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist inaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die

Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahmeabgeschlossen.

Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3,5-4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die

Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulphat- und Glucuronidkonjugatevon 6-Hydroxymelatonin und 2 % als Melatonin (unveränderte Wirksubstanz) ausgeschieden werden.

Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern ein 3- bis 4-facher Anstieg der Cmax beobachtet. Auchzwischen Angehörigen des gleichen Geschlechts wurden Abweichungen bei der Cmax um das bis zu

Fünffache beobachtet. Jedoch wurden trotz der Unterschiede bei den Blutspiegeln keine Unterschiedein der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.

Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere

Patienten wurde im Vergleich zu jüngeren Patienten über einen bestimmten Dosisbereich eine größere

Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierungvon Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) vonetwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.

Unternehmenseigene Daten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Gabe nicht zu einer

Akkumulation von Melatonin kommt. Diese Erkenntnis deckt sich mit der kurzen Halbwertszeit von

Melatonin bei Erwachsenen.

Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432,00 ± 83,2 pg/ml nach täglicher Gabe über3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von

Circadin 2 mg.

Die Leber ist der primäre Ort des Metatoninmetabolismus und daher führt eine

Leberfunktionseinschränkung zu höheren endogenen Melatoninspiegeln.

Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikanterhöht. Die Patienten zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant herabgesetzte

Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die Karzinogenitätsstudie bei Ratten lässt keinen für den Menschen relevanten Effekt erkennen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität bewirkte die orale Verabreichung von Melatonin bei tragendenweiblichen Mäusen, Ratten oder Kaninchen keine schädlichen Auswirkungen bei deren Nachkommenhinsichtlich Lebensfähigkeit der Feten, Skelett- und Organfehlbildungen, Geschlechterverhältnis,

Geburtsgewicht und weiterer körperlicher, funktionaler und sexueller Entwicklung. Eine geringfügige

Wirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nur für die sehrhohen Dosen festgestellt, die beim Menschen ungefähr 2000 mg/Tag entsprechen würden.

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Tabletten sind verpackt in Blisterpackungen aus undurchsichtigem PVC/PVDC mit einer

Durchdrückfolie aus Aluminium. Jede Packung enthält einen Blisterstreifen mit 7, 20 oder21 Tabletten, zwei Blisterstreifen mit jeweils 15 Tabletten (30 Tabletten) oder 30 x 1 Tablette inperforierter Einzeldosis-Blisterpackung. Die Blisterpackungen sind in einem Umkarton verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL4 rue de Marivaux75002 Paris

Frankreiche-mail: regulatory@neurim.com

EU/1/07/392/001

EU/1/07/392/002

EU/1/07/392/003

EU/1/07/392/004

EU/1/07/392/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juni 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. April 2012

{TT. Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar