CIRCADIN 2mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Circadin 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine melatonină 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză monohidrat 80 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă

Circadin este indicat ca monoterapie în tratamentul pe termen scurt al insomniei primare, caracterizată printr-un somn de slabă calitate, la pacienţi cu vârsta egală sau mai mare de 55 de ani.

Doza recomandată este de 2 mg o dată pe zi, la 1-2 ore înainte de culcare, după masă. Această doză poate fi menţinută până la treisprezece săptămâni.

Siguranța și eficacitatea Circadin la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite.

Este posibil ca alte forme/concentrații farmaceutice să fie mai adecvate pentru administrarea la această grupă de pacienți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.

Efectul insuficienţei renale, în orice stadiu, asupra proprietăţilor farmacocinetice ale melatoninei, nu a fost studiat. Administrarea melatoninei la aceşti pacienţi trebuie să se facă cu precauţie.

Nu există experienţă privind utilizarea Circadin la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datele publicate indică creşteri marcate ale concentraţiilor de melatonină endogenă în timpul zilei, determinate de reducerea clearance-ului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea

Circadin la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi pentru păstrarea proprietăţilor de eliberare prelungită. Nu este indicată zdrobirea sau mestecarea comprimatelor pentru a facilita înghiţirea lor.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Circadin poate determina somnolenţă. Prin urmare, medicamentul trebuie utilizat cu precauţie în cazul în care este probabil ca efectele somnolenţei să se asocieze cu un risc privind siguranţa.

Nu există date clinice privind utilizarea Circadin la persoanele cu boli autoimune. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Circadin la pacienţii cu boli autoimune.

Circadin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

* S-a observată că melatonina este inductor al CYP3A in vitro, la concentraţii mai mari decât cele terapeutice. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări. Dacă apare fenomenul de inducţie, aceasta poate genera reducerea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent.

* Melatonina nu are un efect inductor al enzimelor CYP1A in vitro, la concentraţii mai mari decât cele terapeutice. Prin urmare, este puţin probabil ca interacţiunile între melatonină şi alte substanţe active, ca o consecinţă a efectului melatoninei asupra enzimelor CYP1A, să fie semnificative.

* Metabolismul melatoninei este, în principal, mediat de enzimele CYP1A. Prin urmare, sunt posibile interacţiunile între melatonină şi alte substanţe active, ca o consecinţă a efectului acestora asupra enzimelor CYP1A.

* Trebuie manifestată prudenţă în cazul pacienţilor trataţi cu fluvoxamină, care creşte concentraţiile melatoninei (o creştere de 17 ori a ASC şi o creştere de 12 ori a Cmax serică), inhibând metabolizarea acesteia la nivelul izoenzimelor CYP1A2 şi CYP2C19 ale citocromului hepatic P450 (CYP). Această asociere trebuie evitată.

* Trebuie manifestată prudenţă în cazul pacienţilor trataţi cu 5- sau 8-metoxipsoralen (5 and 8-

MOP), care creşte concentraţiile melatoninei prin inhibarea metabolizării acesteia.

* Trebuie manifestată prudenţă în cazul pacienţilor trataţi cu cimetidină, un inhibitor al CYP2D, care creşte concentraţiile plasmatice ale melatoninei prin inhibarea metabolizării acesteia.

* Fumatul ţigărilor poate scădea concentraţiile melatoninei datorită inducerii CYP1A2.

* Trebuie manifestată prudenţă în cazul pacienţilor trataţi cu estrogeni (de exemplu, contraceptive sau terapie hormonală de substituţie), care creşte concentraţiile melatoninei prin inhibarea metabolizării acesteia de către CYP1A1 şi CYP1A2.

* Inhibitorii CYP1A2, precum chinolonele, pot creşte expunerea la melatonină.

* Inductorii CYP1A2, precum carbamazepina şi rifampicina, pot provoca reduceri ale concentraţiilor plasmatice ale melatoninei.

* În literatura de specialitate se găseşte o cantitate mare de date privind efectul agoniştilor/antagoniştilor adrenergici, agoniştilor/antagoniştilor opioizilor, medicamentelor antidepresive, inhibitorilor de prostaglandine, benzodiazepinelor, triptofanului şi alcoolului etilic asupra secreţiei endogene de melatonină. Nu s-a studiat dacă aceste substanţe active interferă cu farmacodinamia sau farmacocinetica Circadin, sau vice-versa.

* Nu trebuie administrat alcool etilic împreună cu Circadin, deoarece aceasta reduce eficacitatea

Circadin asupra somnului.

* Circadin poate accentua proprietăţile sedative ale hipnoticelor benzodiazepinice şi non-benzodiazepinice, precum zaleplon, zolpidem şi zopiclonă. Într-un studiu clinic, au apărut dovezi clare ale unei interacţiuni farmacodinamice tranzitorii între Circadin şi zolpidem, la o oră de la administrarea concomitentă. Administrarea concomitentă a condus la o creştere a deteriorării atenţiei, memoriei şi coordonării, comparativ cu administrarea numai a zolpidemului.

* În cadrul studiilor, Circadine a fost administrat împreună cu tioridazina şi imipramina, substanţe active care afectează activitatea sistemului nervos central. Nu au fost constatate interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, în fiecare caz. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a Circadin a condus la accentuarea senzaţiilor de liniştire şi dificultate în îndeplinirea sarcinilor, comparativ cu administrarea numai a imipraminei, şi la accentuarea senzaţiilor de 'năucire”, comparativ cu administrarea numai a tioridazinei.

Pentru melatonină, nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). În condiţiile lipsei de date clinice, nu este recomandată utilizarea de către femeile gravide sau care intenţionează să rămână gravide.

A fost detectată prezenţa melatoninei endogene în laptele matern, prin urmare melatonina exogenă este, probabil, secretată în laptele matern. Există date provenite de la modele animale, incluzând rozătoare, oi, bovine şi primate care indică transferul de melatonină maternă către făt, prin placentă sau prin lapte. Prin urmare, alăptarea nu este recomandată la femeile aflate sub tratament cu melatonină.

Circadin are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Circadin poate determina somnolenţă, prin urmare medicamentul trebuie utilizat cu precauţie în cazul în care este probabil ca efectele somnolenţei să se asocieze cu un risc privind siguranţa.

În cadrul studiilor clinice (în care, în total, la 1931 de pacienţi s-a administrat Circadin şi la 1642 de pacienţi s-a administrat placebo), 48,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Circadin au raportat o reacţie adversă, comparativ cu 37,8% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. La compararea ratei pacienţilor cu reacţii adverse per 100 de săptămâni-pacient, s-a constatat că rata a fost mai mare cu placebo decât cu Circadin (5,743 cu placebo faţă de 3,013 cu Circadin). Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost cefaleea, rinofaringita, durerea de spate şi artralgia, care au fost frecvente, conform definiţiei MedDRA, atât în grupul tratat cu Circadin cât şi în cel tratat cu placebo.

Tabelul de sinteză a reacţiilor adverse

În cadrul studiilor clinice şi în urma raportărilor spontane după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse.

În cadrul studiilor clinice, în total 9,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Circadin au raportat o reacţie adversă, faţă de 7,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Mai jos au fost incluse numai acele reacţii adverse, raportate în cadrul studiilor clinice, care au apărut la pacienţi cu o frecvenţă egală sau mai mare decât cea cu care au apărut în cazul placebo.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi (nu poate fi organe estimată din datele disponibile)

Infecţii şi Herpes zoster infestări

Tulburări Leucopenie, hematologice trombocitopenie şi limfatice

Tulburări ale Reacţie de sistemului hiper-imunitar sensibilitate

Tulburări Hipertrigliceridemie, metabolice şi hipocalcemie, de nutriţie hiponatriemie

Tulburări Iritabilitate, Alterarea dispoziţiei, psihice nervozitate, agresivitate, agitaţie, nelinişte, ţipete, simptome de insomnie, vise stres, dezorientare, neobişnuite, trezirea dimineaţa coşmaruri, devreme, creşterea anxietate libidoului, deprimare, depresie

Tulburări ale Migrenă, cefalee, Sincopă, deficit de sistemului letargie, memorie, tulburări nervos hiperactivitate de atenţie, reverie, psihomotorie, sindromul ameţeli, picioarelor somnolenţă neliniştite, somn de slabă calitate, parestezie

Tulburări Reducerea acuităţii oculare vizuale, înceţoşarea vederii, creşterea lacrimaţiei

Tulburări Vertij poziţional, acustice şi vertij vestibulare

Tulburări Hipertensiune Bufeuri vasculare arterială

Tulburări Angină pectorală, cardiace palpitaţii

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi (nu poate fi organe estimată din datele disponibile)

Tulburări Durere Sindrom de reflux gastro- abdominală, durere gastro-esofagian, intestinale în abdomenul tulburări gastro-superior, intestinale, formarea dispepsie, ulceraţii de băşici la nivelul bucale, mucoasei bucale, xerostomie, greaţă ulceraţii la nivelul limbii, disconfort gastro-intestinal, vărsături, sunete intestinale anormale, flatulenţă, hipersecreţie salivară, halenă respiratorie, disconfort abdominal, tulburări gastrice, gastrită

Tulburări Hiperbilirubinemie hepatobiliare

Afecţiuni Dermatită, Eczemă, eritem, Angioedem, cutanate şi transpiraţii dermatită palmară, edem la nivelul ale ţesutului nocturne, prurit, psoriazis, erupţie gurii, edem al subcutanat erupţie cutanată, cutanată limbii prurit generalizat, generalizată, erupţii xerodermie pruriginoase, afecţiuni ale unghiilor

Tulburări Dureri la nivelul Artrită, spasme musculo- extremităţilor musculare, dureri scheletice şi cervicale, crampe ale ţesutului nocturne conjunctiv

Tulburări Glicozurie, Poliurie, hematurie, renale şi ale proteinurie nicturie căilor urinare

Tulburări ale Simptome de Priapism, prostatită Galactoree aparatului menopauză genital şi sânului

Tulburări Astenie, dureri Oboseală, dureri, generale şi la toracice sete nivelul locului de administrare

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă pe aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi (nu poate fi organe estimată din datele disponibile)

Investigaţii Valori anormale Creşterea valorilor diagnostice ale testelor funcţiei enzimelor hepatice, hepatice, creştere valori anormale ale în greutate electroliţilor sanguini, valori anormale ale analizelor de laborator

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

Au fost raportate mai multe cazuri de supradozaj după punerea pe piaţă. Somnolenţa a fost evenimentul advers raportat cel mai frecvent. Majoritatea au fost de severitate uşoară până la moderată. În cadrul studiilor clinice, Circadin a fost administrat în doză zilnică de 5 mg pe o durată de 12 luni, fără a înregistra o modificare semnificativă a naturii reacţiilor adverse menţionate.

În literatura de specialitate a fost raportată administrarea unor doze zilnice de până la 300 mg melatonină, fără a determina reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic.

În caz de supradozaj, este de aşteptat instalarea somnolenţei. Clearance-ul previzionat al substanţei active este de până la 12 ore după ingestie. Nu este necesar un tratament special.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, agonişti ai receptorului melatoninei, codul ATC: N05CH01

Melatonina este un hormon natural, produs de către glanda pineală şi înrudit din punct de vedere structural cu serotonina. În mod fiziologic, secreţia de melatonină creşte cu puţin după lăsarea întunericului, ajunge la un nivel maxim la orele 2-4 AM şi scade în a doua jumătate a nopţii.

Melatonina este asociată cu controlul ritmurilor circadiene şi menţinerea ciclului lumină-întuneric. De asemenea, se asociază cu un efect hipnotic şi o tendinţă crescută către somn.

Se consideră că acţiunea melatoninei asupra receptorilor MT1, MT2 şi MT3 contribuie la proprietăţile sale de promovare a somnului, întrucât aceşti receptori (în principal MT1 şi MT2) sunt implicaţi în reglarea ritmurilor circadiene şi în regularizarea somnului.

Raţionament de utilizare

Dat fiind rolul melatoninei în ceea ce priveşte reglarea somnului şi a ritmului circadian, precum şi scăderea producţiei endogene de melatonină odată cu înaintarea în vârstă, melatonina poate îmbunătăţi în mod eficient calitatea somnului, în special la pacienţii cu vârste mai mari de 55 de ani, cu insomnie primară.

În cadrul studiilor clinice în care pacienţii care sufereau de insomnie primară au primit Circadin 2 mg în fiecare seară timp de 3 săptămâni, au apărut beneficii în ceea ce priveşte latenţa somnului, la pacienţii trataţi cu substanţă activă prin comparaţie cu cei trataţi cu placebo (conform măsurătorilor prin mijloace obiective şi subiective) şi în ceea ce priveşte calitatea subiectivă a somnului şi a funcţionării pe timpul zilei (somn restaurativ), fără tulburări ale vigilenţei pe durata zilei.

În cadrul unui studiu polisomnografic (PSG) cu o perioadă iniţială run-in de 2 săptămâni (simplu orb, cu administrare de placebo) urmată de o perioadă de tratament de 3 săptămâni (design dublu orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele de studiu) şi o perioadă de retragere de 3 săptămâni, latenţa somnului (LS) a fost scurtată cu 9 minute faţă de placebo. Nu au fost constatate modificări ale structurii somnului şi nici efecte asupra duratei somnului de tip REM, date de Circadin. Nu au apărut modificări ale funcţionării diurne sub tratamentul cu Circadin 2 mg.

În cadrul unui studiu la pacienţi din ambulatoriu, cuprinzând o perioadă iniţială, run-in, cu administrare de placebo, de două săptămâni, o perioadă de tratament randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele de tratament, de 3 săptămâni şi o perioadă de retragere, cu administrare de placebo, de două săptămâni, rata pacienţilor care au prezentat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere clinic atât în ceea ce priveşte calitatea somnului cât şi în ceea ce priveşte gradul de vigilenţă matinală a fost de 47% în grupul cu Circadin, faţă de 27% în grupul cu placebo. În plus, calitatea somnului şi gradul de vigilenţă matinală s-a îmbunătăţit semnificativ cu

Circadin, comparativ cu placebo. Parametrii somnului au revenit treptat la valoarea iniţială, fără efect de rebound, fără creşteri ale reacţiilor adverse şi fără creşteri ale simptomelor de întrerupere.

În cadrul unui al doilea studiu la pacienţi din ambulatoriu, cuprinzând o perioadă iniţială, de run-in, cu placebo, de două săptămâni, o perioadă de tratament randomizat, dublu orb, controlat faţă de placebo, cu grupuri paralele de tratament, de 3 săptămâni rata pacienţilor care au prezentat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere clinic atât în ceea ce priveşte calitatea somnului cât şi în ceea ce priveşte gradul de vigilenţă matinală a fost de 26% în grupul cu Circadin, faţă de 15% în grupul cu placebo. Circadin a scurtat perioada de latenţă a somnului, raportată de pacienţi, cu 24,3 minute, faţă de 12,9 minute cu placebo. În plus, calitatea somnului, numărul de treziri şi gradul de vigilenţă matinală, raportate de pacienţi, s-a îmbunătăţit semnificativ cu Circadin, comparativ cu placebo.

Calitatea vieţii s-a îmbunătăţit semnificativ cu Circadin 2 mg, comparativ cu placebo.

Un studiu clinic suplimentar, randomizat (n=600) a comparat efectele Circadin şi placebo pentru o perioadă de până la şase luni. Pacienţii au fost re-randomizaţi după 3 săptămâni. Studiul a demonstrat îmbunătăţiri în latenţa somnului, calitatea somnului şi gradul de vigilenţă matinală, fără niciun simptom de întrerupere şi fără insomnie de rebound. Studiul a indicat că beneficiul observat după 3 săptămâni se menţine o perioadă de până la 3 luni, dar nu s-a reuşit analiza primară stabilită la 6 luni.

După 3 luni, aproximativ încă 10% dintre pacienţi au fost văzuţi în grupul tratat cu Circadin.

Un studiu pediatric (n=125) cu doze de 2, 5 sau 10 mg de melatonină cu eliberare prelungită sub formă de minicomprimate cu multipli de 1 mg (forma farmaceutică adecvată vârstei), cuprinzând o perioadă inițială, de run-in, cu placebo, de două săptămâni, o perioadă de tratament randomizat, dublu orb, controlat față de placebo, cu grupuri paralele de tratament, de 13 săptămâni, a evidențiat o îmbunătățire a duratei totale a somnului (DTS) după 13 săptămâni de tratament dublu orb; participanții au dormit mai mult în grupul cu tratament activ (508 minute), comparativ cu placebo (488 minute).

A existat de asemenea o reducere a latenței somnului cu tratamentul activ (61 minute) comparativ cu placebo (77 minute) după 13 săptămâni de tratament dublu orb, fără a cauza ore de trezire mai timpurii.

În plus, au existat mai puține abandonuri în grupul cu tratament activ (9 pacienți; 15,0%), comparativ cu grupul cu placebo (21 pacienți; 32,3%). Au fost raportate evenimentele adverse cauzate de tratament la 85% dintre pacienții din grupul cu tratament activ și de 77% dintre pacienții din grupul cu placebo. Tulburările sistemului nervos au fost mai frecvente în grupul cu tratament activ, cu 42% dintre pacienți, comparativ cu 23% în grupul cu placebo, în principal pe seama somnolenței și cefaleei, care au fost mai frecvente în grupul cu tratament activ.

Absorbţia melatoninei administrate oral este completă la adulţi şi poate fi scăzută cu până la 50% la vârstnici. Cinetica melatoninei este liniară în intervalul 2-8 mg.

Biodisponibilitatea este în jur de 15%. Există un efect semnificativ de prim pasaj hepatic, cu un grad de metabolizare estimat de 85%. Tmax apare după 3 ore, în condiţii postprandiale. Rata de absorbţie a melatoninei şi Cmax în urma administrării orale de Circadin 2 mg sunt afectate de alimentaţie. Prezenţa alimentelor a întârziat absorbţia melatoninei, conducând la o întârziere (Tmax=3,0 h faţă de

Tmax=0,75 h) şi o scădere a concentraţiei plasmatice maxime în condiţii post-prandiale (Cmax=1020 pg/ml faţă de Cmax=1176 pg/ml).

Legarea in vitro a melatoninei de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 60%.

Circadin se leagă, în principal, de albumină, alfa1-acid glicoproteină şi lipoproteine cu densitate înaltă.

Datele experimentale sugerează faptul că izoenzimele CYP1A1, CYP1A2 şi, posibil, CYP2C19 ale sistemului citocromial P450 sunt implicate în metabolizarea melatoninei. Metabolitul principal este 6-sulfatoxi-melatonina (6-S-MT), care este inactivă. Biotransformarea are loc în ficat. Excreţia metabolitului este completă în decurs de până la 12 ore după ingestie.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de 3,5-4 ore. Eliminarea metaboliţilor se face prin excreţie renală , 89% sub formă de conjugaţi sulfuraţi şi glucuronici ai 6-hidroximelatoninei, iar 2% se elimină sub formă de melatonină (substanţa activă în stare nemodificată).

La femei, faţă de bărbaţi, este evidentă o creştere de 3-4 ori a Cmax. A fost, de asemenea, observată o variaţie de cinci ori a Cmax între diferite persoane de acelaşi sex.

Cu toate acestea, nu au fost constatate diferenţe farmacodinamice între bărbaţi şi femei, în ciuda diferenţelor de concentraţii sanguine.

Persoanele mai în vârstă

Se ştie că metabolizarea melatoninei scade cu vârsta. În interiorul unui anumit interval de doze, au fost raportate valori mai mari ale ASC şi Cmax la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri, ceea ce reflectă o metabolizare mai redusă a melatoninei la vârstnici. Cmax se situează în jurul a 500 pg/ml la adulţi (18-45) faţă de 1200 pg/ml la vârstnici (55-69); ASC se situează în jurul a 3 000 pg*h/mL la adulţi faţă de 5 000 pg*h/mL la vârstnici.

Datele companiei indică faptul că nu există nici o acumulare de melatonină, după administrări repetate. Această constatare este concordantă cu valoarea scurtă a timpului de înjumătăţire la om.

Valorile concentraţiilor sanguine măsurate la ora 23:00 (la 2 ore după administrare), după 1 şi 3 săptămâni de administrare zilnică, au fost de 411,4 ± 56,5 pg/ml şi, respectiv, 432,00 ± 83,2 pg/ml, şi sunt similare cu cele constatate la voluntarii sănătoşi în urma administrării unei singure doze de

Circadin 2 mg.

Metabolizarea melatoninei are loc în principal în ficat şi, prin urmare, insuficienţa hepatică conduce la concentraţii mai ridicate ale melatoninei endogene.

La pacienţii cu ciroză, concentraţiile plasmatice ale melatoninei au fost semnificativ crescute, în orele cu lumină de zi. Pacienţii au prezentat un nivel semnificativ scăzut al excreţiei totale a 6-sulfatoximelatoninei, faţă de martori.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile asupra carcinogenităţii efectuate la şobolan nu au demonstrat efecte care să fie importante pentru om.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, administrarea orală a melatoninei la femelele gestante de şoarece, şobolan sau iepure nu a determinat reacţii adverse asupra puilor, determinate în termeni de viabilitate fetală, anomalii scheletice şi viscerale, raport între sexe, greutate la naştere şi dezvoltare ulterioară fizică, funcţională şi sexuală. Un mic efect asupra creşterii şi viabilităţii post-natale a fost constatat la şobolani, numai la doze foarte mari, echivalente cu aproximativ 2000 mg/zi la om.

Copolimer de metacrilat de amoniu tip B

Hidrogenofosfat de calciu dihidrat

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Comprimatele sunt ambalate în folie termosudată opacă din PVC/PVDC, cu suport din folie de aluminiu. Fiecare ambalaj conţine o folie termosudată cu 7, 20 sau 21 comprimate, sau două folii termosudate, fiecare conţinând câte 15 comprimate (30 comprimate) sau 30 x 1 comprimate în blister perforat cu doze unitare. Foliile termosudate sunt ambalate în cutii de carton.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris

Franţa e-mail: regulatory@neurim.com

EU/1/07/392/001

EU/1/07/392/002

EU/1/07/392/003

EU/1/07/392/004

EU/1/07/392/005

Data primei autorizări: 29 iunie 2007

Data celei mai recente reînnoiri a autorizaţiei: 20 aprilie 2012

{ZZ luna AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu