CEREZYME 400U pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Cerezyme 400 Units Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 400 Einheiten* Imiglucerase**.

Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten (etwa 1,0 mg) Imiglucerase pro ml(400 Einheiten/10 ml). Jede Durchstechflasche muss vor Gebrauch weiter verdünnt werden (siehe

Abschnitt 6.6).

* Eine Enzymeinheit (E) ist die Menge Enzym, die die Hydrolyse von 1 Mikromol des synthetischen

Substrats para-Nitrophenyl-β-D-Glucopyranosid (pNP-GLc) in einer Minute bei 37 °C katalysiert.

** Imiglucerase ist eine modifizierte Form von humaner saurer β-Glukozerebrosidase und wird durchrekombinante DNA-Technologie mittels einer Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters(CHO) mit Mannose-Modifizierung für das Targeting von Makrophagen produziert.

Jede Durchstechflasche enthält 41 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Cerezyme ist ein weißes bis weißliches Pulver.

Cerezyme (Imiglucerase) ist für die langfristige Enzymsubstitutionstherapie bei Patienten mitbestätigter Diagnose der nicht neuronopathischen (Typ 1) oder der chronisch neuronopathischen(Typ 3) Gaucher-Krankheit mit klinisch signifikanten nicht neurologischen Manifestationen der

Krankheit bestimmt.

Die nicht neurologischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit umfassen eines oder mehrere derfolgenden Symptome:

* Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, z. B. Eisenmangel

* Thrombozytopenie

* Knochenerkrankung nach Ausschluss anderer Ursachen, z. B. Vitamin-D-Mangel

* Hepatomegalie oder Splenomegalie

Das Krankheitsmanagement sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der

Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Wegen der Heterogenität und der multisystemischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit sollte die

Dosis auf der Basis einer gründlichen Untersuchung aller klinischen Manifestationen individuell fürjeden Patienten bestimmt werden. Sobald das individuelle Ansprechen für alle relevanten klinischen

Manifestationen hinreichend gesichert ist, können Dosierung und Infusionsintervall mit dem Zielangepasst werden, um entweder bereits erreichte Therapieziele aufrechtzuerhalten oder die klinischen

Parameter, die sich noch nicht normalisiert haben, zu verbessern.

Verschiedene Dosierungsschemata haben sich als wirksam für einige oder alle der nichtneurologischen Manifestationen der Erkrankung erwiesen. Initialdosen von 60 E/kg Körpergewichtalle 2 Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums von 6 Monaten zu einer Besserung derhämatologischen und der viszeralen Parameter geführt, und die Dauertherapie mit dieser Dosierunghat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren Progression aufgehalten. Es hat sichgezeigt, dass bereits Dosen von nur 15 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche die hämatologischen

Parameter und die Organomegalie bessern, jedoch nicht die Knochenparameter. Das übliche

Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen; für dieses Infusionsintervall liegen die meisten Datenvor.

Es ist keine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche erforderlich.

Die Wirkung von Cerezyme auf die neurologischen Symptome von Patienten mit chronischneuronopathischer Gaucher-Krankheit wurde noch nicht nachgewiesen, so dass für diese

Manifestationen kein spezielles Dosierschema empfohlen werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Nach dem Auflösen und Verdünnen wird das Präparat durch intravenöse Infusion verabreicht. Bei denersten Infusionen sollte Cerezyme mit einer Rate von nicht mehr als 0,5 Einheiten je Kilogramm

Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Bei nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrateerhöht werden, sie sollte jedoch 1 Einheit je Kilogramm Körpergewicht pro Minute nichtüberschreiten. Erhöhungen der Infusionsrate sollten unter Aufsicht eines Arztes erfolgen.

Patienten können Cerezyme-Infusionen zu Hause erhalten, wenn sie ihre Infusionen über mehrere

Monate hinweg gut vertragen. Die Entscheidung, ob Infusionen zu Hause verabreicht werden sollen,bedarf entsprechender Evaluierung und Empfehlung des behandelnden Arztes. Für die Verabreichungvon Cerezyme-Infusionen zu Hause durch den Patienten oder Pflegepersonal ist die Schulung durchmedizinisches Fachpersonal in einem klinischen Umfeld erforderlich. Der Patient oder das

Pflegepersonal werden in der Verabreichung von Infusionen und dem Führen eines

Behandlungsprotokolls geschult. Wenn während der Infusion unerwünschte Ereignisse auftreten, mussder Patient unverzüglich die Infusion stoppen und sich an medizinisches Fachpersonal wenden. Dienächsten Infusionen sollten in einem klinischen Umfeld verabreicht werden. Dosierung und

Infusionsrate müssen bei der Verabreichung zu Hause konstant bleiben und dürfen nicht ohne

Beaufsichtigung durch medizinisches Fachpersonal geändert werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Ärzte oder weiteres medizinisches Fachpersonal werden aufgefordert, Gaucher-Patienten, und zwarauch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im'ICGG-Gaucher-Register“ zu registrieren (siehe Abschnitt 5.1).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die bisherigen Daten unter Verwendung eines ELISA-Tests, gefolgt von einem der Bestätigungdienenden Radioimmunopräzipitations-Assay, deuten darauf hin, dass im ersten Jahr der Therapie beietwa 15 % der behandelten Patienten IgG-Antikörper gegen Imiglucerase gebildet werden. Dabei zeigtsich, dass bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist innerhalb der ersten6 Behandlungsmonate geschieht und dass die Bildung von Antikörpern gegen Cerezyme nach mehrals 12-monatiger Therapie selten ist. Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie vermindertauf die Behandlung ansprechen, sollten in regelmäßigen Abständen auf die Bildung von IgG-

Antikörpern gegen Imiglucerase überwacht werden.

Patienten mit Antikörpern gegen Imiglucerase haben ein höheres Risiko für

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.8). Besteht bei einem Patienten der Verdacht aufeine Überempfindlichkeitsreaktion, wird eine nachfolgende Prüfung auf Antikörper gegen

Imiglucerase empfohlen. Wie bei jedem intravenösen Eiweißprodukt sind schwere allergische

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, sie treten allerdings nur selten auf. Wenn solche Reaktionenauftreten, sollte die Infusion von Cerezyme sofort unterbrochen werden und eine angemessenemedizinische Behandlung sollte eingeleitet werden. Die aktuellen medizinischen Standards für

Notfallbehandlung sind zu beachten.

Die Verabreichung von Cerezyme (Imiglucerase) bei Patienten, die Antikörper oder Symptome einer

Überempfindlichkeit gegen Ceredase (Alglucerase) entwickelt haben, sollte mit Vorsicht durchgeführtwerden.

Dieses Arzneimittel enthält 41 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g. Es wird in isotonischer Natriumchloridlösung intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer)

Diät.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es stehen begrenzte Erfahrungen aus 150 Schwangerschaften (basierend zum Großteil auf spontanen

Berichten und Literaturhinweisen) zur Verfügung, die den Schluss nahe legen, dass Cerezyme auch inder Schwangerschaft bei der Behandlung der Gaucher-Krankheit erfolgreich sein kann. Des Weiterenergeben sich aus diesen Daten keine Hinweise auf ein missbildendes Toxizitätspotential durch

Cerezyme für den Fetus, trotz der begrenzten statistischen Nachweise. Über intrauterinen Fruchttodwurde selten berichtet. Unklar ist, ob dies ursächlich auf den Einsatz von Cerezyme oder die Gaucher-

Krankheit zurückzuführen ist.

Zur Beurteilung der Wirkung von Cerezyme auf die Schwangerschaft, die Entwicklung von

Embryo/Fetus, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung wurden keine tierexperimentellen

Studien durchgeführt. Es ist zurzeit noch unbekannt, ob Cerezyme über die Plazenta in den sichentwickelnden Fetus gelangt.

Bei schwangeren Patientinnen mit Gaucher-Krankheit und bei Patientinnen, die schwanger werdenmöchten, ist für jede Schwangerschaft eine Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Behandlungerforderlich. Bei Patientinnen mit Gaucher-Krankheit, die schwanger werden, kann sich im Verlaufder Schwangerschaft und des Wochenbetts eine Phase erhöhter Krankheitsaktivität einstellen. Damitverbunden ist ein erhöhtes Risiko von Knochenkomplikationen, einer Verstärkung der Zytopenie,

Blutungen und eines erhöhten Bluttransfusionsbedarfs. Es ist bekannt, dass Schwangerschaft und

Stillzeit eine erhöhte Belastung im Calcium-Stoffwechsel der Mutter darstellen und damit den

Knochenabbau beschleunigen. Dies kann eine Zunahme der Knochenkomplikation als Teil der

Gaucher-Krankheit zur Folge haben.

Behandlungsnaiven Frauen sollte geraten werden, vor der Empfängnis eine Therapie in Betracht zuziehen, um einen optimalen Gesundheitszustand zu erreichen. Bei Frauen, die mit Cerezyme behandeltwurden, sollte eine Fortsetzung der Therapie während der gesamten Schwangerschaft in Betrachtgezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen

Manifestationen der Gaucher-Krankheit ist für die individuelle Dosiseinstellung gemäß dem Bedarfder Patientin und der Beurteilung des Therapieerfolges erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob dieser aktive Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Es kann jedoch davonausgegangen werden, dass das Enzym im Magen-Darm-Trakt des Kindes verdaut wird.

Cerezyme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) in der Tabelle untenaufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten(MedDRA)

Erkrankungen des Schwindel,

Nervensystems Kopfschmerzen,

Parästhesie*

Herzerkrankungen Tachykardie*,

Zyanose*

Gefäßerkrankungen Flush*,

Hypotonie*

Erkrankungen der Dyspnoe*, Husten*

Atemwege, des

Brustraums und des

Mediastinums

Erkrankungen des Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit,

Bauchkrämpfe,

Durchfall

Erkrankungen des Hypersensibilitätsreaktionen Anaphylaktoide

Immunsystems Reaktionen

Erkrankungen der Haut Urtikaria/Angioödem*,und des Unterhautzell- Pruritus*, Ausschlag*gewebes

Skelettmuskulatur-, Arthralgie,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen*

Knochenerkrankungen

Allgemeine Beschwerden an

Erkrankungen und der Infusionsstelle,

Beschwerden am brennendes Gefühl

Verabreichungsort an der

Infusionsstelle,

Schwellung an der

Infusionsstelle,steriler Abszess ander

Injektionsstelle,

Engegefühl in der

Brust*, Fieber,

Schüttelfrost,

Müdigkeit

Anzeichen einer Überempfindlichkeit (in der obenstehenden Tabelle mit * markiert) wurdeninsgesamt bei etwa 3 % der Patienten beobachtet. Diese Anzeichen traten während oder kurz nach der

Infusion auf. Diese Symptome sprechen generell auf eine Behandlung mit Antihistaminika und/oder

Kortikosteroiden an. Den Patienten sollte empfohlen werden, beim Auftreten dieser Symptome die

Infusion abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Bei Patienten wurden Dosierungen bis zu 240 E/kg

Körpergewicht jede zweite Woche angewendet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyme − Imiglucerase (rekombinante, makrophagengängige, β-

Glukozerebrosidase), ATC-Code: A16AB02.

Die Gaucher-Krankheit ist eine seltene rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die aus einem Mangeldes lysosomalen Enzyms saure β-Glukozerebrosidase herrührt. Dieses Enzym spaltet

Glukosylceramid, eine wesentliche Komponente der Lipidstruktur von Zellmembranen, in Glukoseund Ceramid auf. Bei Personen, die unter der Gaucher-Krankheit leiden, ist der Glukozerebrosid-

Abbau mangelhaft, was zur Ansammlung von großen Mengen dieses Substrats innerhalb der

Lysosomen von Makrophagen (als 'Gaucher-Zellen“ bezeichnet) führt und wiederum komplexesekundäre Pathologien zur Folge hat.

Gaucher-Zellen finden sich typischerweise in der Leber, in der Milz und im Knochenmark,gelegentlich aber auch in der Lunge, in der Niere und im Darm. Klinisch stellt die Gaucher-Krankheitein heterogenes phänotypisches Spektrum dar. Zu den häufigsten Manifestationen der Krankheitgehören Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und Skelettpathologien. Die

Skelettveränderungen sind häufig die am stärksten beeinträchtigenden und behindernden

Manifestationen der Gaucher-Krankheit. Diese Skelettmanifestationen sind Knochenmarkinfiltration,

Osteonekrose, Knochenschmerzen und Knochenkrisen, Osteopenie und Osteoporose, pathologische

Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Gaucher-Krankheit wird mit einem erhöhten

Glukoseverbrauch und einem erhöhten Energieumsatz im Ruhezustand in Zusammenhang gebracht,was zu Müdigkeit und Kachexie beitragen kann. Patienten, die an der Gaucher-Krankheit leiden,können außerdem ein niedriggradiges Entzündungsprofil aufweisen. Darüber hinaus wurde die

Gaucher-Krankheit mit einem erhöhten Risiko von Immunoglobulinanomalien wie z. B.

Hyperimmunoglobulinämie, polyklonale Gammopathie, monoklonale Gammopathie vonunbestimmter Signifikanz (MGUS) und multiplem Myelom in Verbindung gebracht. Der natürliche

Verlauf der Gaucher-Krankheit weist im Allgemeinen eine Progression mit dem Risiko vonirreversiblen Komplikationen auf, die im Laufe der Zeit in verschiedenen Organen entstehen. Dieklinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit können die Lebensqualität beeinträchtigen. Die

Gaucher-Krankheit steht mit einer erhöhten Morbidität und einer früheren Mortalität in

Zusammenhang. In der Kindheit auftretende Anzeichen und Symptome stellen typischerweise eineschwerere Form der Gaucher-Krankheit dar. Bei Kindern kann die Gaucher-Krankheit zu

Wachstumsverzögerung und verspäteter Pubertät führen.

Pulmonale Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Gaucher-Krankheit. Bei Patienten, die sicheiner Splenektomie unterzogen haben, besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonaler Hypertonie. Durcheine Cerezyme-Therapie verringert sich in den meisten Fällen die Notwendigkeit einer Splenektomieund eine frühzeitige Behandlung mit Cerezyme wurde mit einem verminderten Risiko von pulmonaler

Hypertonie in Zusammenhang gebracht. Nach der Diagnose der Gaucher-Krankheit und im Verlaufwird die routinemäßige Untersuchung zur Feststellung einer pulmonalen Hypertonie empfohlen.

Patienten mit diagnostizierter pulmonaler Hypertonie sollten angemessene Cerezyme-Dosen erhalten,um eine Kontrolle der zugrunde liegenden Gaucher-Krankheit sicherzustellen, und auf die

Notwendigkeit zusätzlicher spezifischer Behandlungen von pulmonaler Hypertonie untersucht werden.

Imiglucerase (rekombinante makrophagengängige saure ß-Glukozerebrosidase) ersetzt die mangelnde

Enzymaktivität, indem es Glukozerebrosid hydrolysiert und so die ursächliche Pathophysiologiekorrigiert sowie sekundäre Pathologien verhindert. Cerezyme verkleinert die Größe von Milz und

Leber, verbessert oder normalisiert die Thrombozytopenie und Anämie, verbessert oder normalisiertdie Knochendichte und Knochenmarkinfiltration und vermindert oder beseitigt Knochenschmerzenund Knochenkrisen. Cerezyme reduziert den Energieumsatz im Ruhezustand. Cerezyme verbessert beider Gaucher-Krankheit nachweislich die mentalen und körperlichen Aspekte der Lebensqualität.

Cerezyme verringert Chitotriosidase, einen Biomarker für die Ansammlung von Glukozerebrosid in

Makrophagen und das Ansprechen auf die Behandlung. Bei Kindern hat Cerezyme nachweislich einenormale pubertäre Entwicklung und Normalisierung des Wachstums herbeigeführt, was eine normale

Körpergröße und Knochendichte im Erwachsenenalter zur Folge hat.

Geschwindigkeit und Umfang des Ansprechens auf die Behandlung mit Cerezyme sind dosisabhängig.

Im Allgemeinen können Verbesserungen in Organsystemen mit einer schnelleren Umsatzrate wie z. B.dem hämatologischen System deutlich rascher beobachtet werden als in Systemen mit langsamerem

Umsatz wie z. B. den Knochen.

In einer Analyse des ICGG-Gaucher-Registers an einer großen Kohorte von Patienten (n = 528) mitder Gaucher-Krankheit Typ 1 wurde ein zeit- und dosisabhängiger Effekt von Cerezyme beihämatologischen und viszeralen Parametern (Thrombozytenzahl, Hämoglobin-Konzentration, Milz-und Lebervolumen) innerhalb des Dosisbereichs von 15, 30 und 60 E/kg Körpergewicht jede zweite

Woche beobachtet. Patienten, die mit 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche behandelt wurden,wiesen eine raschere Verbesserung und einen größeren maximalen Therapieeffekt im Vergleich zu

Patienten, die niedrigere Dosen erhielten, auf.

In ähnlicher Weise wurde in einer vom ICGG-Gaucher-Register durchgeführten Analyse der

Knochendichte mit Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) bei 342 Patienten nach 8-jähriger

Behandlung eine normale Knochendichte bei einer Cerezyme-Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jedezweite Woche, nicht aber bei niedrigeren Dosen von 15 und 30 U/kg Körpergewicht jede zweite

Woche erreicht (Wenstrup et al., 2007).

In einer Studie an 2 Kohorten von Patienten, die mit einer medianen Dosis von 80 E/kg Körpergewichtjede vierte Woche und einer medianen Dosis von 30 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche behandeltwurden, erreichten unter den Patienten mit einem 'Bone Marrow Burden Score“ (BMB-Score) ≥ 6mehr Patienten in der Kohorte mit der höheren Dosierung (33 %; n = 22) eine Abnahme des BMB-

Scores um 2 Punkte nach 24-monatiger Behandlung mit Cerezyme als in der Kohorte mit derniedrigen Dosierung (10 %; n = 13) (de Fost et al., 2006).

Bei der Behandlung mit Cerezyme in einer Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Wochezeigten sich schon nach 3 Monaten eine Verbesserung bei Knochenschmerzen, innerhalb von12 Monaten eine Abnahme von Knochenkrisen und nach 24 Monaten der Behandlung eine

Verbesserung der Knochendichte (Sims et al., 2008).

Das übliche Infusionsintervall ist 2-wöchentlich (siehe Abschnitt 4.2). Ein 4-wöchentlicher

Infusionsrhythmus (Q4) mit derselben kumulativen Dosis wie die 2-wöchentliche Dosis (Q2) wurdebei erwachsenen Patienten mit stabiler Gaucher-Krankheit des Typs I untersucht. Die Änderungenhinsichtlich Hämoglobin, Thrombozyten, Leber- und Milzvolumen, Knochenkrisen und

Knochenmarkinfiltration im Vergleich zum Ausgangswert stellten den definierten, kombinierten

Endpunkt ('composite endpoint“) dar; das Erreichen oder die Stabilisierung von bereits erreichten

Therapiezielen für die hämatologischen und viszeralen Parameter stellten einen weiteren Endpunktdar. Dreiundsechzig Prozent der mit dem Q4-Regime behandelten Patienten und 81 % der mit dem

Q2-Regime behandelten Patienten erreichten den kombinierten Endpunkt nach 24 Monaten; die

Unterschiede, basierend auf dem 95 %-Konfidenzintervall (-0,357, 0,058), sind statistisch nichtsignifikant. Neunundachtzig Prozent der mit dem Q4-Regime behandelten Patienten und 100 % dermit dem Q2-Regime behandelten Patienten erreichten den zielorientierten therapeutischen Endpunkt;die Unterschiede, basierend auf dem 95 %-Konfidenzintervall (-0,231, 0,060), sind statistisch nichtsignifikant. Ein 4-wöchentliches Infusionsintervall (Q4) stellt eine mögliche Therapieoption für

Patienten mit stabiler Gaucher-Erkrankung Typ I dar, allerdings sind die klinischen Daten begrenzt.

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Cerezyme für dieneurologischen Manifestationen der Erkrankung durchgeführt. Daher können keine Schlüsse über die

Wirkung der Enzymsubstitutionstherapie auf die neurologischen Manifestationen der Erkrankunggezogen werden.

Ärzte oder weiteres medizinisches Fachpersonal werden aufgefordert, Gaucher-Patienten, und zwarauch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im'ICGG-Gaucher-Register“ zu registrieren. In diesem Register werden die Patientendaten anonymgesammelt. Die Ziele des 'ICGG-Gaucher-Registers“ bestehen darin, ein besseres Verständnis der

Gaucher-Krankheit zu erzielen und die Wirksamkeit der Enzymsubstitutionstherapie zu beurteilen, mitdem letztlichen Ziel einer Verbesserung der sicheren und wirkungsvollen Anwendung von Cerezyme.

Bei intravenöser Infusion von vier Dosen Imiglucerase über eine Stunde (7,5, 15, 30, 60 E/kg) wurdedie Steady-State-Enzymaktivität nach 30 Minuten erreicht. Nach der Infusion nahm die

Enzymaktivität im Plasma mit einer Halbwertzeit von 3,6 bis 10,4 Minuten rasch ab. Die Plasma-

Clearance lag im Bereich von 9,8 bis 20,3 ml/min/kg (Mittelwert ± SD: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Dasgewichtskorrigierte Verteilungsvolumen lag im Bereich von 0,09 bis 0,15 l/kg (Mittelwert ± SD:0,12 ± 0,02 l/kg). Diese Variablen scheinen unabhängig von der Dosis und der Infusionsdauer zu sein.

Es wurden allerdings nur ein oder zwei Patienten pro Dosierungsstufe und Infusionsrate untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaligerund wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

Mannitol,

Natriumcitrat (zur Einstellung des pH-Werts),

Citronensäure-Monohydrat (zur Einstellung des pH-Werts),

Polysorbat 80.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden

Ungeöffnete Durchstechflaschen:3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Wenn eine sofortige Verwendungnicht erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrung und die Bedingungen vor der Verwendungverantwortlich. Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C-8 °C und vor Licht geschütztaufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC-8 ºC).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Cerezyme wird in 20 ml Durchstechflaschen aus Borosilikatglas Typ I (klar) geliefert. Der Verschlussbesteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off-Sicherheitsschnappdeckel.

Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede

Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,6 ml.

Packungsgrößen: 1, 5 oder 25 Durchstechflaschen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche Cerezyme ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit Wasser für

Injektionszwecke aufgelöst, mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt und dann intravenösinfundiert werden.

Entsprechend der individuellen Dosis wird die benötigte Anzahl der Durchstechflaschen aus dem

Kühlschrank genommen.

Kleinere Dosisanpassungen können gelegentlich erfolgen, wenn das Verwerfen von Teilmengenvermieden werden soll. Die Dosis kann zur nächsten vollen Durchstechflasche gerundet werden,solange die monatliche Dosis insgesamt unverändert bleibt.

Aseptische Zubereitung

Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit 10,2 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Wassernicht zu stark einspritzen und durch vorsichtiges Mischen eine Schaumbildung vermeiden. Das

Lösungsvolumen beträgt 10,6 ml; der pH-Wert der zubereiteten Lösung liegt bei etwa 6,2.

Nach dem Auflösen erhält man eine klare, farblose Flüssigkeit, die keine Fremdkörper enthält. Dieerhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden. Vor der weiteren Verdünnung soll die Lösung injeder Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden.

Durchstechflaschen mit Lösungen, die Fremdpartikel enthalten oder verfärbt sind, dürfen nichtverwendet werden. Nach dem Auflösen das Konzentrat sofort verdünnen und nicht für eine spätere

Verwendung aufbewahren.

Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten Imiglucerase pro ml. Das rekonstituierte

Volumen ermöglicht eine genaue Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 400 Einheiten) aus jeder

Durchstechflasche. Aus jeder Durchstechflasche 10,0 ml entnehmen und im Infusionsbehältnisvereinigen. Danach die Lösung mit ausreichend isotonischer Natriumchloridlösung verdünnen, so dassein Gesamtvolumen von 100 bis 200 ml erreicht wird. Die Infusionslösung vorsichtig mischen.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen 0,2-µm-Leitungsfilter (In-line-Filter) mitniedriger Proteinbindungsaffinität zu infundieren, um etwaige Proteinpartikel herauszufiltern. Die

Imiglucerase-Aktivität wird dadurch nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, die verdünnte Lösunginnerhalb von 3 Stunden zu verabreichen. Die mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnte

Lösung bleibt chemisch stabil, wenn sie vor Licht geschützt bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stundenaufbewahrt wird; die mikrobiologische Sicherheit hängt aber von der aseptischen Durchführung des

Auflösens und Verdünnens ab.

Cerezyme enthält keine Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial istentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande

EU/1/97/053/003

EU/1/97/053/004

EU/1/97/053/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. November 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.